カスポファンギンの合成のための方法および中間体
本発明は、ある種のアザシクロヘキサペプチド化合物、例えばカスポファンギンを調製するための新規な方法、前記方法において使用される新規な中間体および前記中間体を調製する方法に関する。特に、この中間体は、式ＩＩ
（式中、Ｘはアミノまたは置換アミノであり、シアノ／ニトリル官能基を含む）を有する。
（式中、Ｘはアミノまたは置換アミノであり、シアノ／ニトリル官能基を含む）を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のアザシクロヘキサペプチド化合物を調製するための新規な方法、前記方法において使用される新規な中間体および前記中間体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に定義されるような式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物は、とりわけカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）およびブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）によって引き起こされる全身の真菌類感染を治療する際に有用である、エキノカンジンファミリーに属する大環状リポポリペプチドである。これらは、またＡＩＤＳの患者などの免疫無防備状態の患者においてしばしば見出されるニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）によって引き起こされる感染の治療および予防に有用であることが見出された。ニューモカンジンは、真菌グラレア・ロゾエンシス（Ｇｌａｒｅａ ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ）によって自然に産生されるエキノカンジンのサブセットである。これらの単離、構造解明および生物学的評価は、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｇｅｎｔｓ、１９９３、３７５−３９４頁にＳｃｈｍａｔｚ等によって報告されている。
【０００３】
ニューモカンジンＢ０は、以前ザレリオン・アルボリコラ（Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ）として識別された真菌グラレア・ロゾエンシスによって産生される二次代謝産物であり、カスポファンギンの製造において中間体として役立つ（例えば、米国特許第５，１９４，３７７号および同第５，２０２，３０９号参照）。ニューモカンジンＢ０は、また化合物１−［４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−［３−ヒドロキシプロリン］エキノカンジンＢと名付けられており、例えば米国特許第５，２０２，３０７号に記載されているように、１−［４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］−５−（３−ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン）−６−［３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン］エキノカンジンＢである好ましい立体異性体を有する。ニューモカンジンＢ０は、例えば欧州特許ＥＰ６２０２３２に記載されているようにカスポファンギンの製造において中間体として役立つ。
【０００４】
化合物１−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］−ニューモカンジンＢ０およびこの医薬として許容できる塩は、ＩＮＮカスポファンギンの下に知られている（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１３版、モノグラフ番号１８９９参照）。カスポファンギンは、真菌感染を治療するため、またＡＩＤＳにかかっている患者などの特に免疫無防備状態の患者において、ニューモシスティス・カリニによって引き起こされる感染の予防および／または治療のために有用であることが知られている。
【０００５】
アザシクロヘキサペプチド化合物のおよびカスポファンギンの調製方法は、例えばＷＯ９４／２１６７７、ＥＰ６２０２３２、ＷＯ９６／２４６１３、ＵＳ５，５５２，５２１、ＷＯ９７／４７６４５、ＵＳ５，９３６，０６２およびＷＯ０２／０８３７１３に記載されている。
【０００６】
ＷＯ９４／２１６７７およびＥＰ６２０２３２は、ニューモカンジンＢ０から出発する方法を開示しており、無水の非プロトン溶剤中で、アルキルチオールまたはアリールチオール、例えばアミノエチルチオールと反応させ、続いてスルホン中間体に酸化し、この中間体をアミン化合物、例えばエチレンジアミンなどのジアミン化合物と引き続いて反応させる。この反応生成物は、とりわけクロマトグラフ法によって単離することができる。
【０００７】
ＷＯ９６／２４６１３およびＵＳ５，５５２，５２１、ニューモカンジンＢ０を、この第一アミド基において対応するアミン基に還元し、続いてチオフェノールと、さらにはエチレンジアミンと反応させて、アザシクロヘキサペプチド化合物、例えばカスポファンギンを得る方法をとりわけ開示している。この還元ステップの収率は、ＷＯ９６／２４６１３またはＵＳ５，５５２，５２１のＣｏｍｐｏｕｎｄＩＩＩの分析収率において表されているように約４７％であると報告されている。
【０００８】
ＷＯ９７／４７６４５およびＵＳ５，９３６，０６２は、ニューモカンジンＢ０から出発する２つの立体選択的方法を開示している。第１の方法は、保護基としてフェニルホウ酸塩を使用してニューモカンジンＢ０の第一アミド基を対応するアミン基に還元し、この還元された中間体を例えばフェニルチオールと、引き続いてエチレンジアミンと反応させることを含む。第２の方法は、保護基としてフェニルホウ酸塩の存在下で、５−ｏｒｎ位にＳ−アリール基を有する中間体の第一アミド基を対応するアミンに還元し、続いて例えばエチレンジアミンと反応させることを含む。アミドのアミン基への還元は、両方のプロセス変異体において約６１％（ＨＰＬＣ分析）の反応収率を有すると報告されている。
【０００９】
ＷＯ０２／０８３７１３は、カスポファンギンの調製において中間体として有用である、ある種のスルフィド置換エキノカンジンおよび／またはニトリル化合物を調製する方法を開示している。これらの中間体の調製は、保護基を形成するためにボロン酸またはホウ酸塩を使用するものである。
【００１０】
しかし、知られている方法は、収率、純度、安定性および副生物の量の点で工業生産には最適ではない。いくつかの方法は、例えば分子篩を使用することによって厳格な無水の条件下で操作する必要がある。その上、いくつかの方法においては所望の純度を実現するために保護基の使用が必要である。いくつかのクロマトグラフステップが、最終製品と同様に中間体を精製するために必要である。したがって、工業的規模で使用できる経済的方法においてアザシクロヘキサペプチド化合物を調製するための改良された方法が必要である。さらに、アミドをアザシクロヘキサペプチド化合物中のアミン基に還元する場合、反応収率を向上することが望ましいことになる。さらに、純粋な形態で単離することができる、すなわち実質上不純物のない中間体の必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は、高収率および高純度においてアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を調製する方法を提供する。本発明の方法は、容易に適用可能であり、例えば工業的規模に、容易にスケールアップすることができる。本発明は、例えばカスポファンギンの調製のために、前記方法において使用される新規な、硬度に精製された中間体をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、一態様において本発明は、
式Ｉ
【００１３】
【化１６】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
のアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩ
【００１４】
【化１７】
［式中、Ｘは上記の通り定義される。］
の化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｂ）ステップａ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法を提供し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩ
【００１６】
【化１８】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶの化合物
【００１７】
【化１９】
を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【００１８】
【化２０】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは上記の通り定義される。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｅ）ステップｄ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
をさらに含む。
【００１９】
好ましくは、Ｘは、上記の方法においてＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【００２０】
他の態様において本発明は、式ＩＩ
【００２１】
【化２１】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
さらに、本発明は、ＸがＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である式ＩＩの化合物（これは式ＶＩの化合物である。）またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物、好ましくはこれらのモノ酢酸塩（これは式ＶＩａの化合物である。）を提供する。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩ
【００２４】
【化２２】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【００２５】
【化２３】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【００２６】
【化２４】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む。
【００２７】
他の態様において、本発明は、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法を提供し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩ
【００２８】
【化２５】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【００２９】
【化２６】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【００３０】
【化２７】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物をＨ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２と反応させて、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む。
【００３１】
さらに、本発明は、カスポファンギンを調製するための式ＩＩまたはＶＩまたはＶＩａの化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩の上記を製造するための方法の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ４アケニルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００３３】
上の方法のさらに好ましい実施形態において、ＸはＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【００３４】
上の方法のよりさらに好ましい実施形態において、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩が製造され、
式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３５】
