オキサゾリジノン誘導体含有水性液剤
【課題】（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を有効濃度含有する、安定な水性液剤を提供する。
【解決手段】（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤。（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することを特徴とする、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法。
【解決手段】（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤。（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することを特徴とする、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する水性液剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次の式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表され、化学名が（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン（一般名：メソプラム）である化合物を包含するオキサゾリジノン誘導体が知られている（例えば、特許文献１〜３参照）。（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、フォスフォジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害作用を有する抗アレルギー剤として知られ、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などのアレルギー疾患に対して有効である。
【０００５】
しかし、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは水に難溶性であり、かつ水中で不安定な化合物である。
【０００６】
従来、水に難溶性の薬物を点眼液や点鼻液などの水性液剤として製造する場合、界面活性剤などを添加することが行われている。また、非ステロイド系抗リウマチ剤、ステロイド、強心配糖体、ベンゾジアゼピン誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、ピペリジン誘導体、ピペラジン誘導体、イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体などの難溶性化合物について、シクロデキストリン、例えばヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンやヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いた可溶化方法が開示されている（例えば、特許文献４参照）。しかし、難溶性薬物の可溶化は、難溶性薬物の形状や大きさ、物性および化学的性質、並びに使用される可溶化剤の物性や化学的性質などにより、難溶性薬物と可溶化剤の組合せや配合比率などが個々に相違するので、難溶性薬物の安定な水溶液の製造は容易ではないのが現状である。本願の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンについては、その安定な水溶液についての記載も、その可溶化方法についての記載もそれを示唆する記載もなされていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平７−６１９７８号公報
【特許文献２】
特公平７−４２２２９号公報
【特許文献３】
特表平１１−５１３６９３号公報
【特許文献４】
特公平５−７０６１２号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を有効濃度含有する、安定な水性液剤を提供することにある。
【０００９】
また、本発明の他の目的は、難溶性の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を可溶化し、かつ安定化する方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は種々検討を重ねた結果、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することにより、有効濃度の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する安定な水性液剤を得ることができることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤、
（２）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度は下限濃度が０．５ｗ／ｖ％で、上限濃度が２５ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）記載の水性液剤、
（３）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）または（２）のいずれかに記載の水性液剤、
（４）水性液剤のｐＨが３〜９の範囲内である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の水性液剤、
（５）点眼液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性液剤、
（６）点鼻液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性液剤、
（７）点耳液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性液剤、
（８）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩０．０１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン３．０ｗ／ｖ％〜１２．５ｗ／ｖ％を含有する水性点眼液、並びに
（９）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することを特徴とする、水性液剤中の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法に関する。
【００１２】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。
【００１３】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、たとえば特表平１１−５１３６９３号公報記載の方法により製造することができる。
【００１４】
本発明の水性液剤において、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、通常、下限０．００１ｗ/ｖ％程度、好ましくは０．００５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは０．０１ｗ/ｖ％程度、上限２．０ｗ/ｖ％程度、好ましくは０．５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは０．１ｗ/ｖ％程度とし、使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減する。
【００１５】
本発明の水性液剤において、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量は、下限０．５ｗ/ｖ％程度、好ましくは３．０ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは５．０ｗ/ｖ％程度、上限２５ｗ/ｖ％程度、好ましくは１２．５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは８．０ｗ/ｖ％程度であり、特に好ましい含有量は６．５ｗ/ｖ％程度である。
【００１６】
本発明の水性液剤は、点眼液、点鼻液、点耳液、注射液などとして、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症、花粉症、アレルギー性鼻炎、滲出性中耳炎などの治療に有利に用いることができる。
【００１７】
本発明の水性液剤には、本発明の目的に反しない限り、通常用いられる等張化剤、緩衝剤、粘稠化剤、キレート剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、芳香剤等の各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００１８】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アミノ酸などが挙げられる。粘稠化剤としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合燐酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムなどの第４級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、チメロサールなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸などが挙げられる。芳香剤としては、１−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。
