カッパ−２カラゲニンを含有する均一で熱可逆性のゲルフィルム及びそれからつくったソフトカプセル
【課題】高品質のソフトカプセルを提供する。
【解決手段】フィルム形成量のカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一な可逆性ゲルフィルムをつくり、同フィルムからソフトカプセルをつくる。
【解決手段】フィルム形成量のカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一な可逆性ゲルフィルムをつくり、同フィルムからソフトカプセルをつくる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフィルム形成量のカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填（バルク）剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一で熱可逆性のゲルフィルム、及びその製造方法に関する。本発明はまたソフトカプセル及び上記ゲルフィルムを含有する固体形、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゼラチンは従来からソフトカプセルの製造に有用なフィルムの製造に用いられている。ゼラチンは通常動物の骨や軟骨を水と共に加圧下に沸騰させて得られるコラーゲンからの加水分解蛋白質である。しかしゼラチンの使用はいくつかの商業上の欠点を伴いうる。その例としては、動物由来であるため動物由来のカプセルを受けつけない人にしばしば受入れてもらえず、また近年では牛の海綿系脳疾患ＢＳＥいわゆる「狂牛病」、の問題も生じている。
【０００３】
その結果、学術的にもまた工業的にも多年に亘り、ゼラチン代替品からのソフトカプセルの製造に一部用いられているロータリーダイその他の多くの機械や方法を用いうるゼラチン代替品の開発が試みられている。
【０００４】
たとえば特許文献１には、少なくともカラゲニンと多価アルコールを含有する多糖類の組成物からのカプセル製造が開示されている。カラゲニンは、タマリンドガム、ペクチン、ゼラチン、アルギネート、寒天、ファーセララン、セルロース誘導体、ローカストビーンガム及びグアーガム等の他の多糖類と共に全面的又は部分的に用いうる。多価アルコールは、ソルビトール、グリコース、サクロース、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブタンジオール及びグリセリン等がある。このソフトカプセルは凹面スタンプダイからつくられている。
【０００５】
特許文献２には、多糖質と多価アルコール及び所望によりアルカリ性物質との混合物が開示されている。それに用いうる多糖類として、カラゲニン、アルギン酸、アルギネート誘導体、寒天、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリンド種多糖類、ペクチン、キサンタンガム、グルコマンナン、キチン、プルラン及びシクロデキストリンが記載されている。これらの多糖類を多価アルコール、シュガーアルコール、単糖類、二糖類及びオリゴ糖の少なくとも１の濃厚水溶液と合体することが記載されている。これらの混合物はソフトカプセルの外皮用に有用に記載されている。３つの実施例はこれらの混合物とゼラチンとの二重層と同発明の混合物とゼラチンの単一層をもつソフトカプセルの外皮の製造を対象としている。特定のカラゲニンについての記載はない。
【０００６】
特許文献３には、主成分としての多糖類、多価アルコール及び水を含有する少なくとも１のフィルム層をもつヒートシール性可食性フィルムが開示されている。このフィルムは乾燥食品、油状食品等のシール及び包装に有用と記載されている。多糖類としては、アルギン酸とその塩（ナトリウム塩等）、ファーセララン、カラゲニン（カッパ、イオタ及びラムダ）、寒天、ペクチン（高メトキシン及び低メトキシペクチン）、ガム（タマリンド種ガム、キサンタンガム、グアーガム、タラ種ガム、ローカストビーンガム等）、プルラン、キチン誘導体（キトサン等）、デンプン（小麦、コーン及びジャガイモデンプン等）、デキストリン、可食性水溶性セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース等）及びこれらの混合物が記載されている。多価アルコール：多糖類の重量比は１：５〜１：１が好ましいとされ、また多糖類は活性成分全量に対し５０％以下の量で存在させている。これらのフィルムがソフト又はハードカプセルの製造に用いうることの開示はない。
【０００７】
特許文献４には、単一のゲル化剤としてカラゲニン、好ましくはイオタカラゲニンを含有するソフト又はハードカプセルの製造用の水性粘性組成物が記載されている。用いうるカラゲニンのタイプとしてイオタ、ラムダ、ミュー及びニューカラゲニンが記載されており、これらを用いる抽出法に応じ種々の異なる海草源から抽出することが記載されている。可塑剤としては、グリセロール、ソルビトール、マルトデキストリン、キシリトール、ポリオキシエチレングリコール４００〜６００、天然グリセリド及び半合成品及びそれらの誘導体等のポリオキシル類に属するものが記載されている。「シエラー」法でソフトカプセルを得ることが記載されている。カッパカラゲニンからつくったフィルムはハード及びソフトカプセルの製造における複合的問題をもつことが記載されている。イオタカラゲニン、カッパカラゲニン、カッパ−２カラゲニン等の記載はない。
【０００８】
特許文献５には、カッパカラゲニンと可塑剤のゲルフィルムからなる水溶性親水コロイド層をもつ組成物からつくったゼラチン不含カプセルが記載されている。ゼラチン不含ソフトカプセルは、主要ゲル形成性ポリマー（熱可逆性ゲルを形成するか又は熱可逆性ゲルの形成に寄与するガムの少なくとも５０重量％）としてカッパカラゲニンからつくられることが記載されている。マルトデキストリン等の加水分解したデンプンを加えて、固体濃度を高めたり、ヒートシール性を高めたりゲル形成性塩によってもたらされる曇化を防ぐことができることが記載されている。イオタカラゲニン等の他のタイプのガムは最小化すること、好ましくは全フィルム組成物の０．５％以下にすることが記載されている。
【０００９】
特許文献６には、ロータリーダイカプセル化装置を用いてソフトカプセルをつくるために約９０℃以下の水和温度をもつ変性デンプンとイオタカラゲニンを用いることが記載されている。変性デンプンとイオタカラゲニンの重量比が満足なフィルムの製造にとって重要であると記載されている。即ち、変性デンプン：イオタカラゲニンの重量比は１：５：１と記載されている。発明者等はイオタカラゲニンだけでは許容しうるフィルムは得られずまた変性デンプンだけでもカプセル化を用いうる許容しうるフィルムは得られないことを見出したとある。そこに述べられている理論は、イオタカラゲニンが可塑化剤として機能して他方の非弾性の変性デンプンフィルムを可塑化するというものである。カラゲニンは異なる官能性をもつ市販の極めて多くの製品と錯体をつくると記載されている。Ｅｕｃｈｅｕｍａ ｓｐｉｎｏｓｕｍがイオタカラゲニンの海草源と記載されており、すべてのカラゲニンが当該発明に有用というのではなく、たとえばカッパカラゲニンはイオタカラゲニンの代替にはならないと記載されている。
【００１０】
たとえばヒドロコロイドを含有するある種の高固体分、低湿分フィルム形成性組成物が得ることが困難な水和フィルムの形成をもたらす高粘性溶液を形成することが知られている。
【００１１】
またヒドロコロイド等の高固体分、低湿分フィルムからソフトカプセルをつくる多くの試みがなされている。しかし、それらのソフトカプセルをつくる試みは上記した欠点を受けている。即ち、ヒドロコロイドは、十分に水和することが困難でまた一般的なソフトカプセル製造方法でフィルムをつくることが困難な高度に粘性の溶液をつくることが知られている。
【００１２】
【特許文献１】特開昭６１−１０５０８号公報
【特許文献２】特開昭６３−１６４８５８号公報
【特許文献３】米国特許５，０８９，３０７号明細書
【特許文献４】米国特許６，３３１，２０５号明細書
【特許文献５】米国特許６，２１４，３７６号明細書
【特許文献６】米国特許６，３４０，４７３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は高度に粘性の溶液から高固体分、低湿分のフィルムを製造する方法を提供する。