式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩の上記製造方法のさらに好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アケニルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００３６】
下記の条件は、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩の製造に対する上記の本発明の第１の方法に関し、この方法は、
ａ）Ｘが上のように定義された式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｂ）ステップａ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む。
【００３７】
場合によって、例えばＸがいくつかの反応性求核基を含む場合、所望のレジオ選択性を実現するために、Ｘを、アミンまたはヒドロキシル保護基などの保護基によって保護することができる。前記保護基は、還元ステップの前に、同時に、または後に除去することができる。
【００３８】
式Ｉの化合物を得るために、ステップａ）における式ＩＩの化合物またはこれらの付加塩の還元は、任意のニトリル還元剤を使用することによって実施することができる。好ましくは、触媒水素化が適用される。還元に適する触媒は、例えば、貴金属例えばパラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウムから作られる触媒、例えばＨＲｈ（ＰＲ３）３（式中、Ｒは、場合によって置換されたフェニル基、またはアルキル基例えばイソプロピルを表す。）、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、ＣｌＲ（ＰＲ３）３、Ｐｔ、ＰｔＯ２、Ｐｄ、炭素上Ｐｄ、またはＲｕもしくはＲｕＣｌ２またはニッケルなどの触媒である。好ましくは、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３または炭素上Ｐｄが触媒として使用される。水素源は、Ｈ２であってもまたは例えばアンモニウムホルミエートもしくはジイミン反応からその場所で発生させてもよい。
【００３９】
還元ステップにおいて使用される触媒の量は、式ＩＩの化合物に基づいて５重量％から５００重量％まで変化し得る。
【００４０】
適用される圧力は、大気圧から２０バールまで、例えば大気圧から１０バールまで変化し得、例えば５バールまで、例えば３バールまで、例えば約１バールであり得る。
【００４１】
還元ステップは、適切な溶剤中に式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を溶解または懸濁させることによって実施することができる。適切な溶剤は、還元に不活性な溶剤である。このような溶剤は、日常試験において技術者によって特定することができる。適切な溶剤は、場合によって水と組み合わせて、例えばＣ１−Ｃ４アルコール例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはｎ−メチルピロリドンなどのアミドである。好ましい溶剤は、イソプロパノールと水の混合物である。
【００４２】
好ましくは、水の量は、イソプロパノールの量の５％を超える。場合によって酸、例えば酢酸が不純物形成を抑えるために還元ステップにおいて存在してよい。
【００４３】
還元ステップが完了した後に、生成物をステップｂ）において当分野において知られている方法によって単離することができる。例えば、触媒は濾別することができ、生成物はクロマトグラフィー、例えば逆相クロマトグラフィー（例えば、ａＲＰ−８またはＲＰ−１８タイプ変性シリカゲル）によって精製することができる。画分からの単離は、凍結乾燥によって行うことができ、生成物をアミンを含まずに、または例えば蟻酸、酢酸、酒石酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸によるこれらの付加塩として単離することができる。カスポファンギンは、好ましくはこのジアセタートとして単離される。
【００４４】
驚くことには、ニトリルの還元は、他の官能基、例えばアザシクロヘキサペプチド化合物中に存在するアミン性基の存在において高い選択性を有する。理論によって束縛されることは望まないが、本発明者らは、この高い選択性が本発明の還元方法において得られる高い収率（反応収率は、知られているＨＰＬＣ法を適用し、外部標準に対して計算することにより約８２重量％など、約８０重量％から約９０重量％までであり得る）に対する１つの理由であると考える。さらに、本発明の還元方法において、残存する出発材料は、５％未満、例えば３％未満、好ましくは２％未満である。
【００４５】
本発明の還元反応のこれらの高い収率は驚くべきことである。というのは本明細書において記載されたアザシクロヘキサペプチド化合物のアミド基のアミン基への還元に対して、従来技術の方法は、例えばＵＳ５，５５２，５２１にみられるように４７％（分析）などの、またはＵＳ５，９３６，０６２にみられるように保護基を使用するにも拘わらず６１％（ＨＰＬＣ分析）などのかなり低い反応収率を示す。さらに、例えばＵＳ５，５５２，５２１（これは、実施例１ａ）において１：１の生成物に対する出発材料の比を報告している。）において、および例えばＵＳ５，９３６，０６２（これは、実施例２ｂ）において反応時間の終わりに３０％未満の出発材料が残存することを開示している。）においてみられるように従来技術の還元反応の完了後に、より多くの出発材料が残存すると思われる。
【００４６】
したがってさらなる態様において、本発明は、「Ｃ５−ｏｒｎ」位にアミノ性基をさらに含む化合物において触媒水素化によってニトリル基をアミノ基に還元する方法に関する。用語「Ｃ５−ｏｒｎ」は、４−ヒドロキシオルニチン成分の５−炭素を意味すると理解される。特に、前記化合物は、式ＩＩのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩、例えば酸付加塩などの付加塩、もしくは溶媒和物である。好ましくは、前記化合物は、下記のように、式ＶＩの化合物、さらに好ましくは式ＶＩａの化合物またはこの塩、例えば付加塩、もしくはこの溶媒和物である。前記方法によって得られる生成物は、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩である。好ましくは、前記化合物はカスポファンギンである。
【００４７】
したがって、本発明は、また、アミン性基をさらに含む化合物においてニトリル基をアミノ基に変換させるための触媒水素化の使用に関する。上述の化合物は、この使用に対して好ましい化合物である。
【００４８】
その上、本明細書に記載されている、式ＩＩの化合物の、および／または、式ＶＩおよび／またはＶＩａの化合物の単離および結晶化は、他の不純物の除去の中でベンジル位Ｃ３５（ホモチロシン基）におけるエピ異性体化合物の除去を容易にする。
【００４９】
前記方法の出発材料としてニューモカンジンＢ０を使用することができる。ニューモカンジンＢ０は、脱水、チオフェノールとの反応およびチオフェニル基の置換によってさらに加工して、式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００５０】
したがって、本発明は、また、式Ｉ
【００５１】
【化２８】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
のアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩ
【００５２】
【化２９】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【００５３】
【化３０】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【００５４】
【化３１】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは上記の通り定義される。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｅ）ステップｄ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む。
【００５５】
上の方法の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ４アケニルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００５６】
上の方法のさらに好ましい実施形態において、ＸはＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【００５７】
上の方法のさらに他の好ましい実施形態において、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩が製造され、
式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５８】
上の方法のさらに好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ４アルケニルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００５９】
下記条件は、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩の製造に対する本発明の上記のさらなる方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩの化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶの化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖの化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは上記の通り定義される。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｅ）ステップｄ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む。
【００６０】
ステップａ）、すなわち式ＩＩＩの化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶの化合物を得るステップは、例えばＥＰ５３５９６７Ａに記載されているような、例えば反応のこのようなタイプに対して知られている条件下で、当分野において知られている方法により実施することができる。式ＩＩＩのアミドを脱水するために適する試薬は、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸および五酸化リン、塩化オキサリル、リン酸塩化物等などの酸塩化物、塩化トリフェニルホスホニウムなどのホスホニウム試薬、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、またはシアヌール酸塩化物、塩化アルミニウムまたは四塩化チタンなどの他の脱水剤である。好ましくは、ＥＰ５３５９６７Ａに記載されているようなシアヌール酸塩化物が使用される。
【００６１】
ステップｂ）、すなわち式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖの化合物を得るステップは、例えばＥＰ９１２６０３に、および／またはＷＯ９７／４７６４５に開示されているような、例えば、当分野において知られている方法により同様に実施することができる。したがって、式ＩＶの化合物をアセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸中でチオフェノールと反応させて、チオフェノール含有式Ｖの中間体を製造することができる。いずれの適度な強度の酸、例えばトリフルオロ酢酸、リン酸またはトリクロロ酢酸も、式Ｖの中間体を良好な収率において生じると期待される。置換チオフェノール、例えば１つまたは２つ以上のハロゲン（例えばフルオロ、クロロまたはヨード）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例えば４−メトキシチオフェノールなどの）によって置換されたチオフェノールなどの、または、置換複素環式化合物、例えば２−メルカプト−１−メチルイミダゾール、２−メルカプトベンズチアゾールその他などの、他のメルカプタンもまた使用することができる。好ましくはチオフェノールが使用される。
【００６２】
ステップｃ）、すなわち式Ｖの化合物のチオフェノールを、式ＨＸ（ここでＸは、本明細書において記載されたように定義される。）の求核性化合物により置換するステップは、例えば当分野において知られている方法により同様に実施することができ、例えばチオフェニル基を対応するアミンと反応させることにより、例えばアミノ基によって、好ましくは純粋なエチレンジアミンによる置換によって置換することができる。ステップｃ）は、また、例えば同様に、例えばＷＯ９７／４７６４５に開示されている方法により実施することができる。