【００１９】
本発明の水性液剤に配合される上記各添加剤の濃度は、例えば等張化剤は浸透圧比が０．８〜１．２程度になる濃度に配合し、緩衝剤は０．０１〜２ｗ／ｖ％程度、粘稠化剤は０．１〜１０ｗ／ｖ％程度である。
【００２０】
本発明の水性液剤のｐＨは、約３〜９程度、好ましくは約６〜８程度に調整される。
【００２１】
本発明の水性液剤においては、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００２２】
本発明の水性液剤は、自体公知の調製法、例えば、第１４改正日本薬局方、製剤総則の液剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる。
【００２３】
本発明の水性液剤は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に使用することができる。
【００２４】
本発明の水性液剤を、例えば、点眼剤として使用する場合は、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症に用いることができる。その投与量は、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン０．１ｗ/ｖ％含有する本発明の点眼剤を成人に点眼する場合は、１回１〜２滴を１日３〜６回点眼すればよい。なお、適応症状の程度などにより、適宜投与回数を増減する。
【００２５】
【実施例】
以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２６】
実験例１ （Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの可溶化試験
（１）各種ｐＨ水溶液中における（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度
（実験方法）
０．１％クエン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）、０．１％酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．０および５．０）および０．１％リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０、７．０および８．０）それぞれ１０ｍＬに（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン４０ｍｇを加え、超音波処理し３時間強く攪拌した。ｐＨを確認した後、遠心分離し（３５００ｒｐｍ、１５分）、上澄液中の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン含量をＨＰＬＣ法で測定した。
【００２７】
（実験結果）
その結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
表１から明らかなように、ｐＨ３．０〜８．０における（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度は、いずれのｐＨにおいてもほぼ同等で０．０６７〜０．０７１％を示した。
【００３０】
（２）各種添加剤を用いたｐＨ７．０における（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度（実験方法）
０．１％リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）において、表２に示した添加剤を用いて（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度を測定した。添加剤０．５％を含む水溶液１０ｍＬに、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン０．０５〜０．１ｇを加え、超音波処理し３時間強く攪拌した。ｐＨを確認した後遠心分離し（３５００ｒｐｍ、１５分）、上澄液中の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン含量をＨＰＬＣ法で測定した。
【００３１】
（実験結果）
その結果を表２に示した。
【００３２】
【表２】
【００３３】
表２から明らかなように、最も可溶化力が高かったものは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度は添加剤無添加時の１．６倍に上昇した。
【００３４】
（３）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの添加量の検討
０．１％リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）において、種々濃度のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加し、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度を測定した。
その結果、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの添加量に比例して（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度が上昇した。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン６．０６％の添加で（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度（ｐＨ７．０）は０．５６％に上昇した。
【００３５】
実験例２ （Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液の安定性
（実験方法）
表３に示した（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液を調製し、５ｍＬ無色ガラスアンプルに充填した。アンプルを４０℃、７５％ＲＨの恒温恒湿器〔（株）ナガノ科学機械製作所製 型式 LH-20-03 〕および６０℃の恒温器〔株）ナガノ科学機械製作所製 型式 CH20-01M〕に静置保存した。４週後に肉眼で性状を観察し、ｐＨおよび（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン含量を測定した。含量はＨＰＬＣ法により測定した。
【００３６】
【表３】
【００３７】
（実験結果）
その結果を表４に示す。
【００３８】
【表４】
【００３９】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン無添加の０．０５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液（処方Ｎｏ．１５〜１８）の場合、６０℃、４週保存においていずれのｐＨにおいても残存率は７．１〜７．９％であった。性状に変化は認められなかった。また４０℃、４週保存において残存率は７４．３〜７５．６％であり、性状に変化は認められなかった。
【００４０】
６．５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン含有の０．５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液（処方Ｎｏ．１９〜２２）の場合、６０℃、４週保存においていずれのｐＨにおいても残存率は５８．６〜６３．３％であり、性状に変化は認められなかった。４０℃、４週保存において残存率は９６．１〜９８．１％であり、性状に変化は認められなかった。
【００４１】
以上のことから、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは水に難溶性の化合物で、ｐＨ５〜８の水溶液中で不安定であったが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加することにより可溶化と安定化が同時に達成することができることが判明した。
【００４２】
実験例３ ０．０５％および０．２５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液の安定性
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度を変化させて、ｐＨ７．０における０．０５％および０．２５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液の安定性について試験した。
【００４３】
（実験方法）
