オクタヒドロピロロ［２，３，ｃ］ピリジン誘導体と、その医薬としての利用法
本発明は、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体と、それを利用して特に自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、がん、呼吸器疾患、線維症を治療および／または予防する方法、例えば、多発性硬化症、関節炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓線維症、肺線維症を治療および／または予防する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体：
【化１】
、その幾何異性体、その光学的に活性な形態、鏡像異性体やジアステレオマー、そのラセミ体の形態、これらの薬理学的に許容可能な塩（ただし一般式（I）において、
R1は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
R2は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アシル、アシルC1〜C6アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルC1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、スルホニルの中から選択され；
R3、R4、R5、R6は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルの中から選択される）。
【請求項２】
R1がアリールである、請求項1に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項３】
R1がフェニルである、請求項1または2に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項４】
R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)N R8R9、-SO2-R15の中からなされ；R8とR9の選択が、独立に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R15の選択が、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；mとnは、独立に、0、1、2の中から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項５】
R3、R4、R5、R6が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項６】
R1が置換されたフェニルであり；R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)NR8R9の中からなされ；R8の選択が、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R9がHであり；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素であり；mが、0、1、2の中から選択され、nが0と1の中から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項７】
R1が置換されたフェニルであり；R2が-SO2-R15であり；R15の選択が、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6は水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項８】
R1が置換されたフェニルであり；R2の選択が、水素、-(CH2)n-C(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)NHR8の中からなされ；R8の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素であり；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；mが、0、1、2の中から選択され、nが0と1の中から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項９】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-シクロペンチルプロパノイル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸2-メトキシエチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ドデカノイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(シクロペンチルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-フェニルプロパノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1,6-ビス[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-6-(メチルスルホニル)-1-｛[4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]スルホニル｝オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジルの中から選択された、請求項1〜8のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その異性体、ならびにこれらの混合物の、炎症性疾患、神経変性疾患、心臓血管疾患、早期陣痛、子宮内膜症、脳卒中、がん、線維症、呼吸器疾患を予防および／または治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項１２】
上記疾患の選択が、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチを含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
上記疾患の選択が、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患を含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１４】
上記疾患の選択が、肺線維症、皮膚線維症、膵臓線維症、肝臓線維症を含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１５】
メタロプロテイナーゼを変化させるための請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体の使用。
【請求項１６】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つのオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体と、その薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（IIa）の化合物：
【化２】
をヒドロキシルアミン誘導体H2NO-R12と反応させるステップを含む方法（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はHとC1〜C6アルキルの中から選択され；R14は、水素、R2、並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R12は、H並びにt-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項１８】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（IIa'）の化合物：
【化３】
をトリメチルアンモニウムおよび一般式H2NO-R12の保護されたヒドロキシルアミン誘導体と反応させるステップを含む方法（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はHとC1〜C6アルキルの中から選択され；R12はベンジルであり；R13は、H、-SO2R1並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R14は、水素、R2並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項１９】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、（i）一般式（IIa'）の化合物をエタノール中でヒドロキシルアミンと反応させ、（ii）その生成物を一般式（Ia）の化合物に変換する操作を含む方法：
【化４】
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はC1〜C6アルキルであり；R12はベンジルであり；R13は、H、-SO2R1並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R14は、水素、R2、並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択されるの中から選択される保護基。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（Ia）の化合物の保護を外す操作を含む方法：
【化５】
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R11、R12は上に定義したのと同じものである）。
【請求項２１】
一般式（IV）の化合物：
【化６】
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R14は、水素、R2並びに（Boc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル及びFmocの中から選択される保護基の中から選択され；Aは、OH、C1〜C6アルコキシ、-NHOR12の中から選択され；R12は、H並びにt-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項２２】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボン酸6-ベンジル 2-エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-｛[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル｝-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジル；
6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの中から選択された、請求項21に記載の化合物。
【請求項１】
一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体：
【化１】
、その幾何異性体、その光学的に活性な形態、鏡像異性体やジアステレオマー、そのラセミ体の形態、これらの薬理学的に許容可能な塩（ただし一般式（I）において、
R1は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