【００６３】
ステップｄ）、すなわち式ＩＩの化合物またはこれらの付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップは、上記のように実施することができる。ステップｄ）は、例えば請求項４に記載のように実施することができ、および／または前に記載された条件を適用することによって本発明の第１の方法に対して上記のように実施することができる。
【００６４】
ステップｅ）、すなわち式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を単離するステップは、当分野において知られている方法により、または本明細書に記載のように実施することができる。
【００６５】
場合によって、例えばＸがいくつかの反応性求核基を含む場合、所望のレジオ選択性を実現するために、Ｘを、アミンまたはヒドロキシル保護基などの保護基によって保護することができる。前記保護基は、還元ステップの前に、同時に、または後に除去することができる。
【００６６】
好ましくは、ステップｃ）において上記のように、式ＨＸの化合物は、上記のようにステップｄ）により還元した後に、カスポファンギンをもたらすエチレンジアミンである。
【００６７】
好ましくは、本明細書に記載された方法において得られた式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【００６８】
【化３２】
を有するカスポファンギン、およびこの医薬として許容できる塩である。
【００６９】
式ＩＩの化合物およびこの付加塩、例えば酸付加塩、および溶媒和物は新規である。したがって、その他の態様において本発明は、式ＩＩ
【００７０】
【化３３】
［式中、
Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【００７１】
式ＩＩの化合物の好ましい一実施形態は、例えば下記のような式ＶＩａの化合物などの式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物である。
【００７２】
化合物ＩＩおよび／またはＶＩの酸付加塩は、例えば塩酸などの鉱酸との、または例えば蟻酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機酸との付加塩であってよい。式ＩＩまたはＶＩの化合物は、また遊離アミンとして存在してもよい。
【００７３】
その他の態様において、本発明は、式ＶＩ
【００７４】
【化３４】
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。この化合物は、酢酸とのモノ付加塩として結晶形態で得ることができるので、この向上した安定性によりカスポファンギンの調製において価値のある中間体である。したがって、式ＶＩの化合物のモノ酢酸塩、すなわち式ＶＩａの化合物
【００７５】
【化３５】
は、本発明の好ましい実施形態である。
【００７６】
式ＶＩの化合物は、例えばＲＰ−１８材料に基づくクロマトグラフィーにより、続いて濃厚カット画分を凍結乾燥することによってこの反応混合物から単離することができる。クロマトグラフィーには酢酸およびアセトニトリルの混合物を使用することができ、ここで、酢酸とアセトニトリルとの比は、約６０から４０対約８０から２０、例えば約７０から３０、例えば７５から２５である。式ＶＩの非晶質化合物は、次いで有機溶剤中に、酢酸の存在下で例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール中に溶解させることができる。式ＶＩの化合物のモノ酢酸塩は、エステルなどの貧溶剤、例えば酢酸エチルなどの酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルの添加によって結晶化させることができる。その上、Ｃ３５（ホモチロシン基）におけるエピマーなどの不純物（経済的な方法ではクロマトグラフィーによって除去するのが困難または殆んど不可能である不純物）は、結晶化プロセスによって効率的に除去される。
【００７７】
式ＩＩの化合物は、本明細書に記載のようにアザシクロペプチド化合物の調製に有用な中間体である。特に、式ＶＩおよびＶＩａの化合物は、カスポファンギンの調製に対する価値のある中間体である。
【００７８】
したがって、さらなる態様において本発明は、カスポファンギンの調製における式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００７９】
その他に、さらなる態様において本発明は、カスポファンギンの調製における式ＶＩの化合物またはこの付加塩もしくは溶媒和物の、またはこのモノ酢酸塩、すなわち式ＶＩａの化合物の使用に関する。前記化合物の使用は、本明細書に記載のように式Ｉの化合物において得られるアミンへの式ＩＩの化合物のニトリル基の還元の高い反応収率を有利にもたらす。本発明の還元方法の前記反応収率は、約８０％から９０％までであり、したがって例えばＥＰ５３５９６７Ａ（ここでは反応収率は約４３％）に報告されているように、他のアザシクロペプチド化合物に関する従来技術の方法において観察される反応収率よりも著しく高い。
【００８０】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）上記のように式ＩＩＩの化合物を脱水剤と反応させて、上記のように式ＩＶの化合物
を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、上記のように式Ｖの化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＸ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載の通りである。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）上記のように式ＩＩＩの化合物を脱水剤と反応させて、上記のように式ＩＶの化合物
を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、上記のように式Ｖの化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物をＨ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２と反応させて、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む。
【００８２】
上記方法のステップａ）における使用に適する脱水剤は、上に定義した通りである。好ましくは、脱水剤は、シアヌール酸塩化物である。
【００８３】
好ましくは、式ＶＩの化合物は、上のステップｄ）においてこのモノ酢酸塩として、すなわち式ＶＩａの化合物として単離される。
【００８４】
（実施例）
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる点でも本発明を制約することを意図するものではない。全ての温度は、摂氏温度において与えられ、補正はされていない。
【実施例１】
【００８５】
式ＩＶの化合物の調製
ニューモカンジンＢ０（１０．２ｇ）を、乾燥１−メチル−２−ピロリドン（９０ｍｌ）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物中に溶解する。この淡黄色の溶液を−２０℃に冷却し、シアヌール酸塩化物（４．２ｇ）を一度に添加する。この混合物を９８％転化率に達するまで−２０℃で撹拌する（ＨＰＬＣ、約３．５時間）。水（１００ｍｌ）を１０分間にわたって添加し、この混合物を周囲温度に加温する。
【００８６】
この粗製混合物を激しく撹拌された水中（１４００ｍｌ）にゆっくりと注ぐ。この懸濁液を２時間熟成させ、次いで濾過する。この生成物を水で完全に洗浄し、次いで真空下で乾燥する。この材料（９．３ｇ）をさらに精製することなしに次のステップにおいて使用する。
【実施例２】
【００８７】
式ＩＶの化合物の調製
ニューモカンジンＢ０（１０．０ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に溶解する。この溶液の水分を求め、約０．１５％に調整する。この溶液を−２０℃に冷却し、シアヌール酸塩化物（４．２ｇ）を一度に添加する。この混合物を９７％転化率に達するまで−２０℃で撹拌する（ＨＰＬＣ、約１．０時間）。水（１００ｍｌ）を１０分間にわたって添加し、この混合物を周囲温度に加温する。
【００８８】
この粗製混合物を激しく撹拌された水中（１４００ｍｌ）にゆっくりと注ぐ。この懸濁液を２時間熟成させ、次いで濾過する。この生成物を水で完全に洗浄し、次いで真空下で乾燥する。この材料（８．２ｇ）をさらに精製することなしに次のステップにおいて使用する。
【実施例３】
【００８９】
カスポファンギンの調製
式ＶＩの化合物（５００ｍｇ）を、２−プロパノール／水（１３ｍｌ）および酢酸（６５０μｌ）の９：１混合物中に溶解する。この混合物を活性炭（５０ｍｇ）で処理し、濾過する。この濾液に酢酸アンモニウム（１．３５ｇ）およびＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（５％ロジウム、１０５ｍｇ）を添加する。得られた混合物を室温で約２４時間水素（大気圧）で処理する。活性炭（１００ｍｇ）を添加し、混合物を濾過する。この濾液を減圧下で蒸発させる。この残渣をメタノール（１０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中に溶解し、分取Ｃ−１８カラムに装填する。生成物を２２％アセトニトリル／水（０．１５％酢酸）で溶出させる。濃厚なカット画分を集め、凍結乾燥して、非晶質白色固体としてカスポファンギンジ酢酸（２９１ｍｇ）を得る。
【実施例４】
【００９０】
カスポファンギンの調製
式ＶＩの化合物（２５０ｍｇ）を、２−プロパノール／水（２５ｍｌ）および酢酸（３２５μｌ）の８：２混合物中に溶解する。この混合物を活性炭（２５ｍｇ）で処理し、濾過する。濾液にＰｄ／Ｃ（１０％パラジウム、２５０ｍｇ）およびアンモニウムホルミエート（２．０３ｇ）を添加する。得られた混合物を室温で約２４時間激しく撹拌する。この混合物を濾過する。この濾液を水で希釈し、分取Ｃ−１８カラムに装填する。生成物を２２％アセトニトリル／水（０．１５％酢酸）で溶出させる。濃厚なカット画分を集め、凍結乾燥して、非晶質白色固体としてカスポファンギンジ酢酸（９４ｍｇ）を得る。
【実施例５】
【００９１】
カスポファンギンの調製
式ＶＩの化合物（２０ｇ）を、２−プロパノール／水（２８４ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）の８５：１５混合物中に溶解する。酢酸アンモニウム（５０ｇ）およびＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（５％ロジウム、２ｇ）を添加する。得られた混合物を、出発材料の２％未満が残り、８２（重量＊）％の反応収率が達成される（これは約７．５時間以内に生じる）まで３０℃で水素（１バール）により処理する。次いで触媒を濾別する。濾液を金属捕集剤（例えば、ＭＳＡ−ＦＣ Ｃ−１、１７ｇ）と共に３０℃で２時間撹拌し、次いで再度濾過する。このフィルターケーキを２−プロパノール（それぞれ２０ｍｌ、３回）で洗浄する。この濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で蒸発させる。この残渣をメタノール（２５０ｍｌ）および水（１２５０ｍｌ）中に溶解し、逆相Ｃ−８カラムを使用して分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物を２２％アセトニトリル／水（０．１５％酢酸）で溶出させる。濃厚なカット画分を集め、凍結乾燥して、非晶質白色固体としてカスポファンギンジ酢酸（１３．７ｇ）を得る。
＊知られているＨＰＬＣ法を使用し、以下の条件を適用して外部標準に対して求めた：
装置 Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）１１００シリーズ；
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ（商標）３００ＳＢ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
流速：１．５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；注入体積：２０μｌ
グラディエント：Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ａ：１８００ｍｌＨ２Ｏ／２００ｍｌＣＨ３ＣＮ／１ｍｌＣＦ３ＣＯＯＨ＋
移動相 Ｂ：１００ｍｌＨ２Ｏ／９００ｍｌＣＨ３ＣＮ／０．５ｍｌＣＦ３ＣＯＯＨ
グラディエント：０分：２５％Ｂ；１７分：５０．５％Ｂ；１７．１分：７０％Ｂ；２０分：７０％Ｂ；２０．１分：２５％Ｂ；２５分：２５％Ｂ。
【００９２】
