カスタマイズ可能なチップおよびその製造方法
分析項目に応じてカスタマイズ可能な分析チップおよびその製造方法を提供する。チップ（３１３）において、主流路（２２１）から分岐し、複数の検出槽（２２３）のそれぞれに連通する分注流路（２２２）を設ける。各分注流路（２２２）に調節部（３１４）を設け、調節部（３１４）の開閉を設定する。分析部に設けた調節部を設定することで、多種類の分析ステップを実現する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カスタマイズ可能なチップおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、試料の前処理・反応・分離・検出などの化学操作をマイクロチップ上で行うマイクロ化学分析（μ−ＴＡＳ）が急速に発展しつつある。マイクロ化学分析によれば、使用する試料が微量ですみ、環境負荷も小さく高感度な分析が可能となる。このため、チップを用いた分析を臨床検査などに適用することができれば、微量の試料で容易に検査を行うことができる。
【非特許文献１】Ｄａｖｉｄ、Ｓ．Ｊａｃｏｂｓ、Ｄｗｉｇｈｔ、Ｋ．Ｏｘｌｅｙ、ａｎｄ Ｗａｙｎｅ、Ｒ．ＤｅＭｏｔｔ Ｅｄｓ．、２００１年、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｗｉｔｈ Ｋｅｙ Ｗｏｒｄ Ｉｎｄｅｘ、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｅｘｉ−Ｃｏｍｐ Ｉｎｃ．、Ｈｕｄｓｏｎ、ＯＨ．、ｐ．７７−８０
【発明の開示】
【０００３】
【０００４】
ところが、マイクロ化学分析をたとえば臨床検査などに適用しようとしても、１枚のチップ上での測定可能な項目は、チップの大きさに応じて限定される。これに対し、臨床検査においては、一般に測定項目が多数存在する。たとえば一般生化学測定項目は１５０項目程度であり（非特許文献１）、腫瘍マーカーやアレルゲン等をこれに加えると、項目数は３００程度となってしまう。また、測定項目は、患者個々人に応じて、また個人の病状に応じて変化する。
【０００５】
このため、チップを用いて検査を行おうとした場合、検査機関では膨大な項目の組み合わせに対応するチップを準備しておくことが必要なことから、現実にはこの仕組みを導入することはできなかった。また、１枚のチップデザインで複数の検査項目の組み合わせに応えることができなかった。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、その目的は、検査項目に応じてカスタマイズ可能な汎用型分析部、分析チップおよびその製造方法を提供することにある。
【０００７】
なお、本明細書において、「チップ」とは、導入された試料に対し所定の操作を行う機能が付与された基板のことをいう。本発明におけるチップは、たとえば、基板表面に流路溝が設けられ、この流路溝中に液体試料が流動するように構成することができる。液体試料は、毛細管現象等を利用して流路溝中を移動するようにしてもよいし、電界や圧力などの外力を付与することにより移動するようにしてもよい。液体試料が毛細管現象を利用して流路中を移動可能な構成とすることにより、外力を付与するための外部装置が不要となり、チップ自体の構成により液体試料を下流側に移動させることが可能となる。
【０００８】
本発明によれば、基板と、該基板上に設けられた複数の流路と、前記複数の流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、を有し、前記複数の流路のうち一の流路に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の流路に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップが提供される。
【０００９】
本発明において、閉止可能とは、物理的な処理または化学的な処理により、その領域を液体が通過できないようにすることが可能であることをいう。閉止には、完全に液体を堰き止める態様のみならず、液体の一部が下流側に流れる態様も含まれる。なお、液体の通過を完全に堰き止めたい場合には、調節部を完全に閉止する。
【００１０】
本発明のチップにおいては、流路に調節部が閉止可能に設けられており、一の流路に設けられた調節部を閉止することにより他の流路に試料を導くことができるように構成されている。このため、チップの使用目的や試料に応じて所望の調節部を閉止し、試料が移動する流路を選択することが可能となる。このため、簡便な構成でチップをカスタマイズすることが可能となる。
【００１１】
調節部の開閉を設定してチップをカスタマイズ可能にすることにより、測定項目が異なるタイプのチップを容易に得ることができる。このため、測定対象の個人や測定項目に適したチップを短時間で容易に得ることができる。また、調節部を設けておくことにより、膨大な数の測定項目のそれぞれに対応するチップデザインを用意する必要がなくなる。このため、カスタマイズ可能な汎用チップを低コストで安定的に得ることができる。また、調節部を設けて必要な測定項目のみに試料を供給することができるため、試料を有効活用することができる。このため、微量の試料に対しても必要な項目を確実に分析することができる。また、分析に用いる試薬の量を最小限とすることができる。
【００１２】
本発明において、前記調節部は後加工において調節部を閉止させることのできる領域とすることができる。こうすることにより、後加工の段階で分析項目に応じて所望の調節部を選択的に閉止することができる。よって、測定項目に応じてチップを簡便にカスタマイズすることができる。
【００１３】
本発明によれば、基板と、該基板上に設けられた試料導入部と、前記試料導入部に導入された試料中の特定の成分を分析する分析部と、前記試料導入部と前記分析部とを接続する複数の流路と、前記流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、を有し、前記複数の流路のうち一の流路に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の流路を経由して前記分析部に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップが提供される。
【００１４】
本発明において、分析部は流路に調節部を介して設けられる。分析部では、試料中の成分の分析が行われる。試料導入部から導入された試料は、流路中を移動し、調節部が開状態である分析部に至るように構成される。なお、チップが後述する前処理部、分離部、または反応部を有する場合にはこれらを順次経由した後、分析部に至るように構成される。
【００１５】
本発明に係るチップにおいて、分析部や後述する分離部等は、外力の付与によりその機能を果たす形態とすることもできるが、液体試料の流動にしたがって自動的に所定成分の分離および分離された成分の分析が順次実行されるように構成することが好ましい。こうした構成は、液体試料を移動させる駆動力として毛細管現象、水位差等を利用することにより実現できる。液体試料の移動に毛細管現象を利用することにより、試料導入部に導入された試料に外力を付与することなく流路中を移動させ、分析部における分析に供することができる。
【００１６】
本発明のチップは、複数の流路を有し、それぞれの流路上に調節部が設けられている。このため、複数の流路のうち所望の流路のみを選択して開状態とする一方、他の流路上の調節部を閉止することができる。よって、試料導入部に導入された試料を所望の経路で分析部まで移動させることが可能となる。
【００１７】
本発明によれば、基板と、該基板上に設けられた試料導入部と、前記試料導入部に導入された試料中の特定の成分を分析する分析部と、前記試料導入部に導入された前記試料を複数の前記分析部に導く分岐した流路と、前記流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、を有し、一の前記分析部に向かって分岐した前記流路上の前記調節部を閉止することにより、他の前記分析部に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップが提供される。
【００１８】
本発明のチップは、複数の分析部を有し、それぞれの分析部に連通する流路に調節部が設けられている。このため、試料導入部に導入された試料を所望の分析部にのみ選択的に移動させることができる。このため、複数の分析項目に対応する分析部の中から必要な項目に対応する分析部のみに試料を供給可能となる。よって、試料が微量であっても、必要な分析のみを確実に選択して行うことができる。
【００１９】
本発明において、前記調節部は、前記流路の一部を埋設することにより閉止することが可能に構成されてもよい。また、本発明のチップにおいて、前記調節部は、前記流路の表面を疎水化することにより閉止することが可能に構成されてもよい。こうすることにより、調節部を確実に閉止することができる。
【００２０】
本発明のチップにおいて、前記流路の一部を含み、前記試料導入部に導入された前記試料に含まれる成分を分離して前記分析部に導く分離部を有してもよい。こうすることにより、試料中の所定の成分を確実に分離し、選択された所定の分析に供することができる。このため、分析感度を向上させることができる。
【００２１】
本発明のチップにおいて、前記分離部の上流に、前記試料導入部に導入された前記試料に所定の前処理を施す前処理部を有する構成としてもよい。こうすることにより、チップ上で試料に前処理を施すことができる。よって、さらに測定に適した状態で試料を分析することができる。また、本発明において、前記前処理部は前記調節部を有してもよい。こうすることにより、複数の前処理に対応する構成を準備しておき、後加工の際に調節部を閉止することにより前処理をカスタマイズすることができる。よって、試料に応じた前処理を選択して実施することが可能となる。
【００２２】
本発明のチップにおいて、前記前処理部は、液溜めと、前記液溜めの下流に設けられ、前記前処理部から前記分離部への前記液体試料の供給を制御する液体スイッチ部と、を含み、前記液体スイッチ部は、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、を有し、前記トリガー流路に前記調節部が設けられてもよい。こうすることにより、試料に対し所望の前処理をより一層安定的に施すことができる。
【００２３】
本発明のチップにおいて、前記分離部で分離された成分に所定の反応を生じさせる反応部を有することができる。こうすることにより、より一層測定に適した状態で試料を分析することができる。また、本発明において、前記反応部は前記調節部を有してもよい。こうすることにより、複数の反応に対応する構成を準備しておき、後加工の際に調節部を閉止することにより反応部での反応をカスタマイズすることができる。よって、試料に応じた反応を選択して実施することが可能となる。
【００２４】
本発明のチップにおいて、前記反応部は、液溜めと、前記液溜めの下流に設けられた液体スイッチ部と、を含み、前記液体スイッチ部は、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、を有し、前記トリガー流路に前記調節部が設けられてもよい。こうすることにより、試料に対し所望の反応を逐次的に施すことができる。
【００２５】
本発明において、前記調節部が前記流路よりも幅広であって閉止可能に構成されていてもよい。こうすることにより、調節部を選択的に閉止することができる。
【００２６】
本発明において、前記調節部はその一部が外部に開放された構成であってもよい。たとえば、本発明のチップにおいて、前記流路の上面を被覆する蓋を有し、前記調節部において前記蓋に開口部が設けられた構成とすることができる。こうすることにより、後処理工程で調節部に対し開放部から閉止処理を確実に施すことができる。
【００２７】
本発明によれば、基板と、該基板上に設けられた複数の流路と、を有し、前記複数の流路のうち一部の流路が閉止された構成であることを特徴とするチップが提供される。
【００２８】
本発明のチップは、流路の一部が閉止されているため、閉止された領域より下流側への試料の移動を防止することができる。このため、試料を所定の流路中のみで移動させることができる。
【００２９】
本発明によれば、複数の流路が形成された基板を準備する工程と、一部の前記流路を閉止する工程と、を含むことを特徴とするチップの製造方法が提供される。
【００３０】
本発明のチップの製造方法は流路の一部を閉止する工程を含むため、閉止された領域より下流側に試料が移動しないチップを安定的に製造することができる。よって、基板上に試料に応じた移動経路を安定的に形成することができる。
【００３１】
本発明のチップの製造方法において、流路を閉止する前記工程は、前記流路の一部を疎水化する工程を含んでもよい。こうすることにより、流路の一部をさらに確実に閉止することができる。よって、カスタマイズされたチップをさらに安定的に製造することができる。
【００３２】
本発明のチップの製造方法において、流路を閉止する前記工程は、前記流路の一部を変形させて堰き止める工程を含んでもよい。こうすることにより、さらに確実に流路を閉止することができる。
【００３３】
また、本発明のチップの製造方法において、流路を閉止する前記工程は、前記流路の一部を封止する工程を含んでもよい。流路の一部を封止することにより、封止された領域を液体が移動しないよう確実に流路を遮断することができる。このため、さらに確実に流路の一部を閉止することができる。ここで、流路を封止するとは、流路の断面を封止部材によって塞ぐことをいう。
【００３４】
本発明において、堰き止め部の前記近傍が堰き止め部または堰き止め部の下流であってもよい。こうすることにより、液体をより一層確実に堰き止めておくことができる。
【００３５】
以上においては、一の流路に設けられた調節部を閉止することにより、他の流路に試料を導く構成としたが、本発明において、流路に開放可能な複数の調節部を設け、そのうち一部の調節部を開放することにより、その流路に試料を導くように構成することもできる。かかる構成によれば、後加工において試料の種類に応じて流路を選択し、選択された流路に試料を導くための調節部のみを開放することができる。このため、試料の種類や分析項目に応じてチップをカスタマイズすることができる。
【００３６】
ここで、患者にあった検査をその場で実施するには、大規模な設備が必要である。こうした設備を所有できない比較的小規模の医療施設や検査機関で検査する場合、使用頻度の高い項目やそれらの組み合わせの分析に対応した汎用型のチップをあらかじめ所有しておき、適宜カスタマイズして使用することで、小規模の施設でも、患者にあった検査が可能となる。
【００３７】
たとえば、比較的小規模の病院においては、あらかじめ構成が規格化された一種類または多種類の汎用型のチップを有しておけば、チップの製造のために比較的大規模の設備を所有しておくことが困難な場合にも、たとえばチップの調節部の開閉状態を調節したり、必要に応じて所定の試薬をチップに配することにより、患者の病状やその経過に応じてチップをカスタマイズすることができる。従って、その場で簡便で迅速な分析を行うことが可能となる。以下、このような分析部およびチップについて説明する。
【００３８】
本発明によれば、主流路と、液溜めと、前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、前記流路に設けられ、前記流路内の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部またはその近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部と、前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチと、前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路と、前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部と、を有することを特徴とする汎用型分析部が提供される。
【００３９】
本発明の汎用型分析部において、試料は、主流路から流路を通じて液溜めに至り、所定の分析がなされる。また、本発明の汎用型分析部の構成部材は、想定される分析項目に応じて構成部材を規格化可能であり、汎用型の分析部として好適に利用可能である。また、本発明の汎用型分析部において、調節部は、その流路またはトリガー流路を開通状態もしくは閉止状態に設定する目的で設けられる。調節部の少なくとも一部が開通している場合には液体が調節部を通過可能であるが、調節部が遮断されている場合には、液体が調節部を通過できない。このため、調節部の開閉を設定することにより、液体の移動経路を設定することができる。よって、本発明の汎用型分析部は、調節部の開閉状態を調節することにより、分析対象の試料の種類や反応の種類に応じてカスタマイズ可能な構成となっている。
【００４０】
また、液体スイッチ部は、流路における試料やバッファー等の液体の流動を制御するスイッチ構造である。この液体スイッチ部では、流路中を流れてきた液体が堰き止め部で堰き止められる。堰き止め部が液体を吸収し保液する構成であってもよいし、堰き止め部自体は、流れてきた液体に対して疎液性を示し、その上流側端部で液体が堰き止められる構成であってもよい。液体スイッチ部はトリガー流路を含み、堰き止め部で堰き止められた液体は、トリガー流路を流れてきた液体と接触したとき、堰き止め部を超えて下流側に流出する。
【００４１】
流路に液体スイッチ部が設けられているため、流路から液溜めへの試料の導入を制御性良く行うことができる。よって、汎用化な分析部では、分析に必要な所定の反応等を所望の条件で安定的に生じさせることができるので、所望の分析結果を得ることができる。また、液体スイッチ部を設けることにより、外部の制御装置の助けなしに、１回の試料注入をきっかけとして、毛細管力により汎用型分析部における複数の工程を適切なタイミングで発動することができる。
【００４２】
また、遅延流路は、流路またはトリガー流路の所定の位置に設けられ、液体が一の領域から他の領域に流れてくる時間を遅延させる流路である。遅延流路を設けることにより、分析に必要な所定の反応等の条件をより一層好適に設定することができる。
【００４３】
また、閉鎖スイッチは、当該閉鎖スイッチが設けられている流路またはトリガー流路に所定量の液体が導入されると当該流路またはトリガー流路が閉止するように構成された弁構造を有している。この構造により、本発明の汎用型分析部は、流路またはトリガー流路を介して液溜めに所定量の液体のみを導くことができ、さらに液体の逆流を防ぐことができる。
【００４４】
本発明の汎用型分析部において、前記液溜めに試薬が保持されていてもよい。こうすれば、汎用型の分析部において試薬を必要とする分析をより一層能率的に行うことができる。
【００４５】
本発明の汎用型分析部において、前記液溜めを２個と、前記液体スイッチ部を１個と、前記閉鎖スイッチを１個と、前記遅延流路を１個と、前記調節部を１個または２個と、を有する構成とすることができる。また、本発明の汎用型分析部において、前記液溜めを５個と、前記液体スイッチ部、前記閉鎖スイッチ、前記遅延流路、および前記調節部をそれぞれ２個以上と、を有する構成とすることができる。
【００４６】
本発明において、汎用型分析部は様々な態様をとり得るが、たとえば下記（Ｉ）に記載する第一の汎用型分析部、または（ＩＩ）に記載の第二の汎用型分析部、（ＩＩＩ）に記載の第三の汎用型分析部を採用することができる。下記（Ｉ）〜下記（ＩＩＩ）の汎用型分析部は、前記主流路と、前記流路と、を有し、さらに、以下の構成を備える。
【００４７】
（Ｉ）第一の汎用型分析部
前記液溜めを１個と、前記調節部を１個と、を有する構成。この構成において、さらに前記閉鎖スイッチを１個有する構成としてもよい。
（ＩＩ）第二の汎用型分析部
前記液溜めを少なくとも２個、前記調節部を少なくとも１個、前記閉鎖スイッチを少なくとも１個有し、前記液体スイッチを少なくとも１個、前記遅延流路を少なくとも１個有する構成。
（ＩＩＩ）第三の汎用型分析部
前記液溜めを少なくとも５個と、前記液体スイッチ部、前記遅延流路、および前記調節部をそれぞれ２個以上と、前記閉鎖スイッチを１個以上有する構成。
【００４８】
上記（Ｉ）（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の構成は、主としてそれぞれ１段階、２段階、および３段階の分析反応による試料中の所定の成分の分析に用いることができる。
【００４９】
本発明によれば、基板と、前記基板に設けられた前記汎用型分析部と、を有することを特徴とするチップが提供される。本発明のチップは上述した汎用型の分析部を有するため、想定される分析項目に応じて分析部の構成および数を規格化可能であり、汎用型のチップとして好適に利用可能である。また、本発明のチップにおいては、後工程において、分析項目に応じて汎用型分析部に設けられた調節部の開閉状態を設定し、その項目に適した構成にカスタマイズすることができる。このため、試料中の成分の分析を最小限の試料で簡便かつ確実に行うことができる。
【００５０】
また、本発明のチップにおいて、前記汎用型分析部を複数備える構成とすることができる。こうすることにより、チップの構成を複数の分析に利用することができるように規格化しておくことができる。このため、汎用型のチップとしてより一層利便性を向上させることができる。また、後加工において分析目的に応じて調節部の開閉状態を調節することによって、検査者にとって所望の分析が可能なチップ、とすることができる。換言すれば、本発明のチップは個々のユーザーに対してカスタマイズが可能である。
【００５１】
本発明のチップは様々な態様をとり得るが、たとえば以下の構成を採用し、疾患別にカスタマイズすることができる。
（ｉ）糖尿病セットを測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも１個と、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも３個と、を含む分析部を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記第三の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体の測定に必要な試薬であり、前記第一または第二の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、ヘモグロビンＡ１ｃ、１、５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール、およびグリコアルブミンからなる群から選択される一または二以上の項目測定に必要な試薬を保持する構成。
（ｉｉ）肥満セットを測定するチップ
第一あるいは第二の汎用型分析部を少なくとも８個含む分析部を有し、８個の前記第二の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、アラニンアミノ基転移酵素活性、γグルタミルトランスペプチダーゼ、総コレステロール、中性脂肪、ＨＤＬコレステロール、空腹時血糖（グルコース）、およびヘモグロビンＡ１ｃからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｉｉｉ）高脂血症を測定するチップ
第一または第二の汎用型分析部を少なくとも９個含む分析部を有し、９個の前記第一または第二の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、レムナントリポタンパク質コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、リポタンパク質ａ、アポタンパク質Ａ−Ｉ、アポタンパク質Ａ−ＩＩ、アポタンパク質Ｂ、アポタンパク質Ｃ−ＩＩ、アポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、アポタンパク質Ｅ、クレアチンホスホキナーゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、アラニンアミノ基転移酵素活性、およびγグルタミルトランスペプチダーゼからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬を保持する構成。
上記（ｉｉｉ）において、９個の前記第二の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、レムナントリポタンパク質コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、リポタンパク質ａ、アポタンパク質Ａ−Ｉ、アポタンパク質Ａ−ＩＩ、アポタンパク質Ｂ、アポタンパク質Ｃ−ＩＩ、アポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、アポタンパク質Ｅからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬を保持する構成とすることができる。また、前記９個の汎用型分析部に加えて、クレアチンホスホキナーゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、アラニンアミノ基転移酵素活性、およびγグルタミルトランスペプチダーゼを測定するのに必要な試薬を保持する汎用型分析部を有する構成とすることで、治療薬を内服中の場合も含めて高脂血症の診断に必要なデータをさらに正確に得ることができる。また、上記（ｉｉｉ）において、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも１３個含む分析部とすることもできる。
（ｉｖ）肝機能障害を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも２個と、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも８個含む分析部を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記第三の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、ＨＢｓ抗体およびＨＣＶ抗体からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であり、前記第一または第二の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、アルカリフォスファターゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ、総タンパク質、アルブミン、硫酸亜鉛混濁試験、チモール混濁試験、コリンエステラーゼ、または総ビリルビンからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｖ）ネフローゼを測定するチップ
第一または第二の汎用型分析部を少なくとも７個含む分析部を有し、前記第一または第二の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、総タンパク質、アルブミン、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、およびクロールイオンからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｖｉ）高血圧を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも２個と、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも５個含む分析部を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記第三の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、レニン活性およびアルドステロンからなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であり、前記第一または第二の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、およびクロールイオンからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｖｉｉ）貧血を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも２個と、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも２個と、を含む分析部を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、２個の前記第三の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であり、第一または第二の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｖｉｉｉ）痛風を測定するチップ
第一または第二の汎用型分析部を少なくとも１個含む分析部を有し、前記第一または第二の汎用型分析部は、尿酸の測定に必要な試薬を保持する構成。
（ｉｘ）甲状腺機能障害を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも３個含む分析部を有し、３個の前記第三の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、トリヨードサイロニン、チロキシン、および甲状腺刺激ホルモンからなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｘ）副腎を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも１個含む分析部を有し、前記第三の汎用型分析部は、コルチゾールの測定に必要な試薬を保持する構成。
【００５２】
本発明のチップにおいて、試料に対する数と同じ数の前記汎用型分析部をさらに有し、前記同じ数の前記汎用型分析部では、標準液を用いて、前記試料と同じ測定が実施される構成とすることができる。こうすることにより、標準液の測定結果を用いて試料の測定結果を較正することができる。よって、チップを用いてさらに正確な測定を行うことができる。
【００５３】
本発明によれば、分析項目に応じてカスタマイズ可能な分析チップと汎用型の分析部、およびその製造方法が実現される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。
【００５５】
【図１】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図２】図１の機能を有するチップの構成を示す図である。
【図３】図２のＡ−Ａ’断面図である。
【図４】図２のＢ−Ｂ’断面図である。
【図５】図２のＢ−Ｂ’断面図である。
【図６】図２のＣ−Ｃ’断面図である。
【図７】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図８】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図９】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図１０】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図１１】図１０の機能を有するチップの構成を示す図である。
【図１２】図１１のチップの測定部の構成を示す図である。
【図１３】図１１のチップの測定部の構成を示す図である。
【図１４】実施の形態に係る測定装置の構成を示す図である。
【図１５】図１４の測定装置にチップを挿入する様子を示す図である。
【図１６】実施の形態に係る測定装置の構成を示す図である。
【図１７】実施の形態に係るチップの構成を示す図である。
【図１８】図１７のＤ−Ｄ’断面図である。
【図１９】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図２０】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図２１】実施の形態に係る分離部を有するチップの構成を示す図である。
【図２２】図２１のチップの分離領域の構成を示す図である。
【図２３】図２２の分離領域を用いた分離方法を説明する図である。
【図２４】実施の形態に係るチップの構成を示す図である。
【図２５】図２４のチップの混合部の構成を示す図である。
【図２６】図２４のチップの混合部の構成を示す図である。
【図２７】図２６の液体スイッチ部の拡大図である。
【図２８】図２６の液体スイッチ部の堰き止め部を示す図である。
【図２９】実施の形態に係るチップのトリガー流路の構成を示す図である。
【図３０】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図３１】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図３２】実施の形態に係るチップの構成を示す図である。
【図３３】図３２のチップの前処理部を示す図である。
【図３４】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図３５】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図３６】実施の形態に係るチップの構成を示す図である。
【図３７】図３６のチップの反応部の構成を示す図である。
【図３８】実施形態に係るチップの検出部の構成を示す図である。
【図３９】実施形態に係るチップ製造装置の構成を示す概念図である。
【図４０】実施形態に係るチップ製造装置の構成を示す概念図である。
【図４１】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図４２】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図４３】実施の形態に係るチップの製造装置の構成を示す図である。
【図４４】実施の形態に係るチップの製造手順を示す図である。
【図４５】図２１のチップの分離領域の構成を示す図である。
【図４６】図２１のチップの分離領域の構成を示す図である。
【図４７】実施の形態に係るチップのトリガー流路の構成を示す平面図である。
【図４８】実施の形態に係るチップのトリガー流路の構成を示す平面図である。
【図４９】実施の形態に係るチップの検出部の構成を示す平面図である。
【図５０】実施の形態に係るチップの検出部の構成を示す平面図である。
【図５１】図５０の検出部を有するチップの構成を示す断面図である。
【図５２】実施の形態に係るチップの検出部の閉鎖スイッチの構成を示す平面図である。
【図５３】図５０の検出部を有するチップの液体スイッチ部の構造を示す平面図である。
【図５４】再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、およびそれを実現可能な反応部のクラスを示す図である。
【図５５】再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、およびそれを実現可能な反応部のクラスを示す図である。
【図５６】再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、およびそれを実現可能な反応部のクラスを示す図である。
【図５７】再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、およびそれを実現可能な反応部のクラスを示す図である。
【図５８】実施の形態に係るチップの検出部の構成を示す平面図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
以下、本発明の実施の形態について図面を参照して説明する。なお、すべての図面において、共通する構成要素には同じ符号を付し、適宜説明を省略する。
【００５７】
はじめに、第一および第二の実施形態において、試料の分析がなされるカスタマイズ可能なチップの基本構成を説明する。チップは、基本構成として試料導入部、調節部、および分析部を含む。分析部においては、分離された試料中の成分の分析が行われる。分析部は、たとえば所定の成分の検出反応が行われる結果、目視にて検出可能となるような検出部とすることができる。また、分析部は、外部装置を用いた測定に供する試料成分が貯留される測定部とすることもできる。第一の実施形態は、分析部が検出部である構成であり、第二の実施形態は分析部が測定部である構成である。調節部の具体的構成については以下の実施形態において後述する。
【００５８】
（第一の実施形態）
本実施形態は、複数の検出項目の中から必要な項目を選択して検出することが可能なチップに関する。このチップは、分析部として、各検出項目に対応する複数の検出部を有する。各検出部に連通する分注流路のそれぞれに、分注流路の下流側へ液体を進行させるかどうかを設定するための調節部が設けられている。それぞれの調節部の開閉を設定することにより、必要な項目に対応する検出部にのみ試料が導かれるように構成されている。
【００５９】
図１は、本実施形態に係るチップの機能を示す機能ブロック図である。図１のチップは、試料中の成分の分析を行うことができるチップであり、試料導入部２１２、調節部３１２、および検出部２１４を含む。チップ３１１は、たとえばシリコン、ガラス、石英、各種プラスチック材料、またはゴム等の弾性材料により構成される基板の表面に形成することができる。たとえば、基板の表面に溝部を設け、これを表面部材によって封止し、これらによって囲まれた空間内に図１に示した機能を果たす部材やそれらを連通させる流路を形成することができる。
【００６０】
図２は、図１の機能を有するチップ３１１の構成の一例を示す図である。図２のチップ３１３においては、基板２１６上に、導入口２１７、主流路２２１、分注流路２２２、調節部３１４、検出槽２２３、液溜め２２４が設けられている。また、図３は、図２のＡ−Ａ’断面図である。図３では、主流路２２１等の構成部材を省略し、基板２１６、蓋２２６、およびシール２２７の積層構造のみを示した。チップ３１３において、基板２１６の上部に蓋２２６が設けられている。蓋２２６には、液溜め２２４および各検出槽２２３に連通する空気孔２２５が設けられている。また、蓋２２６の上面は、ゴミの混入を避けるなどの目的でシール２２７で封止されていても良い。図３はシールがある場合の断面図である。
【００６１】
基板２１６の大きさは、たとえば３〜１０ｃｍ×２〜７ｃｍ程度とすることができる。また、基板２１６の厚さはたとえば０．５ｍｍ〜１ｃｍ程度とすることができる。蓋２２６の材料は、たとえば、基板２１６に用いられる材料とすることができる。また、基板２１６の表面および蓋２２６の底面すなわち基板２１６と接合される面は、親水性であることが好ましい。親水性の表面とすることにより、毛細管現象を用いて試料をチップ３１３中に導入し、移動させることができる。こうすれば、ポンプや電極等の外部駆動装置を設けることなく試料の導入または移動が可能となるため、簡便な装置構成とすることができる。
【００６２】
主流路２２１および分注流路２２２は、たとえば幅１００μｍ程度、深さ２０μｍ程度とすることができる。また、検出槽２２３は、たとえばφ２ｍｍ程度の円筒形や、２ｍｍ角程度の直方体の液溜めとすることができる。検出槽２２３の深さは、分注流路２２２と同程度とするか、または基板の厚さよりわずかに浅い程度とすることができる。検出槽２２３においてチップ３１３の厚さ方向に光を照射し、光学測定を行うことにより試料中の成分の検出を行う場合、検出槽２２３の深さは、分注流路２２２と同程度とするか、または基板の厚さよりわずかに浅い程度とすることで光路長を増し、検出感度を向上させることができる。
【００６３】
空気孔２２５は、検出槽２２３の近傍で検出槽２２３に連通していれば検出槽２２３の直上に設けられていなくてもよい。空気孔２２５はたとえばφ５０μｍ〜１ｍｍ程度の大きさとすることができる。こうすることにより、検出槽２２３に確実に液体を導くことができる。また、空気孔２２５周辺の表面は疎水化されていることが好ましい。空気孔２２５の表面を疎水化することにより、検出槽２２３に分注された液体が空気孔２２５から漏出しないようにすることができる。このため、検出槽２２３に一定量の液体を分取することができる。また、試料の損失を防止することができる。
【００６４】
シール２２７は、チップ３１３を使用する際に剥離可能に形成されていればよい。たとえば各種プラスチック材料の薄膜の表面に酢酸ビニルなどのエマルジョン系粘着剤が塗布された構成とするとすることができる。また、エポキシ系やシリコーン系の接着剤を用いることもできる。
【００６５】
試料導入部２１２に対応する導入口２１７には、所定の試料が導入される部位であり、チップ３１３では液溜めの形状となっている。このような導入口２１７は、φ３ｍｍ程度の円筒形の液溜めとし、蓋２２６にも同サイズの穴を貫通させることによって形成することができる。
【００６６】
廃液だめとして使われる液溜め２２４は、φ５ｍｍ程度の円筒形の液溜めとし、蓋２２６の対応する位置に空気孔２２５を形成することによって得られる。液溜め２２４近傍の空気孔２２５の構成は、検出槽２２３近傍の空気孔２２５と同様に、その周辺の表面を疎水性とすることが好ましい。空気孔２２５は液溜め２２４の近傍で液溜め２２４に連通していれば廃液溜め２１９の直上に設けられていなくてもよい。空気孔２２５はたとえばφ５０μｍ〜２ｍｍ程度の大きさとすることができる。また、検出槽２２３近傍の空気孔２２５よりも大きくしてもよい。
【００６７】
チップ３１３を使用する際には、シール２２７がある場合には、まず、シール２２７をはがす。シール２２７をはがすことにより、導入口２１７および空気孔２２５が開放され、外気に接触する。次いで、開放された導入口２１７に試料を導入する。導入された試料は、毛細管現象により主流路２２１に導かれる。