また本発明は前記したようなフィルムからのソフトカプセルの製造を可能とする方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、第１に、フィルム形成量のカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一で熱可逆性のゲルフィルムに関する。
【００１５】
本発明は、第２に、（１）十分なせん断、温度及び滞留時間を付与しうる装置中でカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で熱可塑性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物をゲル化温度以下に冷却してゲルフィルムをつくる諸工程からなるゲルフィルムの製造方法に関する。
【００１６】
本発明は、第３に、本発明のゲルフィルムからなるカプセル壁をもつソフトカプセル及びその製造方法に関する。本発明の方法は、（１）十分なせん断、温度及び滞留時間を付与しうる装置中でカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で熱可塑性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物から直接ソフトカプセルをつくるか又は溶融組成物をゲル化温度以下に冷却し次いでソフトカプセルをつくる諸工程からなる。
【００１７】
本発明は、第４に、本発明の上記の均一な熱可逆性ゲルフィルムによってカプセル内包した充填物質からなるハードカプセル等の固体形態に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
カラゲニンは、紅藻中に存在する商業的に重要なガラクタン多糖類である。すべてのカラゲニンはα１〜３とβ１〜４グリコシド結合を交互に結合した反復ガラクトース単位を含みまた種々の程度にサルフェート化している。カラゲニンのタイプは、サルフェート化の程度や位置により、また得られた海草により、部分的に、区別しうる。たとえば、イオタカラゲニンは約２５〜３４％のサルフェートエステル含量をもたらすＤ−ガラクトース−４−サルフェート３、６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース−２−サルフェートの反復単位をもっている。イオタカラゲニンは、たとえば、Ｅｕｃｈｅｕｍａ ｄｅｎｔｉｃｕｌａｔｕｍ（ｓｐｉｎｏｓｕｍとも称する）から得られることができる。カッパカラゲニンはＤ−ガラクトース−４−サルフェート３、６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトースの反復単位をもち、たとえば、Ｋａｐｐａｐｈｙｃｕｓ ａｌｖａｒｅｚｉｉ（Ｅｕｃｈｅｕｍａ ｃｏｔｔｏｎｉｉとも称する）から得られる。対照的に、Ｒ．Ｆａｌｓｈａｗ，Ｈ．Ｊ．Ｂｉｘｌｅｒ及びＫ．Ｊｏｈｎｄｒｏ著、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｋａｐｐａ−２ Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ Ｅｘｔｒａｃｔｓ，Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ １５（２００１）４４１−４５２、及びＨ．Ｂｉｘｌｅｒ，Ｋ Ｊｏｈｎｄｒｏ及びＲ Ｆａｌｓｈａｗ著、Ｋａｐｐａ−２ ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｅｘｔｒａｃｔｓ ＩＩ，Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ １５（２００１）６１９−６３０によると、カッパ−２カラゲニンは、共重合体主鎖中に共有結合したカッパ反復単位（３：６−アンヒドロガラクトース／３：６−ＡＧ）とイオタ反復単位（３：６−アンヒドロガラクトース−２−サルフェート（３：６−ＡＧ−２−Ｓ）を含有する共重合体であり、ある種のＧｉｇａｒｔｉｎａｃｅａｅ ａｌｇａｅから得られる。これらの文献には、カッパ−２カラゲニンはカッパとイオタのカラゲニンの単なる混合物とは明瞭に異なる性質をもっている。これらの文献にはカッパ−２カラゲニンについて述べた他の文献についても述べられている。Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ａｔｒｏｐｕｒｐｕｒｅａから抽出したカッパ−２カラゲニンはＲ．Ｆａｌｓｈａｗ，Ｈ Ｂｉｘｌｅｒ及びＫ Ｊｏｈｎｄｒｏ著、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｋａｐｐａ−２ Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ ｅｘｔｒａｃｔｓ ＩＩＩ，Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ １７（２００３）１２９−１３９に述べられている。歴史的にみると、カッパ−２カラゲニンの物性についての理解にはかなりの混乱がみられるが、上記の文献等にみられる最近の検討では、カッパ−２カラゲニンは、共重合体主鎖中に共有結合したカッパとイオタの反復単位をもつ共重合体であって、カッパ重合体とイオタ重合体の物理的混合物とは明瞭に区別されることが確認されている。
【００１９】
ここでいうカッパ−２カラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比２５〜５０％をもち、イオタカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比８０〜１００％をもち、カッパカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比がカッパ−２カラゲニンのそれより小さいものである。たとえば、一般的に知られまたカッパカラゲニン用の海草源として用いられているＥｕｃｈｅｕｍａ ｃｏｔｔｏｎｉｉからのカッパカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比が約１０％小さく、また一般的に知られまたイオタカラゲニン用の海草源として用いられているＳｐｉｎｏｓｕｍからのイオタカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比が約８５％より大きい。これは、カッパ−２カラゲニンはカッパ（３：６−ＡＧ）反復単位／イオタ（３：６−ＡＧ−２Ｓ）反復単位の比が１．０〜３．０：１、より好ましくは１．５〜３．０：１（より好ましくは所望の用途に依存）の範囲にあることを意味する。この３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比２５〜５０％は、変性の程度や前駆体含量の程度（たとえばミュー（ｍｕ）反復単位やニュー（ｎｕ）反復単位）にかかわらず、カッパ−２カラゲニン中に保持される。それ故、３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比が２５〜５０％を満足するカッパ−２カラゲニンは、変性の程度にかかわらず、本発明にいうカッパ−２カラゲニンに含まれる。
【００２０】
本発明で用いうるカッパ−２カラゲニンは、たとえばＧｉｇａｒｔｉｎａｃｅａｅ ａｌｇａｅ（Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ｒａｄｕｌａ，Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ，Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ｓｋｏｔｔｓｂｅｒｇｉｉ，Ｉｒｉｄａｅａ ｃｏｒｄａｔａ，Ｓａｒｃｏｔｈａｌｉａ ｃｒｉｓｐａｔａ，及びＭａｚｚａｅｌｌａ ｌａｍｉｎａｒｉｏｉｄｅｓ．）等の類に属する多くの海草種に含まれ、またそれらから精製されたり分離される。
【００２１】
本発明で用いられるカッパ−２カラゲニンの海草種は上記した３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比をもつカッパ−２カラゲニンを生ずる適宜のものである。本発明で用いうるカッパ−２カラゲニンは上記した海草中に天然に生じうるしまた上記した海草を変性して、前駆体からカッパ−２カラゲニン中の３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ部分の量を増加させることができる（たとえば前駆体ニューをアルカリ処理で変性してカッパ−２カラゲニン内の３：６ＡＧ−２Ｓ部分を、また前駆体ミューをアルカリ処理で変性してカッパ−２カラゲニン内に３：６ＡＧ部分を増加させる）。