この固体（２ｇ）を２５℃でエタノール（２１．７ｍｌ）および水（２．３５ｍｌ）中に溶解する。不溶解材料を濾過によって除去する。濾液に酢酸（１２２μｌ）を添加し、続いて酢酸エチル（１７．５ｍｌ）をゆっくりと添加する（２時間）。この溶液に種結晶を入れ、２５℃で１時間撹拌する。酢酸エチル（２２．５ｍｌ）の他の部分を５時間にわたり添加し、結晶懸濁液を１時間熟成する。結晶固体を濾別し、エタノール／水／酢酸エチル（２２ｍｌ／２．５ｍｌ／４０ｍｌ）の混合物で洗浄する。この湿潤ケーキを窒素ストリーム中で乾燥して、カスポファンギンジ酢酸の１．７ｇを生じる。
【実施例６】
【００９３】
式Ｖの化合物の調製
式ＩＶの化合物の６．０ｇを乾燥アセトニトリル２４０ｍｌ中に懸濁させ、−１５℃に冷却する。チオフェノール２．６ｇを添加する。トリフルオロ酢酸１２．７ｍｌを−１０℃より低い温度で添加する。この反応混合物を、式ＩＶの化合物の含量が反応混合物中で約３％（ＨＰＬＣ）より低くなるまで−１５から−１０℃で撹拌する。５８１ｍｌ冷水を１時間の内にこの反応懸濁液に添加する。沈殿を単離し、アセトニトリル／水３：１で洗浄溶液が５を超えるｐＨになるまで洗浄する。式Ｖの化合物の５．６ｇが得られる。この材料は、さらに精製することなしに次のステップにおいて使用する。
【実施例７】
【００９４】
式ＶＩの化合物の調製
式Ｖの化合物の１５．０ｇを純エチレンジアミン４２．６ｍｌに添加し、出発材料が完全に消費されるまで周囲温度で撹拌する。メタノール７２ｍｌを２５℃より低い温度で添加する。続いて、酢酸（６５％）２０４ｍｌを同じ温度で添加する。さらに水２０６ｍｌを添加する。
【００９５】
黄色がかった溶液をｎ−ヘプタン１４０ｍｌで抽出する。この層を分離し、この有機層を酢酸（６５％）３８ｍｌを使用して逆抽出する。この水性層を濾過し、０．１５％酢酸／アセトニトリル７０／３０を使用してクロマトグラフにかける。この濃厚なカットを合わせて、凍結乾燥する。式ＶＩの化合物の７．６５ｇが酢酸付加物として得られる。
【実施例８】
【００９６】
モノ酢酸付加塩としての式ＶＩの化合物の結晶化
実施例５に記載したように調製された、８０％（ＨＰＬＣ）の分析物および３．０％（ＨＰＬＣ）のＣ３５におけるエピマーの含量を有する式ＶＩの非晶質化合物の６９．９ｇを、周囲温度でメタノールの７６０ｍｌおよび氷酢酸の４．３ｍｌ中に溶解する。酢酸エチルの６４５ｍｌを１時間にわたり添加する。この混合物に種結晶を入れ、さらに１時間撹拌する。２時間にわたり酢酸エチルの１．２ｌをさらに添加した後に、結晶生成物を濾過によって単離する。このフィルターケーキをメタノールの１８３ｍｌ、酢酸エチルの４９０ｍｌおよび水の１６ｍｌの混合物で洗浄する。この生成物を真空中で乾燥し、モノ酢酸付加塩（収率８８％）として式ＶＩの結晶化合物の５３ｇを生じる。
分析物９３．１％（ＨＰＬＣ）
水分：３．０％
不純物Ｃ３５−エピマー：０．１％
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＩ）
１０９８．７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）
７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，５Ｈ）、４．３（ｍ，５Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１−３．７５（ｍ，５Ｈ））、３．１５−２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．７−０．８（ｍ，３６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）
１０．５９、１８．５、１９．２、１９．７４、２２．３９、２２．８６、２６．１、２７．０１、２９．３２、２９．３５、２９．５４、２９．７２、３０．１１、３０．２１、３１．８８、３３．６２、３５．９８、３７．０４、３７．５、３９．０４、４２．２４、４４．９、４６．０２、４９．９６、５３．８９、５４．９２、５６．１３、５７．６、６１．６５、６３．０６、６７．２７、６８．３１、６８．７７、６９．４８、７０．３３、７４．０４、７４．６７、７６．２１、１１５．２７、１１８．７１、１２８．７１、１３１．９６、１５７．４６、１６７．２８、１７１．７６、１７１．８８、１７２．５、１７２．６６、１７２．８５、１７５．２２、１７８．８２
【実施例９】
【００９７】
モノ酢酸付加塩としての式ＶＩの化合物の結晶化
実施例７に記載したように調製された、８０％（ＨＰＬＣ）の分析物および３．０％（ＨＰＬＣ）のベンジル位Ｃ３５（ホモチロシン基）におけるエピマーの含量を有する式ＶＩの非晶質化合物の６９．９ｇを、周囲温度でメタノールの７６０ｍｌおよび氷酢酸の４．３ｍｌ中に溶解する。酢酸エチルの６４５ｍｌを１時間にわたり添加する。この混合物に種結晶を入れ、さらに１時間撹拌する。２時間にわたり酢酸エチルの１．２ｌをさらに添加した後に、結晶生成物を濾過によって単離する。このフィルターケーキをメタノールの１８３ｍｌ、酢酸エチルの４９０ｍｌおよび水の１６ｍｌの混合物で洗浄する。この生成物を真空中で乾燥し、モノ酢酸付加塩（収率８８％）として式ＶＩの結晶化合物の５３ｇを生じる。
分析物９３．１％（ＨＰＬＣ、フリーベースとして計算される）
水分：３．０％
不純物Ｃ３５−エピマー：０．１％
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＩ）
１０９８．７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）
７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，５Ｈ）、４．３（ｍ，５Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１−３．７５（ｍ，５Ｈ））、３．１５−２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．７−０．８（ｍ，３６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）
１０．５９、１８．５、１９．２、１９．７４、２２．３９、２２．８６、２６．１、２７．０１、２９．３２、２９．３５、２９．５４、２９．７２、３０．１１、３０．２１、３１．８８、３３．６２、３５．９８、３７．０４、３７．５、３９．０４、４２．２４、４４．９、４６．０２、４９．９６、５３．８９、５４．９２、５６．１３、５７．６、６１．６５、６３．０６、６７．２７、６８．３１、６８．７７、６９．４８、７０．３３、７４．０４、７４．６７、７６．２１、１１５．２７、１１８．７１、１２８．７１、１３１．９６、１５７．４６、１６７．２８、１７１．７６、１７１．８８、１７２．５、１７２．６６、１７２．８５、１７５．２２、１７８．８２
ＨＰＬＣは、知られている方法により以下の条件を適用して実施する：
流速：１．５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；停止時間：８．５分；ポストラン：１．５分
波長：２２０ｎｍ；注入体積：１０μｌ（マイクロリットル）
溶離剤Ａ：９００ｍｌＨＰＬＣ−水／１００ｍｌアセトニトリルグラディエント品種／０．５ｍｌトリフルオロ酢酸；
溶離剤Ｂ：１００ｍｌＨＰＬＣ−水／９００ｍｌアセトニトリルグラディエント品種／０．５ｍｌトリフルオロ酢酸
固定相：Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｚｏｒｂａｘ（商標）３００ＳＢ−Ｃ１８、迅速分解能、４．６ｍｍ×１００ｍｍ、３．５−ミクロン。
グラディエント：０分：３７％Ｂ；２分：４０％Ｂ；４分：４６％Ｂ；７分：７０％Ｂ；８．５分：７０％Ｂ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のアザシクロヘキサペプチド化合物を調製するための新規な方法、前記方法において使用される新規な中間体および前記中間体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に定義されるような式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物は、とりわけカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）およびブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）によって引き起こされる全身の真菌類感染を治療する際に有用である、エキノカンジンファミリーに属する大環状リポポリペプチドである。これらは、またＡＩＤＳの患者などの免疫無防備状態の患者においてしばしば見出されるニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）によって引き起こされる感染の治療および予防に有用であることが見出された。ニューモカンジンは、真菌グラレア・ロゾエンシス（Ｇｌａｒｅａ ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ）によって自然に産生されるエキノカンジンのサブセットである。これらの単離、構造解明および生物学的評価は、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｇｅｎｔｓ、１９９３、３７５−３９４頁にＳｃｈｍａｔｚ等によって報告されている。
【０００３】
ニューモカンジンＢ０は、以前ザレリオン・アルボリコラ（Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ）として識別された真菌グラレア・ロゾエンシスによって産生される二次代謝産物であり、カスポファンギンの製造において中間体として役立つ（例えば、米国特許第５，１９４，３７７号および同第５，２０２，３０９号参照）。ニューモカンジンＢ０は、また化合物１−［４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−［３−ヒドロキシプロリン］エキノカンジンＢと名付けられており、例えば米国特許第５，２０２，３０７号に記載されているように、１−［４，５−ジヒドロキシ−Ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−Ｌ−オルニチン］−５−（３−ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン）−６−［３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン］エキノカンジンＢである好ましい立体異性体を有する。ニューモカンジンＢ０は、例えば欧州特許ＥＰ６２０２３２に記載されているようにカスポファンギンの製造において中間体として役立つ。
【０００４】
化合物１−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］−ニューモカンジンＢ０およびこの医薬として許容できる塩は、ＩＮＮカスポファンギンの下に知られている（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１３版、モノグラフ番号１８９９参照）。カスポファンギンは、真菌感染を治療するため、またＡＩＤＳにかかっている患者などの特に免疫無防備状態の患者において、ニューモシスティス・カリニによって引き起こされる感染の予防および／または治療のために有用であることが知られている。
【０００５】
アザシクロヘキサペプチド化合物のおよびカスポファンギンの調製方法は、例えばＷＯ９４／２１６７７、ＥＰ６２０２３２、ＷＯ９６／２４６１３、ＵＳ５，５５２，５２１、ＷＯ９７／４７６４５、ＵＳ５，９３６，０６２およびＷＯ０２／０８３７１３に記載されている。
【０００６】
ＷＯ９４／２１６７７およびＥＰ６２０２３２は、ニューモカンジンＢ０から出発する方法を開示しており、無水の非プロトン溶剤中で、アルキルチオールまたはアリールチオール、例えばアミノエチルチオールと反応させ、続いてスルホン中間体に酸化し、この中間体をアミン化合物、例えばエチレンジアミンなどのジアミン化合物と引き続いて反応させる。この反応生成物は、とりわけクロマトグラフ法によって単離することができる。
【０００７】
ＷＯ９６／２４６１３およびＵＳ５，５５２，５２１、ニューモカンジンＢ０を、この第一アミド基において対応するアミン基に還元し、続いてチオフェノールと、さらにはエチレンジアミンと反応させて、アザシクロヘキサペプチド化合物、例えばカスポファンギンを得る方法をとりわけ開示している。この還元ステップの収率は、ＷＯ９６／２４６１３またはＵＳ５，５５２，５２１のＣｏｍｐｏｕｎｄＩＩＩの分析収率において表されているように約４７％であると報告されている。
【０００８】