【００６８】
主流路２２１中の試料成分は、主流路２２１に連通する分注流路２２２から、複数の検出槽２２３に導かれ、分注される。図２において、検出槽２２３は、図１における検出部２１４に対応する。分注流路２２２および検出槽２２３は基板２１６上に所定の数だけ設けることができる。
【００６９】
図４Ａおよび図４Ｂは、図２のＢ−Ｂ’断面図であり、検出槽２２３を主たる構成要素とする検出部２１４の構成例を示す図である。図４Ａおよび図４Ｂにおいて、検出槽２２３は、底面に検出試薬２３１を有している。検出試薬２３１は、試料中に含まれる特定成分と相互作用することによりたとえば発色、発光、変色、脱色または消光する物質ないし試薬とすることができる。分離領域２１８で分離された試料が検出槽２２３に達すると、検出試薬２３１が移動相中に溶解または分散し、検出槽２２３中で所定の検出反応が行われる。なお、図２のチップ３１３のように、複数の検出槽２２３を有する場合、これらのうちの一つの検出槽２２３には検出試薬２３１を導入せず、参照用の液溜めとして用いることもできる。
【００７０】
図４Ａの構成では、検出反応による発色等を、蓋２２６越しに目視で観察する構成となっている。また、図４Ｂでは、蓋２２６にマイクロレンズ２２８が形成されているため、検出槽２２３内の様子を拡大して観察できる。したがって、たとえば検出槽２２３中における発色、発光、変色、脱色または消光などをより詳細に視認することが可能である。さらに、検出槽２２３が極めて小さい場合でも当該発色、発光、変色、脱色または消光を視認することができる。したがって、分析に供する試料を少量化することができる。
【００７１】
また、図５および図６は、検出部２１４のまた別の構成を示す図である。図５は図２のＢ−Ｂ’断面図であり、図６は図２のＣ−Ｃ’断面図である。図５および図６に示したように、マイクロレンズ２２８は、複数の検出槽２２３間にわたって形成してもよい。この場合、マイクロレンズ２２８はたとえばかまぼこ型とすることができる。こうすれば、蓋２２６の構成をより簡素化することができる。
【００７２】
複数の検出槽２２３のそれぞれについて、検出試薬２３１は異ならせることができる。こうすれば、１枚のチップを用いて試料中の複数の成分のそれぞれに対応する検出反応が可能となる。このため、必要最小限の試料を用いて多項目の分析を行うことができる。
【００７３】
図２にもどり、チップ３１３では、主流路２２１から複数の分注流路２２２が順次分岐しており、分注流路２２２は主流路２２１よりも細い流路であるため、毛細管現象によって上流側の分注流路２２２に連通する検出槽２２３から順に試料成分が導入される。
【００７４】
ここで、それぞれの分注流路２２２には、調節部３１４が設けられている。調節部３１４は、必要に応じて分注流路２２２を閉止し、下流側に試料が進行しないように堰き止めることができるよう構成されている。調節部３１４を開放した分注流路２２２にのみ試料が導かれ、対応する検出槽２２３にて所定の検出反応が行われる。また、調節部３１４を閉止した分注流路２２２には、試料が導かれないため、対応する検出槽２２３における検出反応も行われない。
【００７５】
また、調節部３１４が開放した分注流路２２２に連通するすべての検出槽２２３に試料成分が導かれた後の不要な試料は、液溜め２２４に排出される。
【００７６】
分注流路２２２に調節部３１４を設けることにより、分析項目に応じたチップ３１３のカスタマイズが可能となる。チップ３１３には、あらかじめ想定される分析項目に対応する検出槽２２３を設けておき、試料に応じて必要な検出反応に対応する検出槽２２３に連通する分注流路２２２のみ開放すれば、不要な検出槽２２３には試料が導入されないため、必要最小限の試料を用いて必要十分な検出反応に試料を供することが可能となる。
【００７７】
図２および図３のチップ３１３の作製は、たとえば次のようにして行う。基板２１６に溝を形成し、主流路２２１および分注流路２２２とする。また、主流路２２１に連通する導入口２１７、検出槽２２３、および液溜め２２４を形成する。これらの形成は、基板２１６としてプラスチック材料を用いる場合、エッチングやエンボス成形等の金型を用いたプレス成形、射出成形、光硬化による形成等、基板２１６の材料の種類に適した方法で行うことができる。主流路２２１の幅は、試料の性状に応じて適宜設定される。たとえば、高分子量成分（ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、糖鎖）を含む試料の場合、５μｍ〜１０００μｍ程度とする。
【００７８】
分注流路２２２上に、調節部３１４を形成する。調節部３１４は、分注流路２２２下流への液体の進行を妨げるように構成されていればよく、たとえば、分注流路２２２の一部を疎水処理することによって調節部３１４を形成することができる。図７〜図９は、特定の分注流路２２２を選択的に疎水化し、閉止する方法を説明する断面図である。
【００７９】
図７〜図９において、基板２１６は、載置台３２２上に載置されている。基板２１６上には、調節部３１４として３つの調節部３１４ａ〜調節部３１４ｃが例示されている。ここでは、調節部３１４ａを閉止し、調節部３１４ｂおよび調節部３１４ｃを開放する場合を例に、以下説明する。
【００８０】
調節部形成装置３１７は、基板２１６の形状に対応する凹部３２１を有するプレス基板３１８と、印刷棒３１９と、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）スタンプ３２０とを含む。印刷棒３１９は、基板２１６上の調節部３１４、図７においては調節部３１４ａ〜調節部３１４ｃのそれぞれの位置に対応して形成されている。また、印刷棒３１９は先端にＰＤＭＳスタンプ３２０を有し、プレス基板３１８中に図中上下方向に移動可能に挿入されている。
【００８１】
調節部形成装置３１７を使用する際には、図７に示したように、閉止したい調節部３１４に対応する印刷棒３１９を凹部３２１側に突出させる。ここでは、調節部３１４ａのみを閉止したいので、調節部３１４ａに対応する位置に設けられた印刷棒３１９のみを凹部３２１側に突出させる。
【００８２】
図８は、凹部３２１が基板２１６に嵌合するように調節部形成装置３１７を載置台３２２上に押し当てた状態を示す。突出した印刷棒３１９の先端に設けられたＰＤＭＳスタンプ３２０が変形し、調節部３１４ａ中に埋設されている。
【００８３】
図９は、調節部形成装置３１７を載置台３２２から除去した状態を示す。ＰＤＭＳスタンプ３２０を押し当てられた調節部３１４ａは、表面にＰＤＭＳ層３２３が形成される。ＰＤＭＳ層３２３は疎水性であるため、調節部３１４ａを有する分注流路２２２に導入された試料は調節部３１４ａより下流側に移動することができず、調節部３１４ａにおいて堰き止められる。この場合、疎水性のＰＤＭＳ層３２３の幅は１００μｍ〜１０００μｍとすることができる。
【００８４】
この方法によれば、基板２１６上の調節部３１４のうち、閉止したい部分にＰＤＭＳスタンプ３２０を接触させることにより、閉止したい調節部３１４の流路表面を疎水化できるため、閉止したい調節部３１４を簡便かつ確実に選択的に閉止することが可能となる。なお、印刷棒３１９の位置の制御は、たとえば手動で行うことができる。また、印刷棒３１９の位置を制御する制御部を調節部形成装置３１７に設けることにより、印刷棒３１９の位置をさらに容易に制御することができる。この場合、印刷棒３１９の位置移動の駆動力として、たとえばソレノイドコイルと磁石を用いた駆動機構を適用することができる。
【００８５】
また、基板２１６としてプラスチック材料を用いる場合、調節部３１４は、閉止したい領域周辺に加熱したスタンプを押印して流路を閉止することによっても閉止できる。図４１および図４２は、加熱により調節部３１４の閉止方法を説明する図である。
【００８６】
図４１に示したように、印刷棒３１９の末端に設けられたスタンプ３２０ａを基板２１６の構成材料のガラス転移温度以上の温度に加熱し、基板２１６の上面から調節部３１４に押接させる。スタンプ３２０ａとして、たとえば端部に向かって突出したくさび状の金属片を用いることができる。また、スタンプ３２０ａの加熱は、たとえば印刷棒３１９中にヒーターユニットを設けることにより行うことができる。スタンプ３２０ａを押接させることにより、調節部３１４近傍の基板２１６が軟化し、スタンプ３２０ａが基板２１６に進入する際に押しのけられた樹脂が分注流路２２２上に盛り上がり、変形する。
【００８７】
スタンプ３２０ａを基板２１６上から除去し、基板２１６を冷却すると、図４２に示したように、基板２１６が再度硬化するため、分注流路２２２を封止し、遮断する隔壁が形成される。
【００８８】
この方法によれば、簡便な装置を用いて確実に分注流路２２２の一部を封止し、遮断することができる。このため、調節部３１４の開閉を容易に設定し、チップをカスタマイズすることができる。なお、スタンプ３２０ａとして金属を用いる場合、その表面をテフロン（登録商標）処理してもよい。こうすることにより、スタンプ３２０ａを基板２１６上に押圧した際の基板２１６材料の付着を抑制することができる。
【００８９】
また、図４２では、再硬化した樹脂が基板２１６の上面以上に突出しているが、この構成は、チップの上部に蓋２２６を設けない場合に好適に用いられる。また、チップの上面以上に再硬化した樹脂が突出しないようにすれば、蓋２２６との接合前に、突出部を除去する必要がなく、効率よくチップのカスタマイズが可能となる。
【００９０】
本実施形態の方法では、調節部３１４の開閉を簡単な操作で行うことができるため、チップを短時間で容易にカスタマイズすることができる。
【００９１】
図２および図３にもどり、蓋２２６に、導入口２１７、および空気孔２２５を形成する。
【００９２】
得られた基板２１６および蓋２２６を接合する。さらに、必要に応じて蓋２２６の上面をシール２２７で封止する。こうして、チップ３１３が得られる。ここで、基板２１６と蓋２２６の接合には、たとえば基板２１６を溶解可能な溶媒を少量基板２１６の表面に塗布した後表面に蓋２２６を押し当てて接着する方法を用いることができる。また、基板２１６と蓋２２６を当接させた状態で超音波を与えて接着する方法や、所定の接着剤を塗布して接着する方法を用いてもよい。また、基板２１６および蓋２２６がプラスチック材料である場合、熱融着法を用いてもよい。
【００９３】
なお、主流路２２１または分注流路２２２の壁面にＤＮＡやタンパク質などの分子が粘着することを防ぐために、流路壁をコーティングすることが好ましい。こうすれば、チップ３１３が良好な分離能を発揮することができる。コーティング材料としては、たとえば、細胞膜を構成するリン脂質に類似した構造を有する物質等が挙げられる。また、流路壁をフッ素系樹脂などの撥水性樹脂、あるいは牛血清アルブミンなどの親水性物質によりコーティングすることによって、ＤＮＡなどの分子が流路壁に粘着することを防止することもできる。また、ＭＰＣ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）ポリマー等の親水性高分子材料や、親水性のシランカップリング剤により基板２１６の表面をコーティングしてもよい。
【００９４】
基板２１６の表面の親水化をＭＰＣポリマーを用いて行う場合、具体的には、リピジュア（登録商標、日本油脂社製）などを用いることができる。リピジュア（登録商標）を用いる場合、たとえばこれを０．５ｗｔ％となるようにＴＢＥ（トリスボレイト＋ＥＤＴＡ）バッファーなどの緩衝液に溶解させ、この溶液を主流路２２１または分注流路２２２内に満たし、数分間放置することによって流路壁をコーティングすることができる。
【００９５】
導入口２１７に導入された試料をより一層確実に流路２３０に導入する方法として、流路２３０の表面にシリコン酸化膜等の親水性膜を形成することが有効である。親水性膜の形成により、特に外力を付与しなくとも緩衝液が円滑に導入される。さらに、基板２１６の少なくとも表面を、ＰＨＥＭＡ（ポリヒドロキシエチルメタクリレート）等の親水性高分子材料で構成することにより、基板２１６表面への試料成分の非特異的な吸着を抑制することができる。このため、試料が微量であっても確実に分取および検出を行うことができる。
【００９６】
図１にもどり、以上のように、本実施形態に係るチップ３１１を用いることにより、試料中の所定の成分の検出を、試料に応じて選択し、一枚のチップ３１１を用いて行うことができる。このため、必要最小限の試料を用いて必要な項目のみ分析を行うことが可能である。
【００９７】
たとえば、図２に示したチップ３１３の複数の検出槽２２３において呈色反応が行われる場合、これを比色して試料中の特定の成分の有無を判断したり、濃度を測定したりすることができる。この場合、基板２１６が透明な材料により形成されていることが好ましい。こうすることにより、より正確な検出を行うことができる。透明な材料として、具体的には、たとえば石英、環状ポリオレフィン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等を用いることができる。
【００９８】
チップ３１３を用いた検出は、導入口２１７から導入された試料を直接用いて検出する場合に好適に用いることができる。検出槽２２３における一段階の検出反応で検出できることが好ましく、このような検出として、たとえば血漿中の肝酵素の一種、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の検出等が挙げられる。
【００９９】
なお、チップ３１３において、検出に用いない検出槽２２３、すなわち調節部３１４が閉鎖された分注流路２２２に連通する検出槽２２３については、検出試薬２３１を有さなくもよい。
【０１００】
また、チップ３１３において、主流路２２１に連通する液溜めをさらに設け、この液溜めに、試料希釈用バッファーを導入しておくかあるいは所定のタイミングで導入することにより、導入口２１７に導入された試料を希釈した後、調節部３１４が開放した分注流路２２２に連通する検出槽２２３に導くことができる。こうすれば、検出槽２２３における検出反応に適した濃度に試料を希釈することが可能となるため、高感度の測定が可能となる。
【０１０１】
本実施形態のチップは、調節部３１４の開閉を選択することによりカスタマイズすることがでできるため、たとえば臨床検査等に好適に用いることができる。たとえば病院や検査機関における検査に必要な項目を容易に選択し、必要項目の分析に適したチップを製造することができる。よって、たとえば病院や検査機関から、検査項目の組み合わせをオンラインで受け付けるようにすれば、受け付けた項目をセットしたチップを必要な枚数容易に受注生産することが可能となる。
【０１０２】
また、病院や検査機関において、検査対象者に必要とされる分析項目が選択されたチップをその場で容易に生産することも可能となる。また、個人が、健康管理のために、チップの製造メーカにオンラインでアクセスし、必要な検査項目を送信することにより、各個人に対応してカスタマイズされたチップを必要な枚数生産し、その個人に送付することもできる。
【０１０３】
なお、カスタマイズされたチップの製造方法については、第九の実施形態において詳細に説明する。
【０１０４】
（第二の実施形態）
本実施形態は、複数の測定項目の中から必要な項目を選択して外部装置による測定に供することが可能なチップに関する。このチップは、分析部として、各検出項目に対応する複数の測定部を有する。各測定部に連通する分注流路のそれぞれに、分注流路の下流側への液体の進行を調節する調節部が設けられている。それぞれの調節部の開閉を調節することにより、必要な項目に対応する測定部にのみ試料が導かれるように構成されている。
【０１０５】
図１０は、本実施形態に係るチップの構成の一例を示す機能ブロック図である。チップ３１５は、第一の実施形態に記載のチップ３１１において、検出部２１４に代わり測定部２３３を有する点が異なる。測定部２３３は、外部装置を用いた測定に供する試料成分が貯留される領域である。
【０１０６】
図１１は、図１０の機能を有するチップ３１５の構成の一例を示す図である。図１１のチップ３１６の基本構成は第一の実施形態に記載のチップ３１３（図２）と同様であるが、検出槽２２３に代わり分取部２３５を有する点が異なる。分取部２３５は、導入口２１７に導入された試料が分取される液溜めである。
【０１０７】
図１２および図１３は、分取部２３５を主たる構成要素とする測定部２３３の構成を例示する図である。分取部２３５は、図１２に示したように試料を貯留する液溜めのみからなっていてもよい。または、図１３に示したように、測定試薬２３６を有していてもよい。測定試薬として、たとえば、第一の実施形態に記載のチップ３１３において、検出試薬２３１として利用可能な物質を用いることができる。測定試薬２３６を用いることにより、発色反応等を利用して、試料中の特定成分について確実に分析を行うことができる。具体的には、たとえば３５０〜６４０ｎｍ程度の波長領域における透過光強度を測定することができる。また、図１２のように測定試薬を有していない場合でも、試料自体の着色によるバイアスを評価する等必要の有無に応じて調節部３１４の開閉を設定し、用いる分取部２３５の個数を選択することができる。
【０１０８】
図１４は、チップ３１６を挿入して分取部２３５の試料成分に関する光学測定を行う測定装置２３７の構成を模式的に示す図である。測定装置２３７は、チップ３１６が挿入される挿入部２４４と、挿入部２４４に挿入されたチップ３１６の分取部２３５に光を照射し、また光学特性を測定する測定ユニット２４２を有する。測定ユニット２４２は、光源２３８、集光部２４３、および受光部２３９を含む。なお、図１４〜図１６においては、説明のために２個の測定ユニット２４２および分取部２３５を図示したが、実際にはチップ３１６上に形成した測定部２３３の数だけ測定ユニット２４２を設けることができる。
【０１０９】
測定ユニット２４２の大きさは、分取部２３５の大きさに対応して設計される。たとえば、チップ３１６において、分取部２３５の深さを１ｍｍ程度とし、分取部２３５の間隔を１ｍｍ程度とすることができ、このとき、光源２３８、受光部２３９、および光学フィルタ２４０の大きさもこれに合わせて設計される。
【０１１０】
光源２３８は、たとえばＬＥＤ、レーザダイオード、半導体レーザ等とすることができる。光源の種類は、測定波長によって異なるため、測定試薬２３６によって生じる発色等の波長に合わせて適宜選択される。集光部２４３は、たとえばセルフォックスレンズを所定の形状、大きさに加工して用いることができる。受光部２３９は、たとえばフォトトランジスタ、光電セル等とすることができる。
【０１１１】
図１５は、図１４の測定装置２３７にチップ３１６を挿入する様子を示す図である。測定装置２３７の挿入部２４４にチップ３１６を挿入すると、測定ユニット２４２に対応する位置に分取部２３５が挿入される。このため、チップ３１６に形成された分取部２３５の数だけ測定ユニット２４２を設けておけば、それぞれの分取部２３５について、光学測定を一度に行うことができる。よって、短時間での測定が可能となる。また、測定装置２３７は測定ユニット２４２を１個有するものとし、チップ３１６を挿入部２４４中でスライドさせることにより、複数の分取部２３５について順次光学測定を行う構成としてもよい。
【０１１２】
また、図１６は、測定装置２３７の別の構成を示す図である。図１６の測定装置２３７は、図１４の装置と基本構成が同様であるが、光源２３８を１台とし、また光学フィルタ２４０および遮光板２４１を有する点が異なる。なお、図１６では、集光部２４３を設けない構成としたが、集光部２４３を設ける構成とすることもできる。
【０１１３】
光学フィルタ２４０を設けることにより、光源２３８からの出射光のうち、所定の波長範囲にある光のみを分取部２３５に照射することができる。このため、ランプ光源など、出射光の波長分布がブロードな光源２３８を用いる際にも、測定波長に対応する光学フィルタ２４０で分光し、測定するこができる。また、光学フィルタ２４０は遮光板２４１に支持されているため、他の測定ユニット２４２に光源２３８からの出射光が漏洩するのを防止することができる。
【０１１４】
光学フィルタ２４０には、光学フィルタとして既知の材料を所定の大きさに加工して用いることができる。
【０１１５】
なお、図１４または図１６に示した測定装置２３７において、光源２３８を設けずに、外部の光源からの光を光ファイバ等により導入し、分取部２３５の挿入される位置に照射する構成としてもよい。また、以上においては分取部２３５における透過度を測定するとして説明したが、測定ユニット２４２は、吸光度や散乱度を測定するように構成されていてもよい。
【０１１６】
図１０に示したチップ３１５に適用可能なチップ３１６の構成および測定装置２３７の構成は、上述したものに限られず、種々の構成とすることができる。
分析部として測定部２３３を有するチップ３１６において、分取部２３５に連通する分注流路２２２に調節部３１４を設けることにより、分析項目に応じたチップ３１６のカスタマイズが可能となる。チップ３１６には、あらかじめ想定される複数の分析項目のそれぞれに対応する測定が可能な分取部２３５を設けておく。そして、必要な測定に対応する分取部２３５に連通する分注流路２２２のみ開放すれば、不要な分取部２３５には試料が導入されないため、必要最小限の試料を用いて必要十分な測定に試料を供することが可能となる。このため、測定装置２３７を用いて簡便な手法で確実に試料中の成分に関する分析を行うことができる。
【０１１７】
また、図１０に示したチップ３１５に適用可能なチップ３１６の構成および測定装置２３７の構成は、上述したものに限られず、種々の構成とすることができる。
【０１１８】
たとえば、図１７に示すように、分取部２３５を分注流路２２２上に設け、分取部２３５の下方に光導波路２４５を形成することもできる。ここで、光導波路２４５は、たとえば石英系材料または有機系ポリマー材料により形成することができる。光導波路２４５は、周囲の材料よりも屈折率が高くなるように構成される。この場合、光導波路２４５にはチップの底面から光が導入され、同様に、チップの底面から光が取り出される。図１８は、図１７のＤ−Ｄ’断面図である。
【０１１９】
この場合、たとえば、測定装置２３７の底面等に、チップの投光用光導波路２４６へ光を導入する光源および受光用光導波路２４７からの光を受光するための受光部を設けておくことができる。このような構成にすれば、測定装置２３７の底面等にチップの投光用光導波路２４６および受光用光導波路２４７が露出した面を接触させることにより、分注流路２２２上の分取部２３５への光の導入および分取部２３５からの光の検出を行うことができる。
【０１２０】
また、図１７および図１８に示したチップにおいて、光導波路２４５を設けない構成としてもよい。このとき、投光用光導波路２４６および受光用光導波路２４７を設けることにより、光源からの出射光を、投光用光導波路２４６を介して分取部２３５に導入し、分取部２３５からの出射光を、受光用光導波路２４７を介して受光部にて受光することができる。この構成についても、分取部２３５に分取された液体中の所定の成分に関する光学測定を行うことができる。また、光導波路２４５を設けないため、チップの構成を簡素化することができる。
【０１２１】
なお、以上においては、測定装置２３７が分取部２３５の透過光を検出する構成としたが、反射光を検出するように受光部２３９を構成し、配置してもよい。
【０１２２】
また、チップ３１６をそのまま測定装置２３７に供する構成とせず、チップ３１６の分取部２３５に分取された試料を抽出して外部装置の測定に供する態様としてもよい。
【０１２３】
チップ３１６の分取部２３５では、たとえば肝酵素の一種であるＡＬＴの検出が可能である。たとえば血漿を試料として導入口２１７に導入すると、調節部３１４が開放した分取部２３５にのみ分取される。調節部３１４が開放した分取部２３５中に測定試薬２３６として、たとえば、Ｌ−アラニン、α−ケトグルタル酸、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型（ＮＡＤＨ）、および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を導入しておけば、分取部２３５における、
ＮＡＤＨ → ＮＡＤ＋
の反応による発色の程度を測定装置２３７によって測定することができる。測定装置２３７で測定される３４０ｎｍにおける透過率の変化率に基づき、ＡＬＴ活性が算出される。なお、非特異的な吸収を排除するため、４０５ｎｍにおける透過率をあわせて測定する２波長計測としてもよい。
【０１２４】
（第三の実施形態）
第一または第二の実施形態に記載のチップにおいて、試料導入部２１２と調節部３１２との間に、分析（検出または測定）に先立ち、試料中の所定の成分を分離する分離部を設けてもよい。図１９および図２０は、本実施形態に係るチップの構成を示す機能ブロック図である。図１９に示したチップ３２４および図２０に示したチップ３２５では、試料導入部２１２と調節部３１２との間に分離部２１３が形成され、分離された試料について選択された分析（検出または測定）を行うことが可能である。以下、分析部として検出部２１４を有する構成のチップ（図１９）を例に説明する。
【０１２５】
図２１は、分離部２１３を有するチップの構成の一例を示す図である。図２１のチップ３２６の基本構成は図２のチップ３１３と同様であるが、導入口２１７と分注流路２２２との間に、主流路２２１の一部を含む分離領域２１８が設けられている点が異なる。また、チップ３２６は、図２に示したチップに加え、廃液溜め２１９、バッファー導入口２２０、および流路２３０を含む。検出槽２２３の数は適宜選択できる。
【０１２６】
分離領域２１８は、流路２３０、主流路２２１およびこれらを連通させる複数の微細流路２２９を有し、フィルタ状に構成されている。流路２３０に連通して不要な試料を排出する廃液溜め２１９が設けられている。また、主流路２２１に連通して、バッファー導入口２２０が形成されている。なお、図２１のチップ３２６では、分離領域２１８がフィルタである場合を例示しているが、分離領域２１８の構成はこれには限定されず、種々の構成を採用することができる。
【０１２７】
図２２は、分離領域２１８の構成を説明する図である。図２２においては、基板２１６上に流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂ（いずれも幅Ｗ、深さＤ）が形成され、これらの間に隔壁１６５が介在している。ここで、１６１ａおよび１６１ｂのいずれか一方が主流路２２１となり、他方が流路２３０となる。隔壁１６５には、分離流路が規則的に形成されている。ここでいう「分離流路」は、微細流路２２９に対応する構成である。分離流路は、流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂと直交し、幅ｄ１の分離流路が所定の間隔ｄ２で規則的に形成されている。図中に示された各寸法は、分離する試料等に応じて適宜な値に設定されるが、たとえば以下のような範囲から好適な数値が選択される。
【０１２８】
Ｗ：１０μｍ〜１０００μｍ
Ｌ：１０μｍ〜１０００μｍ
Ｄ：５０ｎｍ〜１０００μｍ
ｄ１：１０ｎｍ〜１０μｍ
ｄ２：１０ｎｍ〜１００μｍ
このうち、分離流路の長さに相当するＬの数値は、分離特性に直接影響するため、分離目的に応じて精密に設計することが重要となる。たとえば高分子の分離においては、分離流路を通過する際に分子のコンフォーメーションが変化し、エンタルピー変化が生じる。したがって、分離流路の長さによって分子の通過に伴うエンタルピー変化の総量が相違することとなり、分離特性が変化するのである。本発明においては、流路を溝により構成しているため、エッチングや成型加工により作製することができ、形状やサイズを精密に制御することができる。この結果、所望の分離特性を有する分離装置を安定的に製造することができる。なお、流路溝１６１ａ、流路溝１６１ｂおよび分離流路は、様々は方法で形成することができるが、ｄ１やｄ２の値を１００ｎｍ以下に設定した場合、微細加工性の点で電子線露光技術を組み合わせたドライエッチングを用いることが望ましい。
【０１２９】
図２２に示した構造の分離領域２１８を用いた分離方法について図２３を参照して説明する。図２３は、この分離装置を上から見たときの概略構造を示した模式図である。まず、試料の分離を行う前の準備として、各流路溝にキャリアとなる緩衝液を満たしておく。図２３では、流路溝１６１ｂ中に、図中下向きに混合物１５０を含む試料原液が流れる。すると、混合物中の小さな分子１５１が、図の中央に示される隔壁に設けられた分離流路を通過し、隣接する流路溝１６１ａに進入する。流路溝１６１ａには、分離目的成分と化学反応を起こさない溶媒が図中上向きに流れている。したがって、流路溝１６１ａに進入した小さな分子１５１は、その流れにのって図中上向きの方向に運搬される。一方、流路溝１６１ｂ中の大きな分子１５２は、分離流路を通過できないので、流路溝１６１ｂ中をそのまま流れていき、流路の末端で回収される。以上のようにして、小さな分子１５１および大きな分子１５２が分離される。
【０１３０】
図２２では、流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂの流れの方向を逆向きとした。同じ向きとすることもできるが、逆向きにした場合、分離効率が向上する。たとえば流路溝１６１ａの流れの方向を図中下向きとした場合、流れの進行方向に向かうにしたがって小さな分子１５１の濃度が高くなっていく。したがって、流路溝１６１ａと流路溝１６１ｂにおける大きな分子１５２の濃度差が、流れの進行方向に向かうにしたがって小さくなり、ある地点で等濃度となる。この地点から先の領域では、流路溝１６１ｂから流路溝１６１ａへの大きな分子１５２の移動は起こりにくくなり、分離できなくなる。これに対して本実施形態のように逆向きの方向にした場合は、流路溝１６１ａと流路溝１６１ｂにおける大きな分子１５２の濃度差は担保されるので、分離流路を一定の長さの領域にわたって形成した場合でも、高い分離能力を確保することができる。
【０１３１】
なお、以上においては、分離流路となる複数の微細流路２２９が形成された隔壁を有する構成を示したが、分離領域２１８は、以下に示すように、土手部を有する構成としてもよい。
【０１３２】
図４５は分離領域２１８の別の構成を示す図であり、分図Ａ、Ｂはそれぞれ断面図、斜視図である。図４５Ａに示されるように、基板２１６には二本の流路溝１６１ａ、１６１ｂが設けられ、それらを分けるようにして土手部となる隔壁３０８が設けられている。基板１６６の上には蓋２２６が配設される。便宜上、蓋２２６は図４５Ｂには示していない。
【０１３３】
図４５Ａから分かるように、隔壁３０８と蓋２２６との間には空間が確保されているため、この空間を介して流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂは互いに連通している。この空間は、上記の分離領域２１８の隔壁１６５に設けられた分離流路に相当する。したがって、たとえば流路溝１６１ａに分離対象物質を含む試料を流し、流路溝１６１ｂに緩衝液を流すことにより分離操作を実行することができる。
【０１３４】
なお、この場合、蓋２２６にはポリジメチルシロキサンやポリカーボネートなどの疎水性材料からなるものを選択することが好ましい。このようにすることにより、各々の流路溝に試料または緩衝液を他の流路溝に浸入させることなく導入することができ、かつ両方の流路溝に試料等が満たされた段階で、上記空間を介して両流路溝内の試料および緩衝液の混和を生じさせることができる。このような効果は、蓋２２６を取り付けない状態で操作実施することによっても得ることができる。このとき、空気自体が疎水性物質として蓋２２６と同様に機能しているものと考えられる。
【０１３５】
また、ポリエチレンテレフタレートなどの親水性材料からなる蓋２２６を取り付けた状態で、たとえば流路溝１６１ａに試料を流すと、当該試料は他方の流路溝１６１ｂへ浸入する。この浸入の際に、蓋２２６と隔壁３０８との間に形成された空間よりも小さなサイズの成分のみが濾しとられるため、試料中の成分の分離が実現する。
【０１３６】
この構成によれば、隔壁３０８を設けることにより、流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂを、微細流路２２９を有する隔壁１６５に比較して広い面積で接続するため、分離効率を向上させることができる。また、細長い物質であっても詰まりにくく、流路間を容易に移動できるため、こうした物質を含む試料の分離に好適に用いることができる。
【０１３７】
このような流路溝１６１ａ、ｂおよび隔壁３０８は、たとえば（１００）Ｓｉ基板をウェットエッチング処理することにより得られる。（１００）Ｓｉ基板を用いた場合、（００１）方向に直交または平行な方向では、図示されるように台形型にエッチングが進行する。そのため、エッチング時間を調節することにより隔壁３０８の高さを調節することが可能である。
【０１３８】
また、図４６に示されるように、隔壁３０８を蓋２２６上に設けることもできる。このような隔壁３０８を備えた蓋２２６は、ポリスチレンなど樹脂を射出成形することにより容易に得ることが可能である。また、基板２１６には１本の流路をエッチング等により設けるだけでよい。したがって、この分離領域２１８は上記のような簡便なプロセスにより得られるため、大量生産に適している。
【０１３９】
以上のように、主流路２２１の一部を含む分離領域２１８を設けることにより、たとえば液体試料の毛細管現象による導入と、拡散により試料中の成分を分離することができる。また、分子の浸透圧差を利用して分離することができる。
【０１４０】
図２１にもどり、導入口２１７に導入された試料は、毛細管現象により流路２３０に導かれる。試料が流路２３０を満たしたら、バッファー導入口２２０に所定のバッファーを導入する。バッファーは、試料中の成分の分離用展開液として用いられる。バッファー導入口２２０に導入されたバッファーは、毛細管現象により主流路２２１に導かれ、流路２３０中の試料の移動方向と逆向きに移動する。
【０１４１】
ここで、流路２３０と主流路２２１とを連通させている微細流路２２９は、流路２３０よりも幅または深さが小さいため、流路２３０中の試料成分のうち、所定の大きさまたは形状を有する成分のみが微細流路２２９を通過し、主流路２２１に移動することができる。また、微細流路２２９中を通過できない成分は、廃液溜め２１９に排出される。こうして、試料中の成分を、その移動相中での大きさまたは形状に従って分離することができる。なお、微細流路２２９は、流路２３０と主流路２２１とを隔てる隔壁中に小孔が形成された構成とすることができる。
【０１４２】
このような分離領域２１８を用いて、たとえば試料の粗分離、精製等を行うことができる。粗分離の場合として、試料中の固形成分や細胞等を分離除去することができる。また、液体試料の場合、たとえば低分子量成分と高分子量成分との分離等が可能である。
【０１４３】
主流路２２１中の試料成分は、主流路２２１に連通する分注流路２２２から、検出槽２２３に導かれ、分注される。チップ３２６においても、図２のチップ３１３と同様に、調節部３１４が開放された分注流路２２２に連通する検出槽２２３にのみ分離された試料が分注される。
【０１４４】
本実施形態においては、分離領域２１８の下流に設けられた検出槽２２３に連通する分注流路２２２に調節部３１４を設けることにより、導入口２１７に導入された試料に所定の分離操作を施した後、分離された成分について分析項目に応じた検出または測定を行うことが可能となる。複数の分注流路２２２のそれぞれに設けられた調節部３１４の開閉を調節することにより、チップ３２６のカスタマイズが可能となる。試料中の成分をあらかじめ分離することができるため、検出槽２２３においてさらに高感度の検出を行うことができる。
【０１４５】
チップ３２６の検出槽２２３では、たとえば血糖値の測定が可能である。この場合、血液を試料として導入口２１７に導入すると、分離領域２１８にて血球が分離される。検出槽２２３には、バッファー導入口２２０に導入されたバッファーによって希釈された血漿成分が分注される。検出試薬２３１として、ＮＡＤ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型）、ＡＴＰ（アデノシン３リン酸ナトリウム）、ヘキソキナーゼ、グルコース−６−リン酸脱水素酵素、および酢酸マグネシウムを導入しておけば、検出槽２２３における発色の程度によって、血糖値を容易に測定することができる。
【０１４６】
なお、本実施形態において、分離部２１３と分析部（検出部２１４または測定部２３３）との間に、検出または測定に先立ち、試料濃度を均質化するための混合部を設けてもよい。以下、検出部２１４を有する構成の場合を例に説明する。図２４は、混合部２４８を有するチップの構成の一例を示す図である。図２４のチップ３２７の基本構成は図２１のチップ３２６と同様であるが、分離領域２１８と分注流路２２２との間の主流路２２１に混合部２４８が設けられている点が異なる。
【０１４７】
チップ３２７において、混合部２４８は、主流路２２１中を流れる液体中の試料成分濃度を均質化することができるように構成されていれば、特に制限はないが、たとえば以下のように構成することができる。
【０１４８】
図２５は、混合部２４８の構成の一例を示す図である。図２５の混合部２４８は、対向流による均質化効果を利用した助走流路である。この流路は、主流路２２１の往路２５２と復路２５３とを混合用微細流路２５４により連通させた構成となっている。混合用微細流路２５４は、たとえば往路２５２と復路２５３とを隔てる隔壁に設けられた小孔とすることができる。
【０１４９】
混合用微細流路２５４の表面は往路２５２に比べて疎水性とする。こうすることにより、分離領域２１８を通過した液体が往路２５２を満たすまで、混合用微細流路２５４から復路２５３に流入しない構成とすることができる。往路２５２が液体で満たされ、復路２５３に至ると、混合用微細流路２５４中に往路２５２側と復路２５３側から液体が侵入することにより、往路２５２と復路２５３とが混合用微細流路２５４によって連通する。そして、往路２５２内の液体と復路２５３内の液体との間で相互拡散が起こり、液体の濃度を均質化することができる。均質化された液体は、主流路２２１から分注流路２２２を通って検出槽２２３に導かれる。
【０１５０】
このような構成とすれば、復路２５３を通過して分注流路２２２に流入する液体の濃度を均質化することができる。したがって、分離領域２１８を通過した液体中の試料成分濃度にむらがある場合にも、選択された検出槽２２３に供給される液体中の試料成分濃度を一定とすることができる。よって、検出反応の精度を向上させることができる。
【０１５１】
たとえば、試料成分濃度が高い領域が、主流路２２１中を流れる液体の先端領域にある場合、往路２５２を進むほど、既に希釈化された低濃度の復路２５３中の液体と交換されて、平均的濃度に均質化される。逆に、高濃度領域が主流路２２１中を流れる液体の先端から遠く、復路２５３に液体が侵入した後も往路２５２に存在する場合、復路２５３を進行する低濃度の液体は、復路２５３内の高濃度の液体と混合されて平均的な濃度に均質化される。なお、図２５では、主流路２２１を一直線の形状としたが、ジグザグ形状やらせん状としてもよい。こうすることにより、混合部２４８をコンパクトな形状とすることができる。よって、チップ全体を小型化することができる。
【０１５２】
また、図２６は、混合部２４８の別の構成を示す図である。図２６の混合部２４８においては、主流路２２１中に液溜め２５５が設けられ、液溜め２５５の下流において主流路２２１の２箇所を連通させるトリガー流路２５６が設けられている。トリガー流路２５６は液溜め２５５の下流の二カ所を接続する流路である。トリガー流路２５６は、流路内の親水性の程度や流路径等を適宜に調整することによって、流路内の液体の進行速度を調整することができる。これにより、スイッチ動作の速度を調整できる。トリガー流路２５６と主流路２２１との２箇所の交差点のうち、下流側すなわち分注流路２２２側の交差点に、液体スイッチ部２５７を有する。
【０１５３】
このような混合部２４８では、当初は液体スイッチ部２５７が閉じており、分離領域２１８を通過した液体は、液溜め２５５に貯留され、濃度が均質化される。液溜め２５５が液体で満たされると、その一部がトリガー流路２５６へと流入する。そして、トリガー流路２５６中に液体が満たされ、液体スイッチ部２５７の形成領域に達すると、液体スイッチ部２５７が開くため、液溜め２５５中で均質化された液体が分注流路２２２へと流入する。
【０１５４】
図２７Ａ〜図２７Ｃは、図２６の液体スイッチ部２５７部分を拡大した上面図である。液体スイッチ部２５７は、液体の流動を制御するスイッチであり、液体がスイッチ開閉のトリガーとなる。図２７Ａはスイッチ閉状態、図２７Ｂおよび図２７Ｃはスイッチ開状態を示す。図中、主流路２２１の側面にトリガー流路２５６が接続している。トリガー流路２５６は、流路内の親水性の程度や流路径等を適宜に調整することによって、流路内の液体の進行速度を調整することができる。これにより、スイッチ動作の速度を調整できる。主流路２２１とトリガー流路２５６の交差する領域の上流側（図中上側）に堰き止め部２５８が設けられている。堰き止め部２５８は、流路の他の部分よりも強い毛細管力を有する部分となっている。堰き止め部２５８の具体的構成としては、以下のものが例示される。
【０１５５】
（ｉ）複数の柱状体が配設された構成
この構成では、堰き止め部２５８における流路単位体積あたりの流路表面積が、流路の他の部分のそれよりも大きくなっている。すなわち、主流路２２１に液体が満たされたとき、堰き止め部２５８においては、流路の他の部分よりも固液界面が大きくなるように構成されている。
【０１５６】
（ｉｉ）多孔質体やビーズが複数充填された構成
この構成では、堰き止め部２５８において、流路の他の部分よりも固液界面が大きくなるように構成されている。
【０１５７】
（ｉｉｉ）疎液性の表面が設けられた構成
この構成では、堰き止め部２５８が疎液性の表面を持つため、液体がはじかれ、通過できないように構成されている。
【０１５８】
上記（ｉ）の構成とする場合、柱状体は、基板の種類に応じて適宜な方法で形成することができる。ガラス基板や石英基板を用いる場合、フォトリソグラフィー技術およびドライエッチング技術を利用して形成することができる。プラスチック基板を用いる場合、形成しようとする柱状体のパターンの反転パターンを有する金型を作製し、この金型を用いて成形を行い所望の柱状体パターン面を得ることができる。なお、このような金型は、フォトリソグラフィー技術およびドライエッチング技術を利用することにより形成することができる。