表５に示したＮｏ．２３〜Ｎｏ．３０の０．０５および０．２５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液を調製し、５ｍＬ無色ガラスアンプルに充填した。アンプルを４０℃、７５％ＲＨの恒温恒湿器〔（株）ナガノ科学機械製作所製 型式 LH-20-03 〕および６０℃の恒温器〔株）ナガノ科学機械製作所製 型式 CH20-01M〕に静置保存した。４週後に肉眼で性状を観察し、ｐＨおよび（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン含量を測定した。含量はＨＰＬＣ法により測定した。
【００４４】
【表５】
【００４５】
（実験結果）
その結果を表６に示した。
【００４６】
【表６】
【００４７】
表６から明らかなように、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、４０℃、４週で、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの濃度にほとんど関係なく、ヒドキシプロピル−β−シクロデキストリンの添加量１．５％以上の濃度で９０％以上の残存量を示した。また、表４の処方Ｎｏ．１９〜２２および表６の処方Ｎｏ．２６，２７，２９，３０に示されるように、ヒドキシプロピル−β−シクロデキストリン添加量５％以上で９６％以上の残存量を示した。
【００４８】
実施例１ 点眼液
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４９】
実施例２ 点鼻液
以上の成分を用いて、常法により点鼻液とする。
【００５０】
実施例３ 点耳液
以上の成分を用いて、常法により点耳液とする。
【００５１】
実施例４ 点眼液
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００５２】
実施例５ 点鼻液
以上の成分を用いて、常法により点鼻液とする。
【００５３】
実施例６ 点耳液
以上の成分を用いて、常法により点耳液とする。
【００５４】
実施例7 注射液
以上の成分を用いて、常法により注射液とする。
【００５５】
【発明の効果】
本発明によれば、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することにより、有効濃度の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する安定な水性液剤を調製できる。
したがって、本発明の水性液剤は、例えば点眼液、点鼻液、点耳液として、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症、花粉症、アレルギー性鼻炎、滲出性中耳炎などの治療に有利に用いられる。
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する水性液剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次の式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表され、化学名が（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン（一般名：メソプラム）である化合物を包含するオキサゾリジノン誘導体が知られている（例えば、特許文献１〜３参照）。（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、フォスフォジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害作用を有する抗アレルギー剤として知られ、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などのアレルギー疾患に対して有効である。
【０００５】
しかし、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは水に難溶性であり、かつ水中で不安定な化合物である。
【０００６】
従来、水に難溶性の薬物を点眼液や点鼻液などの水性液剤として製造する場合、界面活性剤などを添加することが行われている。また、非ステロイド系抗リウマチ剤、ステロイド、強心配糖体、ベンゾジアゼピン誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、ピペリジン誘導体、ピペラジン誘導体、イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体などの難溶性化合物について、シクロデキストリン、例えばヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンやヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いた可溶化方法が開示されている（例えば、特許文献４参照）。しかし、難溶性薬物の可溶化は、難溶性薬物の形状や大きさ、物性および化学的性質、並びに使用される可溶化剤の物性や化学的性質などにより、難溶性薬物と可溶化剤の組合せや配合比率などが個々に相違するので、難溶性薬物の安定な水溶液の製造は容易ではないのが現状である。本願の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンについては、その安定な水溶液についての記載も、その可溶化方法についての記載もそれを示唆する記載もなされていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平７−６１９７８号公報
【特許文献２】
特公平７−４２２２９号公報
【特許文献３】
特表平１１−５１３６９３号公報
【特許文献４】
特公平５−７０６１２号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を有効濃度含有する、安定な水性液剤を提供することにある。
【０００９】
また、本発明の他の目的は、難溶性の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を可溶化し、かつ安定化する方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は種々検討を重ねた結果、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することにより、有効濃度の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する安定な水性液剤を得ることができることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤、
（２）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度は下限濃度が０．５ｗ／ｖ％で、上限濃度が２５ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）記載の水性液剤、
（３）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される上記（１）または（２）のいずれかに記載の水性液剤、
（４）水性液剤のｐＨが３〜９の範囲内である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の水性液剤、
（５）点眼液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性液剤、
（６）点鼻液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性液剤、
（７）点耳液である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の水性液剤、
（８）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩０．０１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン３．０ｗ／ｖ％〜１２．５ｗ／ｖ％を含有する水性点眼液、並びに
（９）（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することを特徴とする、水性液剤中の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法に関する。
【００１２】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。
【００１３】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、たとえば特表平１１−５１３６９３号公報記載の方法により製造することができる。
【００１４】
本発明の水性液剤において、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩の含有量は、通常、下限０．００１ｗ/ｖ％程度、好ましくは０．００５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは０．０１ｗ/ｖ％程度、上限２．０ｗ/ｖ％程度、好ましくは０．５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは０．１ｗ/ｖ％程度とし、使用目的、適応症状の程度に応じて適宜増減する。