ＷＯ９７／４７６４５およびＵＳ５，９３６，０６２は、ニューモカンジンＢ０から出発する２つの立体選択的方法を開示している。第１の方法は、保護基としてフェニルホウ酸塩を使用してニューモカンジンＢ０の第一アミド基を対応するアミン基に還元し、この還元された中間体を例えばフェニルチオールと、引き続いてエチレンジアミンと反応させることを含む。第２の方法は、保護基としてフェニルホウ酸塩の存在下で、５−ｏｒｎ位にＳ−アリール基を有する中間体の第一アミド基を対応するアミンに還元し、続いて例えばエチレンジアミンと反応させることを含む。アミドのアミン基への還元は、両方のプロセス変異体において約６１％（ＨＰＬＣ分析）の反応収率を有すると報告されている。
【０００９】
ＷＯ０２／０８３７１３は、カスポファンギンの調製において中間体として有用である、ある種のスルフィド置換エキノカンジンおよび／またはニトリル化合物を調製する方法を開示している。これらの中間体の調製は、保護基を形成するためにボロン酸またはホウ酸塩を使用するものである。
【００１０】
しかし、知られている方法は、収率、純度、安定性および副生物の量の点で工業生産には最適ではない。いくつかの方法は、例えば分子篩を使用することによって厳格な無水の条件下で操作する必要がある。その上、いくつかの方法においては所望の純度を実現するために保護基の使用が必要である。いくつかのクロマトグラフステップが、最終製品と同様に中間体を精製するために必要である。したがって、工業的規模で使用できる経済的方法においてアザシクロヘキサペプチド化合物を調製するための改良された方法が必要である。さらに、アミドをアザシクロヘキサペプチド化合物中のアミン基に還元する場合、反応収率を向上することが望ましいことになる。さらに、純粋な形態で単離することができる、すなわち実質上不純物のない中間体の必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は、高収率および高純度においてアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を調製する方法を提供する。本発明の方法は、容易に適用可能であり、例えば工業的規模に、容易にスケールアップすることができる。本発明は、例えばカスポファンギンの調製のために、前記方法において使用される新規な、硬度に精製された中間体をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、一態様において本発明は、
式Ｉ
【００１３】
【化１６】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
のアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩ
【００１４】
【化１７】
［式中、Ｘは上記の通り定義される。］
の化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｂ）ステップａ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法を提供し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩ
【００１６】
【化１８】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶの化合物
【００１７】
【化１９】
を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【００１８】
【化２０】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは上記の通り定義される。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｅ）ステップｄ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
をさらに含む。
【００１９】
好ましくは、Ｘは、上記の方法においてＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【００２０】
他の態様において本発明は、式ＩＩ
【００２１】
【化２１】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
さらに、本発明は、ＸがＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である式ＩＩの化合物（これは式ＶＩの化合物である。）またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物、好ましくはこれらのモノ酢酸塩（これは式ＶＩａの化合物である。）を提供する。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩ
【００２４】
【化２２】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【００２５】
【化２３】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【００２６】
【化２４】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む。
【００２７】
他の態様において、本発明は、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法を提供し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩ
【００２８】
【化２５】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【００２９】
【化２６】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【００３０】
【化２７】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物をＨ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２と反応させて、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む。
【００３１】
さらに、本発明は、カスポファンギンを調製するための式ＩＩまたはＶＩまたはＶＩａの化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩の上記を製造するための方法の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ４アケニルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００３３】
上の方法のさらに好ましい実施形態において、ＸはＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【００３４】
上の方法のよりさらに好ましい実施形態において、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩が製造され、
式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３５】
式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩の上記製造方法のさらに好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アケニルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００３６】
下記の条件は、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩の製造に対する上記の本発明の第１の方法に関し、この方法は、
ａ）Ｘが上のように定義された式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｂ）ステップａ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む。
【００３７】
場合によって、例えばＸがいくつかの反応性求核基を含む場合、所望のレジオ選択性を実現するために、Ｘを、アミンまたはヒドロキシル保護基などの保護基によって保護することができる。前記保護基は、還元ステップの前に、同時に、または後に除去することができる。
【００３８】
式Ｉの化合物を得るために、ステップａ）における式ＩＩの化合物またはこれらの付加塩の還元は、任意のニトリル還元剤を使用することによって実施することができる。好ましくは、触媒水素化が適用される。還元に適する触媒は、例えば、貴金属例えばパラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウムから作られる触媒、例えばＨＲｈ（ＰＲ３）３（式中、Ｒは、場合によって置換されたフェニル基、またはアルキル基例えばイソプロピルを表す。）、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、ＣｌＲ（ＰＲ３）３、Ｐｔ、ＰｔＯ２、Ｐｄ、炭素上Ｐｄ、またはＲｕもしくはＲｕＣｌ２またはニッケルなどの触媒である。好ましくは、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３または炭素上Ｐｄが触媒として使用される。水素源は、Ｈ２であってもまたは例えばアンモニウムホルミエートもしくはジイミン反応からその場所で発生させてもよい。
【００３９】
還元ステップにおいて使用される触媒の量は、式ＩＩの化合物に基づいて５重量％から５００重量％まで変化し得る。
【００４０】
適用される圧力は、大気圧から２０バールまで、例えば大気圧から１０バールまで変化し得、例えば５バールまで、例えば３バールまで、例えば約１バールであり得る。
【００４１】
還元ステップは、適切な溶剤中に式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を溶解または懸濁させることによって実施することができる。適切な溶剤は、還元に不活性な溶剤である。このような溶剤は、日常試験において技術者によって特定することができる。適切な溶剤は、場合によって水と組み合わせて、例えばＣ１−Ｃ４アルコール例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはｎ−メチルピロリドンなどのアミドである。好ましい溶剤は、イソプロパノールと水の混合物である。
【００４２】
好ましくは、水の量は、イソプロパノールの量の５％を超える。場合によって酸、例えば酢酸が不純物形成を抑えるために還元ステップにおいて存在してよい。
【００４３】
還元ステップが完了した後に、生成物をステップｂ）において当分野において知られている方法によって単離することができる。例えば、触媒は濾別することができ、生成物はクロマトグラフィー、例えば逆相クロマトグラフィー（例えば、ａＲＰ−８またはＲＰ−１８タイプ変性シリカゲル）によって精製することができる。画分からの単離は、凍結乾燥によって行うことができ、生成物をアミンを含まずに、または例えば蟻酸、酢酸、酒石酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸によるこれらの付加塩として単離することができる。カスポファンギンは、好ましくはこのジアセタートとして単離される。
【００４４】
驚くことには、ニトリルの還元は、他の官能基、例えばアザシクロヘキサペプチド化合物中に存在するアミン性基の存在において高い選択性を有する。理論によって束縛されることは望まないが、本発明者らは、この高い選択性が本発明の還元方法において得られる高い収率（反応収率は、知られているＨＰＬＣ法を適用し、外部標準に対して計算することにより約８２重量％など、約８０重量％から約９０重量％までであり得る）に対する１つの理由であると考える。さらに、本発明の還元方法において、残存する出発材料は、５％未満、例えば３％未満、好ましくは２％未満である。
【００４５】
本発明の還元反応のこれらの高い収率は驚くべきことである。というのは本明細書において記載されたアザシクロヘキサペプチド化合物のアミド基のアミン基への還元に対して、従来技術の方法は、例えばＵＳ５，５５２，５２１にみられるように４７％（分析）などの、またはＵＳ５，９３６，０６２にみられるように保護基を使用するにも拘わらず６１％（ＨＰＬＣ分析）などのかなり低い反応収率を示す。さらに、例えばＵＳ５，５５２，５２１（これは、実施例１ａ）において１：１の生成物に対する出発材料の比を報告している。）において、および例えばＵＳ５，９３６，０６２（これは、実施例２ｂ）において反応時間の終わりに３０％未満の出発材料が残存することを開示している。）においてみられるように従来技術の還元反応の完了後に、より多くの出発材料が残存すると思われる。
【００４６】