【０１５９】
上記（ｉｉ）の構成とする場合、多孔質体やビーズは、これらを流路の所定箇所に直接充填、接着することにより形成することができる。
【０１６０】
本実施形態では、上記（ｉ）の構成を採用する。
図２８は、堰き止め部２５８の上面図である。複数の柱状体２６０が、略等間隔で規則的に配置されている。柱状体２６０以外の領域は微細流路２６１となっている。堰き止め部２５８では、流路単位体積あたりの流路表面積が、流路の他の部分のそれよりも大きい。このため、堰き止め部２５８に浸入した液体は、毛細管力により、微細流路２６１に保持される。
【０１６１】
図２７Ａはスタンバイ状態にある液体スイッチ部２５７を示している。主流路２２１に導入された液体試料２５９が堰き止め部２５８で保持されている。この状態から所望のタイミングでトリガー流路２５６を迂回してきたトリガー液２６２が導入されると、図２７Ｂのようにトリガー液２６２の液面の先端部分が前進し、堰き止め部２５８と接触することとなる。図２７Ａの状態では、液体試料２５９は毛細管力により堰き止め部２５８に保持されているが、液体試料２５９がトリガー液２６２と接触した図２７Ｂの状態になると、液体試料２５９が図中下方向（下流側）に移動し、図２７Ｃの主流路２２１下流側に液体試料２５９が流出する。すなわち、トリガー液２６２が呼び水としての役割を果たし、液体試料２５９を下流側に引き出す液体スイッチ部としての動作が発現する。
【０１６２】
以上において、液体試料２５９およびトリガー液２６２は、液溜め２５５を通過した液体である。したがって、この構成によれば、分離領域２１８を通過した液体が液溜め２５５を満たし、さらにトリガー流路２５６の先端すなわち主流路２２１の下流側の交差点に達するまでの間、液体が分注流路２２２側に流入しないようにすることができる。その間に液溜め２５５において拡散等により濃度が均質化されるため、確実に試料成分濃度の均質化を図ることができる。
【０１６３】
また、トリガー流路２５６の長さや形状等の設計に応じて、液体が分注流路２２２へと流入するタイミングを好適に調節することができる。たとえば、液体が分注流路２２２へと流入するタイミングを遅延させる遅延流路の機能をトリガー流路２５６に付与することができる。
【０１６４】
図２９Ａ〜図２９Ｃは、トリガー流路２５６の構成を例示する図である。図２９Ａでは、トリガー流路２５６の一部に流路拡張領域２６３が形成されている。流路拡張領域２６３は、トリガー流路２５６中で時間遅れ槽として機能し、遅延流路として用いることができる。こうすることにより、液体スイッチ部２５７を開くタイミングを遅延させることができる。
【０１６５】
図２９Ｂは、図２９Ａの構成のトリガー流路２５６において、流路拡張領域２６３に疎水性領域２６４が形成されている。疎水性領域２６４は、トリガー流路２５６中の液体の進行方向に垂直な方向に流路拡張領域２６３を横切るように形成されている。このような疎水性領域２６４を設けることにより、流路拡張領域２６３において、液体が壁面のみをつたって他端に到達するのを抑制することができる。
【０１６６】
図２９Ｃは、じぐざぐ形状のトリガー流路２５６の例を示している。このようにトリガー流路２５６の形状、長さを最適化することにより、遅延時間を調節し、所望のタイミングで液体スイッチ部２５７を開放することが可能な遅延流路となる。トリガー流路２５６の形状は、占有面積が小さいような形状であれば図２９Ｃの形状に限られず、たとえばらせん形とすることもできる。
【０１６７】
以上の構成とすることにより、分離領域２１８で分離された成分の濃度を混合部２４８で均質化した後、分注流路２２２に導くことができる。このため、分離部２１３を通過した液体の濃度を均質化した後、検出部２１４に導くことができる。よって、調節部３１４の開閉により選択される各検出項目について、さらに精度、確度の高い検出反応を行うことができる。
【０１６８】
また、トリガー流路２５６が遅延流路を有する構成において、遅延流路における遅延時間をカスタマイズ可能な構成とすることもできる。検出に必要な反応が充分進むには一定時間を要し、試料と試薬の混和にも一定時間を要する。遅延流路は、そのための待ち時間を確保するために設けられる流路である。待ち時間は、反応の種類ごとまたは操作の種類ごとに異なる。このため、同一の基本構成を有するチップにおいて、複数の分析部（検出部２１４または測定部２３３）において、それぞれ異なる複数の分析処理を実現するには、遅延流路の待ち時間もまた使用前にカスタマイズできることが好ましい。本実施形態および本明細書における他の実施形態において、以下の構成とすることにより、遅延流路の待ち時間のカスタマイズが可能となる。
【０１６９】
図４７Ａ、図４７Ｂ、図４８Ａおよび図４８Ｂは、遅延時間のカスタマイズが可能な遅延流路の構成を示す平面図である。図４７Ａおよび図４７Ｂに示す遅延流路は、図２９Ａおよび図２９Ｂに示したトリガー流路２５６の一部をなす流路拡張領域２６３をカスタマイズ可能な遅延流路とした構成に対応する。
【０１７０】
図４７Ａおよび図４７Ｂに示した遅延流路は、流入路８００と、流出路８０１と、流路拡張領域８０２とを基本構成として有する。図４７Ａおよび図４７Ｂに示した遅延流路をカスタマイズする際には、カスタム障害物８０３を設ける位置を適切な位置に調節する。カスタム障害物８０３は、たとえば図４１に示したヒーターユニットを押し当てることにより、熱可塑性の基板材料を加熱して変形させて、流れを遮る障害物を形成することで実現できる。ヒーターユニットを押し当てる位置を制御して、このカスタム障害物８０３の形成位置を変えることで、遅延時間の長短がカスタマイズできる。
【０１７１】
カスタム障害物８０３は、また、疎水性であるＰＤＭＳゴムなどを押しつけること、または疎水性インクによる印刷処理などによってできる疎水性の表面としても形成することができる。
【０１７２】
図４７Ａでは、カスタム障害物８０３が流路拡張領域８０２内に突出している領域の長さが短いため、流路中の液体は流入路８００と流出路８０１を短い距離でつなぐことができ、結果的に流路拡張領域８０２を比較的短い時間で通過できる。一方、図４７Ｂでは、カスタム障害物８０３は流路拡張領域８０２の側に大きく突出している。そのため流路拡張領域８０２内を流れる液体は遠回りする必要があるため、結果的に液体は比較的長い時間かけて通過することになる。従って、それぞれの分析処理に必要な遅延時間に併せてあらかじめカスタム障害物８０３の位置を調節しておくことにより、遅延時間をカスタマイズできる。なお、カスタム障害物８０３は一つとは限らず、流路拡張領域８０２内に並列して複数設けることで、より長い遅延時間を設定することができる。
【０１７３】
また、図４８Ａおよび図４８Ｂは、流路の長さを変えて待ち時間をカスタマイズするタイプの遅延流路を示している。図４８Ａおよび図４８Ｂに示した遅延流路は、流入路８１０、流出路８１１、およびこれらのそれぞれに接続する２本の延長路８１２を基本構成として有する。カスタマイズの際には、２本の延長路８１２を接続するカスタム流路８１３を所定の位置に形成し、その形成位置をあらかじめ調節する。カスタム流路８１３は、たとえば、ダイシングに利用される極薄刃のマイクロ切断砥石などを用いて、２本の延長路８１２をまたぐように基板の表面を切削することで設けることができる。マイクロ切断砥石による断面は鋭利なため、延長路８１２の断面とカスタム流路８１３とが連通する。
【０１７４】
カスタム流路８１３は、また、２本の延長路８１２をまたぐように、高親水性物質、たとえばカルボキシメチルセルロースゲル、アガロースゲルなどのバンドを形成することによっても実現できる。水溶液は高親水性のバンド部分を濡らしながら進行するため、２本の延長路が連通する。高親水性のバンドは、それらの物質のゲルをスタンプすること、またはゾル状態で印刷して乾かすことことなどにより形成できる。
【０１７５】
図４８Ａにおいてカスタム流路８１３は、延長路８１２を長く残した位置に形成されている。この場合、流路中の液体は点線矢印で示す長い距離を流れる必要があるため、遅延時間が長くなる。これに対して図４８Ｂでは、カスタム流路８１３は延長路８１２が短くなる位置に形成されているため、液体が流入路８１０と流出路８１１を接続する距離が短くなり遅延時間も短くなる。従って、切断砥石の切削位置を制御してカスタム流路８１３の形成位置を変えることで遅延時間がカスタマイズできる。なお図４８Ａおよび図４８Ｂに示した基本構成においては、２本の延長路８１２が連通していないが、これらが先端で連通してもよく、カスタム流路８１３の形成を妨げない範囲で任意の形状をとることができる。
【０１７６】
なお、以上においては、トリガー流路２５６が図４７Ａ、図４７Ｂ、図４８Ａまたは図４８Ｂに示した遅延流路を有する場合について説明したが、これらの図に示した構成は、本実施形態および本明細書中の他の実施形態に係るチップにおいて、所定の流路またはトリガー流路に設けることが可能であり、遅延時間を設定し、カスタマイズすることができる。
【０１７７】
また、本実施形態のチップに設けられる液体スイッチ部の基本構成は、以下の実施形態に係るチップにも適用可能である。
【０１７８】
（第四の実施形態）
第一から第三の実施形態のいずれかに記載のチップにおいて、試料導入部２１２と分離部２１３との間に、分離に先立ち、試料に所定の前処理を施す前処理部を設け、調節部３１４をさらに前処理部に設けることもできる。図３０および図３１は、本実施形態に係るチップの構成を示す機能ブロック図である。図３０および図３１には、分析部としてそれぞれ検出部２１４および測定部２３３が設けられている。図３０のチップ３２９、図３１のチップ３３０のいずれにおいても、試料導入部２１２と分離部２１３との間に前処理部２６６が形成されている。以下、図３０に示した検出部２１４を有する構成の場合を例に説明する。
【０１７９】
図３２は、チップ３２９として利用可能なチップの構成の一例を示す図である。図３２のチップ３３１では、導入口２１７と分離領域２１８との間に、調節部を有する前処理部２６６が形成されている。前処理部２６６では、たとえば、細胞外の成分（たとえばコラーゲンなど）を可溶化する処理や、試料の流れを円滑にするために粘稠な生体試料（たとえば、唾液や鼻汁など）の粘稠性を低下させる処理が行われる。
【０１８０】
図３３は、図３２の前処理部２６６を拡大した図である。前処理部２６６は、主流路２２１に連通する流路３００、流路３００中に設けられた前処理槽２６９、前処理槽２６９に連通する流路３３２および流路３３３、流路３３２および流路３３３にそれぞれ連通する試薬槽３０１および試薬槽３０２、流路３００の下流側で主流路２２１から分岐し、流路３３２に連通するトリガー流路３３４、トリガー流路３３４上の分岐部３３６でトリガー流路３３４から分岐し、時間遅れ槽としての流路拡張領域２６３を有し、流路３３３に連通するトリガー流路３３５、ならびに流路３００が分岐する分岐点よりも上流で主流路２２１から分岐し、トリガー流路３３４より下流側で液体スイッチ部２５７を介して主流路２２１に合流し、流路拡張領域２６３を有するトリガー流路２５６を有する。
【０１８１】
前処理部２６６は、さらに、流路３００上、分岐部３３６より上流のトリガー流路３３４上、分岐部３３６より下流のトリガー流路３３４上、およびトリガー流路３３５上に、調節部３１４ｐ、３１４ｑ、３１４ｒ、３１４ｓを有する。なお、前処理槽２６９、試薬槽３０１、試薬槽３０２、トリガー流路２５６、トリガー流路３３４、およびトリガー流路３３５は空気孔２２５を有する。
【０１８２】
前処理部２６６には調節部３１４ｐ、３１４ｑが設けられているため、前処理槽２６９における前処理を一段階処理とすることもできるし、二段階の処理とすることもできる。また、前処理が不要の場合は前処理を実施しないようにすることもできる。
【０１８３】
（ａ）前処理槽２６９において前処理を行わない場合
前処理部２６６中の調節部３１４ｐ、３１４ｑを閉止しておく。ここで、調節部３１４ｐ、３１４ｑの構成は、たとえば第一の実施形態で説明した構成とすることができる。調節部３１４ｐ、３１４ｑを閉止することにより、主流路２２１中の試料は前処理槽２６９または流路３３２中に進むことができない。このため、試料は前処理部２６６をそのまま通過する。
【０１８４】
試料は、主流路２２１上の液体スイッチ部２５７で停止する。また、試料の一部は主流路２２１からトリガー流路２５６へと移動し、液体スイッチ部２５７に至る。トリガー流路２５６中の試料が液体スイッチ部２５７に至ると、第三の実施形態で説明したように液体スイッチ部２５７が開くため、主流路２２１中の試料は分離領域２１８に向かって移動する。この場合、流路拡張領域２６３による時間遅れ最小にするように設定するか、または主流路２２１、トリガー流路２５６、液体スイッチ部２５７と流路拡張領域２６３と液体スイッチ部２５７を予め省いておくこともできる。
【０１８５】
（ｂ）前処理槽２６９において一段階の前処理を行う場合
この場合、流路３００上の調節部３１４ｐ、３１４ｑ、３１４ｒを開放し、調節部３１４ｓを閉止する。
【０１８６】
流路３００上の調節部３１４ｐが開放されているため、導入口２１７に導入された試料は、主流路２２１から流路３００を経由して前処理槽２６９に流入する。前処理槽２６９には、導入口２１７に導入された試料に対し、所定の前処理を行うための液溜めである。図示していないが、前処理槽２６９には前処理に用いる酵素等の前処理試薬、たとえば、コラゲナーゼや塩化リゾチームなどがあらかじめ導入されていてもよい。また前処理として単にインキュベーション等の操作を行う場合には、前処理試薬が導入されていなくてもよい。
【０１８７】
試薬槽３０１には、前処理槽２６９の体積とほぼ同じ量のバッファーをセットする。試薬槽３０１の水位は、前処理槽２６９で処理された試料を主流路方向へ逆流させるために、主流路２２１の上端の高さ以上とする。
【０１８８】
前処理槽２６９と試薬槽３０１を結ぶ流路に設けられた液体スイッチ部２５７は、たとえば後述する図５３に示す構成とすることで、試薬槽３０１内のバッファーを保持することができる。
【０１８９】
前処理槽２６９に前処理試薬が導入されると、セットされていた試薬と混和し所定の前処理反応が起こる。なお、前処理槽２６９中の試料の一部は、前処理槽２６９から流路３３２および流路３３３中に移動するが、流路３３２および流路３３３上にそれぞれ設けられた液体スイッチ部２５７によって堰き止められる。
【０１９０】
また、試料の一部は流路３００の下流側で主流路２２１から分岐するトリガー流路３３４中に移動し、前処理槽２６９と試薬槽３０１を結ぶ流路に設けられた液体スイッチ部２５７を開通させる。すると試薬槽３０１内のバッファーが、前処理槽２６９方向へと逆流し、前処理槽２６９の内容を主流路２２１へと供給する。トリガー流路３３４が液体スイッチ部２５７を開通させるまでの遅延時間は、前処理に必要な反応時間以上とする。そのためトリガー流路３３４上に流路拡張領域を追加しても良い。
【０１９１】
一方、試料の一部は主流路２２１からトリガー流路２５６へと移動し、液体スイッチ部２５７に至る。トリガー流路２５６中の試料が液体スイッチ部２５７に至ると液体スイッチ部２５７が開き、主流路２２１中の試料は分離領域２１８に向かって移動する。トリガー流路２５６、流路拡張領域２６３、液体スイッチ部２５７は、試料が前処理槽２６９で十分処理されるまで主流路２２１を閉鎖しておくために設けらるものであり、従って流路拡張領域２６３における遅延時間は、前処理槽２６９が満たされるのに充分な時間に設定する。
【０１９２】
（ｃ）前処理槽２６９において二段階の前処理を行う場合
二段階の処理は、たとえば、まず第一段階として細胞外のコラーゲン等を分解して試料（たとえば、膵臓のランゲルハンス氏島などの組織）に含まれる細胞（たとえば、インシュリン細胞、グルカゴン細胞）を反応槽内に沈殿させ、第二段階として、沈殿した細胞に薬液（たとえば、グルコース）を作用させて、細胞が反応して放出する成分（たとえば、インシュリン）を主流路へと回収するような場合に用いる。
【０１９３】
この場合、流路３００上の調節部３１４ｐ、調節部３１４ｑ、調節部３１４ｒ、および調節部３１４ｓを開放する。前処理槽２６９中には必要に応じて前処理試薬（たとえば、凍結乾燥したコラゲナーゼ）を導入しておく。また、試薬槽３０１には第二段階に必要な所定の試薬やバッファー等（たとえば、グルコース液）をセットし、試薬槽３０２には、前処理後の試料を主流路へと押し流すためのバッファーをセットしておく。試薬槽３０１および試薬槽３０２の水位は、主流路２２１の上端の高さよりも高くし、その体積は前処理槽２６９の体積とほぼ同じかそれ以上とする。
【０１９４】
導入口２１７に導入された試料は、前処理槽２６９を満たし、第一段階の反応（たとえばコラーゲンの溶解による細胞の露出と、細胞の沈殿）が起こる。試料は、その後も主流路２２１中を進み、一部がトリガー流路３３４に迂回する。トリガー流路３３４中を流れる試料が第一段階の反応に十分な遅延時間の後に前処理槽２６９と試薬槽３０１との間の液体スイッチ部２５７を開通させる。すると、試薬槽３０１中に保持されていた第二段階の反応に必要な試薬（たとえば、グルコース液）が前処理槽２６９へと移動し、前処理槽２６９内部の液体を主流路へと押し流し、前処理槽２６９内の液を置換する。主流路へ押し流された液体は、主流路の下流に設けられた液体スイッチ部２５７が未開通のため、主流路を逆流する。
【０１９５】
さらにトリガー流路３３５を進行する試料が、第二段階の反応（たとえば、インシュリン細胞がグルコース液に反応してインシュリンを分泌する反応）に十分な遅延時間の後に、前処理槽２６９と試薬槽３０２を結ぶ流路に設けられた液体スイッチ部２５７を開通させると、試薬槽３０２中のバッファーが前処理槽２６９の内容（たとえば、分泌されたインシュリンを含むグルコース液）を、新たな試料として主流路２２１へと供給する。
【０１９６】
一方、試料の一部は主流路２２１からトリガー流路２５６へと移動し、液体スイッチ部２５７に至る。トリガー流路２５６中の試料が液体スイッチ部２５７に至ると液体スイッチ部２５７が開き、前処理後の試料は、分離領域２１８へと移動する。
【０１９７】
このように、本発明のチップでは、外部の制御装置等を用いることなくチップ自体の構成によって所定のタイミングで一段階反応、二段階反応を実施することが可能となる。
【０１９８】
（第五の実施形態）
以上の実施形態に記載のチップにおいて、分離部２１３と調節部３１２との間に反応部２７５を有し、反応部にさらに調節部３１４が設けられていてもよい。図３４および図３５は、本実施形態に係るチップの構成を示す機能ブロック図である。図３４および図３５には、分析部としてそれぞれ検出部２１４および測定部２３３が設けられている。図３４のチップ３３７および図３５のチップ３３８では、いずれも分離部２１３と調節部３１２との間に反応部２７５が設けられている。
【０１９９】
ここでは、図３４のチップ３３７に対応する構成を例に説明する。図３６は、チップ３３７に対応するチップの構成の一例を示す図である。図３６のチップ３３９は、主流路２２１の分離領域２１８と分注流路２２２との間に反応部２７５が形成されている。また、図３７は、図３６の反応部２７５の構成を説明するための図である。図３７に示した反応部２７５は、図３３に示した前処理部２６６と基本構成は同様である。前処理槽２６９に代えて反応槽３４０を有する点が異なるのみである。
【０２００】
図３７において、反応槽３４０は、分離領域２１８で分離された試料に対して、所定の反応を行うための液溜めである。反応部２７５においても、第四の実施形態で説明した前処理部２６６と同様に、調節部３１４ｐ、３１４ｑ、３１４ｒ、３１４ｓを有するため、これらの開閉を設定することにより、前処理部と全く同様に反応部２７５における反応を行わないようにすることもできるし、反応部２７５において一段階から二段階の反応を行うこともできる。一段階の反応としては、たとえば、細胞の可溶化、試薬との混合を挙げることができ、二段階の反応としては、第四の実施の形態で述べたインシュリンなど細胞分泌物の回収などを挙げることができる。その処理ステップも、前処理部２６６と同様である。
【０２０１】
たとえば、一段階の反応を実現する場合、反応部２７５上の調節部３１４ｐ、調節部３１４ｑ、および調節部３１４ｒを開放し、調節部３１４ｓを閉止しておく。そして、反応槽３４０には、脂質膜である細胞膜を可溶化する界面活性剤と、その脂質を分解する凍結乾燥したリパーゼをセットし、試薬槽３０１には、バッファーをセットしておけば良い。
【０２０２】
また、反応部２７５の下流側に、さらに分離領域２１８を設けてもよい。こうすることにより、反応後の試料は、反応槽３４０の下流に形成された分離領域２１８においてさらに分離される。よって、たとえば上述した可溶化反応後の試料の場合、以上の一連の反応によっても可溶化されなかった不溶成分を、反応槽３４０の下流に設けられた分離領域２１８において除去することができる。
【０２０３】
また、以上においては反応部２７５に試薬槽３０１と試薬槽３０２の２つの試薬槽が連通する構成としたが、反応部２７５は３つ以上の試薬槽を有していてもよい。また、ここでは反応部２７５を１つ有するチップを例示したが、チップ上に反応部２７５を複数設けることもできる。
【０２０４】
（第六の実施形態）
以上の実施形態に記載のチップにおいて、分析部（検出部２１４または測定部２３３）は液溜めと連通し、これらの経路上に調節部３１２が設けられていてもよい。このチップでは、一段階〜多段階の検出反応または測定のための反応を選択して実施可能な構成となる。分析部の構成は、第八の実施形態においても説明するように、典型的な反応に汎用化した構成とすることができる。また、汎用化した分析部を基板上に所定の数設けることにより、汎用型のチップとして好適に用いることができる。
【０２０５】
以下、検出部２１４にて所定の段階数の検出反応がなされる場合を例に説明する。また、以下においては、検出部２１４に設けられる一つの検出槽２２３について図面を参照して説明するが、図３８を参照して後述するように、検出部２１４として複数の検出槽２２３および周辺部材をチップに形成しておくことができる。
【０２０６】
図４９は、検出部２１４の構成を説明する図である。図４９に示した検出部２１４は、図３３に示した前処理部２６６と基本構成は同様である。前処理槽２６９に代えて検出槽２２３を有する点が異なる。
【０２０７】
図４９において、検出槽２２３は、導入口２１７に導入された試料に対し、所定の検出反応を行うための液溜めである。検出部２１４においても、第四の実施形態で説明した前処理部２６６と同様に、調節部３１４を有するため、これらの調節部３１４の開閉を調節することにより、検出部２１４における反応を行わないようにすることもできるし、検出部２１４において一段階〜二段階の反応を行うこともできる。
【０２０８】
分離領域２１８で分離された試料は、必要に応じて検出槽２２３に流入し、所定の反応に供される。検出槽２２３の下流には液体スイッチ部２５７が設けられているため、当初は検出槽２２３を通過した液体が液体スイッチ部２５７よりも下流側に流入することはない。トリガー流路２５６は、検出槽２２３における検出反応に要する時間に合わせてその構成を設計することができる。たとえば、検出反応に要する時間が長時間であれば、流路拡張領域２６３を大きくすることができる。また、トリガー流路２５６が前述した遅延流路を有し、遅延流路の遅延時間をカスタマイズ可能な構成とすることもできる。
【０２０９】
なお、図４９においては、一つの検出槽２２３に対して試薬槽３０１と試薬槽３０２の２つの試薬槽が設けられた構成としたが、一つの検出槽２２３に対して一つの試薬槽３０１を有する構成とすることもできる。また、一つの検出槽２２３に対して３つ以上の試薬槽を有していてもよい。
【０２１０】
図５８は、図４９において、試薬槽３０１を一つとした場合の構成を示す図である。図５８において、検出槽２２３において検出反応が行われる際には調節部３１４ｐ、３１４ｑを開通させ、検出槽２２３を検出反応に使用しない場合には調節部３１４ｐ、３１４ｑを閉止する。
【０２１１】
また、図５８においては、流路３００の調節部３１４ｐと検出槽２２３との間に閉鎖スイッチ６４０が設けられている。図５２は、検出部に設けられる閉鎖スイッチ６４０の構成を示す平面図である。閉鎖スイッチ６４０は、反応している液体を、液溜め群から主流路２２１側へと逆流させないために設ける。閉鎖スイッチ６４０は、流路中に設けられた拡張部６４１と、その中に配設された膨張体６４２とからなる。流路６０７および拡張部６４１内を液体が通過すると、流路中の液体と作用して膨張体６４２が徐々に膨張し、最終的には拡張部６４１を完全に塞ぐことにより、時間差をもって流路６０７を閉鎖することができる。
【０２１２】
膨張体６４２は、たとえば、乾燥して収縮した状態にあるポリアクリルアミド、吸水性ポリマー等から成るビーズとすることができる。膨張体６４２は、その直径を流路６０７の幅よりも大きくする方法、または拡張部６４１の一部に接着する方法等により拡張部６４１内に固定される。
【０２１３】
図５８に戻り、一つの検出槽２２３に対して一つの試薬槽３０１を設ける構成とすることにより、装置構成を簡素化することができる。この構成は、たとえば一段階の検出反応用のチップに適用することができる。なお、図５８においては、流路３００とトリガー流路３３４に一つずつ計二つの調節部３１４ｐ、３１４ｑが設けられた構成を示したが、調節部は、最低限、調節部３１４ｐが設けられていればよい。トリガー流路３３４にも調節部３１４ｑを設けることにより、液体試料の浪費をより一層確実に抑制することができる。
【０２１４】
また、たとえば、検出部２１４に液溜めが５つある構成とすることもできる。これらの液溜めは、検出反応の種類に応じて、検出槽、廃液溜め、試薬槽、バッファー槽等として用いられる。図５０は、検出部２１４の別の構成例である検出部６３５を示す平面図である。図５０において、検出部６３５は、５つの液溜め６３０、液溜め６３１、液溜め６３２、液溜め６３３、および液溜め６３４からなる液溜め群、液溜め群と主流路２２１を結ぶ流路６０７、流路６０７上に設けられた液体スイッチ部６２３、液体スイッチ部６２４、液体スイッチ部６２５、および液体スイッチ部６２６からなる液体スイッチ部群、液体スイッチ部と主流路２２１を結ぶトリガー流路６２０、トリガー流路６２１、およびトリガー流路６２２からなるトリガー流路群、これらのトリガー流路上に設けられた遅延流路６１０、遅延流路６１１、ならびに流路６０７およびトリガー流路の開閉をカスタマイズするための調節部６００、調節部６０１、および調節部６０２とを備える。
【０２１５】
また、不可欠ではないが、試料が液溜め６３０を充分満たすまで主流路２２１を閉鎖する目的で、トリガー流路２５６、流路拡張領域２６３、液体スイッチ部２５７を設けてもよい。
【０２１６】
５つの液溜め６３０、液溜め６３１、液溜め６３２、液溜め６３３、および液溜め６３４、液溜め６３５には、それぞれ空気孔２２５が設けられている。また、これらの液溜めのうち、液溜め６３０は主に検出槽として用いられる。液溜め６３１および液溜め６３２は主として廃液溜めの役割を担う。また、液溜め６３３および液溜め６３４は、主として試薬液を液溜め６３０へ供給するために用いられる。
【０２１７】
主流路２２１には、上流側から順に、トリガー流路２５６の分岐部、流路６０７の分岐部、トリガー流路６２０の分岐部、およびトリガー流路２５６の合流部（すなわち、液体スイッチ部２５７）がこの順に設けられている。
【０２１８】
主流路２２１から分岐した流路６０７には、調節部６００、閉鎖スイッチ６４０、流路６０７の第一の分岐部、液溜め６３０、液体スイッチ部６２３、液溜め６３１、液体スイッチ部６２４、および液溜め６３２が上流から下流に向かってこの順に接続されている。また流路６０７の第一の分岐部の下流には、流路６０７の第二の分岐部が設けられ、第二の分岐部で分岐した流路６０７の一方に、液体スイッチ部６２５および液溜め６３３がこの順に接続されている。また、第二の分岐部で分岐した流路６０７の他方には、液体スイッチ部６２６および液溜め６３４がこの順に接続されている。
【０２１９】
トリガー流路６２０には、上流側から順に、調節部６０１、遅延流路６１０が設けられ、遅延流路６１０の下流でトリガー流路６２１とトリガー流路６２２とに分岐している。トリガー流路６２１には、上流側から順に、液体スイッチ部６２３、および液体スイッチ部６２５が接続されており、先端が空気孔２２５に連通している。また、トリガー流路６２２には、上流側から順に、調節部６０２、遅延流路６１１、液体スイッチ部６２４、および液体スイッチ部６２６が接続されており、先端が空気孔２２５に連通している。
【０２２０】
図５１Ａ〜図５１Ｃは、図５０に記載の検出部６３５を有するチップの構成を示す断面図である。図５１Ａ〜図５１Ｃは、図５０のＸ−Ｘ’断面を示す。図５１Ａ〜図５１Ｃに示したチップは、基板７０１とフタ７００とからなり、基板７０１には空気孔２２５を除くすべての流路系が主流路２２１とほぼ同じ深さに形成されている。フタ７００には各反応槽に連通する空気孔２２５が開けられている。フタ７００は、基板７０１上の液溜め６３０〜液溜め６３４に検出反応に必要な試薬類を配置し、調節部６００、調節部６０１、調節部６０２、遅延流路６１０、遅延流路６１１、および遅延流路６１２等をカスタマイズした後に、基板７０１に接合される。
【０２２１】
図５１Ａでは、主流路２２１と液溜め６３０〜液溜め６３４は、ほぼ同じ深さに加工されている。液体は流路の親水性に基づく毛細管効果により駆動されるため、ほぼ同じ深さでも駆動力を得ることができる。
【０２２２】
また、毛細管効果だけでなく水位差も利用して液体をより迅速に駆動することもできる。図５１Ｂは、水位差も利用するチップの断面図である。基板７０１上の流路系は、水位差を利用するために、４種類の深さ、最も浅いレベル０から最も深いレベル３までに形成されている。主流路２２１とトリガー流路群、遅延流路群はレベル０に、液溜め６３０はレベル１に、そして主として廃液溜めの役割を担う液溜め６３１および液溜め６３２はそれぞれレベル２およびレベル３に形成されている。この深さの違いにより、毛細管効果で連通した液溜め間に水位差を生じ、主流路２２１から液溜め６３２の方向へと駆動力を生じる。また図示されていないが、主として試薬液を液溜め６３０へ供給するために用いる液溜め６３３および液溜め６３４は、レベル０に形成される。
【０２２３】
図５１Ｂでは、深さに応じて液だめの体積が異なっている。この体積を一定として測定に必要な試薬や試料の量を減らすこともできる。図５１Ｃは、図５１Ｂにおいて、液溜め６３０、液溜め６３１、液溜め６３２の体積を一定にしたチップの構成を示す断面図である。図５１Ｃに示したチップの基板は、４枚の積層用基板７０２と基板７０１とを張り合わせてつくられており、それぞれの積層用基板７０２を貫通する貫通孔が積層されることで、液溜め群、流路６０７、トリガー流路群、および空気孔２２５の一部が形成される。なお、図５１Ｃには示していないが、トリガー流路群は、空気孔２２５と同様に、レベル０で液体スイッチ部を形成した後、垂直に降りて液溜めと連通している。チップの上端には図５１Ｂと同様に空気孔２２５の開いたフタ７００が接合される。
【０２２４】
これらのチップの材料は、先述したとおり透明度の高い材料、たとえばＰＥＴ、ＰＭＭＡなどの樹脂、あるいはガラス、石英などとすることができる。毛細管効果による輸送を利用するために、送液流路系の内部は親水性であることが望ましい。ＰＭＭＡのように疎水性が高い材料の場合、流路系の内面をＭＰＣやアクリルアミドゲルなどの表面処理剤を用いてコーティングすることにより親水化し、高親水性にすることができる。また、液体スイッチ部など疎水性の表面を有する部材は、すでに親水性とした流路表面の一部を疎水性処理することにより形成しても良い。
【０２２５】
また、図５３は、図５０に示した検出部６３５の液体スイッチ部６２３〜液体スイッチ部６２６の基本構造を示す平面図である。図５３に示したように、液体スイッチ部６２３〜液体スイッチ部６２６は、流路６０７と、トリガー流路６５１と、堰き止め部６５０と、トリガー流路６５１の先端に設けられた空気孔６５２からなる。空気孔６５２は、図５０における空気孔２２５に対応する。トリガー流路６５１は、トリガー流路６２１またはトリガー流路６２２に対応する。
【０２２６】
図５３に示した液体スイッチ部と以上の実施形態において前述した液体スイッチ部との相違点は、堰き止め部６５０がトリガー流路６５１の両側に設けられている点である。堰き止め部６５０がトリガー流路６５１を挟んで２カ所設けられているため、流路６０７内に液体が存在しない場合でも、トリガー流路６５１内の液体が流路６０７へと流入しないという効果が得られる。流路６０７のいずれかの側に液体が存在した状態で、反対側から液体が進行してきても、堰き止め部６５０が設けられているため両液体が連通することはないが、トリガー流路６５１が満たされると連通することは、前述した液体スイッチ部の場合と同様である。
【０２２７】
図５０〜図５３で説明したチップを用いることにより、検出部２１４における一段階または多段階の検出反応を選択して行うことができる。検出部２１４に代えて測定部２３３が設けられたチップにおいても、検出槽２２３に代わり分取部２３５に以上の構成を適用することにより、測定に先立ち分取した試料について一段階または多段階の反応を選択して行うことができる。図５０〜図５３に示したチップを用いた臨床生化学検査については、第八の実施形態にて後述する。
【０２２８】
以上においては、検出部２１４の構成を説明するため、一つの検出槽２２３における検出反応について説明した。次に、検出部２１４に複数の検出槽２２３を設ける方法について説明する。ここでは、検出部２１４を有するチップが３つの検出槽２２３を含む場合を例に説明する。なお、検出槽２２３の数は、２または４以上とすることもできる。
【０２２９】
図３８は、本実施形態に係る検出部２１４の構成を示す図である。この検出部２１４は、主流路２２１の下流側から順に連通する分注流路２２２ａ、分注流路２２２ｂ、および分注流路２２２ｃの３つの分注流路を有し、これらの分注流路にはそれぞれ検出槽２２３として検出槽２２３ａ、検出槽２２３ｂ、および検出槽２２３ｃが連通している。分注流路２２２ａ〜分注流路２２２ｃにはそれぞれ調節部３１４ａ〜調節部３１４ｃが設けられている。
【０２３０】
検出槽２２３ａには、流路３３２ａを介して試薬槽３０１ａが、また流路３３３ａを介して試薬槽３０２ａがそれぞれ連通している。同様に、検出槽２２３ｂには、流路３３２ｂを介して試薬槽３０１ｂが、また流路３３３ｂを介して試薬槽３０２ｂがそれぞれ連通している。さらに、検出槽２２３ｃには、流路３３２ｃを介して試薬槽３０１ｃが、また流路３３３ｃを介して試薬槽３０２ｃがそれぞれ連通している。
【０２３１】
主流路２２１からは、分注流路２２２ａよりも下流側でトリガー流路３３４が分岐する。トリガー流路３３４には調節部３１４ｄが設けられ、調節部３１４の下流において、液体スイッチ部２５７を介して流路３３２ａと接続するトリガー流路３３４ａ、他の液体スイッチ部２５７を介して流路３３３ａと接続するトリガー流路３３５ａがそれぞれ分岐する。また、トリガー流路３３４はその下流において、液体スイッチ部２５７を介して流路３３２ｃと接続する。トリガー流路３３４ａからは、トリガー流路３３５ａが分岐する。トリガー流路３３４ａには、トリガー流路３３５ａとの分岐点よりも下流側に調節部３１４ｅが設けられている。また、トリガー流路３３５ａには、流路拡張領域２６３および調節部３１４ｆが設けられている。
【０２３２】
トリガー流路３３４からは、トリガー流路３３４ａとの分岐点よりも下流側でトリガー流路３３４ｂが分岐している。トリガー流路３３４ｂからは、さらにトリガー流路３３５ｂが分岐している。トリガー流路３３４ｂには、トリガー流路３３５ｂとの分岐点よりも上流側に調節部３１４ｇが、当該分岐点よりも下流側に調節部３１４ｈがそれぞれ設けられている。また、トリガー流路３３５ｂには、流路拡張領域２６３および調節部３１４ｉが設けられている。トリガー流路３３４ｂは液体スイッチ部２５７を介して流路３３２ｂと接続し、トリガー流路３３５ｂは他の液体スイッチ部２５７を介して流路３３３ｂと接続する。
【０２３３】
トリガー流路３３４からは、トリガー流路３３４ｂの分岐点よりもさらに下流側でトリガー流路３３５ｃが分岐する。トリガー流路３３４には、トリガー流路３３４ｂとの分岐点よりも下流側かつトリガー流路３３５ｃとの分岐点よりも上流側に調節部３１４ｊが設けられ、トリガー流路３３５ｃとの分岐点よりも下流側に調節部３１４ｋが設けられている。トリガー流路３３５ｃには、流路拡張領域２６３および調節部３１４ｌが設けられている。トリガー流路３３４は液体スイッチ部２５７を介して流路３３２ｃと接続し、トリガー流路３３５ｃは他の液体スイッチ部２５７を介して流路３３３ｃと接続する。
【０２３４】
検出部２１４の構成を図３８に示した構成とすると、調節部３１４ａ〜調節部３１４ｌの開閉を設定することにより、用いる検出槽の数を適宜選択することができる。また、各検出槽で行われる検出反応を、一段階反応〜二段階反応まで適宜選択することができる。
【０２３５】
表１は、検出槽２２３ａ〜検出槽２２３ｃのそれぞれを使用する場合に開放または閉止する調節部を示した表である。検出槽２２３ａ〜検出槽２２３ｃのそれぞれについて、連通する試薬槽３０１ａ〜試薬槽３０１ｃおよび試薬槽３０２ａ〜試薬槽３０２ｃの使用状況に応じて、調節部３１４ａ〜調節部３１４ｌの開閉状況を示している。表１において、検出槽２２３ａ〜検出槽２２３ｃ、試薬槽３０１ａ〜試薬槽３０１ｃ、および試薬槽３０２ａ〜試薬槽３０２ｃについては、表中「○」は使用する場合を示し、「×」は使用しない場合を示す。また、調節部３１４ａ〜調節部３１４ｌについては、表中「○」は開放する必要がある場合を示し、「×」は閉止する必要がある場合を示す。表中で空欄となっている調節部の開閉状況は、他の検出槽および液溜めの使用状況に応じて変動する。
【０２３６】
【表１】
【０２３７】
検出部２１４における多段階反応として、たとえば血漿中のインシュリンの検出が可能である。ここでは、検出槽２２３ａのみを使用する場合を例に説明する。検出槽２２３ａのみを使用する場合には、調節部３１４ａ、調節部３１４ｄ、調節部３１４ｅ、および調節部３１４ｆを開放する。また、調節部３１４ｂ、調節部３１４ｃ、調節部３１４ｇ〜調節部３１４ｌを閉止する。
【０２３８】
検出槽２２３ａの表面には、あらかじめ一次抗体として抗インシュリン抗体を固定化しておく。試薬槽３０１ａには、二次抗体として、発色反応用の酵素を固定化した抗インシュリン抗体（以下「酵素結合抗体」と呼ぶ。）を含む液体を導入しておく。試薬槽３０２ａには、発色反応用酵素の作用により発色する発色試薬を含む液体を導入しておく。
【０２３９】
この状態で主流路２２１を試料が流れると、試料は検出槽２２３ａに導かれる。また試料の一部は検出槽２２３ａの下流側でトリガー流路３３４へと移動する。トリガー流路３３４に侵入した試料がトリガー流路３３４ａ上の液体スイッチ部２５７を開放するまでの時間に、試料中のインシュリンは検出槽２２３ａの表面に固定化された抗インシュリン抗体と特異的に相互作用する。
【０２４０】
トリガー流路３３４中の試料の一部はトリガー流路３３４ａに侵入し、所定のタイミングでトリガー流路３３４ａ上の液体スイッチ部２５７に試料が達すると、この液体スイッチ部２５７が開放し、試薬槽３０１中の酵素結合抗体が検出槽２２３ａ中に移動する。ここで、試薬槽３０１の液面は、検出槽２２３ａの液面よりも高くしておくことが好ましい。こうすれば、トリガー流路３３４ａ上の液体スイッチ部２５７が開いた際に、試薬槽３０１中の試薬が好適に検出槽２２３ａ側に押し出される。
【０２４１】
トリガー流路３３４中を移動する試料の一部は、トリガー流路３３４ａからさらにトリガー流路３３５ａに侵入し、流路拡張領域２６３によって時間遅れを経た後、トリガー流路３３５ａ上の液体スイッチ部２５７に到達する。すると、この液体スイッチ部２５７が開放され、試薬槽３０２ａ中の発色試薬が流路３３３ａを経由して検出槽２２３ａに導入される。なお、試薬槽３０２ａの液面も、検出槽２２３ａの液面よりも高くしておくことが好ましい。
【０２４２】
検出槽２２３ａ中の酵素結合抗体のうち、一次抗体に結合しなかった余剰のものは、検出槽２２３ａに導入された発色試薬により分注流路２２２側に押し出される。一方、検出槽２２３ａにおける発色反応が生じるまでにはこの押し出しよりも長時間を要する。このため、二次抗体導入後に洗浄用バッファーを流すことなく発色試薬を用いて洗浄を行うことができる。よって、検出槽２２３ａに連通する試薬槽の個数を減少させることができる。
【０２４３】
なお、本実施形態においても、検出槽２２３ａ〜検出槽２２３ｃ、試薬槽３０１ａ〜試薬槽３０１ｃ、および試薬槽３０２ａ〜試薬槽３０２ｃの各水位を第四の実施形態における前処理部２６６の場合と同様に設定することにより、検出部２１４における液体の移動に毛細管現象を好適に利用することができる。このため、検出部２１４において液体を移動させるための外部の駆動装置を設ける必要がなく、簡素な構成とすることができる。
【０２４４】
この構成によれば、検出部２１４に複数の液溜めが連通し、それぞれの連通流路上に調節部３１４を設けてその開閉を調節することにより、検出部２１４における以上の一連の操作によって、試料中のインシュリンを発色反応により検出することができる。
【０２４５】
（第七の実施形態）
以上の実施形態に記載のチップは、生化学的検査に適用することができる。以下、血液を試料として肝機能について調べる生化学検査用チップの場合を例に説明する。
【０２４６】
この場合、チップの基本構成はたとえば第三の実施形態に記載のチップとすることができる。そして、検出部２１４として、たとえば表２の検査項目に対応する検出槽２２３を形成しておくことができる。表２中の項目は、各検出槽２２３にあらかじめ検出試薬を導入しておくことにより、いずれも一段階反応による測定が可能である。検出槽２２３が試薬槽に連通する場合、あらかじめこれらを接続する流路上に設けられた調節部３１４を閉止しておく。
【０２４７】
チップを使用する際には、表２に示した項目の中から必要に応じて検査項目を選択する。たとえば、肝機能について検査する場合、表中の「肝機能セット」の欄に「○」が付された項目を選択し、腎機能について検査する場合、表中の「腎機能セット」の欄に「○」が付された項目を選択する。また、必要に応じて適宜他の項目も選択することができる。測定する項目の検出槽２２３に連通する分注流路２２２上の調節部３１４は開放し、測定が不要の項目の検出槽２２３に連通する分注流路２２２上の調節部３１４は閉止すれば、検査項目に応じてチップを容易にカスタマイズすることができる。