【００２２】
回収方法や変性方法は周知であり前記したＦａｌｓｈａｗ，Ｂｉｘｌｅｒ及びＪｏｈｎｄｒｏ著の文献等に記載されている。たとえば、カッパ−２カラゲニンの変性はある種のＧｉａｒｔｉｎａｃｅａｎ ａｌｇａｅからの回収中に加温下でのアルカリ処理の結果として行われうる。回収方法には出発物質からの不溶分の完全部分濾過や未濾過物質の使用が包含される。
【００２３】
カッパ−２カラゲニン中のニュー及びミュー前駆体をそれぞれ３：６ＡＧ−２Ｓ及び３：６ＡＧに変性する場合、変性は完全であっても（即ちカッパ−２カラゲニン中のニュー及びミュー前駆体の１００％がそれぞれ３：６ＡＧ−２Ｓ及び３：６ＡＧに変性）、不完全でもよい（即ち、カッパ−２カラゲニン中のニュー及びミュー前駆体の１００％未満がそれぞれ３：６ＡＧ−２Ｓ及び３：６ＡＧ変性）。上記の海草からのカッパ−２カラゲニンの回収工程中に少量又は微量の他のカラゲニンが存在しうる（たとえばラムダカラゲニン）と共にそれらも本発明におけるカッパ−２カラゲニンとして用いうる。
【００２４】
本発明の意外な点の１つは、カッパカラゲニン、イオタカラゲニン及び同レベルの３：６ＡＧ−２Ｓを含有するカッパカラゲニンとイオタカラゲニンの単純な乾燥混合物と比較したときのカッパ−２カラゲニンの官能性にある。即ち、イオタカラゲニンとカッパカラゲニンはゲル化性カラゲニンである。これとは異なり、カッパ−２カラゲニンは弱いゲル化性をもつにすぎないことが知られている。そうすると、これらの弱いゲル化性カラゲニンは弱いゲルフィルムをもたらすにすぎないと推測される。しかし、意外にも、本発明者等はカッパ−２カラゲニンが驚くほど強いゲルフィルムをつくることを見出した。
【００２５】
一般に、カッパカラゲニンの水ゲル強度は３：６ＡＧ−２Ｓ含量が増加するにつれ顕著に低下することが認められており（たとえば水中１％で１５００ｇから３００ｇへ）、これはらせん凝集をもつこれらの付加的エステルサルフェートの構造的干渉とこれらの凝集らせん構造間の水素結合によるものとされている。この傾向はカッパ−２でも続いており（３：６ＡＧ−２Ｓ ２５〜５０％、より特には２５〜４０％）、その水ゲルは１５０ｇといった低さであり、その構造変化性によるものと思われる。
【００２６】
しかし、イオタカラゲニン（たとえば８０〜１００％の３：６ＡＧ−２Ｓ）はより規則的な構造をしており、その水ゲルにより均一な３次元構造をもたらし、その結果３００ｇ以上の破壊強度によって証明されるように、より強い水ゲルを与える。いかなる理論にもしばられるわけではないが、カッパカラゲニンとイオタカラゲニンの単純な物理的混合物はゲル強度に関し幾分対立的であり、冷却時別の温度でつくったそれらの理想的ゲル構造が相互に干渉するものと思われる。カッパとイオタのカラゲニンのドライブレンドした物理的混合物に基づく水ゲルのゲル強度値は、カッパ−２カラゲニンより水ゲル強度がずっと高い。この対立的影響はカッパとイオタのカラゲニンを別々に水和して可溶化し、そしてそれらの溶液をそれらのゲル化温度以上に保持しながら均一に合体し、この混合液をキャストするか又は冷却してゲル化を開始させることで確認しうる。このゲル強度の低下（構造的弱体化）は抽出粘度低下（より短い分子）や２価性の付加によってさらに進む。それ故、一般的なゲル強度及び組織側測定ではカッパ−２カラゲニンはゲルフィルム用には適されないと考えるのが自然である。
【００２７】
然るに、本発明者等は、カッパ−２カラゲニンをゲルフィルムの製造に適用した場合、水ゲルに関し従来の分子構造的な予測をはかるに越えて、顕著に優れたフィルム強度と機械的一体性を示すことを見出した。また従来のフィルム及びカプセルフィルム成分（デンプン、湿潤剤等）との十分な相溶性も持っている。これらのゲルフィルム及びゲル組成物におけるカッパ−２カラゲニンのランダム共重合体ゲル構造が理想的なものであって、ゲル化の開始から完全な構造安定性に寄与しているものと思われ、経時的に又はフィルム乾燥工程中に変化もみられない。この構造はゲル化中変化しないが、これはカッパカラゲニンが硬化し続け、イオタカラゲニンが軟らかくて固くならず、カッパ／イオタの物理的ブレンド物（カッパ−２カラゲニン共重合体とは逆に）構造的干渉を示すのとは異なる。
【００２８】
このカッパ−２カラゲニンの意外なフィルム強度はカプセル機械加工するためのプロセス粘度やそれに必要なフィルム強度のバランスをよりよくするためのカラゲニンの分子量制御を可能とし、それが他の基本的なフィルム特性を維持しながらキャストフィルムにおける湿分レベルをより低い状態で操作することも可能にする。
【００２９】
カッパ−２カラゲニンはフィルム形成量（たとえばゲルフィルムにフィルム強度を付与する量）で用いられる。たとえば、後記する第２フィルム形成剤を含有する本発明のゲルフィルムではカッパ−２カラゲニンのフィルム形成量は全体にフィルム強度を付加する量である。このフィルム形成量は用途によって異なるが、ドライゲルフィルムの重量当り、通常、少なくとも０．５％、好ましくは０．５〜９０％、より好ましくは０．５〜５０％、さらに好ましくは０．５〜２５％、量も好ましくは１．５〜２５％である。ここで用いる「均一フィルム」とは、裸眼で目視したとき、均一に見え、塊、クラック、溶解すべきだが溶解していない粒子、不溶性粒子の不均一分布等がないフィルムをいう。「フィッシュアイ」（混合した液体及び固体状態）又は「ゲルボール」（不均一ゲル構造）はここでいう「不均一」には相当しない。
【００３０】
本発明のゲルフィルムは均一で熱可逆性のあるゲルフィルムである。これらはキャスト（注型）してキャストフィルムとしてまたその後に加工して種々の用途に用いることができる。
ここで用いる「熱可逆性フィルム」とは、融点をもつフィルムをいう。ここで融点した溶融温度）とはゲルフィルムが軟化又は流動する温度又は温度範囲をいう。
【００３１】
ここで用いる「ゲルフィルム」とは、構造化したカッパ−２カラゲニンからつくった、薄膜又は３次元ネットワークをいう。ゲル形成性組成物はゲル温度即ちそれ以下でその溶融物を冷却して自己支持性構造物とする温度をもつことによって特徴づけられる。所望により、溶融物をキャストし、冷却したり、ゲル組成物によってゲルフィルムを形成するまで固形物をさらに濃縮（湿分除去）するために乾燥することもできる。熱可塑性ゲルフィルムの融点はそのゲル温度よりも高い。
【００３２】
本発明のゲルフィルムは所望によりカラゲニンの構造形成即ちゲル形成を促進する可溶性ゲル化カチオンを含有する。有効なカチオンの例としては、カリウム、ナトリウム及びアンモニウムがある。これらのカチオンはカッパ−２カラゲニン中に存在させることができ、また溶融物をゲル化温度以上に維持しながら工程の種々の時点で他の有機又は無機源を用いて添加してもよい。これらのカチオンはゲルフィルム（水を含む）中にカッパ−２カラゲニンの乾燥重量の５０％以下の量で存在させうる。この量は系中の組成物や所望の溶融及びシール温度、及び工程条件や装置によって変わりうる。
【００３３】
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及びクロム等の上記以外の可溶性カチオンは安定性に悪影響を与えうるので、ゲルフィルム（水を含む）の乾燥重量当たり、たとえば１０％以下、５０％以下、１％以下といった最小量に保つべきである。金属イオン封鎖剤又はキレート化剤を、上記のカチオン溶解性を最小にして金属封鎖剤やそれによる生成化合物によってゲル系が悪影響を受けないに足る量で加えうる。
【００３４】
カッパ−２カラゲニンの分子量は通常１００，０００ダルトン以上、好ましくは１００，０００〜１，０００，０００ダルトン、より好ましくは１００，０００〜４５０，０００ダルトン、さらに好ましくは用途により１００，０００〜３５０，０００ダルトンである。
【００３５】