【００１５】
本発明の水性液剤において、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量は、下限０．５ｗ/ｖ％程度、好ましくは３．０ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは５．０ｗ/ｖ％程度、上限２５ｗ/ｖ％程度、好ましくは１２．５ｗ/ｖ％程度、更に好ましくは８．０ｗ/ｖ％程度であり、特に好ましい含有量は６．５ｗ/ｖ％程度である。
【００１６】
本発明の水性液剤は、点眼液、点鼻液、点耳液、注射液などとして、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症、花粉症、アレルギー性鼻炎、滲出性中耳炎などの治療に有利に用いることができる。
【００１７】
本発明の水性液剤には、本発明の目的に反しない限り、通常用いられる等張化剤、緩衝剤、粘稠化剤、キレート剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、芳香剤等の各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００１８】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、アミノ酸などが挙げられる。粘稠化剤としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合燐酸ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムなどの第４級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸およびその塩、チメロサールなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸などが挙げられる。芳香剤としては、１−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。
【００１９】
本発明の水性液剤に配合される上記各添加剤の濃度は、例えば等張化剤は浸透圧比が０．８〜１．２程度になる濃度に配合し、緩衝剤は０．０１〜２ｗ／ｖ％程度、粘稠化剤は０．１〜１０ｗ／ｖ％程度である。
【００２０】
本発明の水性液剤のｐＨは、約３〜９程度、好ましくは約６〜８程度に調整される。
【００２１】
本発明の水性液剤においては、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００２２】
本発明の水性液剤は、自体公知の調製法、例えば、第１４改正日本薬局方、製剤総則の液剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる。
【００２３】
本発明の水性液剤は、温血動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に使用することができる。
【００２４】
本発明の水性液剤を、例えば、点眼剤として使用する場合は、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症に用いることができる。その投与量は、例えば（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン０．１ｗ/ｖ％含有する本発明の点眼剤を成人に点眼する場合は、１回１〜２滴を１日３〜６回点眼すればよい。なお、適応症状の程度などにより、適宜投与回数を増減する。
【００２５】
【実施例】
以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２６】
実験例１ （Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの可溶化試験
（１）各種ｐＨ水溶液中における（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度
（実験方法）
０．１％クエン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）、０．１％酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．０および５．０）および０．１％リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０、７．０および８．０）それぞれ１０ｍＬに（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン４０ｍｇを加え、超音波処理し３時間強く攪拌した。ｐＨを確認した後、遠心分離し（３５００ｒｐｍ、１５分）、上澄液中の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン含量をＨＰＬＣ法で測定した。
【００２７】
（実験結果）
その結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
表１から明らかなように、ｐＨ３．０〜８．０における（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度は、いずれのｐＨにおいてもほぼ同等で０．０６７〜０．０７１％を示した。
【００３０】
（２）各種添加剤を用いたｐＨ７．０における（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度（実験方法）
０．１％リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）において、表２に示した添加剤を用いて（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度を測定した。添加剤０．５％を含む水溶液１０ｍＬに、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン０．０５〜０．１ｇを加え、超音波処理し３時間強く攪拌した。ｐＨを確認した後遠心分離し（３５００ｒｐｍ、１５分）、上澄液中の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン含量をＨＰＬＣ法で測定した。
【００３１】
（実験結果）
その結果を表２に示した。
【００３２】
【表２】
【００３３】
表２から明らかなように、最も可溶化力が高かったものは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度は添加剤無添加時の１．６倍に上昇した。
【００３４】
（３）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの添加量の検討
０．１％リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）において、種々濃度のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加し、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度を測定した。
その結果、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの添加量に比例して（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度が上昇した。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン６．０６％の添加で（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの溶解度（ｐＨ７．０）は０．５６％に上昇した。
【００３５】
実験例２ （Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液の安定性
（実験方法）
表３に示した（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液を調製し、５ｍＬ無色ガラスアンプルに充填した。アンプルを４０℃、７５％ＲＨの恒温恒湿器〔（株）ナガノ科学機械製作所製 型式 LH-20-03 〕および６０℃の恒温器〔株）ナガノ科学機械製作所製 型式 CH20-01M〕に静置保存した。４週後に肉眼で性状を観察し、ｐＨおよび（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン含量を測定した。含量はＨＰＬＣ法により測定した。
【００３６】
【表３】
【００３７】
（実験結果）
その結果を表４に示す。
【００３８】
【表４】
【００３９】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン無添加の０．０５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液（処方Ｎｏ．１５〜１８）の場合、６０℃、４週保存においていずれのｐＨにおいても残存率は７．１〜７．９％であった。性状に変化は認められなかった。また４０℃、４週保存において残存率は７４．３〜７５．６％であり、性状に変化は認められなかった。