【０２４８】
【表２】
【０２４９】
（第八の実施形態）
本実施形態では、第六の実施形態に記載の分析部（図５０〜図５３）を用いて臨床生化学検査を実現するステップを説明する。なお、図５０〜図５３に示したチップは、分析部として検出部６３５を有する構成であるが、分析部を測定部２３３としたチップについても以下の構成を適用できる。
【０２５０】
図５０〜図５３に示す分析部は、調節部を有しており、それらの調節部を設定することで、多種の検出反応に対応できる汎用型の分析部である。
【０２５１】
臨床生化学検査は、反応のステップ数に応じて１段階反応、２段階反応、３段階反応と区別することができる。臨床生化学検査で多用される典型的な検査方法のうち、比色法、酵素法、ＵＶ法、ラテックス凝集法（ＬＡ法）、ラテックス凝集免疫比濁法（ＬＡＴＩＡ法）、免疫比濁法（ＴＩＡ法）、および選択阻害法は、基本的には１段階反応であり、前処理を含めても２段階反応で実現できる。放射線免疫測定法（ＲＩＡ法）、化学発光免疫測定法（ＣＬＩＡ法）、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）、酵素抗体法（ＥＬＩＳＡ法）は基本的には３段階の反応で実現できる。
【０２５２】
以下では図５０〜図５３の分析部を用いて１段階反応から３段階反応までを実現するステップを説明するが、より多段階の反応についても、検出部６３５に設ける液溜めの数と液体スイッチ部の数を増すことにより、１〜３段階の反応と同様に実現できる。
【０２５３】
まず１段階反応を実現する方法について説明する。１段階反応は、試薬と試料を直接混合することで検出・測定が可能になる反応である。１段階反応は、図５０において調節部６０１を閉鎖した検出部６３５で実現できる（このタイプの検出部をクラス１の検出部と呼ぶ）。１段階反応においては、液溜め６３０を検出槽として用いる。液溜６３０には、被検出物質の種類と測定方法に応じて必要な試薬を予めセットしておく。それらの試薬を使用直前にセットした後、フタ７００を接合してもよい。
【０２５４】
試薬は、たとえば比色法の場合、被検出物質と反応して呈色する呈色試薬やアルブミンの定量に使われる色素等であり、酵素法の場合、被検出物質を消費して色素を生じる酵素等であり、ＵＶ法の場合、被検物質である酵素が消費する基質および補酵素（ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨもしくはＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨ）等であり、ラテックス凝集法、ラテックス凝集免疫比濁法の場合、その表面に被検物質に対する抗体を結合したラテックスビーズの懸濁液であり、免疫比濁法の場合、被検物質に対する抗体溶液である。それらの試薬は、試料と適切な容積比になるようにセットされる。それらの試薬は、成書（たとえば、「臨床検査法提要」改訂第３１版、金井泉著、金井正光編、金原出版株式会社など）に従い適宜選択する。
【０２５５】
主流路２２１を試料が進行して液溜め６３０への分岐部である流路６０７の分岐部に達すると、開放状態にある調節部６００を通過して液溜め６３０を満たすが、液溜め６３０と液溜め６３１を接続する流路６０７は、液体スイッチ部６２３により閉鎖されているため、試料は６３０を満たした段階で停止する。閉鎖スイッチ６４０中の膨張体６４２は、その膨張速度が液溜め６３０が充分満たされた後に流路を閉鎖する程度であるような材料とすることにより、反応中の液体が主流路２２１へと逆流することを防止する。液溜め６３０にセットされていた試薬と試料が混ざると検出反応が進む。液溜め６３０のサイズが小さい程、拡散現象が相対的に促進されるため比較的早期に混ざる。一方、試料は主流路２２１中をさらに進むが調節部６０１が閉鎖されているため、トリガー流路６２０に流入できず液体スイッチ部６２３は閉鎖されたまま保たれる。
【０２５６】
比色法および酵素法による測定の場合、試料と検出試薬の混和物を一定時間反応させ、その後、液溜め６３０を光学セルとして用いて吸光度を測定する。たとえばフタ７００方向から光を照射し、基板７０１の側に受光装置を置いて吸光度を測定する。ＵＶ法においても、紫外線（ＵＶ）を吸収する補酵素（ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨもしくはＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨ）の消費状態を一定の時間間隔で測定し、その消費速度をもとに被検物質である酵素の活性を測定する。ＵＶ法の場合、基板７０１とフタ７００の材料にはＵＶをよく透過する石英ガラスを選ぶのがよい。
【０２５７】
ラテックス凝集法（ＬＡ）の場合、試料と混和されたラテックスビーズが反応槽の底に沈殿するまで待った後、液溜め６３０の吸光度を計測する。ラテックス凝集法の場合、液溜め６３０の底面は円錐状、または椀状に成形するとよい。試料中に被検物質が存在しないとビーズは底面に吸着せず沈殿する結果、円錐状または椀状の底面の頂点部分に集中して沈殿するため光の透過度が高くなる。試料中に被検物質が存在するとビーズが大きな凝集体を形成して底面に吸着するためビーズが底面いっぱいに広がった状態となって光の透過度が低下する。そのため液溜め６３０の透過度を測定することで被検物質の有無を判定できる。
【０２５８】
ラテックス凝集免疫比濁法（ＬＡＴＩＡ法）では、沈殿を待たず、一定時間間隔で濁度を測定し、凝集体ができて濁度が低下してゆく速度を測定することにより被検物質を定量する。免疫比濁法（ＴＩＡ法）では、逆に試料中の被検物質と抗体でできる抗原抗体凝集物による濁度の変化を測定する。
【０２５９】
次に２段階反応を実現するステップについて説明する。２段階反応は、主として１段階反応で用いる試料の前処理工程に利用する。２段階反応の場合、図５０において調節部６００および調節部６０１を開放し、調節部６０２を閉鎖したタイプの検出部６３５を用いる（以後、このタイプの検出部をクラス２の検出部と呼ぶ）。クラス２の検出部６３５では、液溜め６３０の代わりに液溜め６３１を測定用として用いる。液溜め６３１には、１段階反応で用いた試薬をセットしておき、液溜め６３０には試料の前処理に必要な試薬、たとえば、再凝固を阻害する前処理の場合、ヘパリン、ＥＤＴＡ、またはクエン酸の少なくとも一つを乾燥した状態でセットしておく。液溜め６３３には、何も入れないでおく。
【０２６０】
試料が調節部６００を介して液溜め６３０を満たすまでの手順は、クラス１の反応部と同様とすることができる。クラス２の検出部の場合、調節部６０１が開放されているため、試料は遅延流路６１０を通ってトリガー流路６２０、６２１を進行し、液体スイッチ部６２３を開通させる。ここで遅延流路６１０の遅延時間は、液溜め６３０において試料と試薬とがよく混和するのに充分な時間とする。液体スイッチ部６２３が開通して液溜め６３０と液溜め６３１が連通すると、液溜め６３０内の前処理の終わった試料は、毛細管効果により、または水位差の助けを借りて、液溜め６３１へと流入し、そこにセットされていた試薬と混ざる。調節部６０２が閉鎖されているため液体スイッチ部６２４が開通することはなく、液溜め６３１を満たした液体はそこに留まる。反応結果は、液溜め６３１を用いて計測される。
【０２６１】
次に３段階反応を実現するステップについて説明する。３段階反応の場合、図５０において調節部６００、調節部６０１、調節部６０２をすべて開放したタイプの検出部６３５を用いる（以後、このタイプの検出部６３５をクラス３の検出部と呼ぶ）。
【０２６２】
クラス３の反応部を用いて放射免疫測定法（ＲＩＡ法）を実現する場合、液溜め６３０の内面には予め被検物質に対する抗体を結合させておき、液溜め６３３には、放射性同位体でマークされた放射性標準試料液を、そして液溜め６３４には、放射能を発光に変換する乳化液体シンチレータ液をセットしておく。液溜め６３０の表面への抗体の結合方法は、清浄な材料表面に自然吸着する物理現象を利用しても良いし、アミノ基やカルボキシル基を有するカップリング剤を利用して化学的に結合しても良い。
【０２６３】
試料が主流路２２１から分岐して液溜め６３０を満たすまでは、１段階反応の場合と同様の手順とすることができる。試料に含まれる被検物質は、液溜め６３０の内面の抗体と結合する。ただしクラス１の反応部と異なり調節部６０１および調節部６０２が開放されているため、試料は遅延流路６１０を通過してトリガー流路６２０、６２１を進行し、液体スイッチ部６２３、６２５を順次開通させる。これによって液溜め６３０と液溜め６３１とが連通し、試料の一部は廃液溜めとして使われる液溜め６３１へと流出する。遅延流路６１０の遅延時間は、試料と抗体との結合に充分な時間とする。液体スイッチ部６２５が開通すると液溜め６３３にセットされていた放射性標準試料液が流路６０７を介して液溜め６３０に向かって流れだし、液溜め６３０内部に残っていた試料を液溜め６３１方向に洗い流した後、液溜め６３０を満たす。この一連の流れは、液溜め６３１が満たされた段階で停止する。この段階における液溜め６３０の内部では、放射性標準試料液と、抗体に結合した被検物質の間で抗体への結合をめぐって競合反応が起こっている。試料中に被検物質が多い程、抗体に結合する放射性標準試料の量が少なくなる。
【０２６４】
試料が遅延流路６１２を通過して、さらに液体スイッチ部６２４、６２６を順次開通させると、液溜め６３１内の液体は、液溜め６３２へと流れ出し、ついで液溜め６３４にセットされていた乳化液体シンチレータ液が、流路６０７を介して流れ、液溜め６３０の内容を液溜め６３１、６３２方向へと洗い流す。遅延流路６１１の遅延時間は、放射性標準試料と試料中の被検物質と抗体との結合反応が平衡に達するのに充分な時間とする。
【０２６５】
一連の流れは液溜め６３２が満たされた段階で停止し、この段階で液溜め６３０は、乳化液体シンチレータ液で満たされている。液溜め６３０には、試料中の被検物質が少ない程、多くの放射性標準試料が抗体を介して結合している。液溜め６３０を満たした乳化液体シンチレータ液は、放射性標準試料からでる放射線暗で発光するので、この発光を室条件下、フォトンカウンターで計数すると、試料に含まれていた被検物質の量がわかる。
【０２６６】
化学発光免疫測定法（ＣＬＩＡ法）をクラス３の検出部６３５を用いて実現する場合も、液溜め６３０の内面に、被検物質に対する抗体を結合させておく。液溜め６３３には、被検出物質に対する抗体に化学発光物質（アクリジニウムエステル等）を結合した発光抗体の溶液がセットされ、液溜め６３４には洗浄用のバッファーがセットされる。
【０２６７】
試料は、１段階反応と同様のステップで液溜め６３０を満たし、液体スイッチ部６２３および液体スイッチ部６２５が順次開通するまで、液溜め６３０内の抗体と反応する。遅延流路６１０の遅延時間は、試料中の被検物質が抗体に結合するのに充分な時間とする。液溜め６３３にセットされていた発光抗体液は、液体スイッチ部６２５が開通すると流路６０７を介して液溜め６３０を液溜め６３１方向へと洗い流し、液溜め６３１が満たされる段階で、液溜め６３０を満たして停止する。
【０２６８】
試料が遅延流路６１２を通過して、さらに液体スイッチ部６２４、液体スイッチ部６２６を順次開通させると、液溜め６３１内の液体は、液溜め６３２へと流れ出し、ついで液溜め６３４にセットされていた洗浄用バッファーが、流路６０７を介して流れ、液溜め６３０の内容を液溜め６３１、液溜め６３２方向へと洗い流す。遅延流路６１１の遅延時間は、液溜め６３０の内面に結合した被検物質と発光抗体が結合するのに十分な時間とする。一連の流れは液溜め６３２が満たされた段階で停止し、この段階で液溜め６３０は、洗浄用バッファーで満たされている。液溜め６３０には、試料中の被検物質が多いほど、多くの発光抗体が結合しているので、この発光強度を測定することにより試料に含まれていた被検物質の量がわかる。
【０２６９】
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）もクラス３の検出部６３５を用いて、化学発光免疫測定法（ＣＬＩＡ法）と同様のステップで実現できる。クラス３の反応部において、化学発光物質を結合した被検物質に対する抗体に代えて、発光基質と反応して発光を生じさせる酵素を結合した被検物質に対する抗体を液溜め６３３にセットしておき、さらに液溜め６３４に洗浄用バッファーに代えて発光基質溶液をセットすることで、ＣＬＩＡ法の場合と全く同様のステップで測定可能である。
【０２７０】
酵素抗体法（ＥＩＡ法）をクラス３の検出部６３５を用いて実現するには、前述したの化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）の実現ステップにおいて、発光基質と反応して発光を生じさせる酵素を結合した被検物質に対する抗体に代えて、呈色試薬と反応して呈色させるペルオキシダーゼなどの酵素を結合させた被検物質に対する抗体の溶液をセットし、さらに発光基質溶液に代えて呈色試薬溶液を液溜め６３４にセットすることで、ＣＬＥＩＡ法と全く同様のステップで実現できる。
【０２７１】
以上の３段階反応の例では、洗浄ステップが１回の場合を示した。この洗浄が完全であるほど測定精度が向上するため、さらに多くの液溜め、遅延流路、トリガー流路、液体スイッチ部の組を設けて、多段階の洗浄ステップを実現することも可能である。
【０２７２】
図５４〜図５７は、再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、それを実現可能な反応部のクラスをまとめて示す図である。図５４〜図５７より、通常用いられるほとんどの再診検査項目が、クラス１またはクラス３の反応部を有するチップで測定可能であることがわかる。また、図５４〜図５７に示した各再診疾患群についてあらかじめ規格化された汎用型分析チップを作製することができる。
【０２７３】
たとえば、図５４より、糖尿用病の汎用型チップとして、クラス１の反応部を１個以上設け、クラス３の反応部を１つ以上設けたチップを作製することができる。このチップを用いれば、糖尿病に検査をその場で簡便かつ確実に行うことができる。このとき、反応部の少なくとも一つに、糖尿病用の検査試薬を保持させる。クラス１の反応部に試薬を保持させるときの試薬は、たとえばヘモグロビンＡ１ｃ、１、５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール、またはグリコアルブミンの測定に必要な試薬とする。また、クラス３の反応部に保持させるときの試薬は、たとえば抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体の測定に必要な試薬とする。チップに試薬が保持されていない反応部があってもよい。
【０２７４】
また、この汎用型チップを用いて糖尿病の検査を行う際に、患者個人の病状や経緯に応じて、上記項目の中なら必要な項目のみを選択して分析を行うこともできる。このため、本実施形態の方法によれば、汎用化された反応部をチップを用いて、後工程により各個人用にカスタマイズすることができる。
【０２７５】
また、図５４〜図５７に示したように、たとえば肥満、高脂血症、肝機能障害、ネフローゼ、高血圧、副腎、痛風、甲状腺機能障害、貧血（小球性、大球性）等の測定に適した汎用型チップを得ることができる。これらの場合についても、糖尿病の場合について前述した手法を用いて、図５４〜図５７に記載の測定項目に必要な試薬をその項目に対応するクラスの反応部に設けることができる。
【０２７６】
また、こうした汎用型チップは、試料に対する測定に用いられる分析部と同じ数の分析部の組み合わせを有し、標準液を用いて、試料と同じ測定が実施できるように構成されていてもよい。こうすれば、汎用型チップを用いてさらに正確な測定を行うことができる。
【０２７７】
（第九の実施形態）
以上の実施形態に係るチップは、以下の製造装置を用いて製造することができる。図３９は、本実施形態のチップ製造装置の一例を示す概念図である。図３９のチップ製造装置３４２は、検査機関の要請に応じてカスタマイズされたチップを製造することができる装置である。以下、分析部として検出部２１４を有するチップを製造する場合を例に説明するが、本実施形態に係る製造装置は、分析部として測定部２３３を有するチップの製造にも適用することもできる。
【０２７８】
チップ製造装置３４２は、受付部３４３、選択部３４６、基板搬入部３４９、基板貯蔵部３５０、基板保持部３５１、配置前処理部３５２、試薬搬入部３５３、試薬貯蔵部３５４、試薬配置部３５５、配置後処理部３５６、およびチップ搬出部３５９を含む。
【０２７９】
基板貯蔵部３５０には、基板搬入部３４９から基板２１６が搬入され、貯蔵される。また、試薬貯蔵部３５４には、試薬搬入部３５３から、検出槽２２３における検出反応または測定部２３３における測定に係る反応に必要な試薬やバッファー等が搬入され、貯蔵される。試薬は、担体となるビーズに担持されて試薬ビーズの形態で貯蔵されてもよい。
【０２８０】
受付部３４３は、チップを使用する検査機関等からの入力を受け付ける。受付部３４３は、測定項目受付部３４４および機関ＩＤ受付部３４５を有する。測定項目受付部３４４は、チップを用いて測定する測定項目に関する情報の入力を受け付ける。機関ＩＤ受付部３４５は、チップの製造の依頼元である検査機関や医師のＩＤを受け付ける。
【０２８１】
選択部３４６は、受付部３４３に入力された情報に基づき、基板２１６および検出試薬を選択する。基板選択部３４７は、チップの製造に用いる基板２１６を選択し、選択した基板２１６を基板貯蔵部３５０から基板保持部３５１にロードする。また、試薬選択部３４８は、検出槽２２３、試薬槽３０１、試薬槽３０２、またはその他の液溜めに充填する検出試薬やバッファー等の試薬を選択し、選択した試薬を試薬貯蔵部３５４から試薬配置部３５５にロードする。
【０２８２】
配置前処理部３５２は、受付部３４３に入力された情報に基づいて選択部３４６で選択された基板２１６の表面に、選択された検出試薬が効率よく吸着するように、基板２１６の表面を活性化する。また、試薬を充填する領域以外の領域に試薬が飛散しないように、これらの周囲にカバーを設ける処理を行ってもよい。
【０２８３】
試薬配置部３５５は、基板保持部３５１に保持された基板２１６の検出槽２２３、試薬槽３０１、試薬槽３０２、またはその他の液溜めに、測定項目に応じた検出試薬やバッファー等の試薬を配置する。たとえば液体の試薬を配置する場合には、一定量の試薬液をシリンダーに吸入しておき、その一部または全部を所定の領域に注入してもよい。その後、乾燥空気または窒素ガス中等に注入された試薬液を曝し、液体成分を蒸発させて乾燥固化させることもできる。また、試薬ビーズを充填する場合には、一粒で一つの検出槽２２３における検出反応に充分な量の試薬を含むようなビーズを準備しておき、これを検出槽２２３に配置してもよい。
【０２８４】
配置後処理部３５６は、チップ上の調節部３１４を、測定項目受付部３４４に入力された検査項目に応じて閉止および開放する。また、配置後処理部３５６は、封入部３５７および機関ＩＤ記録部３５８を有する。封入部３５７は、シール２２７を基板２１６の表面に接着し、基板２１６の上面を封止する。また、封入部３５７は、基板２１６上の流路や検出槽２２３、分取部２３５その他の液溜め部分を選択して封止してもよい。機関ＩＤ記録部３５８は、機関ＩＤ受付部３４５に入力されたＩＤを書き込む。このＩＤは、基板２１６上に書き込むこともできるし、基板２１６の外装体に書き込んでもよい。
【０２８５】
基板保持部３５１は、以上の工程により得られたチップをチップ搬出部３５９に送り出す。必要に応じて、袋状の気密性包装材中にチップをおさめ、窒素ガス等の不活性ガスを充填した後、包装材を密閉してもよい。
【０２８６】
図４４は、図３９のチップ製造装置を用いたチップの製造手順を示す図である。図４４において、まず、受付部３４５においてＩＤや測定項目の入力を受け付ける（Ｓ１０１）。そして、入力された情報に基づき、基板選択部３４７は基板を選択し（Ｓ１０２）、さらに基板上の流路を選択する（Ｓ１０３）。また、試薬選択部３４８は測定項目に応じて用いる試薬を選択する（Ｓ１０４）。そして、選択された基板を搬入し（Ｓ１０５）、配置前処理部３５２は選択された流路中を試料が移動するように所定の調節部を閉止する（Ｓ１０６）。また、試薬配置部３５５は基板の所定の位置に所定の試薬を導入する（Ｓ１０７）。その後、配置後処理部３５６における後処理工程を経て（Ｓ１０８）、得られたチップを搬出する（Ｓ１０９）。
【０２８７】
なお、以上の手順において、ステップ１０２の基板の選択とステップ１０４の試薬の選択は前後してもよい。また、ステップ１０２で基板を選択し、さらに基板を搬入した後ステップ１０４の試薬の選択を行ってもよい。
【０２８８】
チップ製造装置３４２を用いることにより、受付部３４３に入力された測定項目に応じてカスタマイズされたチップを容易に製造することが可能となる。このため、チップを使用する多数のクライアントのニーズに応じてチップの構成を容易に最適化することができる。
【０２８９】
また、図４０は、検査機関の検査室等で検査を受ける者の健康状態に応じたカスタマイズが可能なチップ製造装置の一例を示す概念図である。図４０のチップ製造装置３６４は、図３９のチップ製造装置３４２と概略構成は同様であるが、機関ＩＤ受付部３４５に代えてカルテＩＤ受付部３６０を有し、機関ＩＤ記録部３５８に代えてカルテＩＤ記録部３６１を有する点ならびに数値化部３６２および出力部３６３をさらに有する点が異なる。
【０２９０】
カルテＩＤ受付部３６０では、病院の患者等、検査を受ける者のＩＤに関する情報の入力を受け付ける。また、カルテＩＤ記録部３６１は、検査を受ける者のＩＤがチップまたは外装体を記録する。
【０２９１】
また、数値化部３６２は、チップを用いた検査結果を数値化し、出力部３６３に送出する。出力部３６３は、検査結果を画面等に表示する。
【０２９２】
チップ製造装置３６４では、患者ごとのＩＤが確実に記録されるため、検査を行う医師等は、どの患者のチップであるかを確実に把握することができる。また、数値化部３６２において検査結果を数値化することにより、電子化されたカルテデータに検査結果を追加することも容易に可能となる。なお、数値化部３６２の構成は、たとえば第二の実施形態で前述した測定装置２３７と同様の構成とすることができる。
【０２９３】
図３９および図４０のチップ製造装置は、具体的には制御部を介してハードウエアの制御が行われる。図４３は、このようなチップ製造装置の構成例を示す図である。
【０２９４】
図４３において、入力部は、図３９または図４０の装置の受付部に対応し、測定項目入力部とＩＤ入力部を含む。制御部は、基板制御部、試薬制御部、および測定部制御部を含む。
【０２９５】
基板制御部は、入力部に入力された情報に基づき、基板および流路の選択および選択された基板の搬入から搬出までの動作などを制御する。また、試薬制御部は、入力部に入力された情報に基づき、試薬の選択および選択された試薬の所定の位置への充填などの動作を制御する。また、測定部制御部は、装置自体に測定部が設けられている場合に、測定部、測定結果の処理を行う演算部、測定結果を表示する表示部を制御する。
【０２９６】
以上においてはチップの製造工場等で受注生産を行う場合を例に説明したが、チップは検査機関においてもカスタマイズできる。また、調節部３１４の開閉は、検査機関において検査段階で手動調節することによっても、カスタマイズできる。
【０２９７】
以上、本発明を実施形態に基づき説明した。これらの実施形態は例示であり様々な変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。
【０２９８】
たとえば、以上の実施形態においては、一部の流路に設けられた調節部を閉止することにより、その他の流路に試料を導く構成としたが、流路に開放可能な調節部を設けてもよい。この場合、当初はすべての調節部を閉止しておき、試料や処理の種類に応じて使用する流路を決定した後、その流路の試料を導くための調節部のみを選択して開放することにより、選択された流路に試料を導くことができる。このような構成によっても、試料の種類や分析項目に応じたチップのカスタマイズが可能である。
【０２９９】
調節部３１４を閉止しておき、適宜選択して開放する方法として、たとえば、疎水性表面処理による閉止および紫外光照射による開放が挙げられる。調節部３１４における流路表面の疎水性疎水性処理は、シランカップリング剤、シリコーンオイル、ＰＤＭＳ薄膜の形成などによって行うことができる。これらの有機薄膜材料は、紫外光照射によって酸化分解し、親水性の化合物となる。そこで、まず、調節部３１４における流路表面をこれらの材料によって疎水化または撥水化する表面処理をしておく。そしてその後、たとえばレンズ系で絞り込んだ紫外光を開放したい調節部３１４に照射すると、光照射された調節部３１４を開放することができる。
【０３００】
また、別の方法として、沸点の低い有機物による閉止および赤外レーザ照射による開放が挙げられる。低沸点の有機物として、たとえばパラフィンを用いることができる。パラフィンを用いる場合、基板２１６をパラフィンの融点近傍の温度に加熱しておき、細い棒状のパラフィンを調節部３１４に短時間接触させることにより、軟化融解したパラフィンを流路表面に付着させて、調節部３１４を閉止することができる。また、パラフィンは、赤外線を吸収するため、調節部３１４に赤外レーザを照射してパラフィンの沸点以上に加熱することにより、パラフィンを蒸散させることができる。パラフィンが存在している領域よりも広めに赤外光を照射することにより、パラフィンを完全に蒸散させ、調節部３１４を開放することができる。
【０３０１】
また、以上の実施形態においては、試料導入部２１２として導入口２１７を１つ有する構成としたが、複数の導入口２１７を有する構成としてもよい。導入口２１７を複数とすることにより、個人から複数の試料、たとえば血液、唾液、尿、鼻汁等のうちの複数について１枚のチップ上で処理することができる。また、複数の人の試料、たとえば複数の患者の血液等を１枚のチップ上で並列に処理することも可能となる。導入口２１７を複数とする構成においては、調節部３１４を試料導入部２１２と分離部２１３との間に設けることもできる。こうすれば、分離部２１３の必要の有無によって試料の移動経路を選択することが可能となる。
【０３０２】
また、以上の実施形態においては、分注流路２２２のすべてに調節部３１４を設ける構成を例示したが、一部の分注流路２２２が調節部３１４を設ける構成としてもよい。たとえば、検出槽２２３を有するチップにおいて、常に実施する検査項目に対応する検出槽については調節部３１４を設けない構成とすることもできる。
【０３０３】
また、以上の実施形態においては、チップに設けられている検出槽や分取部の形状が主として円柱形である場合を例示したが、これらは内容物の分析（検出または測定）を行うような形状であればよく、円柱形に限られず適宜選択することができる。たとえば、検出槽や分取部の形状を、四角柱等の角柱とすることができる。また、検出槽や分取部は憩室状でなくてもよく、たとえば図９を参照して前述したように、分取部を流路状としてもよい。
【０３０４】
また、以上においては、検出槽や分取部以外のチップに設けられている他の液溜めについても、それぞれの液溜めに導入または回収される液体を保持するのに充分な体積が確保されていればよく、円柱以外の形状とすることができる。チップに設ける液溜めの形状は、たとえば、四角柱等の角柱や、所定の平面形状の流路状とすることができる。また、廃液溜めとして機能する液溜めの形状をたとえば平面視においてジグザグ型の流路状としたり、内面に凹凸が形成された柱状とすることもできる。こうすれば、廃液溜めの表面積を増加させることができるので、毛細管効果をさらに向上させ、廃液をさらに確実に回収可能な構成とすることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カスタマイズ可能なチップおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、試料の前処理・反応・分離・検出などの化学操作をマイクロチップ上で行うマイクロ化学分析（μ−ＴＡＳ）が急速に発展しつつある。マイクロ化学分析によれば、使用する試料が微量ですみ、環境負荷も小さく高感度な分析が可能となる。このため、チップを用いた分析を臨床検査などに適用することができれば、微量の試料で容易に検査を行うことができる。
【非特許文献１】Ｄａｖｉｄ、Ｓ．Ｊａｃｏｂｓ、Ｄｗｉｇｈｔ、Ｋ．Ｏｘｌｅｙ、ａｎｄ Ｗａｙｎｅ、Ｒ．ＤｅＭｏｔｔ Ｅｄｓ．、２００１年、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｗｉｔｈ Ｋｅｙ Ｗｏｒｄ Ｉｎｄｅｘ、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｅｘｉ−Ｃｏｍｐ Ｉｎｃ．、Ｈｕｄｓｏｎ、ＯＨ．、ｐ．７７−８０
【発明の開示】
【０００３】
【０００４】
ところが、マイクロ化学分析をたとえば臨床検査などに適用しようとしても、１枚のチップ上での測定可能な項目は、チップの大きさに応じて限定される。これに対し、臨床検査においては、一般に測定項目が多数存在する。たとえば一般生化学測定項目は１５０項目程度であり（非特許文献１）、腫瘍マーカーやアレルゲン等をこれに加えると、項目数は３００程度となってしまう。また、測定項目は、患者個々人に応じて、また個人の病状に応じて変化する。
【０００５】
このため、チップを用いて検査を行おうとした場合、検査機関では膨大な項目の組み合わせに対応するチップを準備しておくことが必要なことから、現実にはこの仕組みを導入することはできなかった。また、１枚のチップデザインで複数の検査項目の組み合わせに応えることができなかった。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、その目的は、検査項目に応じてカスタマイズ可能な汎用型分析部、分析チップおよびその製造方法を提供することにある。
【０００７】
なお、本明細書において、「チップ」とは、導入された試料に対し所定の操作を行う機能が付与された基板のことをいう。本発明におけるチップは、たとえば、基板表面に流路溝が設けられ、この流路溝中に液体試料が流動するように構成することができる。液体試料は、毛細管現象等を利用して流路溝中を移動するようにしてもよいし、電界や圧力などの外力を付与することにより移動するようにしてもよい。液体試料が毛細管現象を利用して流路中を移動可能な構成とすることにより、外力を付与するための外部装置が不要となり、チップ自体の構成により液体試料を下流側に移動させることが可能となる。
【０００８】
本発明によれば、基板と、該基板上に設けられた複数の流路と、前記複数の流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、を有し、前記複数の流路のうち一の流路に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の流路に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップが提供される。
【０００９】
本発明において、閉止可能とは、物理的な処理または化学的な処理により、その領域を液体が通過できないようにすることが可能であることをいう。閉止には、完全に液体を堰き止める態様のみならず、液体の一部が下流側に流れる態様も含まれる。なお、液体の通過を完全に堰き止めたい場合には、調節部を完全に閉止する。
【００１０】
本発明のチップにおいては、流路に調節部が閉止可能に設けられており、一の流路に設けられた調節部を閉止することにより他の流路に試料を導くことができるように構成されている。このため、チップの使用目的や試料に応じて所望の調節部を閉止し、試料が移動する流路を選択することが可能となる。このため、簡便な構成でチップをカスタマイズすることが可能となる。
【００１１】
調節部の開閉を設定してチップをカスタマイズ可能にすることにより、測定項目が異なるタイプのチップを容易に得ることができる。このため、測定対象の個人や測定項目に適したチップを短時間で容易に得ることができる。また、調節部を設けておくことにより、膨大な数の測定項目のそれぞれに対応するチップデザインを用意する必要がなくなる。このため、カスタマイズ可能な汎用チップを低コストで安定的に得ることができる。また、調節部を設けて必要な測定項目のみに試料を供給することができるため、試料を有効活用することができる。このため、微量の試料に対しても必要な項目を確実に分析することができる。また、分析に用いる試薬の量を最小限とすることができる。
【００１２】
本発明において、前記調節部は後加工において調節部を閉止させることのできる領域とすることができる。こうすることにより、後加工の段階で分析項目に応じて所望の調節部を選択的に閉止することができる。よって、測定項目に応じてチップを簡便にカスタマイズすることができる。
【００１３】
本発明によれば、基板と、該基板上に設けられた試料導入部と、前記試料導入部に導入された試料中の特定の成分を分析する分析部と、前記試料導入部と前記分析部とを接続する複数の流路と、前記流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、を有し、前記複数の流路のうち一の流路に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の流路を経由して前記分析部に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップが提供される。
【００１４】
本発明において、分析部は流路に調節部を介して設けられる。分析部では、試料中の成分の分析が行われる。試料導入部から導入された試料は、流路中を移動し、調節部が開状態である分析部に至るように構成される。なお、チップが後述する前処理部、分離部、または反応部を有する場合にはこれらを順次経由した後、分析部に至るように構成される。
【００１５】
本発明に係るチップにおいて、分析部や後述する分離部等は、外力の付与によりその機能を果たす形態とすることもできるが、液体試料の流動にしたがって自動的に所定成分の分離および分離された成分の分析が順次実行されるように構成することが好ましい。こうした構成は、液体試料を移動させる駆動力として毛細管現象、水位差等を利用することにより実現できる。液体試料の移動に毛細管現象を利用することにより、試料導入部に導入された試料に外力を付与することなく流路中を移動させ、分析部における分析に供することができる。
【００１６】
本発明のチップは、複数の流路を有し、それぞれの流路上に調節部が設けられている。このため、複数の流路のうち所望の流路のみを選択して開状態とする一方、他の流路上の調節部を閉止することができる。よって、試料導入部に導入された試料を所望の経路で分析部まで移動させることが可能となる。
【００１７】
本発明によれば、基板と、該基板上に設けられた試料導入部と、前記試料導入部に導入された試料中の特定の成分を分析する分析部と、前記試料導入部に導入された前記試料を複数の前記分析部に導く分岐した流路と、前記流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、を有し、一の前記分析部に向かって分岐した前記流路上の前記調節部を閉止することにより、他の前記分析部に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップが提供される。
【００１８】
本発明のチップは、複数の分析部を有し、それぞれの分析部に連通する流路に調節部が設けられている。このため、試料導入部に導入された試料を所望の分析部にのみ選択的に移動させることができる。このため、複数の分析項目に対応する分析部の中から必要な項目に対応する分析部のみに試料を供給可能となる。よって、試料が微量であっても、必要な分析のみを確実に選択して行うことができる。
【００１９】
本発明において、前記調節部は、前記流路の一部を埋設することにより閉止することが可能に構成されてもよい。また、本発明のチップにおいて、前記調節部は、前記流路の表面を疎水化することにより閉止することが可能に構成されてもよい。こうすることにより、調節部を確実に閉止することができる。
【００２０】
本発明のチップにおいて、前記流路の一部を含み、前記試料導入部に導入された前記試料に含まれる成分を分離して前記分析部に導く分離部を有してもよい。こうすることにより、試料中の所定の成分を確実に分離し、選択された所定の分析に供することができる。このため、分析感度を向上させることができる。
【００２１】
本発明のチップにおいて、前記分離部の上流に、前記試料導入部に導入された前記試料に所定の前処理を施す前処理部を有する構成としてもよい。こうすることにより、チップ上で試料に前処理を施すことができる。よって、さらに測定に適した状態で試料を分析することができる。また、本発明において、前記前処理部は前記調節部を有してもよい。こうすることにより、複数の前処理に対応する構成を準備しておき、後加工の際に調節部を閉止することにより前処理をカスタマイズすることができる。よって、試料に応じた前処理を選択して実施することが可能となる。
【００２２】
本発明のチップにおいて、前記前処理部は、液溜めと、前記液溜めの下流に設けられ、前記前処理部から前記分離部への前記液体試料の供給を制御する液体スイッチ部と、を含み、前記液体スイッチ部は、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、を有し、前記トリガー流路に前記調節部が設けられてもよい。こうすることにより、試料に対し所望の前処理をより一層安定的に施すことができる。
【００２３】
本発明のチップにおいて、前記分離部で分離された成分に所定の反応を生じさせる反応部を有することができる。こうすることにより、より一層測定に適した状態で試料を分析することができる。また、本発明において、前記反応部は前記調節部を有してもよい。こうすることにより、複数の反応に対応する構成を準備しておき、後加工の際に調節部を閉止することにより反応部での反応をカスタマイズすることができる。よって、試料に応じた反応を選択して実施することが可能となる。
【００２４】
本発明のチップにおいて、前記反応部は、液溜めと、前記液溜めの下流に設けられた液体スイッチ部と、を含み、前記液体スイッチ部は、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、を有し、前記トリガー流路に前記調節部が設けられてもよい。こうすることにより、試料に対し所望の反応を逐次的に施すことができる。
【００２５】
本発明において、前記調節部が前記流路よりも幅広であって閉止可能に構成されていてもよい。こうすることにより、調節部を選択的に閉止することができる。
【００２６】
本発明において、前記調節部はその一部が外部に開放された構成であってもよい。たとえば、本発明のチップにおいて、前記流路の上面を被覆する蓋を有し、前記調節部において前記蓋に開口部が設けられた構成とすることができる。こうすることにより、後処理工程で調節部に対し開放部から閉止処理を確実に施すことができる。
【００２７】
本発明によれば、基板と、該基板上に設けられた複数の流路と、を有し、前記複数の流路のうち一部の流路が閉止された構成であることを特徴とするチップが提供される。
【００２８】
本発明のチップは、流路の一部が閉止されているため、閉止された領域より下流側への試料の移動を防止することができる。このため、試料を所定の流路中のみで移動させることができる。
【００２９】
本発明によれば、複数の流路が形成された基板を準備する工程と、一部の前記流路を閉止する工程と、を含むことを特徴とするチップの製造方法が提供される。
【００３０】
本発明のチップの製造方法は流路の一部を閉止する工程を含むため、閉止された領域より下流側に試料が移動しないチップを安定的に製造することができる。よって、基板上に試料に応じた移動経路を安定的に形成することができる。
【００３１】
本発明のチップの製造方法において、流路を閉止する前記工程は、前記流路の一部を疎水化する工程を含んでもよい。こうすることにより、流路の一部をさらに確実に閉止することができる。よって、カスタマイズされたチップをさらに安定的に製造することができる。
【００３２】
本発明のチップの製造方法において、流路を閉止する前記工程は、前記流路の一部を変形させて堰き止める工程を含んでもよい。こうすることにより、さらに確実に流路を閉止することができる。
【００３３】
また、本発明のチップの製造方法において、流路を閉止する前記工程は、前記流路の一部を封止する工程を含んでもよい。流路の一部を封止することにより、封止された領域を液体が移動しないよう確実に流路を遮断することができる。このため、さらに確実に流路の一部を閉止することができる。ここで、流路を封止するとは、流路の断面を封止部材によって塞ぐことをいう。
【００３４】
本発明において、堰き止め部の前記近傍が堰き止め部または堰き止め部の下流であってもよい。こうすることにより、液体をより一層確実に堰き止めておくことができる。
【００３５】
以上においては、一の流路に設けられた調節部を閉止することにより、他の流路に試料を導く構成としたが、本発明において、流路に開放可能な複数の調節部を設け、そのうち一部の調節部を開放することにより、その流路に試料を導くように構成することもできる。かかる構成によれば、後加工において試料の種類に応じて流路を選択し、選択された流路に試料を導くための調節部のみを開放することができる。このため、試料の種類や分析項目に応じてチップをカスタマイズすることができる。
【００３６】
ここで、患者にあった検査をその場で実施するには、大規模な設備が必要である。こうした設備を所有できない比較的小規模の医療施設や検査機関で検査する場合、使用頻度の高い項目やそれらの組み合わせの分析に対応した汎用型のチップをあらかじめ所有しておき、適宜カスタマイズして使用することで、小規模の施設でも、患者にあった検査が可能となる。
【００３７】
たとえば、比較的小規模の病院においては、あらかじめ構成が規格化された一種類または多種類の汎用型のチップを有しておけば、チップの製造のために比較的大規模の設備を所有しておくことが困難な場合にも、たとえばチップの調節部の開閉状態を調節したり、必要に応じて所定の試薬をチップに配することにより、患者の病状やその経過に応じてチップをカスタマイズすることができる。従って、その場で簡便で迅速な分析を行うことが可能となる。以下、このような分析部およびチップについて説明する。