用途によってはカッパ−２カラゲニンのゲル化温度を下げることが望ましい。平均から高分子量をもつカッパ−２カラゲニンのゲル化系はカリウム／カルシウム形及びナトリウム形で、それぞれ少なくとも５９℃及び３５℃のゲル化温度ともつ。それ故、カリウムカチオンをナトリウムカチオンで置きかえることはカッパ−２カラゲニンのゲル化温度を下げる１手段である。一般に、ゲル化温度はカッパ−２カラゲニンの分子量とは無関係と考えられている。しかし、意外にも本発明者等は固体含量５０％以上の高濃度固体系では低下させた分子量をもつカッパ−２カラゲニン（たとえば、溶液の合計重量基準で低下させた分子量をもつカラゲニン１．５％を含有する０．１０モル塩化ナトリウム溶液中７５℃の粘度が１９ｃｐｓ以下、より好ましくは１０ｃｐｓ以下；この粘度測定はブルックフィールドＬＶＦ（Ｂｒｏｏｋ Ｆｉｅｌｄ Ｅｙｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）粘度計でスピンドルＮｏ．１、６０ｒｐｍを用い６回転後に測定）でカッパ−２カラゲニンのゲル温度を、たとえばナトリウム形で３５℃から２５℃にまたカリウム／カルシウム系で５９℃から５７℃に、さらに低下させうることを見出した。カッパ−２カラゲニンのゲル化温度の低下は、本発明のゲルフィルムの製造、たとえばソフトカプセル、ハードカプセル及び他の固体形の製造において、製造工程で用いる熱量を減らしまた乾燥フィルムの残留応力を最小化する等の利点をもつ。
【００３６】
本発明の均一な熱可逆性ゲルフィルムは、所望により、可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤及びｐＨ調節剤の少なくとも１を含有しうる。ゲルフィルムに加えられるこれらの組成及び量はカッパ−２カラゲニンゲルフィルムの用途によって異なりうる。
【００３７】
可塑剤の例としては、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、コーンスターチ、フラクトース、ポリデキストロース、可溶化オイル等のポリオール及びプロピレングリコール及びポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール等がある。可塑剤の量はゲルフィルムの用途及びその所望弾性によって異なりうる。たとえば、これら可塑剤は、もしより弾性のあるゲルフィルムを所望の場合、たとえばソフトカプセル用のフィルムを所望の場合、通常乾燥フィルムにおいて水を含む全組成物の重量当たり、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％用いられる。弾性が小さいフィルムを所望のハードカプセルのような他の用途では、可塑剤の量は乾燥フィルムにおいて組成物の全重量の０〜２０％でありうる。本発明のゲルフィルムは水を全く含まないものも可能である。
【００３８】
本発明で用いうる第２フィルム形成剤の例としては、デンプン、デンプン加水分解物、デンプン誘導体、セルロースガム、ヒドロコロイド、アルキルセルロースエーテル又は変性アルキルセルロースエーテル等がある。ヒドロコロイドの例としては、カッパカラゲニン、イオタカラゲニン、低下させた分子量をもつカラゲニン（たとえば、溶液の合計重量基準で低下させた分子量をもつカラゲニン１．５％を含有する０．１０モル塩化ナトリウム溶液中７５℃の粘度が１９ｃｐｓ以下、より好ましくは１０ｃｐｓ以下；この粘度測定はブルックフィールドＬＶＦ（Ｂｒｏｏｋ Ｆｉｅｌｄ Ｅｙｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）粘度計でスピンドルＮｏ．１、６０ｒｐｍを用い６回転後に測定）及びその不完全変性物、カルシウムアルギネート、ナトリウムアルギネート、アンモニウムアルギネート及びプロピレングリコールアルギネート等のアルギネート、低粘度グアーガム等のポリマンナンガム（たとえば２５℃で水中１％で測定した粘度が通常約１０００ｍＰｓ以下）、プルラン、ゲラン（高−及び低−アシルゲランを含む）、デキストラン、ペクチン及びそれらの組合せがある。本発明が用いうるアルキルセルロースエーテルの例としてはヒドロキシエチルセルロースがある。変性アルキルセルロースエーテルの例としてはヒドロキシプロピルセルロースエーテル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルがある。
【００３９】
カッパ−２カラゲニンはゲルフィルムの唯一のフィルム形成剤でありうる。本発明のゲルフィルムが第２フィルム形成剤も含有する場合、カッパ−２カラゲニンは、乾燥ゲルフィルムにおけるフィルム形成剤の合計重量当たり少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも５０％又は少なくとも８０％の量でありうる。
【００４０】
乾燥（した）フィルムは制御された水除去後のキャストフィルムの残留物である。カッパ−２カラゲニン及び、所望により、デンプン、ポリオール及び加工用の水等の成分類の組成物を分散させ、水和させ、可溶化させ、そして、所望により、脱気する。得られた均一体を所望の固体レベル（意図する最終用途による）でキャストし又は成形する。
【００４１】
キャスト系は重力又は制御された力を介してつくられ、次いで直ちに加工（たとえばソフトカプセルの製造）されるか又はキャスト体を均一にし、且つ所望の湿分レベルに達するまで水を除去するための種々の方法を用いてさらに処理する。キャスト系からの制御された水除去は均一フィルム成分のさらなる密な構造への強化／配列を可能とし、さらにフィルム特性を高めうる。
【００４２】
湿分除去は種々のヒドロコロイド及び炭水化物成分の分子表面に結合していない湿分に限られる。脱水／脱水和工程で用いた種々の乾燥方法でも最初のキャストフィルムが追加重量を失わない場合に乾燥フィルムが達成される。湿分含量が一定レベルまで低下することはフィルムの安定化をもたらす。また所望により封入されたり付着したり、保持されている場合の湿分含量も低下する。
【００４３】
充填（バルク）剤の例としては、非コロイド状（植物由来）セルロース、微結晶質（植物由来）セルロース、微結晶質デンプン、変性及び未変性デンプン、デンプン誘導体及びフラクション、イヌリン、デンプン加水分解物、糖、コーンシロップ及びポリデキストロースがある。ここで「変性デンプン」には、ヒドロキシプロピル化デンプン、酸薄化デンプン等が含まれる。本発明に用いうる変性デンプンの例としては、Ｐｕｒｅ Ｃｏｔｅ（商標）Ｂ７６０、Ｂ７９０、Ｂ７９３、Ｂ７９５、Ｍ２５０及びＭ１８０、Ｐｕｒｅ Ｄｅｎｔ（商標）Ｂ８９０及びＰｕｒｅ Ｓｅｔ（商標）Ｂ９６５（いずれもアイオア州ムスカチンのＧｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐ．から市販）、Ａｒａ Ｔａｘ（商標）７５７０１（ｃｅｒｅｓｔａｒ Ｉｎｃ．から市販）がある。デンプン加水分解物の例としてはマントデキストリンがあり、これはデキストリンとしても知られている。ジャガイモデンプン等の未変性デンプンもヒドロコロイドと組合せることでフィルム強度に寄与する。一般に、変性デンプンは、デンプンの化学処理で得られる生成物であり、たとえば酸処理デンプン、酵素処理デンプン、酸化デンプン、架橋結合デンプン、その他のデンプン誘導体がある。変性デンプンは、側鎖を親水性基又は疎水性基で変性して、側鎖間での強い相互作用を伴ったより複雑な構造をもつものが好ましい。
【００４４】
本発明で用いうる充填剤の量は、乾燥フィルムの重量当り、通常０〜２０％だが、所望によりさらに多量、たとえば２０％以上、より好ましくは３０％以上用いうる。
【００４５】
デンプン、デンプン誘導体及びデンプン加水分解物は多官能化も可能である。即ち、充填剤として用いられると共に、それらは第２フィルム形成剤としても用いられうる。充填剤及び第２フィルム形成剤として用いる場合には、それらは乾燥、ゲルフィルムの重量に対し通常１０％以上、好ましくは２０％以上、さらに好ましくは３０％以上用いられ、適量は用途（ソフトカプセル等）によって異なる。
【００４６】
本発明で用いうるｐＨ調節剤の例としては、水酸化物、炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等の塩基やそれらの塩（たとえばクエン酸ナトリウム）がある。ｐＨ調節剤はカリウムやナトリム等の添加カチオン源として選択されうる。ある組成物では、ｐＨ調節剤はゲルフィルムの安定性を改良するために用いられる。ｐＨ調節剤の量は通常０〜４％、好ましくは０〜２％である。
【００４７】
本発明のゲルフィルムはまた着色剤や香気成分、たとえば糖、コーンシロップ、フラクトース、サクロース、アスパルタム、サクロロース、ソルビトール、マンニトール、マルチトール等を、可塑剤、充填剤、第２フィルム形成剤等の他の成分の存否にかかわらず、含有させうる。本発明のゲルフィルムの１態様はカッパ−２カラゲニン、香気成分及び水を高固体系、たとえば固形分５０％以上、６０％以上、６５％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、で含有する。
【００４８】