したがってさらなる態様において、本発明は、「Ｃ５−ｏｒｎ」位にアミノ性基をさらに含む化合物において触媒水素化によってニトリル基をアミノ基に還元する方法に関する。用語「Ｃ５−ｏｒｎ」は、４−ヒドロキシオルニチン成分の５−炭素を意味すると理解される。特に、前記化合物は、式ＩＩのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩、例えば酸付加塩などの付加塩、もしくは溶媒和物である。好ましくは、前記化合物は、下記のように、式ＶＩの化合物、さらに好ましくは式ＶＩａの化合物またはこの塩、例えば付加塩、もしくはこの溶媒和物である。前記方法によって得られる生成物は、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩である。好ましくは、前記化合物はカスポファンギンである。
【００４７】
したがって、本発明は、また、アミン性基をさらに含む化合物においてニトリル基をアミノ基に変換させるための触媒水素化の使用に関する。上述の化合物は、この使用に対して好ましい化合物である。
【００４８】
その上、本明細書に記載されている、式ＩＩの化合物の、および／または、式ＶＩおよび／またはＶＩａの化合物の単離および結晶化は、他の不純物の除去の中でベンジル位Ｃ３５（ホモチロシン基）におけるエピ異性体化合物の除去を容易にする。
【００４９】
前記方法の出発材料としてニューモカンジンＢ０を使用することができる。ニューモカンジンＢ０は、脱水、チオフェノールとの反応およびチオフェニル基の置換によってさらに加工して、式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００５０】
したがって、本発明は、また、式Ｉ
【００５１】
【化２８】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
のアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩ
【００５２】
【化２９】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【００５３】
【化３０】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【００５４】
【化３１】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは上記の通り定義される。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｅ）ステップｄ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む。
【００５５】
上の方法の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ４アケニルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００５６】
上の方法のさらに好ましい実施形態において、ＸはＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。
【００５７】
上の方法のさらに他の好ましい実施形態において、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩が製造され、
式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５８】
上の方法のさらに好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ４アルケニルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＯＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択され、または
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００５９】
下記条件は、式Ｉのアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩の製造に対する本発明の上記のさらなる方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩＩの化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶの化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖの化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは上記の通り定義される。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｅ）ステップｄ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む。
【００６０】
ステップａ）、すなわち式ＩＩＩの化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶの化合物を得るステップは、例えばＥＰ５３５９６７Ａに記載されているような、例えば反応のこのようなタイプに対して知られている条件下で、当分野において知られている方法により実施することができる。式ＩＩＩのアミドを脱水するために適する試薬は、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸および五酸化リン、塩化オキサリル、リン酸塩化物等などの酸塩化物、塩化トリフェニルホスホニウムなどのホスホニウム試薬、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、またはシアヌール酸塩化物、塩化アルミニウムまたは四塩化チタンなどの他の脱水剤である。好ましくは、ＥＰ５３５９６７Ａに記載されているようなシアヌール酸塩化物が使用される。
【００６１】
ステップｂ）、すなわち式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖの化合物を得るステップは、例えばＥＰ９１２６０３に、および／またはＷＯ９７／４７６４５に開示されているような、例えば、当分野において知られている方法により同様に実施することができる。したがって、式ＩＶの化合物をアセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸中でチオフェノールと反応させて、チオフェノール含有式Ｖの中間体を製造することができる。いずれの適度な強度の酸、例えばトリフルオロ酢酸、リン酸またはトリクロロ酢酸も、式Ｖの中間体を良好な収率において生じると期待される。置換チオフェノール、例えば１つまたは２つ以上のハロゲン（例えばフルオロ、クロロまたはヨード）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例えば４−メトキシチオフェノールなどの）によって置換されたチオフェノールなどの、または、置換複素環式化合物、例えば２−メルカプト−１−メチルイミダゾール、２−メルカプトベンズチアゾールその他などの、他のメルカプタンもまた使用することができる。好ましくはチオフェノールが使用される。
【００６２】
ステップｃ）、すなわち式Ｖの化合物のチオフェノールを、式ＨＸ（ここでＸは、本明細書において記載されたように定義される。）の求核性化合物により置換するステップは、例えば当分野において知られている方法により同様に実施することができ、例えばチオフェニル基を対応するアミンと反応させることにより、例えばアミノ基によって、好ましくは純粋なエチレンジアミンによる置換によって置換することができる。ステップｃ）は、また、例えば同様に、例えばＷＯ９７／４７６４５に開示されている方法により実施することができる。
【００６３】
ステップｄ）、すなわち式ＩＩの化合物またはこれらの付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップは、上記のように実施することができる。ステップｄ）は、例えば請求項４に記載のように実施することができ、および／または前に記載された条件を適用することによって本発明の第１の方法に対して上記のように実施することができる。
【００６４】
ステップｅ）、すなわち式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を単離するステップは、当分野において知られている方法により、または本明細書に記載のように実施することができる。
【００６５】
場合によって、例えばＸがいくつかの反応性求核基を含む場合、所望のレジオ選択性を実現するために、Ｘを、アミンまたはヒドロキシル保護基などの保護基によって保護することができる。前記保護基は、還元ステップの前に、同時に、または後に除去することができる。
【００６６】
好ましくは、ステップｃ）において上記のように、式ＨＸの化合物は、上記のようにステップｄ）により還元した後に、カスポファンギンをもたらすエチレンジアミンである。
【００６７】
好ましくは、本明細書に記載された方法において得られた式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【００６８】
【化３２】
を有するカスポファンギン、およびこの医薬として許容できる塩である。
【００６９】
式ＩＩの化合物およびこの付加塩、例えば酸付加塩、および溶媒和物は新規である。したがって、その他の態様において本発明は、式ＩＩ
【００７０】
【化３３】
［式中、
Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【００７１】
式ＩＩの化合物の好ましい一実施形態は、例えば下記のような式ＶＩａの化合物などの式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物である。
【００７２】
化合物ＩＩおよび／またはＶＩの酸付加塩は、例えば塩酸などの鉱酸との、または例えば蟻酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機酸との付加塩であってよい。式ＩＩまたはＶＩの化合物は、また遊離アミンとして存在してもよい。
【００７３】
その他の態様において、本発明は、式ＶＩ
【００７４】
【化３４】
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。この化合物は、酢酸とのモノ付加塩として結晶形態で得ることができるので、この向上した安定性によりカスポファンギンの調製において価値のある中間体である。したがって、式ＶＩの化合物のモノ酢酸塩、すなわち式ＶＩａの化合物
【００７５】
【化３５】
は、本発明の好ましい実施形態である。
【００７６】
式ＶＩの化合物は、例えばＲＰ−１８材料に基づくクロマトグラフィーにより、続いて濃厚カット画分を凍結乾燥することによってこの反応混合物から単離することができる。クロマトグラフィーには酢酸およびアセトニトリルの混合物を使用することができ、ここで、酢酸とアセトニトリルとの比は、約６０から４０対約８０から２０、例えば約７０から３０、例えば７５から２５である。式ＶＩの非晶質化合物は、次いで有機溶剤中に、酢酸の存在下で例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール中に溶解させることができる。式ＶＩの化合物のモノ酢酸塩は、エステルなどの貧溶剤、例えば酢酸エチルなどの酢酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルの添加によって結晶化させることができる。その上、Ｃ３５（ホモチロシン基）におけるエピマーなどの不純物（経済的な方法ではクロマトグラフィーによって除去するのが困難または殆んど不可能である不純物）は、結晶化プロセスによって効率的に除去される。
【００７７】
式ＩＩの化合物は、本明細書に記載のようにアザシクロペプチド化合物の調製に有用な中間体である。特に、式ＶＩおよびＶＩａの化合物は、カスポファンギンの調製に対する価値のある中間体である。
【００７８】
したがって、さらなる態様において本発明は、カスポファンギンの調製における式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００７９】
その他に、さらなる態様において本発明は、カスポファンギンの調製における式ＶＩの化合物またはこの付加塩もしくは溶媒和物の、またはこのモノ酢酸塩、すなわち式ＶＩａの化合物の使用に関する。前記化合物の使用は、本明細書に記載のように式Ｉの化合物において得られるアミンへの式ＩＩの化合物のニトリル基の還元の高い反応収率を有利にもたらす。本発明の還元方法の前記反応収率は、約８０％から９０％までであり、したがって例えばＥＰ５３５９６７Ａ（ここでは反応収率は約４３％）に報告されているように、他のアザシクロペプチド化合物に関する従来技術の方法において観察される反応収率よりも著しく高い。
【００８０】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）上記のように式ＩＩＩの化合物を脱水剤と反応させて、上記のように式ＩＶの化合物