【００３８】
本発明によれば、主流路と、液溜めと、前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、前記流路に設けられ、前記流路内の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部またはその近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部と、前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチと、前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路と、前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部と、を有することを特徴とする汎用型分析部が提供される。
【００３９】
本発明の汎用型分析部において、試料は、主流路から流路を通じて液溜めに至り、所定の分析がなされる。また、本発明の汎用型分析部の構成部材は、想定される分析項目に応じて構成部材を規格化可能であり、汎用型の分析部として好適に利用可能である。また、本発明の汎用型分析部において、調節部は、その流路またはトリガー流路を開通状態もしくは閉止状態に設定する目的で設けられる。調節部の少なくとも一部が開通している場合には液体が調節部を通過可能であるが、調節部が遮断されている場合には、液体が調節部を通過できない。このため、調節部の開閉を設定することにより、液体の移動経路を設定することができる。よって、本発明の汎用型分析部は、調節部の開閉状態を調節することにより、分析対象の試料の種類や反応の種類に応じてカスタマイズ可能な構成となっている。
【００４０】
また、液体スイッチ部は、流路における試料やバッファー等の液体の流動を制御するスイッチ構造である。この液体スイッチ部では、流路中を流れてきた液体が堰き止め部で堰き止められる。堰き止め部が液体を吸収し保液する構成であってもよいし、堰き止め部自体は、流れてきた液体に対して疎液性を示し、その上流側端部で液体が堰き止められる構成であってもよい。液体スイッチ部はトリガー流路を含み、堰き止め部で堰き止められた液体は、トリガー流路を流れてきた液体と接触したとき、堰き止め部を超えて下流側に流出する。
【００４１】
流路に液体スイッチ部が設けられているため、流路から液溜めへの試料の導入を制御性良く行うことができる。よって、汎用化な分析部では、分析に必要な所定の反応等を所望の条件で安定的に生じさせることができるので、所望の分析結果を得ることができる。また、液体スイッチ部を設けることにより、外部の制御装置の助けなしに、１回の試料注入をきっかけとして、毛細管力により汎用型分析部における複数の工程を適切なタイミングで発動することができる。
【００４２】
また、遅延流路は、流路またはトリガー流路の所定の位置に設けられ、液体が一の領域から他の領域に流れてくる時間を遅延させる流路である。遅延流路を設けることにより、分析に必要な所定の反応等の条件をより一層好適に設定することができる。
【００４３】
また、閉鎖スイッチは、当該閉鎖スイッチが設けられている流路またはトリガー流路に所定量の液体が導入されると当該流路またはトリガー流路が閉止するように構成された弁構造を有している。この構造により、本発明の汎用型分析部は、流路またはトリガー流路を介して液溜めに所定量の液体のみを導くことができ、さらに液体の逆流を防ぐことができる。
【００４４】
本発明の汎用型分析部において、前記液溜めに試薬が保持されていてもよい。こうすれば、汎用型の分析部において試薬を必要とする分析をより一層能率的に行うことができる。
【００４５】
本発明の汎用型分析部において、前記液溜めを２個と、前記液体スイッチ部を１個と、前記閉鎖スイッチを１個と、前記遅延流路を１個と、前記調節部を１個または２個と、を有する構成とすることができる。また、本発明の汎用型分析部において、前記液溜めを５個と、前記液体スイッチ部、前記閉鎖スイッチ、前記遅延流路、および前記調節部をそれぞれ２個以上と、を有する構成とすることができる。
【００４６】
本発明において、汎用型分析部は様々な態様をとり得るが、たとえば下記（Ｉ）に記載する第一の汎用型分析部、または（ＩＩ）に記載の第二の汎用型分析部、（ＩＩＩ）に記載の第三の汎用型分析部を採用することができる。下記（Ｉ）〜下記（ＩＩＩ）の汎用型分析部は、前記主流路と、前記流路と、を有し、さらに、以下の構成を備える。
【００４７】
（Ｉ）第一の汎用型分析部
前記液溜めを１個と、前記調節部を１個と、を有する構成。この構成において、さらに前記閉鎖スイッチを１個有する構成としてもよい。
（ＩＩ）第二の汎用型分析部
前記液溜めを少なくとも２個、前記調節部を少なくとも１個、前記閉鎖スイッチを少なくとも１個有し、前記液体スイッチを少なくとも１個、前記遅延流路を少なくとも１個有する構成。
（ＩＩＩ）第三の汎用型分析部
前記液溜めを少なくとも５個と、前記液体スイッチ部、前記遅延流路、および前記調節部をそれぞれ２個以上と、前記閉鎖スイッチを１個以上有する構成。
【００４８】
上記（Ｉ）（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の構成は、主としてそれぞれ１段階、２段階、および３段階の分析反応による試料中の所定の成分の分析に用いることができる。
【００４９】
本発明によれば、基板と、前記基板に設けられた前記汎用型分析部と、を有することを特徴とするチップが提供される。本発明のチップは上述した汎用型の分析部を有するため、想定される分析項目に応じて分析部の構成および数を規格化可能であり、汎用型のチップとして好適に利用可能である。また、本発明のチップにおいては、後工程において、分析項目に応じて汎用型分析部に設けられた調節部の開閉状態を設定し、その項目に適した構成にカスタマイズすることができる。このため、試料中の成分の分析を最小限の試料で簡便かつ確実に行うことができる。
【００５０】
また、本発明のチップにおいて、前記汎用型分析部を複数備える構成とすることができる。こうすることにより、チップの構成を複数の分析に利用することができるように規格化しておくことができる。このため、汎用型のチップとしてより一層利便性を向上させることができる。また、後加工において分析目的に応じて調節部の開閉状態を調節することによって、検査者にとって所望の分析が可能なチップ、とすることができる。換言すれば、本発明のチップは個々のユーザーに対してカスタマイズが可能である。
【００５１】
本発明のチップは様々な態様をとり得るが、たとえば以下の構成を採用し、疾患別にカスタマイズすることができる。
（ｉ）糖尿病セットを測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも１個と、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも３個と、を含む分析部を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記第三の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体の測定に必要な試薬であり、前記第一または第二の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、ヘモグロビンＡ１ｃ、１、５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール、およびグリコアルブミンからなる群から選択される一または二以上の項目測定に必要な試薬を保持する構成。
（ｉｉ）肥満セットを測定するチップ
第一あるいは第二の汎用型分析部を少なくとも８個含む分析部を有し、８個の前記第二の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、アラニンアミノ基転移酵素活性、γグルタミルトランスペプチダーゼ、総コレステロール、中性脂肪、ＨＤＬコレステロール、空腹時血糖（グルコース）、およびヘモグロビンＡ１ｃからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｉｉｉ）高脂血症を測定するチップ
第一または第二の汎用型分析部を少なくとも９個含む分析部を有し、９個の前記第一または第二の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、レムナントリポタンパク質コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、リポタンパク質ａ、アポタンパク質Ａ−Ｉ、アポタンパク質Ａ−ＩＩ、アポタンパク質Ｂ、アポタンパク質Ｃ−ＩＩ、アポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、アポタンパク質Ｅ、クレアチンホスホキナーゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、アラニンアミノ基転移酵素活性、およびγグルタミルトランスペプチダーゼからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬を保持する構成。
上記（ｉｉｉ）において、９個の前記第二の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、レムナントリポタンパク質コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、リポタンパク質ａ、アポタンパク質Ａ−Ｉ、アポタンパク質Ａ−ＩＩ、アポタンパク質Ｂ、アポタンパク質Ｃ−ＩＩ、アポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、アポタンパク質Ｅからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬を保持する構成とすることができる。また、前記９個の汎用型分析部に加えて、クレアチンホスホキナーゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、アラニンアミノ基転移酵素活性、およびγグルタミルトランスペプチダーゼを測定するのに必要な試薬を保持する汎用型分析部を有する構成とすることで、治療薬を内服中の場合も含めて高脂血症の診断に必要なデータをさらに正確に得ることができる。また、上記（ｉｉｉ）において、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも１３個含む分析部とすることもできる。
（ｉｖ）肝機能障害を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも２個と、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも８個含む分析部を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記第三の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、ＨＢｓ抗体およびＨＣＶ抗体からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であり、前記第一または第二の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、アルカリフォスファターゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ、総タンパク質、アルブミン、硫酸亜鉛混濁試験、チモール混濁試験、コリンエステラーゼ、または総ビリルビンからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｖ）ネフローゼを測定するチップ
第一または第二の汎用型分析部を少なくとも７個含む分析部を有し、前記第一または第二の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、総タンパク質、アルブミン、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、およびクロールイオンからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｖｉ）高血圧を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも２個と、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも５個含む分析部を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記第三の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、レニン活性およびアルドステロンからなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であり、前記第一または第二の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、およびクロールイオンからなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｖｉｉ）貧血を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも２個と、第一または第二の汎用型分析部を少なくとも２個と、を含む分析部を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、２個の前記第三の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、ビタミンＢ１２および葉酸からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であり、第一または第二の汎用型分析部が前記試薬を有する場合、前記試薬は、からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｖｉｉｉ）痛風を測定するチップ
第一または第二の汎用型分析部を少なくとも１個含む分析部を有し、前記第一または第二の汎用型分析部は、尿酸の測定に必要な試薬を保持する構成。
（ｉｘ）甲状腺機能障害を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも３個含む分析部を有し、３個の前記第三の汎用型分析部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、前記試薬は、トリヨードサイロニン、チロキシン、および甲状腺刺激ホルモンからなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬である構成。
（ｘ）副腎を測定するチップ
第三の汎用型分析部を少なくとも１個含む分析部を有し、前記第三の汎用型分析部は、コルチゾールの測定に必要な試薬を保持する構成。
【００５２】
本発明のチップにおいて、試料に対する数と同じ数の前記汎用型分析部をさらに有し、前記同じ数の前記汎用型分析部では、標準液を用いて、前記試料と同じ測定が実施される構成とすることができる。こうすることにより、標準液の測定結果を用いて試料の測定結果を較正することができる。よって、チップを用いてさらに正確な測定を行うことができる。
【００５３】
本発明によれば、分析項目に応じてカスタマイズ可能な分析チップと汎用型の分析部、およびその製造方法が実現される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。
【００５５】
【図１】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図２】図１の機能を有するチップの構成を示す図である。
【図３】図２のＡ−Ａ’断面図である。
【図４】図２のＢ−Ｂ’断面図である。
【図５】図２のＢ−Ｂ’断面図である。
【図６】図２のＣ−Ｃ’断面図である。
【図７】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図８】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図９】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図１０】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図１１】図１０の機能を有するチップの構成を示す図である。
【図１２】図１１のチップの測定部の構成を示す図である。
【図１３】図１１のチップの測定部の構成を示す図である。
【図１４】実施の形態に係る測定装置の構成を示す図である。
【図１５】図１４の測定装置にチップを挿入する様子を示す図である。
【図１６】実施の形態に係る測定装置の構成を示す図である。
【図１７】実施の形態に係るチップの構成を示す図である。
【図１８】図１７のＤ−Ｄ’断面図である。
【図１９】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図２０】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図２１】実施の形態に係る分離部を有するチップの構成を示す図である。
【図２２】図２１のチップの分離領域の構成を示す図である。
【図２３】図２２の分離領域を用いた分離方法を説明する図である。
【図２４】実施の形態に係るチップの構成を示す図である。
【図２５】図２４のチップの混合部の構成を示す図である。
【図２６】図２４のチップの混合部の構成を示す図である。
【図２７】図２６の液体スイッチ部の拡大図である。
【図２８】図２６の液体スイッチ部の堰き止め部を示す図である。
【図２９】実施の形態に係るチップのトリガー流路の構成を示す図である。
【図３０】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図３１】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図３２】実施の形態に係るチップの構成を示す図である。
【図３３】図３２のチップの前処理部を示す図である。
【図３４】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図３５】実施の形態に係るチップの機能ブロックを示す図である。
【図３６】実施の形態に係るチップの構成を示す図である。
【図３７】図３６のチップの反応部の構成を示す図である。
【図３８】実施形態に係るチップの検出部の構成を示す図である。
【図３９】実施形態に係るチップ製造装置の構成を示す概念図である。
【図４０】実施形態に係るチップ製造装置の構成を示す概念図である。
【図４１】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図４２】実施の形態に係るチップの調節部の閉止方法を説明する図である。
【図４３】実施の形態に係るチップの製造装置の構成を示す図である。
【図４４】実施の形態に係るチップの製造手順を示す図である。
【図４５】図２１のチップの分離領域の構成を示す図である。
【図４６】図２１のチップの分離領域の構成を示す図である。
【図４７】実施の形態に係るチップのトリガー流路の構成を示す平面図である。
【図４８】実施の形態に係るチップのトリガー流路の構成を示す平面図である。
【図４９】実施の形態に係るチップの検出部の構成を示す平面図である。
【図５０】実施の形態に係るチップの検出部の構成を示す平面図である。
【図５１】図５０の検出部を有するチップの構成を示す断面図である。
【図５２】実施の形態に係るチップの検出部の閉鎖スイッチの構成を示す平面図である。
【図５３】図５０の検出部を有するチップの液体スイッチ部の構造を示す平面図である。
【図５４】再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、およびそれを実現可能な反応部のクラスを示す図である。
【図５５】再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、およびそれを実現可能な反応部のクラスを示す図である。
【図５６】再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、およびそれを実現可能な反応部のクラスを示す図である。
【図５７】再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、およびそれを実現可能な反応部のクラスを示す図である。
【図５８】実施の形態に係るチップの検出部の構成を示す平面図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
以下、本発明の実施の形態について図面を参照して説明する。なお、すべての図面において、共通する構成要素には同じ符号を付し、適宜説明を省略する。
【００５７】
はじめに、第一および第二の実施形態において、試料の分析がなされるカスタマイズ可能なチップの基本構成を説明する。チップは、基本構成として試料導入部、調節部、および分析部を含む。分析部においては、分離された試料中の成分の分析が行われる。分析部は、たとえば所定の成分の検出反応が行われる結果、目視にて検出可能となるような検出部とすることができる。また、分析部は、外部装置を用いた測定に供する試料成分が貯留される測定部とすることもできる。第一の実施形態は、分析部が検出部である構成であり、第二の実施形態は分析部が測定部である構成である。調節部の具体的構成については以下の実施形態において後述する。
【００５８】
（第一の実施形態）
本実施形態は、複数の検出項目の中から必要な項目を選択して検出することが可能なチップに関する。このチップは、分析部として、各検出項目に対応する複数の検出部を有する。各検出部に連通する分注流路のそれぞれに、分注流路の下流側へ液体を進行させるかどうかを設定するための調節部が設けられている。それぞれの調節部の開閉を設定することにより、必要な項目に対応する検出部にのみ試料が導かれるように構成されている。
【００５９】
図１は、本実施形態に係るチップの機能を示す機能ブロック図である。図１のチップは、試料中の成分の分析を行うことができるチップであり、試料導入部２１２、調節部３１２、および検出部２１４を含む。チップ３１１は、たとえばシリコン、ガラス、石英、各種プラスチック材料、またはゴム等の弾性材料により構成される基板の表面に形成することができる。たとえば、基板の表面に溝部を設け、これを表面部材によって封止し、これらによって囲まれた空間内に図１に示した機能を果たす部材やそれらを連通させる流路を形成することができる。
【００６０】
図２は、図１の機能を有するチップ３１１の構成の一例を示す図である。図２のチップ３１３においては、基板２１６上に、導入口２１７、主流路２２１、分注流路２２２、調節部３１４、検出槽２２３、液溜め２２４が設けられている。また、図３は、図２のＡ−Ａ’断面図である。図３では、主流路２２１等の構成部材を省略し、基板２１６、蓋２２６、およびシール２２７の積層構造のみを示した。チップ３１３において、基板２１６の上部に蓋２２６が設けられている。蓋２２６には、液溜め２２４および各検出槽２２３に連通する空気孔２２５が設けられている。また、蓋２２６の上面は、ゴミの混入を避けるなどの目的でシール２２７で封止されていても良い。図３はシールがある場合の断面図である。
【００６１】
基板２１６の大きさは、たとえば３〜１０ｃｍ×２〜７ｃｍ程度とすることができる。また、基板２１６の厚さはたとえば０．５ｍｍ〜１ｃｍ程度とすることができる。蓋２２６の材料は、たとえば、基板２１６に用いられる材料とすることができる。また、基板２１６の表面および蓋２２６の底面すなわち基板２１６と接合される面は、親水性であることが好ましい。親水性の表面とすることにより、毛細管現象を用いて試料をチップ３１３中に導入し、移動させることができる。こうすれば、ポンプや電極等の外部駆動装置を設けることなく試料の導入または移動が可能となるため、簡便な装置構成とすることができる。
【００６２】
主流路２２１および分注流路２２２は、たとえば幅１００μｍ程度、深さ２０μｍ程度とすることができる。また、検出槽２２３は、たとえばφ２ｍｍ程度の円筒形や、２ｍｍ角程度の直方体の液溜めとすることができる。検出槽２２３の深さは、分注流路２２２と同程度とするか、または基板の厚さよりわずかに浅い程度とすることができる。検出槽２２３においてチップ３１３の厚さ方向に光を照射し、光学測定を行うことにより試料中の成分の検出を行う場合、検出槽２２３の深さは、分注流路２２２と同程度とするか、または基板の厚さよりわずかに浅い程度とすることで光路長を増し、検出感度を向上させることができる。
【００６３】
空気孔２２５は、検出槽２２３の近傍で検出槽２２３に連通していれば検出槽２２３の直上に設けられていなくてもよい。空気孔２２５はたとえばφ５０μｍ〜１ｍｍ程度の大きさとすることができる。こうすることにより、検出槽２２３に確実に液体を導くことができる。また、空気孔２２５周辺の表面は疎水化されていることが好ましい。空気孔２２５の表面を疎水化することにより、検出槽２２３に分注された液体が空気孔２２５から漏出しないようにすることができる。このため、検出槽２２３に一定量の液体を分取することができる。また、試料の損失を防止することができる。
【００６４】
シール２２７は、チップ３１３を使用する際に剥離可能に形成されていればよい。たとえば各種プラスチック材料の薄膜の表面に酢酸ビニルなどのエマルジョン系粘着剤が塗布された構成とするとすることができる。また、エポキシ系やシリコーン系の接着剤を用いることもできる。
【００６５】
試料導入部２１２に対応する導入口２１７には、所定の試料が導入される部位であり、チップ３１３では液溜めの形状となっている。このような導入口２１７は、φ３ｍｍ程度の円筒形の液溜めとし、蓋２２６にも同サイズの穴を貫通させることによって形成することができる。
【００６６】
廃液だめとして使われる液溜め２２４は、φ５ｍｍ程度の円筒形の液溜めとし、蓋２２６の対応する位置に空気孔２２５を形成することによって得られる。液溜め２２４近傍の空気孔２２５の構成は、検出槽２２３近傍の空気孔２２５と同様に、その周辺の表面を疎水性とすることが好ましい。空気孔２２５は液溜め２２４の近傍で液溜め２２４に連通していれば廃液溜め２１９の直上に設けられていなくてもよい。空気孔２２５はたとえばφ５０μｍ〜２ｍｍ程度の大きさとすることができる。また、検出槽２２３近傍の空気孔２２５よりも大きくしてもよい。
【００６７】
チップ３１３を使用する際には、シール２２７がある場合には、まず、シール２２７をはがす。シール２２７をはがすことにより、導入口２１７および空気孔２２５が開放され、外気に接触する。次いで、開放された導入口２１７に試料を導入する。導入された試料は、毛細管現象により主流路２２１に導かれる。
【００６８】
主流路２２１中の試料成分は、主流路２２１に連通する分注流路２２２から、複数の検出槽２２３に導かれ、分注される。図２において、検出槽２２３は、図１における検出部２１４に対応する。分注流路２２２および検出槽２２３は基板２１６上に所定の数だけ設けることができる。
【００６９】
図４Ａおよび図４Ｂは、図２のＢ−Ｂ’断面図であり、検出槽２２３を主たる構成要素とする検出部２１４の構成例を示す図である。図４Ａおよび図４Ｂにおいて、検出槽２２３は、底面に検出試薬２３１を有している。検出試薬２３１は、試料中に含まれる特定成分と相互作用することによりたとえば発色、発光、変色、脱色または消光する物質ないし試薬とすることができる。分離領域２１８で分離された試料が検出槽２２３に達すると、検出試薬２３１が移動相中に溶解または分散し、検出槽２２３中で所定の検出反応が行われる。なお、図２のチップ３１３のように、複数の検出槽２２３を有する場合、これらのうちの一つの検出槽２２３には検出試薬２３１を導入せず、参照用の液溜めとして用いることもできる。
【００７０】
図４Ａの構成では、検出反応による発色等を、蓋２２６越しに目視で観察する構成となっている。また、図４Ｂでは、蓋２２６にマイクロレンズ２２８が形成されているため、検出槽２２３内の様子を拡大して観察できる。したがって、たとえば検出槽２２３中における発色、発光、変色、脱色または消光などをより詳細に視認することが可能である。さらに、検出槽２２３が極めて小さい場合でも当該発色、発光、変色、脱色または消光を視認することができる。したがって、分析に供する試料を少量化することができる。
【００７１】
また、図５および図６は、検出部２１４のまた別の構成を示す図である。図５は図２のＢ−Ｂ’断面図であり、図６は図２のＣ−Ｃ’断面図である。図５および図６に示したように、マイクロレンズ２２８は、複数の検出槽２２３間にわたって形成してもよい。この場合、マイクロレンズ２２８はたとえばかまぼこ型とすることができる。こうすれば、蓋２２６の構成をより簡素化することができる。
【００７２】
複数の検出槽２２３のそれぞれについて、検出試薬２３１は異ならせることができる。こうすれば、１枚のチップを用いて試料中の複数の成分のそれぞれに対応する検出反応が可能となる。このため、必要最小限の試料を用いて多項目の分析を行うことができる。
【００７３】
図２にもどり、チップ３１３では、主流路２２１から複数の分注流路２２２が順次分岐しており、分注流路２２２は主流路２２１よりも細い流路であるため、毛細管現象によって上流側の分注流路２２２に連通する検出槽２２３から順に試料成分が導入される。
【００７４】
ここで、それぞれの分注流路２２２には、調節部３１４が設けられている。調節部３１４は、必要に応じて分注流路２２２を閉止し、下流側に試料が進行しないように堰き止めることができるよう構成されている。調節部３１４を開放した分注流路２２２にのみ試料が導かれ、対応する検出槽２２３にて所定の検出反応が行われる。また、調節部３１４を閉止した分注流路２２２には、試料が導かれないため、対応する検出槽２２３における検出反応も行われない。
【００７５】
また、調節部３１４が開放した分注流路２２２に連通するすべての検出槽２２３に試料成分が導かれた後の不要な試料は、液溜め２２４に排出される。
【００７６】
分注流路２２２に調節部３１４を設けることにより、分析項目に応じたチップ３１３のカスタマイズが可能となる。チップ３１３には、あらかじめ想定される分析項目に対応する検出槽２２３を設けておき、試料に応じて必要な検出反応に対応する検出槽２２３に連通する分注流路２２２のみ開放すれば、不要な検出槽２２３には試料が導入されないため、必要最小限の試料を用いて必要十分な検出反応に試料を供することが可能となる。
【００７７】
図２および図３のチップ３１３の作製は、たとえば次のようにして行う。基板２１６に溝を形成し、主流路２２１および分注流路２２２とする。また、主流路２２１に連通する導入口２１７、検出槽２２３、および液溜め２２４を形成する。これらの形成は、基板２１６としてプラスチック材料を用いる場合、エッチングやエンボス成形等の金型を用いたプレス成形、射出成形、光硬化による形成等、基板２１６の材料の種類に適した方法で行うことができる。主流路２２１の幅は、試料の性状に応じて適宜設定される。たとえば、高分子量成分（ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、糖鎖）を含む試料の場合、５μｍ〜１０００μｍ程度とする。
【００７８】
分注流路２２２上に、調節部３１４を形成する。調節部３１４は、分注流路２２２下流への液体の進行を妨げるように構成されていればよく、たとえば、分注流路２２２の一部を疎水処理することによって調節部３１４を形成することができる。図７〜図９は、特定の分注流路２２２を選択的に疎水化し、閉止する方法を説明する断面図である。
【００７９】
図７〜図９において、基板２１６は、載置台３２２上に載置されている。基板２１６上には、調節部３１４として３つの調節部３１４ａ〜調節部３１４ｃが例示されている。ここでは、調節部３１４ａを閉止し、調節部３１４ｂおよび調節部３１４ｃを開放する場合を例に、以下説明する。
【００８０】
調節部形成装置３１７は、基板２１６の形状に対応する凹部３２１を有するプレス基板３１８と、印刷棒３１９と、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）スタンプ３２０とを含む。印刷棒３１９は、基板２１６上の調節部３１４、図７においては調節部３１４ａ〜調節部３１４ｃのそれぞれの位置に対応して形成されている。また、印刷棒３１９は先端にＰＤＭＳスタンプ３２０を有し、プレス基板３１８中に図中上下方向に移動可能に挿入されている。
【００８１】
調節部形成装置３１７を使用する際には、図７に示したように、閉止したい調節部３１４に対応する印刷棒３１９を凹部３２１側に突出させる。ここでは、調節部３１４ａのみを閉止したいので、調節部３１４ａに対応する位置に設けられた印刷棒３１９のみを凹部３２１側に突出させる。
【００８２】
図８は、凹部３２１が基板２１６に嵌合するように調節部形成装置３１７を載置台３２２上に押し当てた状態を示す。突出した印刷棒３１９の先端に設けられたＰＤＭＳスタンプ３２０が変形し、調節部３１４ａ中に埋設されている。
【００８３】
図９は、調節部形成装置３１７を載置台３２２から除去した状態を示す。ＰＤＭＳスタンプ３２０を押し当てられた調節部３１４ａは、表面にＰＤＭＳ層３２３が形成される。ＰＤＭＳ層３２３は疎水性であるため、調節部３１４ａを有する分注流路２２２に導入された試料は調節部３１４ａより下流側に移動することができず、調節部３１４ａにおいて堰き止められる。この場合、疎水性のＰＤＭＳ層３２３の幅は１００μｍ〜１０００μｍとすることができる。
【００８４】
この方法によれば、基板２１６上の調節部３１４のうち、閉止したい部分にＰＤＭＳスタンプ３２０を接触させることにより、閉止したい調節部３１４の流路表面を疎水化できるため、閉止したい調節部３１４を簡便かつ確実に選択的に閉止することが可能となる。なお、印刷棒３１９の位置の制御は、たとえば手動で行うことができる。また、印刷棒３１９の位置を制御する制御部を調節部形成装置３１７に設けることにより、印刷棒３１９の位置をさらに容易に制御することができる。この場合、印刷棒３１９の位置移動の駆動力として、たとえばソレノイドコイルと磁石を用いた駆動機構を適用することができる。
【００８５】
また、基板２１６としてプラスチック材料を用いる場合、調節部３１４は、閉止したい領域周辺に加熱したスタンプを押印して流路を閉止することによっても閉止できる。図４１および図４２は、加熱により調節部３１４の閉止方法を説明する図である。
【００８６】
図４１に示したように、印刷棒３１９の末端に設けられたスタンプ３２０ａを基板２１６の構成材料のガラス転移温度以上の温度に加熱し、基板２１６の上面から調節部３１４に押接させる。スタンプ３２０ａとして、たとえば端部に向かって突出したくさび状の金属片を用いることができる。また、スタンプ３２０ａの加熱は、たとえば印刷棒３１９中にヒーターユニットを設けることにより行うことができる。スタンプ３２０ａを押接させることにより、調節部３１４近傍の基板２１６が軟化し、スタンプ３２０ａが基板２１６に進入する際に押しのけられた樹脂が分注流路２２２上に盛り上がり、変形する。
【００８７】
スタンプ３２０ａを基板２１６上から除去し、基板２１６を冷却すると、図４２に示したように、基板２１６が再度硬化するため、分注流路２２２を封止し、遮断する隔壁が形成される。
【００８８】
この方法によれば、簡便な装置を用いて確実に分注流路２２２の一部を封止し、遮断することができる。このため、調節部３１４の開閉を容易に設定し、チップをカスタマイズすることができる。なお、スタンプ３２０ａとして金属を用いる場合、その表面をテフロン（登録商標）処理してもよい。こうすることにより、スタンプ３２０ａを基板２１６上に押圧した際の基板２１６材料の付着を抑制することができる。
【００８９】
また、図４２では、再硬化した樹脂が基板２１６の上面以上に突出しているが、この構成は、チップの上部に蓋２２６を設けない場合に好適に用いられる。また、チップの上面以上に再硬化した樹脂が突出しないようにすれば、蓋２２６との接合前に、突出部を除去する必要がなく、効率よくチップのカスタマイズが可能となる。
【００９０】
本実施形態の方法では、調節部３１４の開閉を簡単な操作で行うことができるため、チップを短時間で容易にカスタマイズすることができる。
【００９１】
図２および図３にもどり、蓋２２６に、導入口２１７、および空気孔２２５を形成する。
【００９２】
得られた基板２１６および蓋２２６を接合する。さらに、必要に応じて蓋２２６の上面をシール２２７で封止する。こうして、チップ３１３が得られる。ここで、基板２１６と蓋２２６の接合には、たとえば基板２１６を溶解可能な溶媒を少量基板２１６の表面に塗布した後表面に蓋２２６を押し当てて接着する方法を用いることができる。また、基板２１６と蓋２２６を当接させた状態で超音波を与えて接着する方法や、所定の接着剤を塗布して接着する方法を用いてもよい。また、基板２１６および蓋２２６がプラスチック材料である場合、熱融着法を用いてもよい。
【００９３】
なお、主流路２２１または分注流路２２２の壁面にＤＮＡやタンパク質などの分子が粘着することを防ぐために、流路壁をコーティングすることが好ましい。こうすれば、チップ３１３が良好な分離能を発揮することができる。コーティング材料としては、たとえば、細胞膜を構成するリン脂質に類似した構造を有する物質等が挙げられる。また、流路壁をフッ素系樹脂などの撥水性樹脂、あるいは牛血清アルブミンなどの親水性物質によりコーティングすることによって、ＤＮＡなどの分子が流路壁に粘着することを防止することもできる。また、ＭＰＣ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）ポリマー等の親水性高分子材料や、親水性のシランカップリング剤により基板２１６の表面をコーティングしてもよい。
【００９４】
基板２１６の表面の親水化をＭＰＣポリマーを用いて行う場合、具体的には、リピジュア（登録商標、日本油脂社製）などを用いることができる。リピジュア（登録商標）を用いる場合、たとえばこれを０．５ｗｔ％となるようにＴＢＥ（トリスボレイト＋ＥＤＴＡ）バッファーなどの緩衝液に溶解させ、この溶液を主流路２２１または分注流路２２２内に満たし、数分間放置することによって流路壁をコーティングすることができる。
【００９５】
導入口２１７に導入された試料をより一層確実に流路２３０に導入する方法として、流路２３０の表面にシリコン酸化膜等の親水性膜を形成することが有効である。親水性膜の形成により、特に外力を付与しなくとも緩衝液が円滑に導入される。さらに、基板２１６の少なくとも表面を、ＰＨＥＭＡ（ポリヒドロキシエチルメタクリレート）等の親水性高分子材料で構成することにより、基板２１６表面への試料成分の非特異的な吸着を抑制することができる。このため、試料が微量であっても確実に分取および検出を行うことができる。
【００９６】
図１にもどり、以上のように、本実施形態に係るチップ３１１を用いることにより、試料中の所定の成分の検出を、試料に応じて選択し、一枚のチップ３１１を用いて行うことができる。このため、必要最小限の試料を用いて必要な項目のみ分析を行うことが可能である。
【００９７】
たとえば、図２に示したチップ３１３の複数の検出槽２２３において呈色反応が行われる場合、これを比色して試料中の特定の成分の有無を判断したり、濃度を測定したりすることができる。この場合、基板２１６が透明な材料により形成されていることが好ましい。こうすることにより、より正確な検出を行うことができる。透明な材料として、具体的には、たとえば石英、環状ポリオレフィン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等を用いることができる。
【００９８】
チップ３１３を用いた検出は、導入口２１７から導入された試料を直接用いて検出する場合に好適に用いることができる。検出槽２２３における一段階の検出反応で検出できることが好ましく、このような検出として、たとえば血漿中の肝酵素の一種、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の検出等が挙げられる。
【００９９】
なお、チップ３１３において、検出に用いない検出槽２２３、すなわち調節部３１４が閉鎖された分注流路２２２に連通する検出槽２２３については、検出試薬２３１を有さなくもよい。
【０１００】
また、チップ３１３において、主流路２２１に連通する液溜めをさらに設け、この液溜めに、試料希釈用バッファーを導入しておくかあるいは所定のタイミングで導入することにより、導入口２１７に導入された試料を希釈した後、調節部３１４が開放した分注流路２２２に連通する検出槽２２３に導くことができる。こうすれば、検出槽２２３における検出反応に適した濃度に試料を希釈することが可能となるため、高感度の測定が可能となる。
【０１０１】
本実施形態のチップは、調節部３１４の開閉を選択することによりカスタマイズすることがでできるため、たとえば臨床検査等に好適に用いることができる。たとえば病院や検査機関における検査に必要な項目を容易に選択し、必要項目の分析に適したチップを製造することができる。よって、たとえば病院や検査機関から、検査項目の組み合わせをオンラインで受け付けるようにすれば、受け付けた項目をセットしたチップを必要な枚数容易に受注生産することが可能となる。
【０１０２】
また、病院や検査機関において、検査対象者に必要とされる分析項目が選択されたチップをその場で容易に生産することも可能となる。また、個人が、健康管理のために、チップの製造メーカにオンラインでアクセスし、必要な検査項目を送信することにより、各個人に対応してカスタマイズされたチップを必要な枚数生産し、その個人に送付することもできる。
【０１０３】
なお、カスタマイズされたチップの製造方法については、第九の実施形態において詳細に説明する。
【０１０４】
（第二の実施形態）