【００４０】
６．５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン含有の０．５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液（処方Ｎｏ．１９〜２２）の場合、６０℃、４週保存においていずれのｐＨにおいても残存率は５８．６〜６３．３％であり、性状に変化は認められなかった。４０℃、４週保存において残存率は９６．１〜９８．１％であり、性状に変化は認められなかった。
【００４１】
以上のことから、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは水に難溶性の化合物で、ｐＨ５〜８の水溶液中で不安定であったが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加することにより可溶化と安定化が同時に達成することができることが判明した。
【００４２】
実験例３ ０．０５％および０．２５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液の安定性
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度を変化させて、ｐＨ７．０における０．０５％および０．２５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液の安定性について試験した。
【００４３】
（実験方法）
表５に示したＮｏ．２３〜Ｎｏ．３０の０．０５および０．２５％（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン水溶液を調製し、５ｍＬ無色ガラスアンプルに充填した。アンプルを４０℃、７５％ＲＨの恒温恒湿器〔（株）ナガノ科学機械製作所製 型式 LH-20-03 〕および６０℃の恒温器〔株）ナガノ科学機械製作所製 型式 CH20-01M〕に静置保存した。４週後に肉眼で性状を観察し、ｐＨおよび（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン含量を測定した。含量はＨＰＬＣ法により測定した。
【００４４】
【表５】
【００４５】
（実験結果）
その結果を表６に示した。
【００４６】
【表６】
【００４７】
表６から明らかなように、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンは、４０℃、４週で、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンの濃度にほとんど関係なく、ヒドキシプロピル−β−シクロデキストリンの添加量１．５％以上の濃度で９０％以上の残存量を示した。また、表４の処方Ｎｏ．１９〜２２および表６の処方Ｎｏ．２６，２７，２９，３０に示されるように、ヒドキシプロピル−β−シクロデキストリン添加量５％以上で９６％以上の残存量を示した。
【００４８】
実施例１ 点眼液
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００４９】
実施例２ 点鼻液
以上の成分を用いて、常法により点鼻液とする。
【００５０】
実施例３ 点耳液
以上の成分を用いて、常法により点耳液とする。
【００５１】
実施例４ 点眼液
以上の成分を用いて、常法により点眼液とする。
【００５２】
実施例５ 点鼻液
以上の成分を用いて、常法により点鼻液とする。
【００５３】
実施例６ 点耳液
以上の成分を用いて、常法により点耳液とする。
【００５４】
実施例7 注射液
以上の成分を用いて、常法により注射液とする。
【００５５】
【発明の効果】
本発明によれば、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することにより、有効濃度の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩を含有する安定な水性液剤を調製できる。
したがって、本発明の水性液剤は、例えば点眼液、点鼻液、点耳液として、アレルギー性結膜炎、春季カタルなどのアレルギー性眼疾患、ブドウ膜炎、眼瞼縁炎、涙小管炎、全眼球炎、術後眼内炎などの眼炎症、花粉症、アレルギー性鼻炎、滲出性中耳炎などの治療に有利に用いられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度は下限濃度が０．５ｗ／ｖ％で、上限濃度が２５ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項１記載の水性液剤。
【請求項３】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項１または２のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項４】
水性液剤のｐＨが３〜９の範囲内である請求項１〜３のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項５】
点眼液である請求項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項６】
点鼻液である請求項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項７】
点耳液である請求項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項８】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩０．０１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン３．０ｗ／ｖ％〜１２．５ｗ／ｖ％を含有する水性点眼液。
【請求項９】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することを特徴とする、水性液剤中の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法。
【請求項１】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する水性液剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃度は下限濃度が０．５ｗ／ｖ％で、上限濃度が２５ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項１記載の水性液剤。
【請求項３】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩の濃度は下限濃度が０．００１ｗ／ｖ％で、上限濃度が２．０ｗ／ｖ％の範囲から選択される請求項１または２のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項４】
水性液剤のｐＨが３〜９の範囲内である請求項１〜３のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項５】
点眼液である請求項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項６】
点鼻液である請求項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項７】
点耳液である請求項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項８】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンもしくはその薬理学的に許容できる塩０．０１ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン３．０ｗ／ｖ％〜１２．５ｗ／ｖ％を含有する水性点眼液。
【請求項９】
（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンまたはその薬理学的に許容できる塩にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合することを特徴とする、水性液剤中の（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノンおよびその薬理学的に許容できる塩を可溶化および安定化する方法。
【公開番号】特開２００６−１９９５８８（Ｐ２００６−１９９５８８Ａ）
【公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００３−１２８３５５（Ｐ２００３−１２８３５５）
【出願日】平成１５年５月６日（２００３．５．６）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年５月６日（２００３．５．６）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
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