を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、上記のように式Ｖの化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＸ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載の通りである。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）上記のように式ＩＩＩの化合物を脱水剤と反応させて、上記のように式ＩＶの化合物
を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、上記のように式Ｖの化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物をＨ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２と反応させて、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む。
【００８２】
上記方法のステップａ）における使用に適する脱水剤は、上に定義した通りである。好ましくは、脱水剤は、シアヌール酸塩化物である。
【００８３】
好ましくは、式ＶＩの化合物は、上のステップｄ）においてこのモノ酢酸塩として、すなわち式ＶＩａの化合物として単離される。
【００８４】
（実施例）
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる点でも本発明を制約することを意図するものではない。全ての温度は、摂氏温度において与えられ、補正はされていない。
【実施例１】
【００８５】
式ＩＶの化合物の調製
ニューモカンジンＢ０（１０．２ｇ）を、乾燥１−メチル−２−ピロリドン（９０ｍｌ）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物中に溶解する。この淡黄色の溶液を−２０℃に冷却し、シアヌール酸塩化物（４．２ｇ）を一度に添加する。この混合物を９８％転化率に達するまで−２０℃で撹拌する（ＨＰＬＣ、約３．５時間）。水（１００ｍｌ）を１０分間にわたって添加し、この混合物を周囲温度に加温する。
【００８６】
この粗製混合物を激しく撹拌された水中（１４００ｍｌ）にゆっくりと注ぐ。この懸濁液を２時間熟成させ、次いで濾過する。この生成物を水で完全に洗浄し、次いで真空下で乾燥する。この材料（９．３ｇ）をさらに精製することなしに次のステップにおいて使用する。
【実施例２】
【００８７】
式ＩＶの化合物の調製
ニューモカンジンＢ０（１０．０ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に溶解する。この溶液の水分を求め、約０．１５％に調整する。この溶液を−２０℃に冷却し、シアヌール酸塩化物（４．２ｇ）を一度に添加する。この混合物を９７％転化率に達するまで−２０℃で撹拌する（ＨＰＬＣ、約１．０時間）。水（１００ｍｌ）を１０分間にわたって添加し、この混合物を周囲温度に加温する。
【００８８】
この粗製混合物を激しく撹拌された水中（１４００ｍｌ）にゆっくりと注ぐ。この懸濁液を２時間熟成させ、次いで濾過する。この生成物を水で完全に洗浄し、次いで真空下で乾燥する。この材料（８．２ｇ）をさらに精製することなしに次のステップにおいて使用する。
【実施例３】
【００８９】
カスポファンギンの調製
式ＶＩの化合物（５００ｍｇ）を、２−プロパノール／水（１３ｍｌ）および酢酸（６５０μｌ）の９：１混合物中に溶解する。この混合物を活性炭（５０ｍｇ）で処理し、濾過する。この濾液に酢酸アンモニウム（１．３５ｇ）およびＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（５％ロジウム、１０５ｍｇ）を添加する。得られた混合物を室温で約２４時間水素（大気圧）で処理する。活性炭（１００ｍｇ）を添加し、混合物を濾過する。この濾液を減圧下で蒸発させる。この残渣をメタノール（１０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中に溶解し、分取Ｃ−１８カラムに装填する。生成物を２２％アセトニトリル／水（０．１５％酢酸）で溶出させる。濃厚なカット画分を集め、凍結乾燥して、非晶質白色固体としてカスポファンギンジ酢酸（２９１ｍｇ）を得る。
【実施例４】
【００９０】
カスポファンギンの調製
式ＶＩの化合物（２５０ｍｇ）を、２−プロパノール／水（２５ｍｌ）および酢酸（３２５μｌ）の８：２混合物中に溶解する。この混合物を活性炭（２５ｍｇ）で処理し、濾過する。濾液にＰｄ／Ｃ（１０％パラジウム、２５０ｍｇ）およびアンモニウムホルミエート（２．０３ｇ）を添加する。得られた混合物を室温で約２４時間激しく撹拌する。この混合物を濾過する。この濾液を水で希釈し、分取Ｃ−１８カラムに装填する。生成物を２２％アセトニトリル／水（０．１５％酢酸）で溶出させる。濃厚なカット画分を集め、凍結乾燥して、非晶質白色固体としてカスポファンギンジ酢酸（９４ｍｇ）を得る。
【実施例５】
【００９１】
カスポファンギンの調製
式ＶＩの化合物（２０ｇ）を、２−プロパノール／水（２８４ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）の８５：１５混合物中に溶解する。酢酸アンモニウム（５０ｇ）およびＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（５％ロジウム、２ｇ）を添加する。得られた混合物を、出発材料の２％未満が残り、８２（重量＊）％の反応収率が達成される（これは約７．５時間以内に生じる）まで３０℃で水素（１バール）により処理する。次いで触媒を濾別する。濾液を金属捕集剤（例えば、ＭＳＡ−ＦＣ Ｃ−１、１７ｇ）と共に３０℃で２時間撹拌し、次いで再度濾過する。このフィルターケーキを２−プロパノール（それぞれ２０ｍｌ、３回）で洗浄する。この濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で蒸発させる。この残渣をメタノール（２５０ｍｌ）および水（１２５０ｍｌ）中に溶解し、逆相Ｃ−８カラムを使用して分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物を２２％アセトニトリル／水（０．１５％酢酸）で溶出させる。濃厚なカット画分を集め、凍結乾燥して、非晶質白色固体としてカスポファンギンジ酢酸（１３．７ｇ）を得る。
＊知られているＨＰＬＣ法を使用し、以下の条件を適用して外部標準に対して求めた：
装置 Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）１１００シリーズ；
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ（商標）３００ＳＢ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
流速：１．５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；注入体積：２０μｌ
グラディエント：Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｈａｓｅ Ａ：１８００ｍｌＨ２Ｏ／２００ｍｌＣＨ３ＣＮ／１ｍｌＣＦ３ＣＯＯＨ＋
移動相 Ｂ：１００ｍｌＨ２Ｏ／９００ｍｌＣＨ３ＣＮ／０．５ｍｌＣＦ３ＣＯＯＨ
グラディエント：０分：２５％Ｂ；１７分：５０．５％Ｂ；１７．１分：７０％Ｂ；２０分：７０％Ｂ；２０．１分：２５％Ｂ；２５分：２５％Ｂ。
【００９２】
この固体（２ｇ）を２５℃でエタノール（２１．７ｍｌ）および水（２．３５ｍｌ）中に溶解する。不溶解材料を濾過によって除去する。濾液に酢酸（１２２μｌ）を添加し、続いて酢酸エチル（１７．５ｍｌ）をゆっくりと添加する（２時間）。この溶液に種結晶を入れ、２５℃で１時間撹拌する。酢酸エチル（２２．５ｍｌ）の他の部分を５時間にわたり添加し、結晶懸濁液を１時間熟成する。結晶固体を濾別し、エタノール／水／酢酸エチル（２２ｍｌ／２．５ｍｌ／４０ｍｌ）の混合物で洗浄する。この湿潤ケーキを窒素ストリーム中で乾燥して、カスポファンギンジ酢酸の１．７ｇを生じる。
【実施例６】
【００９３】
式Ｖの化合物の調製
式ＩＶの化合物の６．０ｇを乾燥アセトニトリル２４０ｍｌ中に懸濁させ、−１５℃に冷却する。チオフェノール２．６ｇを添加する。トリフルオロ酢酸１２．７ｍｌを−１０℃より低い温度で添加する。この反応混合物を、式ＩＶの化合物の含量が反応混合物中で約３％（ＨＰＬＣ）より低くなるまで−１５から−１０℃で撹拌する。５８１ｍｌ冷水を１時間の内にこの反応懸濁液に添加する。沈殿を単離し、アセトニトリル／水３：１で洗浄溶液が５を超えるｐＨになるまで洗浄する。式Ｖの化合物の５．６ｇが得られる。この材料は、さらに精製することなしに次のステップにおいて使用する。
【実施例７】
【００９４】
式ＶＩの化合物の調製
式Ｖの化合物の１５．０ｇを純エチレンジアミン４２．６ｍｌに添加し、出発材料が完全に消費されるまで周囲温度で撹拌する。メタノール７２ｍｌを２５℃より低い温度で添加する。続いて、酢酸（６５％）２０４ｍｌを同じ温度で添加する。さらに水２０６ｍｌを添加する。
【００９５】
黄色がかった溶液をｎ−ヘプタン１４０ｍｌで抽出する。この層を分離し、この有機層を酢酸（６５％）３８ｍｌを使用して逆抽出する。この水性層を濾過し、０．１５％酢酸／アセトニトリル７０／３０を使用してクロマトグラフにかける。この濃厚なカットを合わせて、凍結乾燥する。式ＶＩの化合物の７．６５ｇが酢酸付加物として得られる。
【実施例８】
【００９６】
モノ酢酸付加塩としての式ＶＩの化合物の結晶化
実施例５に記載したように調製された、８０％（ＨＰＬＣ）の分析物および３．０％（ＨＰＬＣ）のＣ３５におけるエピマーの含量を有する式ＶＩの非晶質化合物の６９．９ｇを、周囲温度でメタノールの７６０ｍｌおよび氷酢酸の４．３ｍｌ中に溶解する。酢酸エチルの６４５ｍｌを１時間にわたり添加する。この混合物に種結晶を入れ、さらに１時間撹拌する。２時間にわたり酢酸エチルの１．２ｌをさらに添加した後に、結晶生成物を濾過によって単離する。このフィルターケーキをメタノールの１８３ｍｌ、酢酸エチルの４９０ｍｌおよび水の１６ｍｌの混合物で洗浄する。この生成物を真空中で乾燥し、モノ酢酸付加塩（収率８８％）として式ＶＩの結晶化合物の５３ｇを生じる。
分析物９３．１％（ＨＰＬＣ）
水分：３．０％
不純物Ｃ３５−エピマー：０．１％
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＩ）
１０９８．７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）
７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，５Ｈ）、４．３（ｍ，５Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１−３．７５（ｍ，５Ｈ））、３．１５−２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．７−０．８（ｍ，３６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）
１０．５９、１８．５、１９．２、１９．７４、２２．３９、２２．８６、２６．１、２７．０１、２９．３２、２９．３５、２９．５４、２９．７２、３０．１１、３０．２１、３１．８８、３３．６２、３５．９８、３７．０４、３７．５、３９．０４、４２．２４、４４．９、４６．０２、４９．９６、５３．８９、５４．９２、５６．１３、５７．６、６１．６５、６３．０６、６７．２７、６８．３１、６８．７７、６９．４８、７０．３３、７４．０４、７４．６７、７６．２１、１１５．２７、１１８．７１、１２８．７１、１３１．９６、１５７．４６、１６７．２８、１７１．７６、１７１．８８、１７２．５、１７２．６６、１７２．８５、１７５．２２、１７８．８２
【実施例９】
【００９７】
モノ酢酸付加塩としての式ＶＩの化合物の結晶化
実施例７に記載したように調製された、８０％（ＨＰＬＣ）の分析物および３．０％（ＨＰＬＣ）のベンジル位Ｃ３５（ホモチロシン基）におけるエピマーの含量を有する式ＶＩの非晶質化合物の６９．９ｇを、周囲温度でメタノールの７６０ｍｌおよび氷酢酸の４．３ｍｌ中に溶解する。酢酸エチルの６４５ｍｌを１時間にわたり添加する。この混合物に種結晶を入れ、さらに１時間撹拌する。２時間にわたり酢酸エチルの１．２ｌをさらに添加した後に、結晶生成物を濾過によって単離する。このフィルターケーキをメタノールの１８３ｍｌ、酢酸エチルの４９０ｍｌおよび水の１６ｍｌの混合物で洗浄する。この生成物を真空中で乾燥し、モノ酢酸付加塩（収率８８％）として式ＶＩの結晶化合物の５３ｇを生じる。
分析物９３．１％（ＨＰＬＣ、フリーベースとして計算される）
水分：３．０％
不純物Ｃ３５−エピマー：０．１％
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＩ）