本実施形態は、複数の測定項目の中から必要な項目を選択して外部装置による測定に供することが可能なチップに関する。このチップは、分析部として、各検出項目に対応する複数の測定部を有する。各測定部に連通する分注流路のそれぞれに、分注流路の下流側への液体の進行を調節する調節部が設けられている。それぞれの調節部の開閉を調節することにより、必要な項目に対応する測定部にのみ試料が導かれるように構成されている。
【０１０５】
図１０は、本実施形態に係るチップの構成の一例を示す機能ブロック図である。チップ３１５は、第一の実施形態に記載のチップ３１１において、検出部２１４に代わり測定部２３３を有する点が異なる。測定部２３３は、外部装置を用いた測定に供する試料成分が貯留される領域である。
【０１０６】
図１１は、図１０の機能を有するチップ３１５の構成の一例を示す図である。図１１のチップ３１６の基本構成は第一の実施形態に記載のチップ３１３（図２）と同様であるが、検出槽２２３に代わり分取部２３５を有する点が異なる。分取部２３５は、導入口２１７に導入された試料が分取される液溜めである。
【０１０７】
図１２および図１３は、分取部２３５を主たる構成要素とする測定部２３３の構成を例示する図である。分取部２３５は、図１２に示したように試料を貯留する液溜めのみからなっていてもよい。または、図１３に示したように、測定試薬２３６を有していてもよい。測定試薬として、たとえば、第一の実施形態に記載のチップ３１３において、検出試薬２３１として利用可能な物質を用いることができる。測定試薬２３６を用いることにより、発色反応等を利用して、試料中の特定成分について確実に分析を行うことができる。具体的には、たとえば３５０〜６４０ｎｍ程度の波長領域における透過光強度を測定することができる。また、図１２のように測定試薬を有していない場合でも、試料自体の着色によるバイアスを評価する等必要の有無に応じて調節部３１４の開閉を設定し、用いる分取部２３５の個数を選択することができる。
【０１０８】
図１４は、チップ３１６を挿入して分取部２３５の試料成分に関する光学測定を行う測定装置２３７の構成を模式的に示す図である。測定装置２３７は、チップ３１６が挿入される挿入部２４４と、挿入部２４４に挿入されたチップ３１６の分取部２３５に光を照射し、また光学特性を測定する測定ユニット２４２を有する。測定ユニット２４２は、光源２３８、集光部２４３、および受光部２３９を含む。なお、図１４〜図１６においては、説明のために２個の測定ユニット２４２および分取部２３５を図示したが、実際にはチップ３１６上に形成した測定部２３３の数だけ測定ユニット２４２を設けることができる。
【０１０９】
測定ユニット２４２の大きさは、分取部２３５の大きさに対応して設計される。たとえば、チップ３１６において、分取部２３５の深さを１ｍｍ程度とし、分取部２３５の間隔を１ｍｍ程度とすることができ、このとき、光源２３８、受光部２３９、および光学フィルタ２４０の大きさもこれに合わせて設計される。
【０１１０】
光源２３８は、たとえばＬＥＤ、レーザダイオード、半導体レーザ等とすることができる。光源の種類は、測定波長によって異なるため、測定試薬２３６によって生じる発色等の波長に合わせて適宜選択される。集光部２４３は、たとえばセルフォックスレンズを所定の形状、大きさに加工して用いることができる。受光部２３９は、たとえばフォトトランジスタ、光電セル等とすることができる。
【０１１１】
図１５は、図１４の測定装置２３７にチップ３１６を挿入する様子を示す図である。測定装置２３７の挿入部２４４にチップ３１６を挿入すると、測定ユニット２４２に対応する位置に分取部２３５が挿入される。このため、チップ３１６に形成された分取部２３５の数だけ測定ユニット２４２を設けておけば、それぞれの分取部２３５について、光学測定を一度に行うことができる。よって、短時間での測定が可能となる。また、測定装置２３７は測定ユニット２４２を１個有するものとし、チップ３１６を挿入部２４４中でスライドさせることにより、複数の分取部２３５について順次光学測定を行う構成としてもよい。
【０１１２】
また、図１６は、測定装置２３７の別の構成を示す図である。図１６の測定装置２３７は、図１４の装置と基本構成が同様であるが、光源２３８を１台とし、また光学フィルタ２４０および遮光板２４１を有する点が異なる。なお、図１６では、集光部２４３を設けない構成としたが、集光部２４３を設ける構成とすることもできる。
【０１１３】
光学フィルタ２４０を設けることにより、光源２３８からの出射光のうち、所定の波長範囲にある光のみを分取部２３５に照射することができる。このため、ランプ光源など、出射光の波長分布がブロードな光源２３８を用いる際にも、測定波長に対応する光学フィルタ２４０で分光し、測定するこができる。また、光学フィルタ２４０は遮光板２４１に支持されているため、他の測定ユニット２４２に光源２３８からの出射光が漏洩するのを防止することができる。
【０１１４】
光学フィルタ２４０には、光学フィルタとして既知の材料を所定の大きさに加工して用いることができる。
【０１１５】
なお、図１４または図１６に示した測定装置２３７において、光源２３８を設けずに、外部の光源からの光を光ファイバ等により導入し、分取部２３５の挿入される位置に照射する構成としてもよい。また、以上においては分取部２３５における透過度を測定するとして説明したが、測定ユニット２４２は、吸光度や散乱度を測定するように構成されていてもよい。
【０１１６】
図１０に示したチップ３１５に適用可能なチップ３１６の構成および測定装置２３７の構成は、上述したものに限られず、種々の構成とすることができる。
分析部として測定部２３３を有するチップ３１６において、分取部２３５に連通する分注流路２２２に調節部３１４を設けることにより、分析項目に応じたチップ３１６のカスタマイズが可能となる。チップ３１６には、あらかじめ想定される複数の分析項目のそれぞれに対応する測定が可能な分取部２３５を設けておく。そして、必要な測定に対応する分取部２３５に連通する分注流路２２２のみ開放すれば、不要な分取部２３５には試料が導入されないため、必要最小限の試料を用いて必要十分な測定に試料を供することが可能となる。このため、測定装置２３７を用いて簡便な手法で確実に試料中の成分に関する分析を行うことができる。
【０１１７】
また、図１０に示したチップ３１５に適用可能なチップ３１６の構成および測定装置２３７の構成は、上述したものに限られず、種々の構成とすることができる。
【０１１８】
たとえば、図１７に示すように、分取部２３５を分注流路２２２上に設け、分取部２３５の下方に光導波路２４５を形成することもできる。ここで、光導波路２４５は、たとえば石英系材料または有機系ポリマー材料により形成することができる。光導波路２４５は、周囲の材料よりも屈折率が高くなるように構成される。この場合、光導波路２４５にはチップの底面から光が導入され、同様に、チップの底面から光が取り出される。図１８は、図１７のＤ−Ｄ’断面図である。
【０１１９】
この場合、たとえば、測定装置２３７の底面等に、チップの投光用光導波路２４６へ光を導入する光源および受光用光導波路２４７からの光を受光するための受光部を設けておくことができる。このような構成にすれば、測定装置２３７の底面等にチップの投光用光導波路２４６および受光用光導波路２４７が露出した面を接触させることにより、分注流路２２２上の分取部２３５への光の導入および分取部２３５からの光の検出を行うことができる。
【０１２０】
また、図１７および図１８に示したチップにおいて、光導波路２４５を設けない構成としてもよい。このとき、投光用光導波路２４６および受光用光導波路２４７を設けることにより、光源からの出射光を、投光用光導波路２４６を介して分取部２３５に導入し、分取部２３５からの出射光を、受光用光導波路２４７を介して受光部にて受光することができる。この構成についても、分取部２３５に分取された液体中の所定の成分に関する光学測定を行うことができる。また、光導波路２４５を設けないため、チップの構成を簡素化することができる。
【０１２１】
なお、以上においては、測定装置２３７が分取部２３５の透過光を検出する構成としたが、反射光を検出するように受光部２３９を構成し、配置してもよい。
【０１２２】
また、チップ３１６をそのまま測定装置２３７に供する構成とせず、チップ３１６の分取部２３５に分取された試料を抽出して外部装置の測定に供する態様としてもよい。
【０１２３】
チップ３１６の分取部２３５では、たとえば肝酵素の一種であるＡＬＴの検出が可能である。たとえば血漿を試料として導入口２１７に導入すると、調節部３１４が開放した分取部２３５にのみ分取される。調節部３１４が開放した分取部２３５中に測定試薬２３６として、たとえば、Ｌ−アラニン、α−ケトグルタル酸、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型（ＮＡＤＨ）、および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を導入しておけば、分取部２３５における、
ＮＡＤＨ → ＮＡＤ＋
の反応による発色の程度を測定装置２３７によって測定することができる。測定装置２３７で測定される３４０ｎｍにおける透過率の変化率に基づき、ＡＬＴ活性が算出される。なお、非特異的な吸収を排除するため、４０５ｎｍにおける透過率をあわせて測定する２波長計測としてもよい。
【０１２４】
（第三の実施形態）
第一または第二の実施形態に記載のチップにおいて、試料導入部２１２と調節部３１２との間に、分析（検出または測定）に先立ち、試料中の所定の成分を分離する分離部を設けてもよい。図１９および図２０は、本実施形態に係るチップの構成を示す機能ブロック図である。図１９に示したチップ３２４および図２０に示したチップ３２５では、試料導入部２１２と調節部３１２との間に分離部２１３が形成され、分離された試料について選択された分析（検出または測定）を行うことが可能である。以下、分析部として検出部２１４を有する構成のチップ（図１９）を例に説明する。
【０１２５】
図２１は、分離部２１３を有するチップの構成の一例を示す図である。図２１のチップ３２６の基本構成は図２のチップ３１３と同様であるが、導入口２１７と分注流路２２２との間に、主流路２２１の一部を含む分離領域２１８が設けられている点が異なる。また、チップ３２６は、図２に示したチップに加え、廃液溜め２１９、バッファー導入口２２０、および流路２３０を含む。検出槽２２３の数は適宜選択できる。
【０１２６】
分離領域２１８は、流路２３０、主流路２２１およびこれらを連通させる複数の微細流路２２９を有し、フィルタ状に構成されている。流路２３０に連通して不要な試料を排出する廃液溜め２１９が設けられている。また、主流路２２１に連通して、バッファー導入口２２０が形成されている。なお、図２１のチップ３２６では、分離領域２１８がフィルタである場合を例示しているが、分離領域２１８の構成はこれには限定されず、種々の構成を採用することができる。
【０１２７】
図２２は、分離領域２１８の構成を説明する図である。図２２においては、基板２１６上に流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂ（いずれも幅Ｗ、深さＤ）が形成され、これらの間に隔壁１６５が介在している。ここで、１６１ａおよび１６１ｂのいずれか一方が主流路２２１となり、他方が流路２３０となる。隔壁１６５には、分離流路が規則的に形成されている。ここでいう「分離流路」は、微細流路２２９に対応する構成である。分離流路は、流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂと直交し、幅ｄ１の分離流路が所定の間隔ｄ２で規則的に形成されている。図中に示された各寸法は、分離する試料等に応じて適宜な値に設定されるが、たとえば以下のような範囲から好適な数値が選択される。
【０１２８】
Ｗ：１０μｍ〜１０００μｍ
Ｌ：１０μｍ〜１０００μｍ
Ｄ：５０ｎｍ〜１０００μｍ
ｄ１：１０ｎｍ〜１０μｍ
ｄ２：１０ｎｍ〜１００μｍ
このうち、分離流路の長さに相当するＬの数値は、分離特性に直接影響するため、分離目的に応じて精密に設計することが重要となる。たとえば高分子の分離においては、分離流路を通過する際に分子のコンフォーメーションが変化し、エンタルピー変化が生じる。したがって、分離流路の長さによって分子の通過に伴うエンタルピー変化の総量が相違することとなり、分離特性が変化するのである。本発明においては、流路を溝により構成しているため、エッチングや成型加工により作製することができ、形状やサイズを精密に制御することができる。この結果、所望の分離特性を有する分離装置を安定的に製造することができる。なお、流路溝１６１ａ、流路溝１６１ｂおよび分離流路は、様々は方法で形成することができるが、ｄ１やｄ２の値を１００ｎｍ以下に設定した場合、微細加工性の点で電子線露光技術を組み合わせたドライエッチングを用いることが望ましい。
【０１２９】
図２２に示した構造の分離領域２１８を用いた分離方法について図２３を参照して説明する。図２３は、この分離装置を上から見たときの概略構造を示した模式図である。まず、試料の分離を行う前の準備として、各流路溝にキャリアとなる緩衝液を満たしておく。図２３では、流路溝１６１ｂ中に、図中下向きに混合物１５０を含む試料原液が流れる。すると、混合物中の小さな分子１５１が、図の中央に示される隔壁に設けられた分離流路を通過し、隣接する流路溝１６１ａに進入する。流路溝１６１ａには、分離目的成分と化学反応を起こさない溶媒が図中上向きに流れている。したがって、流路溝１６１ａに進入した小さな分子１５１は、その流れにのって図中上向きの方向に運搬される。一方、流路溝１６１ｂ中の大きな分子１５２は、分離流路を通過できないので、流路溝１６１ｂ中をそのまま流れていき、流路の末端で回収される。以上のようにして、小さな分子１５１および大きな分子１５２が分離される。
【０１３０】
図２２では、流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂの流れの方向を逆向きとした。同じ向きとすることもできるが、逆向きにした場合、分離効率が向上する。たとえば流路溝１６１ａの流れの方向を図中下向きとした場合、流れの進行方向に向かうにしたがって小さな分子１５１の濃度が高くなっていく。したがって、流路溝１６１ａと流路溝１６１ｂにおける大きな分子１５２の濃度差が、流れの進行方向に向かうにしたがって小さくなり、ある地点で等濃度となる。この地点から先の領域では、流路溝１６１ｂから流路溝１６１ａへの大きな分子１５２の移動は起こりにくくなり、分離できなくなる。これに対して本実施形態のように逆向きの方向にした場合は、流路溝１６１ａと流路溝１６１ｂにおける大きな分子１５２の濃度差は担保されるので、分離流路を一定の長さの領域にわたって形成した場合でも、高い分離能力を確保することができる。
【０１３１】
なお、以上においては、分離流路となる複数の微細流路２２９が形成された隔壁を有する構成を示したが、分離領域２１８は、以下に示すように、土手部を有する構成としてもよい。
【０１３２】
図４５は分離領域２１８の別の構成を示す図であり、分図Ａ、Ｂはそれぞれ断面図、斜視図である。図４５Ａに示されるように、基板２１６には二本の流路溝１６１ａ、１６１ｂが設けられ、それらを分けるようにして土手部となる隔壁３０８が設けられている。基板１６６の上には蓋２２６が配設される。便宜上、蓋２２６は図４５Ｂには示していない。
【０１３３】
図４５Ａから分かるように、隔壁３０８と蓋２２６との間には空間が確保されているため、この空間を介して流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂは互いに連通している。この空間は、上記の分離領域２１８の隔壁１６５に設けられた分離流路に相当する。したがって、たとえば流路溝１６１ａに分離対象物質を含む試料を流し、流路溝１６１ｂに緩衝液を流すことにより分離操作を実行することができる。
【０１３４】
なお、この場合、蓋２２６にはポリジメチルシロキサンやポリカーボネートなどの疎水性材料からなるものを選択することが好ましい。このようにすることにより、各々の流路溝に試料または緩衝液を他の流路溝に浸入させることなく導入することができ、かつ両方の流路溝に試料等が満たされた段階で、上記空間を介して両流路溝内の試料および緩衝液の混和を生じさせることができる。このような効果は、蓋２２６を取り付けない状態で操作実施することによっても得ることができる。このとき、空気自体が疎水性物質として蓋２２６と同様に機能しているものと考えられる。
【０１３５】
また、ポリエチレンテレフタレートなどの親水性材料からなる蓋２２６を取り付けた状態で、たとえば流路溝１６１ａに試料を流すと、当該試料は他方の流路溝１６１ｂへ浸入する。この浸入の際に、蓋２２６と隔壁３０８との間に形成された空間よりも小さなサイズの成分のみが濾しとられるため、試料中の成分の分離が実現する。
【０１３６】
この構成によれば、隔壁３０８を設けることにより、流路溝１６１ａおよび流路溝１６１ｂを、微細流路２２９を有する隔壁１６５に比較して広い面積で接続するため、分離効率を向上させることができる。また、細長い物質であっても詰まりにくく、流路間を容易に移動できるため、こうした物質を含む試料の分離に好適に用いることができる。
【０１３７】
このような流路溝１６１ａ、ｂおよび隔壁３０８は、たとえば（１００）Ｓｉ基板をウェットエッチング処理することにより得られる。（１００）Ｓｉ基板を用いた場合、（００１）方向に直交または平行な方向では、図示されるように台形型にエッチングが進行する。そのため、エッチング時間を調節することにより隔壁３０８の高さを調節することが可能である。
【０１３８】
また、図４６に示されるように、隔壁３０８を蓋２２６上に設けることもできる。このような隔壁３０８を備えた蓋２２６は、ポリスチレンなど樹脂を射出成形することにより容易に得ることが可能である。また、基板２１６には１本の流路をエッチング等により設けるだけでよい。したがって、この分離領域２１８は上記のような簡便なプロセスにより得られるため、大量生産に適している。
【０１３９】
以上のように、主流路２２１の一部を含む分離領域２１８を設けることにより、たとえば液体試料の毛細管現象による導入と、拡散により試料中の成分を分離することができる。また、分子の浸透圧差を利用して分離することができる。
【０１４０】
図２１にもどり、導入口２１７に導入された試料は、毛細管現象により流路２３０に導かれる。試料が流路２３０を満たしたら、バッファー導入口２２０に所定のバッファーを導入する。バッファーは、試料中の成分の分離用展開液として用いられる。バッファー導入口２２０に導入されたバッファーは、毛細管現象により主流路２２１に導かれ、流路２３０中の試料の移動方向と逆向きに移動する。
【０１４１】
ここで、流路２３０と主流路２２１とを連通させている微細流路２２９は、流路２３０よりも幅または深さが小さいため、流路２３０中の試料成分のうち、所定の大きさまたは形状を有する成分のみが微細流路２２９を通過し、主流路２２１に移動することができる。また、微細流路２２９中を通過できない成分は、廃液溜め２１９に排出される。こうして、試料中の成分を、その移動相中での大きさまたは形状に従って分離することができる。なお、微細流路２２９は、流路２３０と主流路２２１とを隔てる隔壁中に小孔が形成された構成とすることができる。
【０１４２】
このような分離領域２１８を用いて、たとえば試料の粗分離、精製等を行うことができる。粗分離の場合として、試料中の固形成分や細胞等を分離除去することができる。また、液体試料の場合、たとえば低分子量成分と高分子量成分との分離等が可能である。
【０１４３】
主流路２２１中の試料成分は、主流路２２１に連通する分注流路２２２から、検出槽２２３に導かれ、分注される。チップ３２６においても、図２のチップ３１３と同様に、調節部３１４が開放された分注流路２２２に連通する検出槽２２３にのみ分離された試料が分注される。
【０１４４】
本実施形態においては、分離領域２１８の下流に設けられた検出槽２２３に連通する分注流路２２２に調節部３１４を設けることにより、導入口２１７に導入された試料に所定の分離操作を施した後、分離された成分について分析項目に応じた検出または測定を行うことが可能となる。複数の分注流路２２２のそれぞれに設けられた調節部３１４の開閉を調節することにより、チップ３２６のカスタマイズが可能となる。試料中の成分をあらかじめ分離することができるため、検出槽２２３においてさらに高感度の検出を行うことができる。
【０１４５】
チップ３２６の検出槽２２３では、たとえば血糖値の測定が可能である。この場合、血液を試料として導入口２１７に導入すると、分離領域２１８にて血球が分離される。検出槽２２３には、バッファー導入口２２０に導入されたバッファーによって希釈された血漿成分が分注される。検出試薬２３１として、ＮＡＤ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型）、ＡＴＰ（アデノシン３リン酸ナトリウム）、ヘキソキナーゼ、グルコース−６−リン酸脱水素酵素、および酢酸マグネシウムを導入しておけば、検出槽２２３における発色の程度によって、血糖値を容易に測定することができる。
【０１４６】
なお、本実施形態において、分離部２１３と分析部（検出部２１４または測定部２３３）との間に、検出または測定に先立ち、試料濃度を均質化するための混合部を設けてもよい。以下、検出部２１４を有する構成の場合を例に説明する。図２４は、混合部２４８を有するチップの構成の一例を示す図である。図２４のチップ３２７の基本構成は図２１のチップ３２６と同様であるが、分離領域２１８と分注流路２２２との間の主流路２２１に混合部２４８が設けられている点が異なる。
【０１４７】
チップ３２７において、混合部２４８は、主流路２２１中を流れる液体中の試料成分濃度を均質化することができるように構成されていれば、特に制限はないが、たとえば以下のように構成することができる。
【０１４８】
図２５は、混合部２４８の構成の一例を示す図である。図２５の混合部２４８は、対向流による均質化効果を利用した助走流路である。この流路は、主流路２２１の往路２５２と復路２５３とを混合用微細流路２５４により連通させた構成となっている。混合用微細流路２５４は、たとえば往路２５２と復路２５３とを隔てる隔壁に設けられた小孔とすることができる。
【０１４９】
混合用微細流路２５４の表面は往路２５２に比べて疎水性とする。こうすることにより、分離領域２１８を通過した液体が往路２５２を満たすまで、混合用微細流路２５４から復路２５３に流入しない構成とすることができる。往路２５２が液体で満たされ、復路２５３に至ると、混合用微細流路２５４中に往路２５２側と復路２５３側から液体が侵入することにより、往路２５２と復路２５３とが混合用微細流路２５４によって連通する。そして、往路２５２内の液体と復路２５３内の液体との間で相互拡散が起こり、液体の濃度を均質化することができる。均質化された液体は、主流路２２１から分注流路２２２を通って検出槽２２３に導かれる。
【０１５０】
このような構成とすれば、復路２５３を通過して分注流路２２２に流入する液体の濃度を均質化することができる。したがって、分離領域２１８を通過した液体中の試料成分濃度にむらがある場合にも、選択された検出槽２２３に供給される液体中の試料成分濃度を一定とすることができる。よって、検出反応の精度を向上させることができる。
【０１５１】
たとえば、試料成分濃度が高い領域が、主流路２２１中を流れる液体の先端領域にある場合、往路２５２を進むほど、既に希釈化された低濃度の復路２５３中の液体と交換されて、平均的濃度に均質化される。逆に、高濃度領域が主流路２２１中を流れる液体の先端から遠く、復路２５３に液体が侵入した後も往路２５２に存在する場合、復路２５３を進行する低濃度の液体は、復路２５３内の高濃度の液体と混合されて平均的な濃度に均質化される。なお、図２５では、主流路２２１を一直線の形状としたが、ジグザグ形状やらせん状としてもよい。こうすることにより、混合部２４８をコンパクトな形状とすることができる。よって、チップ全体を小型化することができる。
【０１５２】
また、図２６は、混合部２４８の別の構成を示す図である。図２６の混合部２４８においては、主流路２２１中に液溜め２５５が設けられ、液溜め２５５の下流において主流路２２１の２箇所を連通させるトリガー流路２５６が設けられている。トリガー流路２５６は液溜め２５５の下流の二カ所を接続する流路である。トリガー流路２５６は、流路内の親水性の程度や流路径等を適宜に調整することによって、流路内の液体の進行速度を調整することができる。これにより、スイッチ動作の速度を調整できる。トリガー流路２５６と主流路２２１との２箇所の交差点のうち、下流側すなわち分注流路２２２側の交差点に、液体スイッチ部２５７を有する。
【０１５３】
このような混合部２４８では、当初は液体スイッチ部２５７が閉じており、分離領域２１８を通過した液体は、液溜め２５５に貯留され、濃度が均質化される。液溜め２５５が液体で満たされると、その一部がトリガー流路２５６へと流入する。そして、トリガー流路２５６中に液体が満たされ、液体スイッチ部２５７の形成領域に達すると、液体スイッチ部２５７が開くため、液溜め２５５中で均質化された液体が分注流路２２２へと流入する。
【０１５４】
図２７Ａ〜図２７Ｃは、図２６の液体スイッチ部２５７部分を拡大した上面図である。液体スイッチ部２５７は、液体の流動を制御するスイッチであり、液体がスイッチ開閉のトリガーとなる。図２７Ａはスイッチ閉状態、図２７Ｂおよび図２７Ｃはスイッチ開状態を示す。図中、主流路２２１の側面にトリガー流路２５６が接続している。トリガー流路２５６は、流路内の親水性の程度や流路径等を適宜に調整することによって、流路内の液体の進行速度を調整することができる。これにより、スイッチ動作の速度を調整できる。主流路２２１とトリガー流路２５６の交差する領域の上流側（図中上側）に堰き止め部２５８が設けられている。堰き止め部２５８は、流路の他の部分よりも強い毛細管力を有する部分となっている。堰き止め部２５８の具体的構成としては、以下のものが例示される。
【０１５５】
（ｉ）複数の柱状体が配設された構成
この構成では、堰き止め部２５８における流路単位体積あたりの流路表面積が、流路の他の部分のそれよりも大きくなっている。すなわち、主流路２２１に液体が満たされたとき、堰き止め部２５８においては、流路の他の部分よりも固液界面が大きくなるように構成されている。
【０１５６】
（ｉｉ）多孔質体やビーズが複数充填された構成
この構成では、堰き止め部２５８において、流路の他の部分よりも固液界面が大きくなるように構成されている。
【０１５７】
（ｉｉｉ）疎液性の表面が設けられた構成
この構成では、堰き止め部２５８が疎液性の表面を持つため、液体がはじかれ、通過できないように構成されている。
【０１５８】
上記（ｉ）の構成とする場合、柱状体は、基板の種類に応じて適宜な方法で形成することができる。ガラス基板や石英基板を用いる場合、フォトリソグラフィー技術およびドライエッチング技術を利用して形成することができる。プラスチック基板を用いる場合、形成しようとする柱状体のパターンの反転パターンを有する金型を作製し、この金型を用いて成形を行い所望の柱状体パターン面を得ることができる。なお、このような金型は、フォトリソグラフィー技術およびドライエッチング技術を利用することにより形成することができる。
【０１５９】
上記（ｉｉ）の構成とする場合、多孔質体やビーズは、これらを流路の所定箇所に直接充填、接着することにより形成することができる。
【０１６０】
本実施形態では、上記（ｉ）の構成を採用する。
図２８は、堰き止め部２５８の上面図である。複数の柱状体２６０が、略等間隔で規則的に配置されている。柱状体２６０以外の領域は微細流路２６１となっている。堰き止め部２５８では、流路単位体積あたりの流路表面積が、流路の他の部分のそれよりも大きい。このため、堰き止め部２５８に浸入した液体は、毛細管力により、微細流路２６１に保持される。
【０１６１】
図２７Ａはスタンバイ状態にある液体スイッチ部２５７を示している。主流路２２１に導入された液体試料２５９が堰き止め部２５８で保持されている。この状態から所望のタイミングでトリガー流路２５６を迂回してきたトリガー液２６２が導入されると、図２７Ｂのようにトリガー液２６２の液面の先端部分が前進し、堰き止め部２５８と接触することとなる。図２７Ａの状態では、液体試料２５９は毛細管力により堰き止め部２５８に保持されているが、液体試料２５９がトリガー液２６２と接触した図２７Ｂの状態になると、液体試料２５９が図中下方向（下流側）に移動し、図２７Ｃの主流路２２１下流側に液体試料２５９が流出する。すなわち、トリガー液２６２が呼び水としての役割を果たし、液体試料２５９を下流側に引き出す液体スイッチ部としての動作が発現する。
【０１６２】
以上において、液体試料２５９およびトリガー液２６２は、液溜め２５５を通過した液体である。したがって、この構成によれば、分離領域２１８を通過した液体が液溜め２５５を満たし、さらにトリガー流路２５６の先端すなわち主流路２２１の下流側の交差点に達するまでの間、液体が分注流路２２２側に流入しないようにすることができる。その間に液溜め２５５において拡散等により濃度が均質化されるため、確実に試料成分濃度の均質化を図ることができる。
【０１６３】
また、トリガー流路２５６の長さや形状等の設計に応じて、液体が分注流路２２２へと流入するタイミングを好適に調節することができる。たとえば、液体が分注流路２２２へと流入するタイミングを遅延させる遅延流路の機能をトリガー流路２５６に付与することができる。
【０１６４】
図２９Ａ〜図２９Ｃは、トリガー流路２５６の構成を例示する図である。図２９Ａでは、トリガー流路２５６の一部に流路拡張領域２６３が形成されている。流路拡張領域２６３は、トリガー流路２５６中で時間遅れ槽として機能し、遅延流路として用いることができる。こうすることにより、液体スイッチ部２５７を開くタイミングを遅延させることができる。
【０１６５】
図２９Ｂは、図２９Ａの構成のトリガー流路２５６において、流路拡張領域２６３に疎水性領域２６４が形成されている。疎水性領域２６４は、トリガー流路２５６中の液体の進行方向に垂直な方向に流路拡張領域２６３を横切るように形成されている。このような疎水性領域２６４を設けることにより、流路拡張領域２６３において、液体が壁面のみをつたって他端に到達するのを抑制することができる。
【０１６６】
図２９Ｃは、じぐざぐ形状のトリガー流路２５６の例を示している。このようにトリガー流路２５６の形状、長さを最適化することにより、遅延時間を調節し、所望のタイミングで液体スイッチ部２５７を開放することが可能な遅延流路となる。トリガー流路２５６の形状は、占有面積が小さいような形状であれば図２９Ｃの形状に限られず、たとえばらせん形とすることもできる。
【０１６７】
以上の構成とすることにより、分離領域２１８で分離された成分の濃度を混合部２４８で均質化した後、分注流路２２２に導くことができる。このため、分離部２１３を通過した液体の濃度を均質化した後、検出部２１４に導くことができる。よって、調節部３１４の開閉により選択される各検出項目について、さらに精度、確度の高い検出反応を行うことができる。
【０１６８】
また、トリガー流路２５６が遅延流路を有する構成において、遅延流路における遅延時間をカスタマイズ可能な構成とすることもできる。検出に必要な反応が充分進むには一定時間を要し、試料と試薬の混和にも一定時間を要する。遅延流路は、そのための待ち時間を確保するために設けられる流路である。待ち時間は、反応の種類ごとまたは操作の種類ごとに異なる。このため、同一の基本構成を有するチップにおいて、複数の分析部（検出部２１４または測定部２３３）において、それぞれ異なる複数の分析処理を実現するには、遅延流路の待ち時間もまた使用前にカスタマイズできることが好ましい。本実施形態および本明細書における他の実施形態において、以下の構成とすることにより、遅延流路の待ち時間のカスタマイズが可能となる。
【０１６９】
図４７Ａ、図４７Ｂ、図４８Ａおよび図４８Ｂは、遅延時間のカスタマイズが可能な遅延流路の構成を示す平面図である。図４７Ａおよび図４７Ｂに示す遅延流路は、図２９Ａおよび図２９Ｂに示したトリガー流路２５６の一部をなす流路拡張領域２６３をカスタマイズ可能な遅延流路とした構成に対応する。
【０１７０】
図４７Ａおよび図４７Ｂに示した遅延流路は、流入路８００と、流出路８０１と、流路拡張領域８０２とを基本構成として有する。図４７Ａおよび図４７Ｂに示した遅延流路をカスタマイズする際には、カスタム障害物８０３を設ける位置を適切な位置に調節する。カスタム障害物８０３は、たとえば図４１に示したヒーターユニットを押し当てることにより、熱可塑性の基板材料を加熱して変形させて、流れを遮る障害物を形成することで実現できる。ヒーターユニットを押し当てる位置を制御して、このカスタム障害物８０３の形成位置を変えることで、遅延時間の長短がカスタマイズできる。
【０１７１】
カスタム障害物８０３は、また、疎水性であるＰＤＭＳゴムなどを押しつけること、または疎水性インクによる印刷処理などによってできる疎水性の表面としても形成することができる。
【０１７２】
図４７Ａでは、カスタム障害物８０３が流路拡張領域８０２内に突出している領域の長さが短いため、流路中の液体は流入路８００と流出路８０１を短い距離でつなぐことができ、結果的に流路拡張領域８０２を比較的短い時間で通過できる。一方、図４７Ｂでは、カスタム障害物８０３は流路拡張領域８０２の側に大きく突出している。そのため流路拡張領域８０２内を流れる液体は遠回りする必要があるため、結果的に液体は比較的長い時間かけて通過することになる。従って、それぞれの分析処理に必要な遅延時間に併せてあらかじめカスタム障害物８０３の位置を調節しておくことにより、遅延時間をカスタマイズできる。なお、カスタム障害物８０３は一つとは限らず、流路拡張領域８０２内に並列して複数設けることで、より長い遅延時間を設定することができる。
【０１７３】
また、図４８Ａおよび図４８Ｂは、流路の長さを変えて待ち時間をカスタマイズするタイプの遅延流路を示している。図４８Ａおよび図４８Ｂに示した遅延流路は、流入路８１０、流出路８１１、およびこれらのそれぞれに接続する２本の延長路８１２を基本構成として有する。カスタマイズの際には、２本の延長路８１２を接続するカスタム流路８１３を所定の位置に形成し、その形成位置をあらかじめ調節する。カスタム流路８１３は、たとえば、ダイシングに利用される極薄刃のマイクロ切断砥石などを用いて、２本の延長路８１２をまたぐように基板の表面を切削することで設けることができる。マイクロ切断砥石による断面は鋭利なため、延長路８１２の断面とカスタム流路８１３とが連通する。
【０１７４】
カスタム流路８１３は、また、２本の延長路８１２をまたぐように、高親水性物質、たとえばカルボキシメチルセルロースゲル、アガロースゲルなどのバンドを形成することによっても実現できる。水溶液は高親水性のバンド部分を濡らしながら進行するため、２本の延長路が連通する。高親水性のバンドは、それらの物質のゲルをスタンプすること、またはゾル状態で印刷して乾かすことことなどにより形成できる。
【０１７５】
図４８Ａにおいてカスタム流路８１３は、延長路８１２を長く残した位置に形成されている。この場合、流路中の液体は点線矢印で示す長い距離を流れる必要があるため、遅延時間が長くなる。これに対して図４８Ｂでは、カスタム流路８１３は延長路８１２が短くなる位置に形成されているため、液体が流入路８１０と流出路８１１を接続する距離が短くなり遅延時間も短くなる。従って、切断砥石の切削位置を制御してカスタム流路８１３の形成位置を変えることで遅延時間がカスタマイズできる。なお図４８Ａおよび図４８Ｂに示した基本構成においては、２本の延長路８１２が連通していないが、これらが先端で連通してもよく、カスタム流路８１３の形成を妨げない範囲で任意の形状をとることができる。
【０１７６】
なお、以上においては、トリガー流路２５６が図４７Ａ、図４７Ｂ、図４８Ａまたは図４８Ｂに示した遅延流路を有する場合について説明したが、これらの図に示した構成は、本実施形態および本明細書中の他の実施形態に係るチップにおいて、所定の流路またはトリガー流路に設けることが可能であり、遅延時間を設定し、カスタマイズすることができる。
【０１７７】
また、本実施形態のチップに設けられる液体スイッチ部の基本構成は、以下の実施形態に係るチップにも適用可能である。
【０１７８】
（第四の実施形態）
第一から第三の実施形態のいずれかに記載のチップにおいて、試料導入部２１２と分離部２１３との間に、分離に先立ち、試料に所定の前処理を施す前処理部を設け、調節部３１４をさらに前処理部に設けることもできる。図３０および図３１は、本実施形態に係るチップの構成を示す機能ブロック図である。図３０および図３１には、分析部としてそれぞれ検出部２１４および測定部２３３が設けられている。図３０のチップ３２９、図３１のチップ３３０のいずれにおいても、試料導入部２１２と分離部２１３との間に前処理部２６６が形成されている。以下、図３０に示した検出部２１４を有する構成の場合を例に説明する。
【０１７９】
図３２は、チップ３２９として利用可能なチップの構成の一例を示す図である。図３２のチップ３３１では、導入口２１７と分離領域２１８との間に、調節部を有する前処理部２６６が形成されている。前処理部２６６では、たとえば、細胞外の成分（たとえばコラーゲンなど）を可溶化する処理や、試料の流れを円滑にするために粘稠な生体試料（たとえば、唾液や鼻汁など）の粘稠性を低下させる処理が行われる。
【０１８０】
図３３は、図３２の前処理部２６６を拡大した図である。前処理部２６６は、主流路２２１に連通する流路３００、流路３００中に設けられた前処理槽２６９、前処理槽２６９に連通する流路３３２および流路３３３、流路３３２および流路３３３にそれぞれ連通する試薬槽３０１および試薬槽３０２、流路３００の下流側で主流路２２１から分岐し、流路３３２に連通するトリガー流路３３４、トリガー流路３３４上の分岐部３３６でトリガー流路３３４から分岐し、時間遅れ槽としての流路拡張領域２６３を有し、流路３３３に連通するトリガー流路３３５、ならびに流路３００が分岐する分岐点よりも上流で主流路２２１から分岐し、トリガー流路３３４より下流側で液体スイッチ部２５７を介して主流路２２１に合流し、流路拡張領域２６３を有するトリガー流路２５６を有する。
【０１８１】
前処理部２６６は、さらに、流路３００上、分岐部３３６より上流のトリガー流路３３４上、分岐部３３６より下流のトリガー流路３３４上、およびトリガー流路３３５上に、調節部３１４ｐ、３１４ｑ、３１４ｒ、３１４ｓを有する。なお、前処理槽２６９、試薬槽３０１、試薬槽３０２、トリガー流路２５６、トリガー流路３３４、およびトリガー流路３３５は空気孔２２５を有する。
【０１８２】
前処理部２６６には調節部３１４ｐ、３１４ｑが設けられているため、前処理槽２６９における前処理を一段階処理とすることもできるし、二段階の処理とすることもできる。また、前処理が不要の場合は前処理を実施しないようにすることもできる。
【０１８３】
（ａ）前処理槽２６９において前処理を行わない場合
前処理部２６６中の調節部３１４ｐ、３１４ｑを閉止しておく。ここで、調節部３１４ｐ、３１４ｑの構成は、たとえば第一の実施形態で説明した構成とすることができる。調節部３１４ｐ、３１４ｑを閉止することにより、主流路２２１中の試料は前処理槽２６９または流路３３２中に進むことができない。このため、試料は前処理部２６６をそのまま通過する。
【０１８４】
試料は、主流路２２１上の液体スイッチ部２５７で停止する。また、試料の一部は主流路２２１からトリガー流路２５６へと移動し、液体スイッチ部２５７に至る。トリガー流路２５６中の試料が液体スイッチ部２５７に至ると、第三の実施形態で説明したように液体スイッチ部２５７が開くため、主流路２２１中の試料は分離領域２１８に向かって移動する。この場合、流路拡張領域２６３による時間遅れ最小にするように設定するか、または主流路２２１、トリガー流路２５６、液体スイッチ部２５７と流路拡張領域２６３と液体スイッチ部２５７を予め省いておくこともできる。
【０１８５】
（ｂ）前処理槽２６９において一段階の前処理を行う場合
この場合、流路３００上の調節部３１４ｐ、３１４ｑ、３１４ｒを開放し、調節部３１４ｓを閉止する。
【０１８６】
流路３００上の調節部３１４ｐが開放されているため、導入口２１７に導入された試料は、主流路２２１から流路３００を経由して前処理槽２６９に流入する。前処理槽２６９には、導入口２１７に導入された試料に対し、所定の前処理を行うための液溜めである。図示していないが、前処理槽２６９には前処理に用いる酵素等の前処理試薬、たとえば、コラゲナーゼや塩化リゾチームなどがあらかじめ導入されていてもよい。また前処理として単にインキュベーション等の操作を行う場合には、前処理試薬が導入されていなくてもよい。
【０１８７】
試薬槽３０１には、前処理槽２６９の体積とほぼ同じ量のバッファーをセットする。試薬槽３０１の水位は、前処理槽２６９で処理された試料を主流路方向へ逆流させるために、主流路２２１の上端の高さ以上とする。
【０１８８】
前処理槽２６９と試薬槽３０１を結ぶ流路に設けられた液体スイッチ部２５７は、たとえば後述する図５３に示す構成とすることで、試薬槽３０１内のバッファーを保持することができる。
【０１８９】
前処理槽２６９に前処理試薬が導入されると、セットされていた試薬と混和し所定の前処理反応が起こる。なお、前処理槽２６９中の試料の一部は、前処理槽２６９から流路３３２および流路３３３中に移動するが、流路３３２および流路３３３上にそれぞれ設けられた液体スイッチ部２５７によって堰き止められる。
【０１９０】
また、試料の一部は流路３００の下流側で主流路２２１から分岐するトリガー流路３３４中に移動し、前処理槽２６９と試薬槽３０１を結ぶ流路に設けられた液体スイッチ部２５７を開通させる。すると試薬槽３０１内のバッファーが、前処理槽２６９方向へと逆流し、前処理槽２６９の内容を主流路２２１へと供給する。トリガー流路３３４が液体スイッチ部２５７を開通させるまでの遅延時間は、前処理に必要な反応時間以上とする。そのためトリガー流路３３４上に流路拡張領域を追加しても良い。
【０１９１】
一方、試料の一部は主流路２２１からトリガー流路２５６へと移動し、液体スイッチ部２５７に至る。トリガー流路２５６中の試料が液体スイッチ部２５７に至ると液体スイッチ部２５７が開き、主流路２２１中の試料は分離領域２１８に向かって移動する。トリガー流路２５６、流路拡張領域２６３、液体スイッチ部２５７は、試料が前処理槽２６９で十分処理されるまで主流路２２１を閉鎖しておくために設けらるものであり、従って流路拡張領域２６３における遅延時間は、前処理槽２６９が満たされるのに充分な時間に設定する。