本発明の乾燥ゲルフィルム（たとえば固形分８０％以上）はＴｅｘ Ｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテスト機具を用いて測定した破壊力（ｂｒｅａｋ ｆｏｒｃｅ）が、たとえば少なくとも１５００ｇ、少なくとも２５００ｇ、少なくとも４０００ｇ、少なくとも５０００ｇ及び少なくとも６０００ｇであることが判明した。低固形分のゲルフィルムは同様に測定した破壊力が少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも２００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１０００ｇであることが判明した。
【００４９】
本発明のフィルムはゲルフィルム中の全成分当りの固形分（含量）が、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％及び少なくとも９０％であることが判明した。１５％、１０％又は５％の水が乾燥ゲルフィルム中の固形分として強く合体して残留していると理解できる。
ソフトカプセルに用いられる乾燥フィルム厚は通常０．５〜３．０ｍｍ、好ましくは０．８〜１．２ｍｍの範囲である。
【００５０】
本発明のゲルフィルムは非熱可逆性ガムを含有しうる。しかし、本発明のゲルフィルムの均一で熱可逆的な特性を損なわないように、カッパ−２カラゲニンの重量の５０％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下の量用いるべきである。これらの非熱可逆性ガムの例としてはカルシウムセット（たとえば架橋）ペクチン及び／又はアルギネート等の架橋ガムがある。カルシウムに反応性アルギネート及びペクチン、さらにはそれらの粗精物は２価カチオン不在では熱可逆性ガムと考えられる。トラガカンスガム等の他の非可逆性ガムはその構造内に水を吸収してカッパ−２カラゲニンの熱可逆性に寄与する。水を吸収するカッパ−２カラゲニンをより密な３次元構造とし、わずかな水に可溶化し、第２フィルム形成剤なしでも、カッパ−２カラゲニン量を増加させたと同じ効果がもたらされる。ポリマンナン等の追加フィルム形成剤は、活性化やキャスト工程中で、それら自身で又は他の成分と協同して、連続網状構造を形成しうる。
【００５１】
本発明のカッパ−２カラゲニンゲルフィルムは、通常、上記組成物の均一溶融体を与えるに足る十分な高剪断力と温度（ゲル化温度以上）と滞留時間を与えるような装置を用いてつくられる。これらの装置の非限定的な例としては、ロス（Ｒｏｓｓ）ミキサ、ステファン（Ｓｔｅｐｈａｎ）プロセッサ、一般的なジェットクッカー、押出機及び図３に示すような流体混合機がある。ロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機及び一般的なジェットクッカーは市販品を入手しうる。溶融物を冷却前に、ポンプ、ミキサ又は脱気装置の少なくとも１つに供給することができる。これらの機能の１つを行う装置の例として押出機がある。押出された溶融物はまたフィルム成形装置（たとえば、カプセル形成機に用いられるスプレッダボックス）に移すこともできる。これらは連続フィルムのキャストやダイを通しこのフィルムや成形押出物の連続的製造を可能にする。溶融物を制限された流動／ゲル構造物の形成を開始しないように注意すべきである。断熱し予備加熱した（適正温度維持のため）トランスホースを、所望のゲルフィルム形成がキャストロールや他のフィルム形成点（たとえば制御流動性フィルム形成装置の１つの押出機やダイ）で開始されるまで、溶融状態を維持させるために用いうる。前記のトランスファーホースを通して溶融物を（圧力）を押し込むために（ロス工程系にみられる吐出／プランジャ形ヘッドのような）追加の手段も用いうる。
【００５２】
混合装置を出た直後に溶融物表面上に最初に配するテフロン盤の使用を通して溶融物温度を維持するといった追加の断熱手段もとりうる。またフィーダーホースをカプセル機に配した熱制御した溶融物フィーダー（キャスト用）ボックスに導入してもよい。これは上記ボックスに直接導入してもまたフィダーボックス内の溶融物温度を維持するように頂部包囲体／カバーを導入し、カプセル用のフィルム形成の押出工程中湿分損失を減少させ、上記ボックスの均一の（中心）充填を維持するようにし、フィダーボックスを必要に応じて変更した上で導入してもよい。
【００５３】
カプセル用のフィルム形成のために溶融物温度を維持する他の方法も用いうる。それらの非限定的な例としては、ダイ／口金を通しての溶融物のフィルム状への押出しがある。このフィルムはカプセル形成装置に直ちに供給し、所望のときまで（カプセル形成に）適正なフィルム状態を維持する温度で保存し、又は所望のときまで、所定の湿分、固形分及び組織の程度に乾燥する。この乾燥フィルムは、ゲルフィルムマトリックス全体に水を再吸収する性質をもち（何らかの手段で水を導入したとき）、ソフトカプセル又は他の固体形を形状する等のときに再水和することができる。所望の湿分含量及び強度／組織が得られるまで湿分をフィルムに導入する。それによりたとえばソフトカプセル形成機へのフィルムの導入が可能となる。
【００５４】
ここで「流体混合装置」の具体例を図３に示す。流体混合装置１０は蒸気２を第１流体（スラリー）４及び第２流体（スラリー）６と混合して溶融物（スラリー）混合物８を生ずるような構造をもつ。
【００５５】
流体混合装置１０は第１ハウジング２０（これは蒸気２をハウジング２０に入れる第１入口２２をもつ）、ノズル端２４（そこを通して蒸気をハウジング２０から出す）、及びノズル端２４に配したノズル弁（ステム）２６をもつ。ノズル端２４での第１流体２の出口速度又は出口圧力を制御するために作動手段（アクチュエータ）３０が第１ハウジング２０に接続している。作動手段３０としては米国のＦｉｓｈｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ社が製造しているもの等を用いうる。
【００５６】
流体混合装置１０はさらに第１ハウジング２０のノズル端２４で第１ハウジング２０と合体している第２（混合）ハウジング４０をもつ。第２ハウジング４０は第２入口４２（そこを通って第１流体４が第２ハウジング４０に入る）、第３入口（そこを通って第２流体６が第２ハウジング４０に入る）をもつ。入口４２と４４は第１入口２２の下流に配される。図３に示すように、第２入口４２と第３入口４４は共通面にあり、互いに半径方向に離れており、最も好ましくは（混合装置１０の中心軸そのまわりに直接対向（即ち１８０°）している。第２ハウジング４０はほぼ円筒状の混合室５２をもち、混合室５２の入口端５４から出口端５６までの混合室５２の軸方向に沿った流路を形成している。ノズル弁２６は入口端５４で着座位置と非着座位置の間をアクチュエータ３０で移動可能となっており、混合室５２への蒸気２の流量を制御できるようにしている。
【００５７】
第１ハウジング２０のノズル端２４は蒸気２を混合室５２の入口端５４に向ける。第２入口４２と第３入口４４は、第１流体４と第２流体６をそれぞれ混合室５２に放射状に向ける。蒸気２と、第１流体４と第２流体６が混合室５２中で混合して溶融物（混合物）８をつくり、混合室５２から出る。次いで溶融物８を冷却ドラム上にキャストしたり押出機を通過させる等の手段によって溶融物８を成形物に成形したりフィルムに成膜したりすることができる。
【００５８】
図４において、流体混合装置１０でフィルム及びカプセルをつくる装置系１００はフィルム９を製造し供給するためのフィルム製造ユニット６０とカプセル８９を製造するためのカプセル機８０をもつ。フィルム製造ユニット６０には、流体混合装置１０、第１流体４を流体混合装置１０に供給するための第１流体供給手段６２、第２流体６を流体混合装置１０に供給するための第２流体供給手段６４、溶融物（スラリー混合物）８を流体混合装置８から成形装置に供給するためにスラリー混合物供給流路７０、流体供給流路７０と流体直通しており混合物８をフィルム９に押し出す任意の押出機７３、カプセル８９をつくるためのカプセル機８０、及び充填したカプセル９０を乾燥や包装等の次の工程に移送するためのコンベアベルト９０をもつ。押出機７３の例としてはＷｅｎｇｅｒ社又はＣｌｅｘｔｒｅｌ社製のものがある。
【００５９】
カプセル機８０の例としてはネバダ州バレイのＲ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の一般的な回転ダイカプセル機がある。図４に示すように、カプセル機８０は封入すべきカプセル製品８１を入れるカプセル製品保存タンク８２をもつ。カプセル製品８１としては、液状、半液状又は粉末状医薬品、ビタミン、栄養補助剤、ペイントボール、顔料、農薬又は農業添加剤及び予備計量食品添加物等がある。