R2は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アシル、アシルC1〜C6アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルC1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、スルホニルの中から選択され；
R3、R4、R5、R6は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルの中から選択される）。
【請求項２】
R1がアリールである、請求項1に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項３】
R1がフェニルである、請求項1または2に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項４】
R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)N R8R9、-SO2-R15の中からなされ；R8とR9の選択が、独立に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R15の選択が、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；mとnは、独立に、0、1、2の中から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項５】
R3、R4、R5、R6が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項６】
R1が置換されたフェニルであり；R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)NR8R9の中からなされ；R8の選択が、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R9がHであり；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素であり；mが、0、1、2の中から選択され、nが0と1の中から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項７】
R1が置換されたフェニルであり；R2が-SO2-R15であり；R15の選択が、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6は水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項８】
R1が置換されたフェニルであり；R2の選択が、水素、-(CH2)n-C(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)NHR8の中からなされ；R8の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素であり；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；mが、0、1、2の中から選択され、nが0と1の中から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項９】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-シクロペンチルプロパノイル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸2-メトキシエチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ドデカノイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(シクロペンチルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-フェニルプロパノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1,6-ビス[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-6-(メチルスルホニル)-1-｛[4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]スルホニル｝オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジルの中から選択された、請求項1〜8のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その異性体、ならびにこれらの混合物の、炎症性疾患、神経変性疾患、心臓血管疾患、早期陣痛、子宮内膜症、脳卒中、がん、線維症、呼吸器疾患を予防および／または治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項１２】
上記疾患の選択が、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチを含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
上記疾患の選択が、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患を含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１４】
上記疾患の選択が、肺線維症、皮膚線維症、膵臓線維症、肝臓線維症を含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１５】
メタロプロテイナーゼを変化させるための請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体の使用。
【請求項１６】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つのオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体と、その薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（IIa）の化合物：
【化２】
をヒドロキシルアミン誘導体H2NO-R12と反応させるステップを含む方法（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はHとC1〜C6アルキルの中から選択され；R14は、水素、R2、並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R12は、H並びにt-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項１８】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（IIa'）の化合物：
【化３】
をトリメチルアンモニウムおよび一般式H2NO-R12の保護されたヒドロキシルアミン誘導体と反応させるステップを含む方法（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はHとC1〜C6アルキルの中から選択され；R12はベンジルであり；R13は、H、-SO2R1並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R14は、水素、R2並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項１９】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、（i）一般式（IIa'）の化合物をエタノール中でヒドロキシルアミンと反応させ、（ii）その生成物を一般式（Ia）の化合物に変換する操作を含む方法：
【化４】
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はC1〜C6アルキルであり；R12はベンジルであり；R13は、H、-SO2R1並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R14は、水素、R2、並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択されるの中から選択される保護基。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（Ia）の化合物の保護を外す操作を含む方法：
【化５】
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R11、R12は上に定義したのと同じものである）。
【請求項２１】
一般式（IV）の化合物：
【化６】
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R14は、水素、R2並びに（Boc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル及びFmocの中から選択される保護基の中から選択され；Aは、OH、C1〜C6アルコキシ、-NHOR12の中から選択され；R12は、H並びにt-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項２２】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボン酸6-ベンジル 2-エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-｛[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル｝-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジル；
6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの中から選択された、請求項21に記載の化合物。
【公表番号】特表２００８−５０６７５２（Ｐ２００８−５０６７５２Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２１９４８（Ｐ２００７−５２１９４８）
【出願日】平成１７年７月２０日（２００５．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３５０１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８３０３
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５９９１７７３９６）アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ (70)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２０日（２００５．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３５０１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８３０３
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５９９１７７３９６）アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ (70)
【Ｆターム（参考）】
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