【０１９２】
（ｃ）前処理槽２６９において二段階の前処理を行う場合
二段階の処理は、たとえば、まず第一段階として細胞外のコラーゲン等を分解して試料（たとえば、膵臓のランゲルハンス氏島などの組織）に含まれる細胞（たとえば、インシュリン細胞、グルカゴン細胞）を反応槽内に沈殿させ、第二段階として、沈殿した細胞に薬液（たとえば、グルコース）を作用させて、細胞が反応して放出する成分（たとえば、インシュリン）を主流路へと回収するような場合に用いる。
【０１９３】
この場合、流路３００上の調節部３１４ｐ、調節部３１４ｑ、調節部３１４ｒ、および調節部３１４ｓを開放する。前処理槽２６９中には必要に応じて前処理試薬（たとえば、凍結乾燥したコラゲナーゼ）を導入しておく。また、試薬槽３０１には第二段階に必要な所定の試薬やバッファー等（たとえば、グルコース液）をセットし、試薬槽３０２には、前処理後の試料を主流路へと押し流すためのバッファーをセットしておく。試薬槽３０１および試薬槽３０２の水位は、主流路２２１の上端の高さよりも高くし、その体積は前処理槽２６９の体積とほぼ同じかそれ以上とする。
【０１９４】
導入口２１７に導入された試料は、前処理槽２６９を満たし、第一段階の反応（たとえばコラーゲンの溶解による細胞の露出と、細胞の沈殿）が起こる。試料は、その後も主流路２２１中を進み、一部がトリガー流路３３４に迂回する。トリガー流路３３４中を流れる試料が第一段階の反応に十分な遅延時間の後に前処理槽２６９と試薬槽３０１との間の液体スイッチ部２５７を開通させる。すると、試薬槽３０１中に保持されていた第二段階の反応に必要な試薬（たとえば、グルコース液）が前処理槽２６９へと移動し、前処理槽２６９内部の液体を主流路へと押し流し、前処理槽２６９内の液を置換する。主流路へ押し流された液体は、主流路の下流に設けられた液体スイッチ部２５７が未開通のため、主流路を逆流する。
【０１９５】
さらにトリガー流路３３５を進行する試料が、第二段階の反応（たとえば、インシュリン細胞がグルコース液に反応してインシュリンを分泌する反応）に十分な遅延時間の後に、前処理槽２６９と試薬槽３０２を結ぶ流路に設けられた液体スイッチ部２５７を開通させると、試薬槽３０２中のバッファーが前処理槽２６９の内容（たとえば、分泌されたインシュリンを含むグルコース液）を、新たな試料として主流路２２１へと供給する。
【０１９６】
一方、試料の一部は主流路２２１からトリガー流路２５６へと移動し、液体スイッチ部２５７に至る。トリガー流路２５６中の試料が液体スイッチ部２５７に至ると液体スイッチ部２５７が開き、前処理後の試料は、分離領域２１８へと移動する。
【０１９７】
このように、本発明のチップでは、外部の制御装置等を用いることなくチップ自体の構成によって所定のタイミングで一段階反応、二段階反応を実施することが可能となる。
【０１９８】
（第五の実施形態）
以上の実施形態に記載のチップにおいて、分離部２１３と調節部３１２との間に反応部２７５を有し、反応部にさらに調節部３１４が設けられていてもよい。図３４および図３５は、本実施形態に係るチップの構成を示す機能ブロック図である。図３４および図３５には、分析部としてそれぞれ検出部２１４および測定部２３３が設けられている。図３４のチップ３３７および図３５のチップ３３８では、いずれも分離部２１３と調節部３１２との間に反応部２７５が設けられている。
【０１９９】
ここでは、図３４のチップ３３７に対応する構成を例に説明する。図３６は、チップ３３７に対応するチップの構成の一例を示す図である。図３６のチップ３３９は、主流路２２１の分離領域２１８と分注流路２２２との間に反応部２７５が形成されている。また、図３７は、図３６の反応部２７５の構成を説明するための図である。図３７に示した反応部２７５は、図３３に示した前処理部２６６と基本構成は同様である。前処理槽２６９に代えて反応槽３４０を有する点が異なるのみである。
【０２００】
図３７において、反応槽３４０は、分離領域２１８で分離された試料に対して、所定の反応を行うための液溜めである。反応部２７５においても、第四の実施形態で説明した前処理部２６６と同様に、調節部３１４ｐ、３１４ｑ、３１４ｒ、３１４ｓを有するため、これらの開閉を設定することにより、前処理部と全く同様に反応部２７５における反応を行わないようにすることもできるし、反応部２７５において一段階から二段階の反応を行うこともできる。一段階の反応としては、たとえば、細胞の可溶化、試薬との混合を挙げることができ、二段階の反応としては、第四の実施の形態で述べたインシュリンなど細胞分泌物の回収などを挙げることができる。その処理ステップも、前処理部２６６と同様である。
【０２０１】
たとえば、一段階の反応を実現する場合、反応部２７５上の調節部３１４ｐ、調節部３１４ｑ、および調節部３１４ｒを開放し、調節部３１４ｓを閉止しておく。そして、反応槽３４０には、脂質膜である細胞膜を可溶化する界面活性剤と、その脂質を分解する凍結乾燥したリパーゼをセットし、試薬槽３０１には、バッファーをセットしておけば良い。
【０２０２】
また、反応部２７５の下流側に、さらに分離領域２１８を設けてもよい。こうすることにより、反応後の試料は、反応槽３４０の下流に形成された分離領域２１８においてさらに分離される。よって、たとえば上述した可溶化反応後の試料の場合、以上の一連の反応によっても可溶化されなかった不溶成分を、反応槽３４０の下流に設けられた分離領域２１８において除去することができる。
【０２０３】
また、以上においては反応部２７５に試薬槽３０１と試薬槽３０２の２つの試薬槽が連通する構成としたが、反応部２７５は３つ以上の試薬槽を有していてもよい。また、ここでは反応部２７５を１つ有するチップを例示したが、チップ上に反応部２７５を複数設けることもできる。
【０２０４】
（第六の実施形態）
以上の実施形態に記載のチップにおいて、分析部（検出部２１４または測定部２３３）は液溜めと連通し、これらの経路上に調節部３１２が設けられていてもよい。このチップでは、一段階〜多段階の検出反応または測定のための反応を選択して実施可能な構成となる。分析部の構成は、第八の実施形態においても説明するように、典型的な反応に汎用化した構成とすることができる。また、汎用化した分析部を基板上に所定の数設けることにより、汎用型のチップとして好適に用いることができる。
【０２０５】
以下、検出部２１４にて所定の段階数の検出反応がなされる場合を例に説明する。また、以下においては、検出部２１４に設けられる一つの検出槽２２３について図面を参照して説明するが、図３８を参照して後述するように、検出部２１４として複数の検出槽２２３および周辺部材をチップに形成しておくことができる。
【０２０６】
図４９は、検出部２１４の構成を説明する図である。図４９に示した検出部２１４は、図３３に示した前処理部２６６と基本構成は同様である。前処理槽２６９に代えて検出槽２２３を有する点が異なる。
【０２０７】
図４９において、検出槽２２３は、導入口２１７に導入された試料に対し、所定の検出反応を行うための液溜めである。検出部２１４においても、第四の実施形態で説明した前処理部２６６と同様に、調節部３１４を有するため、これらの調節部３１４の開閉を調節することにより、検出部２１４における反応を行わないようにすることもできるし、検出部２１４において一段階〜二段階の反応を行うこともできる。
【０２０８】
分離領域２１８で分離された試料は、必要に応じて検出槽２２３に流入し、所定の反応に供される。検出槽２２３の下流には液体スイッチ部２５７が設けられているため、当初は検出槽２２３を通過した液体が液体スイッチ部２５７よりも下流側に流入することはない。トリガー流路２５６は、検出槽２２３における検出反応に要する時間に合わせてその構成を設計することができる。たとえば、検出反応に要する時間が長時間であれば、流路拡張領域２６３を大きくすることができる。また、トリガー流路２５６が前述した遅延流路を有し、遅延流路の遅延時間をカスタマイズ可能な構成とすることもできる。
【０２０９】
なお、図４９においては、一つの検出槽２２３に対して試薬槽３０１と試薬槽３０２の２つの試薬槽が設けられた構成としたが、一つの検出槽２２３に対して一つの試薬槽３０１を有する構成とすることもできる。また、一つの検出槽２２３に対して３つ以上の試薬槽を有していてもよい。
【０２１０】
図５８は、図４９において、試薬槽３０１を一つとした場合の構成を示す図である。図５８において、検出槽２２３において検出反応が行われる際には調節部３１４ｐ、３１４ｑを開通させ、検出槽２２３を検出反応に使用しない場合には調節部３１４ｐ、３１４ｑを閉止する。
【０２１１】
また、図５８においては、流路３００の調節部３１４ｐと検出槽２２３との間に閉鎖スイッチ６４０が設けられている。図５２は、検出部に設けられる閉鎖スイッチ６４０の構成を示す平面図である。閉鎖スイッチ６４０は、反応している液体を、液溜め群から主流路２２１側へと逆流させないために設ける。閉鎖スイッチ６４０は、流路中に設けられた拡張部６４１と、その中に配設された膨張体６４２とからなる。流路６０７および拡張部６４１内を液体が通過すると、流路中の液体と作用して膨張体６４２が徐々に膨張し、最終的には拡張部６４１を完全に塞ぐことにより、時間差をもって流路６０７を閉鎖することができる。
【０２１２】
膨張体６４２は、たとえば、乾燥して収縮した状態にあるポリアクリルアミド、吸水性ポリマー等から成るビーズとすることができる。膨張体６４２は、その直径を流路６０７の幅よりも大きくする方法、または拡張部６４１の一部に接着する方法等により拡張部６４１内に固定される。
【０２１３】
図５８に戻り、一つの検出槽２２３に対して一つの試薬槽３０１を設ける構成とすることにより、装置構成を簡素化することができる。この構成は、たとえば一段階の検出反応用のチップに適用することができる。なお、図５８においては、流路３００とトリガー流路３３４に一つずつ計二つの調節部３１４ｐ、３１４ｑが設けられた構成を示したが、調節部は、最低限、調節部３１４ｐが設けられていればよい。トリガー流路３３４にも調節部３１４ｑを設けることにより、液体試料の浪費をより一層確実に抑制することができる。
【０２１４】
また、たとえば、検出部２１４に液溜めが５つある構成とすることもできる。これらの液溜めは、検出反応の種類に応じて、検出槽、廃液溜め、試薬槽、バッファー槽等として用いられる。図５０は、検出部２１４の別の構成例である検出部６３５を示す平面図である。図５０において、検出部６３５は、５つの液溜め６３０、液溜め６３１、液溜め６３２、液溜め６３３、および液溜め６３４からなる液溜め群、液溜め群と主流路２２１を結ぶ流路６０７、流路６０７上に設けられた液体スイッチ部６２３、液体スイッチ部６２４、液体スイッチ部６２５、および液体スイッチ部６２６からなる液体スイッチ部群、液体スイッチ部と主流路２２１を結ぶトリガー流路６２０、トリガー流路６２１、およびトリガー流路６２２からなるトリガー流路群、これらのトリガー流路上に設けられた遅延流路６１０、遅延流路６１１、ならびに流路６０７およびトリガー流路の開閉をカスタマイズするための調節部６００、調節部６０１、および調節部６０２とを備える。
【０２１５】
また、不可欠ではないが、試料が液溜め６３０を充分満たすまで主流路２２１を閉鎖する目的で、トリガー流路２５６、流路拡張領域２６３、液体スイッチ部２５７を設けてもよい。
【０２１６】
５つの液溜め６３０、液溜め６３１、液溜め６３２、液溜め６３３、および液溜め６３４、液溜め６３５には、それぞれ空気孔２２５が設けられている。また、これらの液溜めのうち、液溜め６３０は主に検出槽として用いられる。液溜め６３１および液溜め６３２は主として廃液溜めの役割を担う。また、液溜め６３３および液溜め６３４は、主として試薬液を液溜め６３０へ供給するために用いられる。
【０２１７】
主流路２２１には、上流側から順に、トリガー流路２５６の分岐部、流路６０７の分岐部、トリガー流路６２０の分岐部、およびトリガー流路２５６の合流部（すなわち、液体スイッチ部２５７）がこの順に設けられている。
【０２１８】
主流路２２１から分岐した流路６０７には、調節部６００、閉鎖スイッチ６４０、流路６０７の第一の分岐部、液溜め６３０、液体スイッチ部６２３、液溜め６３１、液体スイッチ部６２４、および液溜め６３２が上流から下流に向かってこの順に接続されている。また流路６０７の第一の分岐部の下流には、流路６０７の第二の分岐部が設けられ、第二の分岐部で分岐した流路６０７の一方に、液体スイッチ部６２５および液溜め６３３がこの順に接続されている。また、第二の分岐部で分岐した流路６０７の他方には、液体スイッチ部６２６および液溜め６３４がこの順に接続されている。
【０２１９】
トリガー流路６２０には、上流側から順に、調節部６０１、遅延流路６１０が設けられ、遅延流路６１０の下流でトリガー流路６２１とトリガー流路６２２とに分岐している。トリガー流路６２１には、上流側から順に、液体スイッチ部６２３、および液体スイッチ部６２５が接続されており、先端が空気孔２２５に連通している。また、トリガー流路６２２には、上流側から順に、調節部６０２、遅延流路６１１、液体スイッチ部６２４、および液体スイッチ部６２６が接続されており、先端が空気孔２２５に連通している。
【０２２０】
図５１Ａ〜図５１Ｃは、図５０に記載の検出部６３５を有するチップの構成を示す断面図である。図５１Ａ〜図５１Ｃは、図５０のＸ−Ｘ’断面を示す。図５１Ａ〜図５１Ｃに示したチップは、基板７０１とフタ７００とからなり、基板７０１には空気孔２２５を除くすべての流路系が主流路２２１とほぼ同じ深さに形成されている。フタ７００には各反応槽に連通する空気孔２２５が開けられている。フタ７００は、基板７０１上の液溜め６３０〜液溜め６３４に検出反応に必要な試薬類を配置し、調節部６００、調節部６０１、調節部６０２、遅延流路６１０、遅延流路６１１、および遅延流路６１２等をカスタマイズした後に、基板７０１に接合される。
【０２２１】
図５１Ａでは、主流路２２１と液溜め６３０〜液溜め６３４は、ほぼ同じ深さに加工されている。液体は流路の親水性に基づく毛細管効果により駆動されるため、ほぼ同じ深さでも駆動力を得ることができる。
【０２２２】
また、毛細管効果だけでなく水位差も利用して液体をより迅速に駆動することもできる。図５１Ｂは、水位差も利用するチップの断面図である。基板７０１上の流路系は、水位差を利用するために、４種類の深さ、最も浅いレベル０から最も深いレベル３までに形成されている。主流路２２１とトリガー流路群、遅延流路群はレベル０に、液溜め６３０はレベル１に、そして主として廃液溜めの役割を担う液溜め６３１および液溜め６３２はそれぞれレベル２およびレベル３に形成されている。この深さの違いにより、毛細管効果で連通した液溜め間に水位差を生じ、主流路２２１から液溜め６３２の方向へと駆動力を生じる。また図示されていないが、主として試薬液を液溜め６３０へ供給するために用いる液溜め６３３および液溜め６３４は、レベル０に形成される。
【０２２３】
図５１Ｂでは、深さに応じて液だめの体積が異なっている。この体積を一定として測定に必要な試薬や試料の量を減らすこともできる。図５１Ｃは、図５１Ｂにおいて、液溜め６３０、液溜め６３１、液溜め６３２の体積を一定にしたチップの構成を示す断面図である。図５１Ｃに示したチップの基板は、４枚の積層用基板７０２と基板７０１とを張り合わせてつくられており、それぞれの積層用基板７０２を貫通する貫通孔が積層されることで、液溜め群、流路６０７、トリガー流路群、および空気孔２２５の一部が形成される。なお、図５１Ｃには示していないが、トリガー流路群は、空気孔２２５と同様に、レベル０で液体スイッチ部を形成した後、垂直に降りて液溜めと連通している。チップの上端には図５１Ｂと同様に空気孔２２５の開いたフタ７００が接合される。
【０２２４】
これらのチップの材料は、先述したとおり透明度の高い材料、たとえばＰＥＴ、ＰＭＭＡなどの樹脂、あるいはガラス、石英などとすることができる。毛細管効果による輸送を利用するために、送液流路系の内部は親水性であることが望ましい。ＰＭＭＡのように疎水性が高い材料の場合、流路系の内面をＭＰＣやアクリルアミドゲルなどの表面処理剤を用いてコーティングすることにより親水化し、高親水性にすることができる。また、液体スイッチ部など疎水性の表面を有する部材は、すでに親水性とした流路表面の一部を疎水性処理することにより形成しても良い。
【０２２５】
また、図５３は、図５０に示した検出部６３５の液体スイッチ部６２３〜液体スイッチ部６２６の基本構造を示す平面図である。図５３に示したように、液体スイッチ部６２３〜液体スイッチ部６２６は、流路６０７と、トリガー流路６５１と、堰き止め部６５０と、トリガー流路６５１の先端に設けられた空気孔６５２からなる。空気孔６５２は、図５０における空気孔２２５に対応する。トリガー流路６５１は、トリガー流路６２１またはトリガー流路６２２に対応する。
【０２２６】
図５３に示した液体スイッチ部と以上の実施形態において前述した液体スイッチ部との相違点は、堰き止め部６５０がトリガー流路６５１の両側に設けられている点である。堰き止め部６５０がトリガー流路６５１を挟んで２カ所設けられているため、流路６０７内に液体が存在しない場合でも、トリガー流路６５１内の液体が流路６０７へと流入しないという効果が得られる。流路６０７のいずれかの側に液体が存在した状態で、反対側から液体が進行してきても、堰き止め部６５０が設けられているため両液体が連通することはないが、トリガー流路６５１が満たされると連通することは、前述した液体スイッチ部の場合と同様である。
【０２２７】
図５０〜図５３で説明したチップを用いることにより、検出部２１４における一段階または多段階の検出反応を選択して行うことができる。検出部２１４に代えて測定部２３３が設けられたチップにおいても、検出槽２２３に代わり分取部２３５に以上の構成を適用することにより、測定に先立ち分取した試料について一段階または多段階の反応を選択して行うことができる。図５０〜図５３に示したチップを用いた臨床生化学検査については、第八の実施形態にて後述する。
【０２２８】
以上においては、検出部２１４の構成を説明するため、一つの検出槽２２３における検出反応について説明した。次に、検出部２１４に複数の検出槽２２３を設ける方法について説明する。ここでは、検出部２１４を有するチップが３つの検出槽２２３を含む場合を例に説明する。なお、検出槽２２３の数は、２または４以上とすることもできる。
【０２２９】
図３８は、本実施形態に係る検出部２１４の構成を示す図である。この検出部２１４は、主流路２２１の下流側から順に連通する分注流路２２２ａ、分注流路２２２ｂ、および分注流路２２２ｃの３つの分注流路を有し、これらの分注流路にはそれぞれ検出槽２２３として検出槽２２３ａ、検出槽２２３ｂ、および検出槽２２３ｃが連通している。分注流路２２２ａ〜分注流路２２２ｃにはそれぞれ調節部３１４ａ〜調節部３１４ｃが設けられている。
【０２３０】
検出槽２２３ａには、流路３３２ａを介して試薬槽３０１ａが、また流路３３３ａを介して試薬槽３０２ａがそれぞれ連通している。同様に、検出槽２２３ｂには、流路３３２ｂを介して試薬槽３０１ｂが、また流路３３３ｂを介して試薬槽３０２ｂがそれぞれ連通している。さらに、検出槽２２３ｃには、流路３３２ｃを介して試薬槽３０１ｃが、また流路３３３ｃを介して試薬槽３０２ｃがそれぞれ連通している。
【０２３１】
主流路２２１からは、分注流路２２２ａよりも下流側でトリガー流路３３４が分岐する。トリガー流路３３４には調節部３１４ｄが設けられ、調節部３１４の下流において、液体スイッチ部２５７を介して流路３３２ａと接続するトリガー流路３３４ａ、他の液体スイッチ部２５７を介して流路３３３ａと接続するトリガー流路３３５ａがそれぞれ分岐する。また、トリガー流路３３４はその下流において、液体スイッチ部２５７を介して流路３３２ｃと接続する。トリガー流路３３４ａからは、トリガー流路３３５ａが分岐する。トリガー流路３３４ａには、トリガー流路３３５ａとの分岐点よりも下流側に調節部３１４ｅが設けられている。また、トリガー流路３３５ａには、流路拡張領域２６３および調節部３１４ｆが設けられている。
【０２３２】
トリガー流路３３４からは、トリガー流路３３４ａとの分岐点よりも下流側でトリガー流路３３４ｂが分岐している。トリガー流路３３４ｂからは、さらにトリガー流路３３５ｂが分岐している。トリガー流路３３４ｂには、トリガー流路３３５ｂとの分岐点よりも上流側に調節部３１４ｇが、当該分岐点よりも下流側に調節部３１４ｈがそれぞれ設けられている。また、トリガー流路３３５ｂには、流路拡張領域２６３および調節部３１４ｉが設けられている。トリガー流路３３４ｂは液体スイッチ部２５７を介して流路３３２ｂと接続し、トリガー流路３３５ｂは他の液体スイッチ部２５７を介して流路３３３ｂと接続する。
【０２３３】
トリガー流路３３４からは、トリガー流路３３４ｂの分岐点よりもさらに下流側でトリガー流路３３５ｃが分岐する。トリガー流路３３４には、トリガー流路３３４ｂとの分岐点よりも下流側かつトリガー流路３３５ｃとの分岐点よりも上流側に調節部３１４ｊが設けられ、トリガー流路３３５ｃとの分岐点よりも下流側に調節部３１４ｋが設けられている。トリガー流路３３５ｃには、流路拡張領域２６３および調節部３１４ｌが設けられている。トリガー流路３３４は液体スイッチ部２５７を介して流路３３２ｃと接続し、トリガー流路３３５ｃは他の液体スイッチ部２５７を介して流路３３３ｃと接続する。
【０２３４】
検出部２１４の構成を図３８に示した構成とすると、調節部３１４ａ〜調節部３１４ｌの開閉を設定することにより、用いる検出槽の数を適宜選択することができる。また、各検出槽で行われる検出反応を、一段階反応〜二段階反応まで適宜選択することができる。
【０２３５】
表１は、検出槽２２３ａ〜検出槽２２３ｃのそれぞれを使用する場合に開放または閉止する調節部を示した表である。検出槽２２３ａ〜検出槽２２３ｃのそれぞれについて、連通する試薬槽３０１ａ〜試薬槽３０１ｃおよび試薬槽３０２ａ〜試薬槽３０２ｃの使用状況に応じて、調節部３１４ａ〜調節部３１４ｌの開閉状況を示している。表１において、検出槽２２３ａ〜検出槽２２３ｃ、試薬槽３０１ａ〜試薬槽３０１ｃ、および試薬槽３０２ａ〜試薬槽３０２ｃについては、表中「○」は使用する場合を示し、「×」は使用しない場合を示す。また、調節部３１４ａ〜調節部３１４ｌについては、表中「○」は開放する必要がある場合を示し、「×」は閉止する必要がある場合を示す。表中で空欄となっている調節部の開閉状況は、他の検出槽および液溜めの使用状況に応じて変動する。
【０２３６】
【表１】
【０２３７】
検出部２１４における多段階反応として、たとえば血漿中のインシュリンの検出が可能である。ここでは、検出槽２２３ａのみを使用する場合を例に説明する。検出槽２２３ａのみを使用する場合には、調節部３１４ａ、調節部３１４ｄ、調節部３１４ｅ、および調節部３１４ｆを開放する。また、調節部３１４ｂ、調節部３１４ｃ、調節部３１４ｇ〜調節部３１４ｌを閉止する。
【０２３８】
検出槽２２３ａの表面には、あらかじめ一次抗体として抗インシュリン抗体を固定化しておく。試薬槽３０１ａには、二次抗体として、発色反応用の酵素を固定化した抗インシュリン抗体（以下「酵素結合抗体」と呼ぶ。）を含む液体を導入しておく。試薬槽３０２ａには、発色反応用酵素の作用により発色する発色試薬を含む液体を導入しておく。
【０２３９】
この状態で主流路２２１を試料が流れると、試料は検出槽２２３ａに導かれる。また試料の一部は検出槽２２３ａの下流側でトリガー流路３３４へと移動する。トリガー流路３３４に侵入した試料がトリガー流路３３４ａ上の液体スイッチ部２５７を開放するまでの時間に、試料中のインシュリンは検出槽２２３ａの表面に固定化された抗インシュリン抗体と特異的に相互作用する。
【０２４０】
トリガー流路３３４中の試料の一部はトリガー流路３３４ａに侵入し、所定のタイミングでトリガー流路３３４ａ上の液体スイッチ部２５７に試料が達すると、この液体スイッチ部２５７が開放し、試薬槽３０１中の酵素結合抗体が検出槽２２３ａ中に移動する。ここで、試薬槽３０１の液面は、検出槽２２３ａの液面よりも高くしておくことが好ましい。こうすれば、トリガー流路３３４ａ上の液体スイッチ部２５７が開いた際に、試薬槽３０１中の試薬が好適に検出槽２２３ａ側に押し出される。
【０２４１】
トリガー流路３３４中を移動する試料の一部は、トリガー流路３３４ａからさらにトリガー流路３３５ａに侵入し、流路拡張領域２６３によって時間遅れを経た後、トリガー流路３３５ａ上の液体スイッチ部２５７に到達する。すると、この液体スイッチ部２５７が開放され、試薬槽３０２ａ中の発色試薬が流路３３３ａを経由して検出槽２２３ａに導入される。なお、試薬槽３０２ａの液面も、検出槽２２３ａの液面よりも高くしておくことが好ましい。
【０２４２】
検出槽２２３ａ中の酵素結合抗体のうち、一次抗体に結合しなかった余剰のものは、検出槽２２３ａに導入された発色試薬により分注流路２２２側に押し出される。一方、検出槽２２３ａにおける発色反応が生じるまでにはこの押し出しよりも長時間を要する。このため、二次抗体導入後に洗浄用バッファーを流すことなく発色試薬を用いて洗浄を行うことができる。よって、検出槽２２３ａに連通する試薬槽の個数を減少させることができる。
【０２４３】
なお、本実施形態においても、検出槽２２３ａ〜検出槽２２３ｃ、試薬槽３０１ａ〜試薬槽３０１ｃ、および試薬槽３０２ａ〜試薬槽３０２ｃの各水位を第四の実施形態における前処理部２６６の場合と同様に設定することにより、検出部２１４における液体の移動に毛細管現象を好適に利用することができる。このため、検出部２１４において液体を移動させるための外部の駆動装置を設ける必要がなく、簡素な構成とすることができる。
【０２４４】
この構成によれば、検出部２１４に複数の液溜めが連通し、それぞれの連通流路上に調節部３１４を設けてその開閉を調節することにより、検出部２１４における以上の一連の操作によって、試料中のインシュリンを発色反応により検出することができる。
【０２４５】
（第七の実施形態）
以上の実施形態に記載のチップは、生化学的検査に適用することができる。以下、血液を試料として肝機能について調べる生化学検査用チップの場合を例に説明する。
【０２４６】
この場合、チップの基本構成はたとえば第三の実施形態に記載のチップとすることができる。そして、検出部２１４として、たとえば表２の検査項目に対応する検出槽２２３を形成しておくことができる。表２中の項目は、各検出槽２２３にあらかじめ検出試薬を導入しておくことにより、いずれも一段階反応による測定が可能である。検出槽２２３が試薬槽に連通する場合、あらかじめこれらを接続する流路上に設けられた調節部３１４を閉止しておく。
【０２４７】
チップを使用する際には、表２に示した項目の中から必要に応じて検査項目を選択する。たとえば、肝機能について検査する場合、表中の「肝機能セット」の欄に「○」が付された項目を選択し、腎機能について検査する場合、表中の「腎機能セット」の欄に「○」が付された項目を選択する。また、必要に応じて適宜他の項目も選択することができる。測定する項目の検出槽２２３に連通する分注流路２２２上の調節部３１４は開放し、測定が不要の項目の検出槽２２３に連通する分注流路２２２上の調節部３１４は閉止すれば、検査項目に応じてチップを容易にカスタマイズすることができる。
【０２４８】
【表２】
【０２４９】
（第八の実施形態）
本実施形態では、第六の実施形態に記載の分析部（図５０〜図５３）を用いて臨床生化学検査を実現するステップを説明する。なお、図５０〜図５３に示したチップは、分析部として検出部６３５を有する構成であるが、分析部を測定部２３３としたチップについても以下の構成を適用できる。
【０２５０】
図５０〜図５３に示す分析部は、調節部を有しており、それらの調節部を設定することで、多種の検出反応に対応できる汎用型の分析部である。
【０２５１】
臨床生化学検査は、反応のステップ数に応じて１段階反応、２段階反応、３段階反応と区別することができる。臨床生化学検査で多用される典型的な検査方法のうち、比色法、酵素法、ＵＶ法、ラテックス凝集法（ＬＡ法）、ラテックス凝集免疫比濁法（ＬＡＴＩＡ法）、免疫比濁法（ＴＩＡ法）、および選択阻害法は、基本的には１段階反応であり、前処理を含めても２段階反応で実現できる。放射線免疫測定法（ＲＩＡ法）、化学発光免疫測定法（ＣＬＩＡ法）、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）、酵素抗体法（ＥＬＩＳＡ法）は基本的には３段階の反応で実現できる。
【０２５２】
以下では図５０〜図５３の分析部を用いて１段階反応から３段階反応までを実現するステップを説明するが、より多段階の反応についても、検出部６３５に設ける液溜めの数と液体スイッチ部の数を増すことにより、１〜３段階の反応と同様に実現できる。
【０２５３】
まず１段階反応を実現する方法について説明する。１段階反応は、試薬と試料を直接混合することで検出・測定が可能になる反応である。１段階反応は、図５０において調節部６０１を閉鎖した検出部６３５で実現できる（このタイプの検出部をクラス１の検出部と呼ぶ）。１段階反応においては、液溜め６３０を検出槽として用いる。液溜６３０には、被検出物質の種類と測定方法に応じて必要な試薬を予めセットしておく。それらの試薬を使用直前にセットした後、フタ７００を接合してもよい。
【０２５４】
試薬は、たとえば比色法の場合、被検出物質と反応して呈色する呈色試薬やアルブミンの定量に使われる色素等であり、酵素法の場合、被検出物質を消費して色素を生じる酵素等であり、ＵＶ法の場合、被検物質である酵素が消費する基質および補酵素（ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨもしくはＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨ）等であり、ラテックス凝集法、ラテックス凝集免疫比濁法の場合、その表面に被検物質に対する抗体を結合したラテックスビーズの懸濁液であり、免疫比濁法の場合、被検物質に対する抗体溶液である。それらの試薬は、試料と適切な容積比になるようにセットされる。それらの試薬は、成書（たとえば、「臨床検査法提要」改訂第３１版、金井泉著、金井正光編、金原出版株式会社など）に従い適宜選択する。
【０２５５】
主流路２２１を試料が進行して液溜め６３０への分岐部である流路６０７の分岐部に達すると、開放状態にある調節部６００を通過して液溜め６３０を満たすが、液溜め６３０と液溜め６３１を接続する流路６０７は、液体スイッチ部６２３により閉鎖されているため、試料は６３０を満たした段階で停止する。閉鎖スイッチ６４０中の膨張体６４２は、その膨張速度が液溜め６３０が充分満たされた後に流路を閉鎖する程度であるような材料とすることにより、反応中の液体が主流路２２１へと逆流することを防止する。液溜め６３０にセットされていた試薬と試料が混ざると検出反応が進む。液溜め６３０のサイズが小さい程、拡散現象が相対的に促進されるため比較的早期に混ざる。一方、試料は主流路２２１中をさらに進むが調節部６０１が閉鎖されているため、トリガー流路６２０に流入できず液体スイッチ部６２３は閉鎖されたまま保たれる。
【０２５６】
比色法および酵素法による測定の場合、試料と検出試薬の混和物を一定時間反応させ、その後、液溜め６３０を光学セルとして用いて吸光度を測定する。たとえばフタ７００方向から光を照射し、基板７０１の側に受光装置を置いて吸光度を測定する。ＵＶ法においても、紫外線（ＵＶ）を吸収する補酵素（ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨもしくはＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨ）の消費状態を一定の時間間隔で測定し、その消費速度をもとに被検物質である酵素の活性を測定する。ＵＶ法の場合、基板７０１とフタ７００の材料にはＵＶをよく透過する石英ガラスを選ぶのがよい。
【０２５７】
ラテックス凝集法（ＬＡ）の場合、試料と混和されたラテックスビーズが反応槽の底に沈殿するまで待った後、液溜め６３０の吸光度を計測する。ラテックス凝集法の場合、液溜め６３０の底面は円錐状、または椀状に成形するとよい。試料中に被検物質が存在しないとビーズは底面に吸着せず沈殿する結果、円錐状または椀状の底面の頂点部分に集中して沈殿するため光の透過度が高くなる。試料中に被検物質が存在するとビーズが大きな凝集体を形成して底面に吸着するためビーズが底面いっぱいに広がった状態となって光の透過度が低下する。そのため液溜め６３０の透過度を測定することで被検物質の有無を判定できる。
【０２５８】
ラテックス凝集免疫比濁法（ＬＡＴＩＡ法）では、沈殿を待たず、一定時間間隔で濁度を測定し、凝集体ができて濁度が低下してゆく速度を測定することにより被検物質を定量する。免疫比濁法（ＴＩＡ法）では、逆に試料中の被検物質と抗体でできる抗原抗体凝集物による濁度の変化を測定する。
【０２５９】
次に２段階反応を実現するステップについて説明する。２段階反応は、主として１段階反応で用いる試料の前処理工程に利用する。２段階反応の場合、図５０において調節部６００および調節部６０１を開放し、調節部６０２を閉鎖したタイプの検出部６３５を用いる（以後、このタイプの検出部をクラス２の検出部と呼ぶ）。クラス２の検出部６３５では、液溜め６３０の代わりに液溜め６３１を測定用として用いる。液溜め６３１には、１段階反応で用いた試薬をセットしておき、液溜め６３０には試料の前処理に必要な試薬、たとえば、再凝固を阻害する前処理の場合、ヘパリン、ＥＤＴＡ、またはクエン酸の少なくとも一つを乾燥した状態でセットしておく。液溜め６３３には、何も入れないでおく。
【０２６０】
試料が調節部６００を介して液溜め６３０を満たすまでの手順は、クラス１の反応部と同様とすることができる。クラス２の検出部の場合、調節部６０１が開放されているため、試料は遅延流路６１０を通ってトリガー流路６２０、６２１を進行し、液体スイッチ部６２３を開通させる。ここで遅延流路６１０の遅延時間は、液溜め６３０において試料と試薬とがよく混和するのに充分な時間とする。液体スイッチ部６２３が開通して液溜め６３０と液溜め６３１が連通すると、液溜め６３０内の前処理の終わった試料は、毛細管効果により、または水位差の助けを借りて、液溜め６３１へと流入し、そこにセットされていた試薬と混ざる。調節部６０２が閉鎖されているため液体スイッチ部６２４が開通することはなく、液溜め６３１を満たした液体はそこに留まる。反応結果は、液溜め６３１を用いて計測される。
【０２６１】
次に３段階反応を実現するステップについて説明する。３段階反応の場合、図５０において調節部６００、調節部６０１、調節部６０２をすべて開放したタイプの検出部６３５を用いる（以後、このタイプの検出部６３５をクラス３の検出部と呼ぶ）。
【０２６２】
クラス３の反応部を用いて放射免疫測定法（ＲＩＡ法）を実現する場合、液溜め６３０の内面には予め被検物質に対する抗体を結合させておき、液溜め６３３には、放射性同位体でマークされた放射性標準試料液を、そして液溜め６３４には、放射能を発光に変換する乳化液体シンチレータ液をセットしておく。液溜め６３０の表面への抗体の結合方法は、清浄な材料表面に自然吸着する物理現象を利用しても良いし、アミノ基やカルボキシル基を有するカップリング剤を利用して化学的に結合しても良い。
【０２６３】
試料が主流路２２１から分岐して液溜め６３０を満たすまでは、１段階反応の場合と同様の手順とすることができる。試料に含まれる被検物質は、液溜め６３０の内面の抗体と結合する。ただしクラス１の反応部と異なり調節部６０１および調節部６０２が開放されているため、試料は遅延流路６１０を通過してトリガー流路６２０、６２１を進行し、液体スイッチ部６２３、６２５を順次開通させる。これによって液溜め６３０と液溜め６３１とが連通し、試料の一部は廃液溜めとして使われる液溜め６３１へと流出する。遅延流路６１０の遅延時間は、試料と抗体との結合に充分な時間とする。液体スイッチ部６２５が開通すると液溜め６３３にセットされていた放射性標準試料液が流路６０７を介して液溜め６３０に向かって流れだし、液溜め６３０内部に残っていた試料を液溜め６３１方向に洗い流した後、液溜め６３０を満たす。この一連の流れは、液溜め６３１が満たされた段階で停止する。この段階における液溜め６３０の内部では、放射性標準試料液と、抗体に結合した被検物質の間で抗体への結合をめぐって競合反応が起こっている。試料中に被検物質が多い程、抗体に結合する放射性標準試料の量が少なくなる。
【０２６４】
試料が遅延流路６１２を通過して、さらに液体スイッチ部６２４、６２６を順次開通させると、液溜め６３１内の液体は、液溜め６３２へと流れ出し、ついで液溜め６３４にセットされていた乳化液体シンチレータ液が、流路６０７を介して流れ、液溜め６３０の内容を液溜め６３１、６３２方向へと洗い流す。遅延流路６１１の遅延時間は、放射性標準試料と試料中の被検物質と抗体との結合反応が平衡に達するのに充分な時間とする。
【０２６５】
一連の流れは液溜め６３２が満たされた段階で停止し、この段階で液溜め６３０は、乳化液体シンチレータ液で満たされている。液溜め６３０には、試料中の被検物質が少ない程、多くの放射性標準試料が抗体を介して結合している。液溜め６３０を満たした乳化液体シンチレータ液は、放射性標準試料からでる放射線暗で発光するので、この発光を室条件下、フォトンカウンターで計数すると、試料に含まれていた被検物質の量がわかる。
【０２６６】
化学発光免疫測定法（ＣＬＩＡ法）をクラス３の検出部６３５を用いて実現する場合も、液溜め６３０の内面に、被検物質に対する抗体を結合させておく。液溜め６３３には、被検出物質に対する抗体に化学発光物質（アクリジニウムエステル等）を結合した発光抗体の溶液がセットされ、液溜め６３４には洗浄用のバッファーがセットされる。
【０２６７】
試料は、１段階反応と同様のステップで液溜め６３０を満たし、液体スイッチ部６２３および液体スイッチ部６２５が順次開通するまで、液溜め６３０内の抗体と反応する。遅延流路６１０の遅延時間は、試料中の被検物質が抗体に結合するのに充分な時間とする。液溜め６３３にセットされていた発光抗体液は、液体スイッチ部６２５が開通すると流路６０７を介して液溜め６３０を液溜め６３１方向へと洗い流し、液溜め６３１が満たされる段階で、液溜め６３０を満たして停止する。
【０２６８】
試料が遅延流路６１２を通過して、さらに液体スイッチ部６２４、液体スイッチ部６２６を順次開通させると、液溜め６３１内の液体は、液溜め６３２へと流れ出し、ついで液溜め６３４にセットされていた洗浄用バッファーが、流路６０７を介して流れ、液溜め６３０の内容を液溜め６３１、液溜め６３２方向へと洗い流す。遅延流路６１１の遅延時間は、液溜め６３０の内面に結合した被検物質と発光抗体が結合するのに十分な時間とする。一連の流れは液溜め６３２が満たされた段階で停止し、この段階で液溜め６３０は、洗浄用バッファーで満たされている。液溜め６３０には、試料中の被検物質が多いほど、多くの発光抗体が結合しているので、この発光強度を測定することにより試料に含まれていた被検物質の量がわかる。
【０２６９】
化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）もクラス３の検出部６３５を用いて、化学発光免疫測定法（ＣＬＩＡ法）と同様のステップで実現できる。クラス３の反応部において、化学発光物質を結合した被検物質に対する抗体に代えて、発光基質と反応して発光を生じさせる酵素を結合した被検物質に対する抗体を液溜め６３３にセットしておき、さらに液溜め６３４に洗浄用バッファーに代えて発光基質溶液をセットすることで、ＣＬＩＡ法の場合と全く同様のステップで測定可能である。
【０２７０】
酵素抗体法（ＥＩＡ法）をクラス３の検出部６３５を用いて実現するには、前述したの化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）の実現ステップにおいて、発光基質と反応して発光を生じさせる酵素を結合した被検物質に対する抗体に代えて、呈色試薬と反応して呈色させるペルオキシダーゼなどの酵素を結合させた被検物質に対する抗体の溶液をセットし、さらに発光基質溶液に代えて呈色試薬溶液を液溜め６３４にセットすることで、ＣＬＥＩＡ法と全く同様のステップで実現できる。
【０２７１】
以上の３段階反応の例では、洗浄ステップが１回の場合を示した。この洗浄が完全であるほど測定精度が向上するため、さらに多くの液溜め、遅延流路、トリガー流路、液体スイッチ部の組を設けて、多段階の洗浄ステップを実現することも可能である。
【０２７２】
図５４〜図５７は、再診の際に測定される主な検査項目のセットと、測定の方法、それを実現可能な反応部のクラスをまとめて示す図である。図５４〜図５７より、通常用いられるほとんどの再診検査項目が、クラス１またはクラス３の反応部を有するチップで測定可能であることがわかる。また、図５４〜図５７に示した各再診疾患群についてあらかじめ規格化された汎用型分析チップを作製することができる。
【０２７３】
たとえば、図５４より、糖尿用病の汎用型チップとして、クラス１の反応部を１個以上設け、クラス３の反応部を１つ以上設けたチップを作製することができる。このチップを用いれば、糖尿病に検査をその場で簡便かつ確実に行うことができる。このとき、反応部の少なくとも一つに、糖尿病用の検査試薬を保持させる。クラス１の反応部に試薬を保持させるときの試薬は、たとえばヘモグロビンＡ１ｃ、１、５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール、またはグリコアルブミンの測定に必要な試薬とする。また、クラス３の反応部に保持させるときの試薬は、たとえば抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体の測定に必要な試薬とする。チップに試薬が保持されていない反応部があってもよい。
【０２７４】
また、この汎用型チップを用いて糖尿病の検査を行う際に、患者個人の病状や経緯に応じて、上記項目の中なら必要な項目のみを選択して分析を行うこともできる。このため、本実施形態の方法によれば、汎用化された反応部をチップを用いて、後工程により各個人用にカスタマイズすることができる。
【０２７５】