【００６０】
カプセル機８０は１以上のローラー７７、７７’及び７８、７８’に連結されて、フィルタ９、９’をカプセル機８０中に引き込むことができる。フィルム９はヒーターブロック８６とローラーダイ８８の間に供給される。フィルム９はロータリーダイ８８の表面につくった凹部に真空によって引き込まれる。カプセル製品８１は真空作業によってフィルム９中につくられた区画中に移される。ロータリーダイ８８、８８’のさらなる回転作用によってフィルム９、９’はロータリーダイ８８、８８’間の間げき（ニップ）中でいっしょに密封される。封入されたカプセルはビン８７、８７’中に落ち、コンベア９０で乾燥及び包装工程に移される。
【００６１】
図５に示すカプセル製造系１００ａは図４に示すのと類似している。但し、図５では、フィルム製造ユニット６０ａが任意のスプレッダーボックス７２及び任意の冷却ドラム又はキャストドラム７４を図４の系の押出機７３の代りにもつ。この系１００ａには、流体混合装置１０及び混合物供給路７０があり、スラリー混合物８は流体混合装置からスプレッダ―ボックス７２に運ばれる。スプレッダーボックス７２は混合物８をキャストドラム７４上に拡げる。混合物８が冷却してキャストドラム７４上でフィルム９が形成される。次いで、フィルム９はカプセル機８０に供給される。フィルム９’は好ましくは第２フィルム製造ユニット（図示せず）によってフィルム９と同様につくられる。
【００６２】
流体混合装置１０はフィルム形成用の混合物、より好ましくは可食性のカプセル又は帯状体をつくるための可食性フィルム形成用の混合物を製造するために用いられる。非相溶性のフィルム成分は、通常、異なる流体入口流に配して、これら非相溶性成分が流体混合装置の混合室５２内の蒸気注入界面で合せるようにする。図３では蒸気用と第１流体及び第２流体用の入口を示したが、１以上の追加の流体用に１以上の追加の入口を設けうる。好ましくは、ハウジング２０、４０及び流体混合装置の他の構成部材は高級なステンレススチールでつくられる。
【００６３】
本発明の別の態様において、溶融混合物は必ずしも工程（１）で均一化を達成する必要はない。つまり、溶融混合物の均一化は、ゲル化前に達成すればよく、従ってミキサー、ポンプ又は脱気装置のいずれかに供給する前又は後に達成可能である。
【００６４】
本発明のゲルフィルムは少なくとも２５００ｇの乾燥フィルム強度をもつので、ソフトカプセルの製造に適している。従って、本発明は本発明の均一な熱可逆性カッパ−２カラゲニンからのソフトカプセルとその製造方法にも関するものである。
【００６５】
本発明のカッパ−２カラゲニンゲルフィルムからのソフトカプセルの製造方法には一般的なカプセル製造装置、たとえばロータリーダイ装置や凹状スタンプダイ等を用いうる。たとえば、本発明の溶融物をつくったら、それをドラム上にキャストし、冷却し、次いでロータリーカプセル化ダイ間に供給し、そこでフィルムを再加熱し、封入し、密封し、切断する。この一般的方法はたとえばＷＯ９８／４２２９４に記載されている。
【００６６】
また一般的なソフトカプセル製造法より優れた方法の１つとして、上記の高剪断装置を使用して、溶融物を十分に水和し、ドラムに供給して冷却し、一般的なカプセル化装置に供給して、封入、密封及び切断を行う方法がある。この連続法は十分にゲル化し冷却したフィルムを再加熱する工程を排除するために用いうる。上記のロータリーダイ法は適宜の所望形状をもつ本発明のソフトカプセルをつくるために用いうる。
【００６７】
ソフトカプセル用の封入物質としては上記のロータリーダイ法で用いられる適宜の物質があり、一例として、医薬成分、農薬成分、栄養補助成分、動物薬成分、食品、香料、パーソナルケア製品、工業製品等があり、これは溶液、固体、懸濁液、分散液等でありうる。
【００６８】
本発明はまた本発明の均一な熱可逆性ゲルフィルムで包まれた封入物質からなる固体形に関する。その一つはハードカプセルである。ここでハードカプセルとは一般に用いられる固体形をいい、たとえば、医薬分野において、２個の対称的なさやをつくり、通常粉末である封入物質をそれらに配して合してハードカプセルをつくる例を典型例としてあげることができる。ハードカプセル製造の１方法として、本発明の溶融組成物中に金属ピン（又は棒）を浸漬し、そのまわりにゲルフィルムをつくる方法がある。この方法はハードカプセルの製造法として周知である。
【００６９】
ハードカプセル用の封入物資としてはこれらの投与形に一般に用いられている適宜の物質を用いうる。一般には、封入物質は液体（エマルジョンを含む）又は粉末等の固体である。これらの例としては、医薬成分、農薬成分、栄養補助成分、動物薬成分、食品、香料成分等がある。
【００７０】
本発明の固体形は公知の手法に従って粉末、錠剤、カプレット、マイクロカプセル又はカプセルを封入することもできる。たとえば本発明のゲルフィルムでハードカプセルを封入すると安全な封鎖性／干渉抵触性をもたらしうる。
【００７１】
本発明のゲルフィルムはまた投与形の溶解特性を変性しうる。たとえば、本発明のゲルフィルムに、急速放出性や制御された、腸溶性の又は遅延放出性をもつ固体投与形をつくりうる成分を加えたり、又は知られた状態や方法によって活性化して放出される成分を加えることができる。ここで急速放出性、遅延放出性、腸溶放出性はＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａに定義されている。
【００７２】
本発明を実施例を用いてさらに詳述するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。特に断りのない限り、すべての部、％、比等は重量基準で示す。
【００７３】
［実施例］
他に断りのない限り、次の方法を実施例１〜４での物質及びフィルムの製造及び評価に用いた。ステファン（Ｓｔｅｐｈａｎ）ＵＭＣ５プロセッサは組成物の適切な高剪断混合、加熱及び脱気をもたらした実験室規模の混合装置であり、これらを実験室でフィルムキャストした。ステファンＵＳＣ５プロセッサで用い適切なバッチサイズは１５００ｇであった。
【００７４】
水性デンプン分散液を脱イオン水に適宜の塩／バッファとｐＨ変性剤を溶解してつくった。デンプン及び／又はマルトデキストリン（Ｍ１００）を加え溶解／分散するまで混合した。Ｐｕｒｅ Ｃｏｔｅ（商標）Ｂ７６０及びＢ７９０デンプンはアイオワ州ムスカティンのＧｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐ．から市販されている。
【００７５】
ステファンＵＳＣ５プロセッサを用いて、可塑剤を均一になるまで予備混合し、各添加の後２００ｒｐｍで約３０秒混合しながら予備混合した乾燥ヒドロコロイドを加えてヒドロコロイド混合物をつくった。ソルビトールスシャルとグリセリンを可塑剤として用いた。ソルビトールスペシャルは固形分７６％のソルビトールと無水ソルビトールの水溶液であり、デラウエア州ニューキャッスルのＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ社から市販されている。
【００７６】
上記のデンプン分散液を上記の非水性ヒドロコロイド混合物に加え、３００ｒｐｍで５分間混合した。撹拌速度を２１００ｒｐｍに上げ、混合物を混合しながら８５℃〜９５℃に加熱した。目標温度に達したら、混合物を３０分間撹拌し、次いでこの試料をさらに４５分間連続撹拌下に真空（５０〜６０バール）に保った。
【００７７】
真空での保持時間が経過したら、試料を予熱した口広のクオートＭａｓｏｎジャーに注入した。温度とｐＨを記録した。ブルックフィールドＬＶＦ粘度計を用いて熱試料の粘度を測定した。
【００７８】
試料の一部を分けて一夜冷凍処理してからＡｔａｇｏ Ｅ系携帯式屈折計（フロリダ州ポンパノビーチ、Ｇａｒｄｃｏ社）を用いてゲル／溶融特性及び固体分を測定した。テストチューブ内に保持したワイヤスタンドに冷凍したゲル片を置いてこのゲル片がテストチューブの壁に接しないようにして溶融温度を測定した。小さい穴のあるアルミニウム箔でこのテストチューブをカバーしてデジタル温度計プローブを用いてゲル温度の測定を可能とした。テストチューブを加熱浴に浸漬しゲル片が約１００℃の熱水浴の表面下にくるようにした。溶融温度が９０℃以上の試料にはシリコーンオイル浴を用いた。ゲル化した試料が外観上湿潤化し、軟化し、撹拌できるようになったときの温度を記録した。一旦試料が溶融したら、テストチューブを冷水置水（１５℃）を入れた第２ビーカーに移した。上記の温度計ブローブを試料が冷却する温度の記録及び試料がゲル化を開始したかどうかを調べるための試料表面の証明に用いた。ゲル温度は冷却して試料がプローブによってつくられたへこみを満たすようには最早流動しなくなった温度である。