１０９８．７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）
７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，５Ｈ）、４．３（ｍ，５Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１−３．７５（ｍ，５Ｈ））、３．１５−２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．７−０．８（ｍ，３６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）
１０．５９、１８．５、１９．２、１９．７４、２２．３９、２２．８６、２６．１、２７．０１、２９．３２、２９．３５、２９．５４、２９．７２、３０．１１、３０．２１、３１．８８、３３．６２、３５．９８、３７．０４、３７．５、３９．０４、４２．２４、４４．９、４６．０２、４９．９６、５３．８９、５４．９２、５６．１３、５７．６、６１．６５、６３．０６、６７．２７、６８．３１、６８．７７、６９．４８、７０．３３、７４．０４、７４．６７、７６．２１、１１５．２７、１１８．７１、１２８．７１、１３１．９６、１５７．４６、１６７．２８、１７１．７６、１７１．８８、１７２．５、１７２．６６、１７２．８５、１７５．２２、１７８．８２
ＨＰＬＣは、知られている方法により以下の条件を適用して実施する：
流速：１．５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；停止時間：８．５分；ポストラン：１．５分
波長：２２０ｎｍ；注入体積：１０μｌ（マイクロリットル）
溶離剤Ａ：９００ｍｌＨＰＬＣ−水／１００ｍｌアセトニトリルグラディエント品種／０．５ｍｌトリフルオロ酢酸；
溶離剤Ｂ：１００ｍｌＨＰＬＣ−水／９００ｍｌアセトニトリルグラディエント品種／０．５ｍｌトリフルオロ酢酸
固定相：Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｚｏｒｂａｘ（商標）３００ＳＢ−Ｃ１８、迅速分解能、４．６ｍｍ×１００ｍｍ、３．５−ミクロン。
グラディエント：０分：３７％Ｂ；２分：４０％Ｂ；４分：４６％Ｂ；７分：７０％Ｂ；８．５分：７０％Ｂ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＶＩ
【化２】
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式ＶＩａ
【化３】
の化合物。
【請求項４】
式Ｉ
【化４】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
のアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化５】
［式中、Ｘは上記の通り定義される。］
の化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｂ）ステップａ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む方法。
【請求項５】
式Ｉ
【化６】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
のアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩ
【化７】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【化８】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【化９】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは上記の通り定義される。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｅ）ステップｄ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む方法。
【請求項６】
ａ）式ＩＩＩ
【化１０】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【化１１】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【化１２】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法。
【請求項７】
ａ）式ＩＩＩ
【化１３】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【化１４】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【化１５】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物をＨ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２と反応させて、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法。
【請求項８】
ステップｄ）における式ＶＩの化合物が、このモノ酢酸塩形態で単離される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘが、ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である請求項４または５に記載の方法。
【請求項１０】
還元ステップが、触媒水素化によって実施される請求項４または５に記載の方法。
【請求項１１】
炭素上のＲｈ／Ａｌ２Ｏ３またはＰｄが触媒として使用される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
還元ステップにおいてＨ２が水素源として使用される、請求項４または５および９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
シアヌール酸塩化物が、ステップａ）において脱水剤として使用される、請求項５から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
カスポファンギンの調製における請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＶＩ
【化２】
の化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式ＶＩａ
【化３】
の化合物。
【請求項４】
式Ｉ
【化４】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
のアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化５】
［式中、Ｘは上記の通り定義される。］
の化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｂ）ステップａ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む方法。
【請求項５】
式Ｉ
【化６】
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
のアザシクロヘキサペプチド化合物またはこの医薬として許容できる塩を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩ
【化７】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【化８】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【化９】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは上記の通り定義される。）の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を得るステップ、
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩を還元して、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を得るステップ、および
ｅ）ステップｄ）において得られた式Ｉの化合物またはこの医薬として許容できる塩を場合によって単離するステップ
を含む方法。
【請求項６】
ａ）式ＩＩＩ
【化１０】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【化１１】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【化１２】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物を式ＨＸ
［式中、Ｘは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨまたは（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４ＮＲ３Ｒ４であり、または
ここでＮＲ１Ｒ２は複素環を形成し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。］
の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む、式ＩＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法。
【請求項７】
ａ）式ＩＩＩ
【化１３】
の化合物を脱水剤と反応させて、式ＩＶ
【化１４】
の化合物を得るステップ、
ｂ）ステップａ）において得られた式ＩＶの化合物をチオフェノールと反応させて、式Ｖ
【化１５】
の化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）において得られた式Ｖの化合物をＨ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２と反応させて、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
ｄ）ステップｃ）において得られた式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を場合によって単離するステップ
を含む、式ＶＩの化合物またはこの酸付加塩もしくは溶媒和物を製造するための方法。
【請求項８】
ステップｄ）における式ＶＩの化合物が、このモノ酢酸塩形態で単離される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘが、ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である請求項４または５に記載の方法。
【請求項１０】
還元ステップが、触媒水素化によって実施される請求項４または５に記載の方法。
【請求項１１】
炭素上のＲｈ／Ａｌ２Ｏ３またはＰｄが触媒として使用される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
還元ステップにおいてＨ２が水素源として使用される、請求項４または５および９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
シアヌール酸塩化物が、ステップａ）において脱水剤として使用される、請求項５から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
カスポファンギンの調製における請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１５９１７（Ｐ２００９−５１５９１７Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０４９８（Ｐ２００８−５４０４９８）
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１０８６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７１４１
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１０８６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７１４１
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（３０５００８０４２）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (54)
【Ｆターム（参考）】
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