また、図５４〜図５７に示したように、たとえば肥満、高脂血症、肝機能障害、ネフローゼ、高血圧、副腎、痛風、甲状腺機能障害、貧血（小球性、大球性）等の測定に適した汎用型チップを得ることができる。これらの場合についても、糖尿病の場合について前述した手法を用いて、図５４〜図５７に記載の測定項目に必要な試薬をその項目に対応するクラスの反応部に設けることができる。
【０２７６】
また、こうした汎用型チップは、試料に対する測定に用いられる分析部と同じ数の分析部の組み合わせを有し、標準液を用いて、試料と同じ測定が実施できるように構成されていてもよい。こうすれば、汎用型チップを用いてさらに正確な測定を行うことができる。
【０２７７】
（第九の実施形態）
以上の実施形態に係るチップは、以下の製造装置を用いて製造することができる。図３９は、本実施形態のチップ製造装置の一例を示す概念図である。図３９のチップ製造装置３４２は、検査機関の要請に応じてカスタマイズされたチップを製造することができる装置である。以下、分析部として検出部２１４を有するチップを製造する場合を例に説明するが、本実施形態に係る製造装置は、分析部として測定部２３３を有するチップの製造にも適用することもできる。
【０２７８】
チップ製造装置３４２は、受付部３４３、選択部３４６、基板搬入部３４９、基板貯蔵部３５０、基板保持部３５１、配置前処理部３５２、試薬搬入部３５３、試薬貯蔵部３５４、試薬配置部３５５、配置後処理部３５６、およびチップ搬出部３５９を含む。
【０２７９】
基板貯蔵部３５０には、基板搬入部３４９から基板２１６が搬入され、貯蔵される。また、試薬貯蔵部３５４には、試薬搬入部３５３から、検出槽２２３における検出反応または測定部２３３における測定に係る反応に必要な試薬やバッファー等が搬入され、貯蔵される。試薬は、担体となるビーズに担持されて試薬ビーズの形態で貯蔵されてもよい。
【０２８０】
受付部３４３は、チップを使用する検査機関等からの入力を受け付ける。受付部３４３は、測定項目受付部３４４および機関ＩＤ受付部３４５を有する。測定項目受付部３４４は、チップを用いて測定する測定項目に関する情報の入力を受け付ける。機関ＩＤ受付部３４５は、チップの製造の依頼元である検査機関や医師のＩＤを受け付ける。
【０２８１】
選択部３４６は、受付部３４３に入力された情報に基づき、基板２１６および検出試薬を選択する。基板選択部３４７は、チップの製造に用いる基板２１６を選択し、選択した基板２１６を基板貯蔵部３５０から基板保持部３５１にロードする。また、試薬選択部３４８は、検出槽２２３、試薬槽３０１、試薬槽３０２、またはその他の液溜めに充填する検出試薬やバッファー等の試薬を選択し、選択した試薬を試薬貯蔵部３５４から試薬配置部３５５にロードする。
【０２８２】
配置前処理部３５２は、受付部３４３に入力された情報に基づいて選択部３４６で選択された基板２１６の表面に、選択された検出試薬が効率よく吸着するように、基板２１６の表面を活性化する。また、試薬を充填する領域以外の領域に試薬が飛散しないように、これらの周囲にカバーを設ける処理を行ってもよい。
【０２８３】
試薬配置部３５５は、基板保持部３５１に保持された基板２１６の検出槽２２３、試薬槽３０１、試薬槽３０２、またはその他の液溜めに、測定項目に応じた検出試薬やバッファー等の試薬を配置する。たとえば液体の試薬を配置する場合には、一定量の試薬液をシリンダーに吸入しておき、その一部または全部を所定の領域に注入してもよい。その後、乾燥空気または窒素ガス中等に注入された試薬液を曝し、液体成分を蒸発させて乾燥固化させることもできる。また、試薬ビーズを充填する場合には、一粒で一つの検出槽２２３における検出反応に充分な量の試薬を含むようなビーズを準備しておき、これを検出槽２２３に配置してもよい。
【０２８４】
配置後処理部３５６は、チップ上の調節部３１４を、測定項目受付部３４４に入力された検査項目に応じて閉止および開放する。また、配置後処理部３５６は、封入部３５７および機関ＩＤ記録部３５８を有する。封入部３５７は、シール２２７を基板２１６の表面に接着し、基板２１６の上面を封止する。また、封入部３５７は、基板２１６上の流路や検出槽２２３、分取部２３５その他の液溜め部分を選択して封止してもよい。機関ＩＤ記録部３５８は、機関ＩＤ受付部３４５に入力されたＩＤを書き込む。このＩＤは、基板２１６上に書き込むこともできるし、基板２１６の外装体に書き込んでもよい。
【０２８５】
基板保持部３５１は、以上の工程により得られたチップをチップ搬出部３５９に送り出す。必要に応じて、袋状の気密性包装材中にチップをおさめ、窒素ガス等の不活性ガスを充填した後、包装材を密閉してもよい。
【０２８６】
図４４は、図３９のチップ製造装置を用いたチップの製造手順を示す図である。図４４において、まず、受付部３４５においてＩＤや測定項目の入力を受け付ける（Ｓ１０１）。そして、入力された情報に基づき、基板選択部３４７は基板を選択し（Ｓ１０２）、さらに基板上の流路を選択する（Ｓ１０３）。また、試薬選択部３４８は測定項目に応じて用いる試薬を選択する（Ｓ１０４）。そして、選択された基板を搬入し（Ｓ１０５）、配置前処理部３５２は選択された流路中を試料が移動するように所定の調節部を閉止する（Ｓ１０６）。また、試薬配置部３５５は基板の所定の位置に所定の試薬を導入する（Ｓ１０７）。その後、配置後処理部３５６における後処理工程を経て（Ｓ１０８）、得られたチップを搬出する（Ｓ１０９）。
【０２８７】
なお、以上の手順において、ステップ１０２の基板の選択とステップ１０４の試薬の選択は前後してもよい。また、ステップ１０２で基板を選択し、さらに基板を搬入した後ステップ１０４の試薬の選択を行ってもよい。
【０２８８】
チップ製造装置３４２を用いることにより、受付部３４３に入力された測定項目に応じてカスタマイズされたチップを容易に製造することが可能となる。このため、チップを使用する多数のクライアントのニーズに応じてチップの構成を容易に最適化することができる。
【０２８９】
また、図４０は、検査機関の検査室等で検査を受ける者の健康状態に応じたカスタマイズが可能なチップ製造装置の一例を示す概念図である。図４０のチップ製造装置３６４は、図３９のチップ製造装置３４２と概略構成は同様であるが、機関ＩＤ受付部３４５に代えてカルテＩＤ受付部３６０を有し、機関ＩＤ記録部３５８に代えてカルテＩＤ記録部３６１を有する点ならびに数値化部３６２および出力部３６３をさらに有する点が異なる。
【０２９０】
カルテＩＤ受付部３６０では、病院の患者等、検査を受ける者のＩＤに関する情報の入力を受け付ける。また、カルテＩＤ記録部３６１は、検査を受ける者のＩＤがチップまたは外装体を記録する。
【０２９１】
また、数値化部３６２は、チップを用いた検査結果を数値化し、出力部３６３に送出する。出力部３６３は、検査結果を画面等に表示する。
【０２９２】
チップ製造装置３６４では、患者ごとのＩＤが確実に記録されるため、検査を行う医師等は、どの患者のチップであるかを確実に把握することができる。また、数値化部３６２において検査結果を数値化することにより、電子化されたカルテデータに検査結果を追加することも容易に可能となる。なお、数値化部３６２の構成は、たとえば第二の実施形態で前述した測定装置２３７と同様の構成とすることができる。
【０２９３】
図３９および図４０のチップ製造装置は、具体的には制御部を介してハードウエアの制御が行われる。図４３は、このようなチップ製造装置の構成例を示す図である。
【０２９４】
図４３において、入力部は、図３９または図４０の装置の受付部に対応し、測定項目入力部とＩＤ入力部を含む。制御部は、基板制御部、試薬制御部、および測定部制御部を含む。
【０２９５】
基板制御部は、入力部に入力された情報に基づき、基板および流路の選択および選択された基板の搬入から搬出までの動作などを制御する。また、試薬制御部は、入力部に入力された情報に基づき、試薬の選択および選択された試薬の所定の位置への充填などの動作を制御する。また、測定部制御部は、装置自体に測定部が設けられている場合に、測定部、測定結果の処理を行う演算部、測定結果を表示する表示部を制御する。
【０２９６】
以上においてはチップの製造工場等で受注生産を行う場合を例に説明したが、チップは検査機関においてもカスタマイズできる。また、調節部３１４の開閉は、検査機関において検査段階で手動調節することによっても、カスタマイズできる。
【０２９７】
以上、本発明を実施形態に基づき説明した。これらの実施形態は例示であり様々な変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。
【０２９８】
たとえば、以上の実施形態においては、一部の流路に設けられた調節部を閉止することにより、その他の流路に試料を導く構成としたが、流路に開放可能な調節部を設けてもよい。この場合、当初はすべての調節部を閉止しておき、試料や処理の種類に応じて使用する流路を決定した後、その流路の試料を導くための調節部のみを選択して開放することにより、選択された流路に試料を導くことができる。このような構成によっても、試料の種類や分析項目に応じたチップのカスタマイズが可能である。
【０２９９】
調節部３１４を閉止しておき、適宜選択して開放する方法として、たとえば、疎水性表面処理による閉止および紫外光照射による開放が挙げられる。調節部３１４における流路表面の疎水性疎水性処理は、シランカップリング剤、シリコーンオイル、ＰＤＭＳ薄膜の形成などによって行うことができる。これらの有機薄膜材料は、紫外光照射によって酸化分解し、親水性の化合物となる。そこで、まず、調節部３１４における流路表面をこれらの材料によって疎水化または撥水化する表面処理をしておく。そしてその後、たとえばレンズ系で絞り込んだ紫外光を開放したい調節部３１４に照射すると、光照射された調節部３１４を開放することができる。
【０３００】
また、別の方法として、沸点の低い有機物による閉止および赤外レーザ照射による開放が挙げられる。低沸点の有機物として、たとえばパラフィンを用いることができる。パラフィンを用いる場合、基板２１６をパラフィンの融点近傍の温度に加熱しておき、細い棒状のパラフィンを調節部３１４に短時間接触させることにより、軟化融解したパラフィンを流路表面に付着させて、調節部３１４を閉止することができる。また、パラフィンは、赤外線を吸収するため、調節部３１４に赤外レーザを照射してパラフィンの沸点以上に加熱することにより、パラフィンを蒸散させることができる。パラフィンが存在している領域よりも広めに赤外光を照射することにより、パラフィンを完全に蒸散させ、調節部３１４を開放することができる。
【０３０１】
また、以上の実施形態においては、試料導入部２１２として導入口２１７を１つ有する構成としたが、複数の導入口２１７を有する構成としてもよい。導入口２１７を複数とすることにより、個人から複数の試料、たとえば血液、唾液、尿、鼻汁等のうちの複数について１枚のチップ上で処理することができる。また、複数の人の試料、たとえば複数の患者の血液等を１枚のチップ上で並列に処理することも可能となる。導入口２１７を複数とする構成においては、調節部３１４を試料導入部２１２と分離部２１３との間に設けることもできる。こうすれば、分離部２１３の必要の有無によって試料の移動経路を選択することが可能となる。
【０３０２】
また、以上の実施形態においては、分注流路２２２のすべてに調節部３１４を設ける構成を例示したが、一部の分注流路２２２が調節部３１４を設ける構成としてもよい。たとえば、検出槽２２３を有するチップにおいて、常に実施する検査項目に対応する検出槽については調節部３１４を設けない構成とすることもできる。
【０３０３】
また、以上の実施形態においては、チップに設けられている検出槽や分取部の形状が主として円柱形である場合を例示したが、これらは内容物の分析（検出または測定）を行うような形状であればよく、円柱形に限られず適宜選択することができる。たとえば、検出槽や分取部の形状を、四角柱等の角柱とすることができる。また、検出槽や分取部は憩室状でなくてもよく、たとえば図９を参照して前述したように、分取部を流路状としてもよい。
【０３０４】
また、以上においては、検出槽や分取部以外のチップに設けられている他の液溜めについても、それぞれの液溜めに導入または回収される液体を保持するのに充分な体積が確保されていればよく、円柱以外の形状とすることができる。チップに設ける液溜めの形状は、たとえば、四角柱等の角柱や、所定の平面形状の流路状とすることができる。また、廃液溜めとして機能する液溜めの形状をたとえば平面視においてジグザグ型の流路状としたり、内面に凹凸が形成された柱状とすることもできる。こうすれば、廃液溜めの表面積を増加させることができるので、毛細管効果をさらに向上させ、廃液をさらに確実に回収可能な構成とすることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、
該基板上に設けられた複数の流路と、
前記複数の流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、
を有し、
前記複数の流路のうち一の流路に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の流路に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項２】
基板と、
該基板上に設けられた試料導入部と、
前記試料導入部に導入された試料中の特定の成分を分析する分析部と、
前記試料導入部と前記分析部とを接続する複数の流路と、
前記流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、
を有し、
前記複数の流路のうち一の流路に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の流路を経由して前記分析部に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項３】
基板と、
該基板上に設けられた試料導入部と、
前記試料導入部に導入された試料中の特定の成分を分析する分析部と、
前記試料導入部に導入された前記試料を複数の前記分析部に導く分岐した流路と、
前記流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、
を有し、
一の前記分析部に向かって分岐した前記流路上に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の前記分析部に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項４】
請求の範囲第１項乃至第３項いずれかに記載のチップにおいて、前記調節部は、前記流路の一部を埋設することにより閉止することが可能に構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項５】
請求の範囲第１項乃至第３項いずれかに記載のチップにおいて、前記調節部は、前記流路の表面を疎水化することにより閉止することが可能に構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項６】
請求の範囲第１項乃至第５項いずれかに記載のチップにおいて、前記流路の一部を含み、前記試料導入部に導入された前記試料に含まれる成分を分離して前記分析部に導く分離部を有することを特徴とするチップ。
【請求項７】
請求の範囲第６項に記載のチップにおいて、前記分離部の上流に、前記試料導入部に導入された前記試料に所定の前処理を施す前処理部を有することを特徴とするチップ。
【請求項８】
請求の範囲第７項に記載のチップにおいて、前記前処理部は、液溜めと、前記液溜めの下流に設けられ、前記前処理部から前記分離部への前記液体試料の供給を制御する液体スイッチ部と、を含み、
前記液体スイッチ部は、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、を有し、前記トリガー流路に前記調節部が設けられたことを特徴とするチップ。
【請求項９】
請求の範囲第１項乃至第８項いずれかに記載のチップにおいて、前記分離部で分離された成分に所定の反応を生じさせる反応部を有することを特徴とするチップ。
【請求項１０】
請求の範囲第９項に記載のチップにおいて、
前記反応部は、液溜めと、前記液溜めの下流に設けられた液体スイッチ部と、を含み、
前記液体スイッチ部は、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、を有し、前記トリガー流路に前記調節部が設けられたことを特徴とするチップ。
【請求項１１】
基板と、
該基板上に設けられた複数の流路と、
を有し、
前記複数の流路のうち一部の流路が閉止された構成であることを特徴とするチップ。
【請求項１２】
複数の流路が形成された基板を準備する工程と、
一部の前記流路を閉止する工程と、
を含むことを特徴とするチップの製造方法。
【請求項１３】
請求の範囲第１２項に記載のチップの製造方法において、
流路を閉止する前記工程は、
前記流路の一部を疎水化する工程を含むことを特徴とするチップの製造方法。
【請求項１４】
請求の範囲第１２項に記載のチップの製造方法において、
流路を閉止する前記工程は、
前記流路の一部を変形させて堰き止める工程を含むことを特徴とするチップの製造方法。
【請求項１５】
主流路と、
液溜めと、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部と、
を有することを特徴とする分析部。
【請求項１６】
請求項１５に記載の分析部において、前記流路を閉止する閉鎖スイッチをさらに有することを特徴とする分析部。
【請求項１７】
請求の範囲第１５項または第１６項に記載の分析部において、前記液溜めに試薬が保持されていることを特徴とする分析部。
【請求項１８】
請求の範囲第１５項乃至第１７項いずれかに記載の分析部において、
前記液溜めを２個と、
前記液体スイッチ部を１個と、
前記閉鎖スイッチを１個と、
前記遅延流路を１個と、
前記調節部を１個または２個と、
を有することを特徴とする分析部。
【請求項１９】
請求の範囲第１５項乃至第１７項いずれかに記載の分析部において、
前記液溜めを５個と、
前記液体スイッチ部、前記閉鎖スイッチ、前記遅延流路、および前記調節部をそれぞれ２個以上と、
を有することを特徴とする分析部。
【請求項２０】
基板と、前記基板に設けられた請求の範囲第１５項乃至第１９項いずれかに記載の分析部と、を有することを特徴とするチップ。
【請求項２１】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部と、
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部と、
からなる分析部を有するチップであって、
前記分析部は、
前記第一の処理部を少なくとも３個と、
前記第二の処理部を少なくとも１個と、
を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記第一の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
ヘモグロビンＡ１ｃ、
１、５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール、および
グリコアルブミン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であり、
前記第二の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体の測定に必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２２】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部からなる分析部を少なくとも８個有し、
８個の前記第一の処理部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記試薬は、
アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、
アラニンアミノ基転移酵素活性、
γグルタミルトランスペプチダーゼ、
総コレステロール、
中性脂肪、
ＨＤＬコレステロール、
空腹時血糖、および
ヘモグロビンＡ１ｃ
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２３】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部からなる分析部を少なくとも９個含む分析部を有し、
９個の前記第一の処理部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記試薬は、
レムナントリポタンパク質コレステロール、
ＬＤＬ−コレステロール、
リポタンパク質ａ、
アポタンパク質Ａ−Ｉ、
アポタンパク質Ａ−ＩＩ、
アポタンパク質Ｂ、
アポタンパク質Ｃ−ＩＩ、
アポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、
アポタンパク質Ｅ、
クレアチンホスホキナーゼ、
アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、
アラニンアミノ基転移酵素活性、および
γグルタミルトランスペプチダーゼ
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２４】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部と、
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部と、
からなる分析部を有するチップであって、
前記分析部は、
前記第一の処理部を少なくとも８個と、
前記第二の処理部を少なくとも２個と、
を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記第一の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
アルカリフォスファターゼ、
ラクテートデヒドロゲナーゼ、
総タンパク質、
アルブミン、
硫酸亜鉛混濁試験、
チモール混濁試験、
コリンエステラーゼ、および
総ビリルビン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であり、
前記第二の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
ＨＢｓ抗体、および
ＨＣＶ抗体
からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２５】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部を少なくとも７個含む分析部を有し、
７個の前記第一の処理部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記試薬は、
総タンパク質、
アルブミン、
尿素窒素、
クレアチニン、
ナトリウムイオン、
カリウムイオン、および
クロールイオン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２６】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部と、
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部と、
からなる分析部を有するチップであって、
前記分析部は、
前記第一の処理部を少なくとも５個と、
前記第二の処理部を少なくとも２個と、
を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記第一の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
尿素窒素、
クレアチニン、
ナトリウムイオン、
カリウムイオン、
クロールイオン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であり、
前記第二の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
レニン活性、および
アルドステロン
からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２７】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部と、
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
有する第二の処理部と、
からなる分析部を有するチップであって、
前記分析部は、
前記第一の処理部を少なくとも２個と、
前記第二の処理部を少なくとも２個と、
を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記第一の処理部が前記薬を有する場合、
前記試薬は、
血清鉄、および
フェリチン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であり、
２個の前記第二の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
ビタミンＢ１２、および
葉酸
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２８】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部からなる分析部を有し、
前記第一の処理部は、尿酸の測定に必要な試薬を保持することを特徴とするチップ。
【請求項２９】
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部を少なくとも３個含む分析部を有し、
３個の前記第二の処理部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記試薬は、
トリヨードサイロニン、
チロキシン、および
甲状腺刺激ホルモン
からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬である特徴とするチップ。
【請求項３０】
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部からなる分析部を有し、
前記第二の処理部は、コルチゾールの測定に必要な試薬を保持することを特徴とするチップ。
【請求項３１】
請求の範囲第２１項乃至第３０項いずれかに記載のチップにおいて、
試料を分析するための前記分析部と同じ構成を有し、標準液を分析するための対照分析部をさらに備えることを特徴とするチップ。
【請求項１】
基板と、
該基板上に設けられた複数の流路と、
前記複数の流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、
を有し、
前記複数の流路のうち一の流路に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の流路に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項２】
基板と、
該基板上に設けられた試料導入部と、
前記試料導入部に導入された試料中の特定の成分を分析する分析部と、
前記試料導入部と前記分析部とを接続する複数の流路と、
前記流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、
を有し、
前記複数の流路のうち一の流路に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の流路を経由して前記分析部に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項３】
基板と、
該基板上に設けられた試料導入部と、
前記試料導入部に導入された試料中の特定の成分を分析する分析部と、
前記試料導入部に導入された前記試料を複数の前記分析部に導く分岐した流路と、
前記流路に設けられ、閉止可能に構成された調節部と、
を有し、
一の前記分析部に向かって分岐した前記流路上に設けられた前記調節部を閉止することにより、他の前記分析部に前記試料を導くように構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項４】
請求の範囲第１項乃至第３項いずれかに記載のチップにおいて、前記調節部は、前記流路の一部を埋設することにより閉止することが可能に構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項５】
請求の範囲第１項乃至第３項いずれかに記載のチップにおいて、前記調節部は、前記流路の表面を疎水化することにより閉止することが可能に構成されたことを特徴とするチップ。
【請求項６】
請求の範囲第１項乃至第５項いずれかに記載のチップにおいて、前記流路の一部を含み、前記試料導入部に導入された前記試料に含まれる成分を分離して前記分析部に導く分離部を有することを特徴とするチップ。
【請求項７】
請求の範囲第６項に記載のチップにおいて、前記分離部の上流に、前記試料導入部に導入された前記試料に所定の前処理を施す前処理部を有することを特徴とするチップ。
【請求項８】
請求の範囲第７項に記載のチップにおいて、前記前処理部は、液溜めと、前記液溜めの下流に設けられ、前記前処理部から前記分離部への前記液体試料の供給を制御する液体スイッチ部と、を含み、
前記液体スイッチ部は、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、を有し、前記トリガー流路に前記調節部が設けられたことを特徴とするチップ。
【請求項９】
請求の範囲第１項乃至第８項いずれかに記載のチップにおいて、前記分離部で分離された成分に所定の反応を生じさせる反応部を有することを特徴とするチップ。
【請求項１０】
請求の範囲第９項に記載のチップにおいて、
前記反応部は、液溜めと、前記液溜めの下流に設けられた液体スイッチ部と、を含み、
前記液体スイッチ部は、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、を有し、前記トリガー流路に前記調節部が設けられたことを特徴とするチップ。
【請求項１１】
基板と、
該基板上に設けられた複数の流路と、
を有し、
前記複数の流路のうち一部の流路が閉止された構成であることを特徴とするチップ。
【請求項１２】
複数の流路が形成された基板を準備する工程と、
一部の前記流路を閉止する工程と、
を含むことを特徴とするチップの製造方法。
【請求項１３】
請求の範囲第１２項に記載のチップの製造方法において、
流路を閉止する前記工程は、
前記流路の一部を疎水化する工程を含むことを特徴とするチップの製造方法。
【請求項１４】
請求の範囲第１２項に記載のチップの製造方法において、
流路を閉止する前記工程は、
前記流路の一部を変形させて堰き止める工程を含むことを特徴とするチップの製造方法。
【請求項１５】
主流路と、
液溜めと、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部と、
を有することを特徴とする分析部。
【請求項１６】
請求項１５に記載の分析部において、前記流路を閉止する閉鎖スイッチをさらに有することを特徴とする分析部。
【請求項１７】
請求の範囲第１５項または第１６項に記載の分析部において、前記液溜めに試薬が保持されていることを特徴とする分析部。
【請求項１８】
請求の範囲第１５項乃至第１７項いずれかに記載の分析部において、
前記液溜めを２個と、
前記液体スイッチ部を１個と、
前記閉鎖スイッチを１個と、
前記遅延流路を１個と、
前記調節部を１個または２個と、
を有することを特徴とする分析部。
【請求項１９】
請求の範囲第１５項乃至第１７項いずれかに記載の分析部において、
前記液溜めを５個と、
前記液体スイッチ部、前記閉鎖スイッチ、前記遅延流路、および前記調節部をそれぞれ２個以上と、
を有することを特徴とする分析部。
【請求項２０】
基板と、前記基板に設けられた請求の範囲第１５項乃至第１９項いずれかに記載の分析部と、を有することを特徴とするチップ。
【請求項２１】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部と、
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部と、
からなる分析部を有するチップであって、
前記分析部は、
前記第一の処理部を少なくとも３個と、
前記第二の処理部を少なくとも１個と、
を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記第一の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
ヘモグロビンＡ１ｃ、
１、５−アンヒドロ−Ｄ−グルシトール、および
グリコアルブミン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であり、
前記第二の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体の測定に必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２２】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部からなる分析部を少なくとも８個有し、
８個の前記第一の処理部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記試薬は、
アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、
アラニンアミノ基転移酵素活性、
γグルタミルトランスペプチダーゼ、
総コレステロール、
中性脂肪、
ＨＤＬコレステロール、
空腹時血糖、および
ヘモグロビンＡ１ｃ
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２３】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部からなる分析部を少なくとも９個含む分析部を有し、
９個の前記第一の処理部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記試薬は、
レムナントリポタンパク質コレステロール、
ＬＤＬ−コレステロール、
リポタンパク質ａ、
アポタンパク質Ａ−Ｉ、
アポタンパク質Ａ−ＩＩ、
アポタンパク質Ｂ、
アポタンパク質Ｃ−ＩＩ、
アポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、
アポタンパク質Ｅ、
クレアチンホスホキナーゼ、
アスパラギン酸アミノ基転移酵素活性、
アラニンアミノ基転移酵素活性、および
γグルタミルトランスペプチダーゼ
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２４】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部と、
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部と、
からなる分析部を有するチップであって、
前記分析部は、
前記第一の処理部を少なくとも８個と、
前記第二の処理部を少なくとも２個と、
を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記第一の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
アルカリフォスファターゼ、
ラクテートデヒドロゲナーゼ、
総タンパク質、
アルブミン、
硫酸亜鉛混濁試験、
チモール混濁試験、
コリンエステラーゼ、および
総ビリルビン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であり、
前記第二の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
ＨＢｓ抗体、および
ＨＣＶ抗体
からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２５】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部を少なくとも７個含む分析部を有し、
７個の前記第一の処理部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記試薬は、
総タンパク質、
アルブミン、
尿素窒素、
クレアチニン、
ナトリウムイオン、
カリウムイオン、および
クロールイオン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２６】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部と、
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部と、
からなる分析部を有するチップであって、
前記分析部は、
前記第一の処理部を少なくとも５個と、
前記第二の処理部を少なくとも２個と、
を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記第一の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
尿素窒素、
クレアチニン、
ナトリウムイオン、
カリウムイオン、
クロールイオン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であり、
前記第二の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
レニン活性、および
アルドステロン
からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２７】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部と、
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
有する第二の処理部と、
からなる分析部を有するチップであって、
前記分析部は、
前記第一の処理部を少なくとも２個と、
前記第二の処理部を少なくとも２個と、
を有し、その少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記第一の処理部が前記薬を有する場合、
前記試薬は、
血清鉄、および
フェリチン
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であり、
２個の前記第二の処理部が前記試薬を有する場合、
前記試薬は、
ビタミンＢ１２、および
葉酸
からなる群から選択される一または二以上の項目を測定するのに必要な試薬であることを特徴とするチップ。
【請求項２８】
主流路と、
液溜めを少なくとも１個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路の開閉を設定する調節部を少なくとも１個と、
を有する第一の処理部からなる分析部を有し、
前記第一の処理部は、尿酸の測定に必要な試薬を保持することを特徴とするチップ。
【請求項２９】
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部を少なくとも３個含む分析部を有し、
３個の前記第二の処理部の少なくとも１個は試薬が保持された前記液溜めを有し、
前記試薬は、
トリヨードサイロニン、
チロキシン、および
甲状腺刺激ホルモン
からなる群から選択される一または二の項目を測定するのに必要な試薬である特徴とするチップ。
【請求項３０】
主流路と、
液溜めを少なくとも５個と、
前記主流路および前記液溜めを結ぶ流路と、
前記流路に設けられ、前記液溜め中の液体を堰き止める堰き止め部と、
前記堰き止め部の近傍で前記流路に連通し、前記堰き止め部へ前記液体を導くトリガー流路と、
前記堰き止め部と前記トリガー流路とを含む液体スイッチ部を少なくとも４個と、
前記流路を閉鎖する閉鎖スイッチを少なくとも１個と、
前記トリガー流路または前記流路に設けられた遅延流路を少なくとも２個と、
前記流路または前記トリガー流路の開閉を設定する調節部を少なくとも２個と、
を有する第二の処理部からなる分析部を有し、
前記第二の処理部は、コルチゾールの測定に必要な試薬を保持することを特徴とするチップ。
【請求項３１】
請求の範囲第２１項乃至第３０項いずれかに記載のチップにおいて、
試料を分析するための前記分析部と同じ構成を有し、標準液を分析するための対照分析部をさらに備えることを特徴とするチップ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２４４３６
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【発行日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１３６７０（Ｐ２００５−５１３６７０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２７５３
【国際出願日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．セルフォック
【出願人】（０００００４２３７）日本電気株式会社 (19,353)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【発行日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２７５３
【国際出願日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．セルフォック
【出願人】（０００００４２３７）日本電気株式会社 (19,353)
【Ｆターム（参考）】
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