【００７９】
次いで、表面にＰＡＭ（ヘシチン）を噴霧してフィルムの剥離性を高めた１７７ｍｍ×１７７ｍｍ×５ｍｍの金属板上に３ｍｍの間げきをもつドローダウン棒を用いて上記熱試料をキャストした。キャストフィルムから湿分が除かれないようにゲルを塗布した板をカバーした。テスト用にフィルムを取り出す前にキャストフィルムを典型的には少なくとも１時間半冷凍処理（８℃以下）した。上記塗布板を４０℃の圧縮空気／ファンオーブン中で乾燥して乾燥フィルムには細片をつくった。４０℃で２時間乾燥したフィルムは中間固形分約６０％をもつが液４０℃で乾燥した乾燥フィルムの固形分は８０％以上であった。特に断りのない限り室温（約２０℃）で特性判定を行った。乾燥フィルムの固形分％はキャストフィルムを調製したときの固形分と乾燥フィルムの重量差から求めた。破壊力（ｂｒｅａｋ ｐｏｗｅｒ）はテクスチャアナライザＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテスト機を用いてキャストフィルムと乾燥フィルムについて測定した。
【００８０】
他に断りのない限り、Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１００及びＰｕｒｅ−Ｃｏｔｅ Ｂ７６０はＧｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐ．製、ソルビトールスペシャルはＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ社製、グリセリンはＶＷＲ社製（ＥＰ／ＵＳＰ級）を用いた。
【実施例１】
【００８１】
下記するように、ギガルティナ・スコツベルギ（Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ｓｋｏｔｌｔｓｂｅｒｇｉｉ）、特に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄化した抽出物としてＣｇｎ Ａを得た。２倍体（４胞子体）植物からの少量（合計５％以下）のラムダ及びゼータカラゲニンも存在した。
【００８２】
Ｃｇｎ Ａを水に溶かし、アルコール沈澱で回収し、乾燥してＣｇｎ Ｂをつくった。溶解したカラゲニンを酸化剤と反応させてＣｇｎ Ｃ−Ｆをつくることによって異なる分子量の試料を得た。酸化工程後及びアルコール沈澱前に試料Ｃｇｎ Ｃ−Ｅに水酸化ナトリウムを加えて生成物のｐＨを調節した。カッパ−２カラゲニンの性質表１に示す。固形分１．５％での水溶液の粘度を適正速度スピンドル数でブルックフィールドＬＶＦ粘度計を用いて７５℃で測定した。２ｗｔ％の試料Ｃｇｎ Ａ−Ｆで添加カチオンなし（Ｎｏ．１）、０．２ｗｔ％の試料ＫＣｌ添加（Ｎｏ．２）、０．２ｗｔ％の試料ＫＣｌと０．２％ＣａＣｌ２添加の各試料を用いてつくった２％水ゲルの性質をＴＸＴＭテクスチャアナライザを用いて調べた。２５℃でテストした破壊力（ｇ）と針入度（ｃｍ）を記録した。Ｃｇｎ Ａ−Ｆは本発明で用いうるカッパ−２カラゲニンの例である。
【００８３】
【表１】
【００８４】
表２に示すように、Ｃｇｎ ＤとＥをつくりキャストフィルムを得た。組成とフィルムの性質を表２に示す。いずれも本発明の範囲内にあり、あるものは他よりも好ましい。
【００８５】
【表２】
【００８６】
上記の組成物はいずれもソフトカプセルフィルムの製造に適した十分な乾燥フィルム強度を示したが、あるものは他よりも高い強度を示した。
上記表は、例１−２及び例１−１では、処理温度での溶融物の粘度（１３，７００ｍＰａｓと４，０００ｍＰａｓ）を、Ｃｇｎ ＤからＣｇｎ Ｅへの分子量の低下（それぞれ２４ｍＰａｓと１４ｍＰａｓとして表示）によって制御したことを示している。
【００８７】
固形分含量が増加するにつれ、キャスト物質の溶融温度が増加した（例１−２、１−３及び１−４）。例１−２、１−３及び１−４では、ゲル温度が溶融物の温度になるまで、固形分の増加につれてゲル温度が増加した。キャスト前のゲル化は、例１−４における、キャストフィルムのゲル強度の低下及び高い溶融状態粘度（＞５０，０００ｍＰａ）によって示されるように、溶融物の温度に近いゲル温度によるものである。これは、より強いフィルムを望む場合には、処理の間、溶融物の温度をゲル化温度以上に保つことが望ましいことを示している。ゲル温度以下での撹拌はゲル構造を破壊し、強度を低下させる。用いるに適する装置は適切に水和し、均一に混合しそしてさらなる処理又はさらなる操作（たとえば成形又はフィルムキャスト）に容易に移送できるものである。
【実施例２】
【００８８】
カッパ−２カラゲニンを、ギガルティナ・スコツベルギ及びサルコザリア・クリスパタ（Ｓａｒｃｏｔｈａｌｉａ Ｃｒｉｓｐａｔａ）、主に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄化した抽出物として得た。２倍体（４胞子体）植物からの約１０〜２０％（合計）のラムダ及びゼーターカラゲニンも存在した。上記抽出物を回収し、イオン交換して低２価カチオンをもつカッパ−２カラゲニンを得た。この低２価カチオンカッパ−２カラゲニン（Ｃｇｎ Ｇ−Ｊ）の性質を表３に示す。Ｃｇｎ Ｇ−Ｊは本発明に包含される。
【００８９】
【表３】
【００９０】
試料Ｃｇｎ Ｇ−Ｊの低２価カチオン含有カッパ−２カラゲニンを用いたフィルム組成と対応するフィルム性質を表４に示す。すべての組成は本発明内にある。但しあるものは他よりも特定用途に優れている。
【００９１】
【表４】
【００９２】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
イオン交換したカッパ−２カラゲニン（Ｉ及びＪ）をポリオール及びマルトデキストリン（充填剤として）と合し、固形分４０％で無視しうる破壊力をもつ相対的に弱いキャストゲルフィルムを得た。これはカリウムカチオンの量が不足していたためと思われる。カリウムカチオンは上記カラゲニンを一次構造剤として機能させる温度でカラゲニン二重らせん構造（即ちゲル化）を十分に促進させる機能をもっている。例２−１及び２−２のゲルフィルムは相対的に低い溶融温度とゲル温度をもっている。ゲル化能は（低カリウム量が原因し）最大化していないにもかかわらず、例２−１及び例２−２では破壊力がそれぞれ３４６８及び３６９７を示した。例２−３はＣｇｎ Ｊにおいてカッパ−２カラゲニンによって形成される構造体へのカリウムイオン添加の効果を示している。キャスト強度は（軟らかだが）、キャスト板からフィルムをはがすに十分な強度である。カリウムイオンを添加したＣｇｎ Ｊによる構造改善は例２−１に比し、例２−３での溶融温度及びゲル温度の上昇によって確認される。乾燥フィルムの破壊力は例２−１及び例２−２と同等に維持された。
【００９３】
例２−４は、例２−３のマルトデキストリンを変性デンプン（Ｂ７９０）で置きかえた効果を示している。粘度は増加したが、ゲル及び溶融温度はマルトデキストリンを含有させた例２−３とほとんど同等に維持された。例２−４のキャストフィルム強度も例２−３とほぼ同じであった。例２−４の乾燥フィルム強度は例２−３の２倍以上であった。これは、上記デンプンとカッパ−２カラゲニンの両者をカリウムカチオン（即ちカッパ−２カラゲニン用ゲル化イオン）と共存させたときに両者間に構造的な相乗効果がもたらされることを示している。カリウムイオンは無機塩、有機塩又はそれら両者の直接添加により付与できるしまた追加成分中に含有させることもできる。残留処理用塩を含有するカッパ−２カラゲニンを用いると、ゲル構造とデンプンの相乗効果を最高化するゲル形成条件を促進しうる。均一カッパ−２カラゲニン／デンプンゲル構造は予備ゲル化を防ぐに十分高い温度で溶融物をキャストすることによって製造できる。
本発明のさらなる調合物例を下記する。
【００９４】
【表５】
【００９５】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりもより高い強度を示した。
例２−５は例１−１と同じカチオン含量をもつ。両試料は同じゲル溶融特性を示す。例１−１のＣｇｎ Ｅのより高い分子量（１４ｃｐｓ）は、例２−５のＣｇｎ Ｈ（６ｃｐｓ）に比しゲルフィルムに対しより大きな構造的支持をもたらした。これは乾燥フィルムのより高い破壊力によって示される。例２−７のより高い乾燥フィルム強度は、制御され／低下された分子量のカッパ−２カラゲニンと組合せて変性デンプンを用いるとカッパ−２カラゲニンと変性デンプンが錯化したフィルム構造をもたらすことを示している。
【実施例３】
【００９６】
表６はアルギネートを混合したカッパ−２カラゲニンを含有するフィルムの組成と性質を示す。ＫＡＨＧは高レベルのグルロン（ｇｌｕｒｏｎｉｃ，Ｇ）単位をもつラミナリア・ハイパーボレアン（Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａｎ）からのアルギン酸カリウムである。ＫＡＨＧは１％水溶液を２５℃測定して５ｃｐｓの粘度をもち、イオン含量はカリウム１５．７３％、ネトリウム０．６５％、マグネシウム０．０７％、カルシウムなしであった。Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標）エステルＢＶ４８３０はペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ Ｂｉｏ Ｐｏｈｐｕｅｒ社から市販されているプロピレングルコールアルギネートである。
【００９７】
【表６】
【００９８】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
例３−１において、カリウム、イオンはアルギン酸カリウムによって供給した。例３−２はプロピレングリコールアルギネートの添加がカッパ−２カラゲニンに強度を付加しまた処理粘度を低下させることを示している。
【実施例４】
【００９９】
表７はカッパ−２カラゲニンとＩｎｄｉａｎ Ｇｕｍ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社から市販されている低粘度グアーガムであるＥｄｉｃｏｌ ＵＬＶ５０とのブレンド物を用いてつくったフィルムを示す。
【０１００】
Ｃｇｎ Ｋはギガルティナ・スコツベルギ、主に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄化した抽出物として得たカッパ−２カラゲニンである。２倍体（４胞子体）植物からの少量（合計５％以下）のラムダ及びゼーターカラゲニンも存在した。Ｃｇｎ Ｋは表１に示すように低２価カチオン含量及び低カリウムカチオン含量をもつ。
【０１０１】
Ｃｇｎ Ｌはギガルティナ・スコツベルギとサルコザリア・クリスパタ、主に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄化した抽出物として得たカッパ−２カラゲニンである。２倍体（４胞子体）植物からの約１０〜２０％（合計）のラムダ及びゼーターカラゲニンも存在した。Ｃｇｎ Ｋ及びＬの性質を表７に示す。
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
表８はカッパ−２カラゲニンを組合せて低粘度グアーガムを用いてつくった調合物の組成とフィルムの性質を示す。
【０１０４】
【表８】
【０１０５】
本発明の上記組成物はいずれもソフトフィルム製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【実施例５】
【０１０６】
次の例は図３の流体混合装置を用いてつくったフィルムを示す。これらの例において、部分Ａと部分Ｂを室温にて別々の保持タンクから、２つの別々の流れ４、６として、２つの異なる入口４２、４４へのポンプで移動させ、そこから蒸気注入流体混合装置１０に供給した。２つの独立流４、６を流体混合装置１０の混合域５２中の蒸気の界面で合した。
【０１０７】
部分Ａ及び部分Ｂの別々の溶液は流体混合装置に速やかに注入され、蒸気２と混合された。蒸気２を１２０ｐｓｉの圧力で混合域に導入した。得られた溶融物（又はスラリー混合物）８を流体混合装置１０の出口５６から流出させた。混合物８を滑らかな表面上に注ぎドローダウンして均一フィルム９を得た。
【０１０８】
混合物８の粘度を測定するために、混合物８の約５００ｍｌの試料を出口５６から集め、ジャーに注入した。９５℃でこの試料の温度、ｐＨ及び粘度を測定した。粘度測定にはブルックフィールドＬＶＦ粘度計を用いた。読みとりできるように適切な速度とスピンドルの組合せを用いた。ダイアルを読みとった後動粘度（ｃＰ）に変換した。
【０１０９】
フィルム強度と固形分レベルを測定するために、溶融物８を出口５６から集め、間隔３ｍｍにしたドローダウン棒を用いてステンレススチール板上にキャストした。最初のフィルム即ち「新鮮フィルム」を集めた。新鮮フィルム９の部分集合体を４０℃強制空気オーブンに入れた。テクスチャ・アナライザＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテストリグを用いて新鮮フィルム片と乾燥フィルム片の破壊力を測定した。固形分％は新鮮フィルムの最初の重量と乾燥フィルムの最終重量との差から求めた。
【０１１０】
ゲル温度を測定するために、混合装置１０の出口５６から溶融物８の１部を集め、テストチューブに移した。テストチューブの半分は空に保った。ガラス温度計を溶融物８に挿入した。溶融物８を室温下で冷却した。冷却の各段階で温度計を溶融物８から取り出した。溶融物８の表面に小さい一時点なくぼみが記録された。温度計を溶融物８に再挿入し、さらに冷却した。溶融物８中に永久的なくぼみが形成されるまで温度計の取り出しと再挿入を繰り返し、くぼみが再充填しなくなった永久くぼみ形成の温度を記録した。ゲル温度は２つの記録された温度の間にある。
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【０１１３】
【表１０】
【０１１４】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【０１１５】
【表１１】
【０１１６】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【０１１７】
【表１２】
【０１１８】
【表１３】
【０１１９】
上記したように、本発明に従ってつくったフィルムは従来ゼラチンカプセル製造に用いられていたカプセル製造装置を用いてカプセル化しうる。本発明に従ってつくられたヒドロコロイドフィルムはゼラチン系フィルムに比しむだが少なく且つ容易に加工しうる。
【実施例６】
【０１２０】
主に単相（配偶体）植物を用いて、ギガルティナ・スコツベルギ及びサルコザリア・クリスパタの混合物からアルカリ処理し清澄化した抽出物としてカッパ−２カラゲニンを得た。２倍体（４胞子体）植物からのラムダ及びゼーターカラゲニンの合計はサルコザリア・クリスパタに対する約５〜１０％に比しギガルティナ・スコツベルギに対し約０〜５％であった。この抽出物を回収し、イオン交換して低２価カチオンのカッパ−２カラゲニンを得た。これらのカッパ−２カラゲニンの性質を表１４に示す。いずれも本発明内にある。
【０１２１】
【表１４】
【０１２２】
カッパ−２カラゲニンのフィルム組成及び対応するフィルムの性質を表１５に示す。これらのフィルムはスプレッダーボックス性でつくった。調合物はギガルティナ・スコツベルギとサルコザリア・クリスパタからのカッパ−２カラゲニンの５０：５０のブランド物を用い、カリウムカチオン含量を変化させた。下記するいずれの調合物も本発明内にある。但しあるものは他よりも好ましい場合がある。
【０１２３】
【表１５】
【０１２４】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。カッパ−２カラゲニンのナトリウム形（例１と３）は最も弾性があり、カッパ−２カラゲニンのすべてのカリウム形（例４）は使用できるがかたいフィルムをもたらした。カリウムカッパ−２カラゲニンを含有する調合物は、それをロスミキサからフィルム形成機に移す間にゲル化を開始するので加工処理が困難であった。例４のフィルムは強度が弱かったが、これは移動中及び／又はフィルム形成工程中の予備ゲル化によるものと思われる。フィルム強度を最大化し、溶融物がゴム状にそして次にガラス状（ガラス転移温度）に移行するのを防ぐために、慎重な温度制御が必要である。「混合カチオン」カッパ−２カラゲニンを用いたフィルム（例２）は全ナトリウム及び全カリウムのカッパ−２カラゲニンを含有するフィルムの中間の性質を示し、また全ナトリウムカッパ−２カラゲニンに比し、ゲル化温度が高く（針入度が示すように）弾性が低かった。
【実施例７】
【０１２５】
ソフトカプセルの例
鉱油（下記規格（フォーミュラ）Ａ）を含有するソフトゲルカプセル（７．５オーバル）を、長さ７．２５インチ直径４インチのダイをもつＴｅｃｈｎｏｐｈａｒ ＳＧＭ １０１０ソフトカプセル機を用いてつくった。カプセルのさやの形成に用いた溶融物は次のようにしてつくった：カッパ−２カラゲニン（例５でカッパ−２カラゲニンＡとして示したもの）１１．３５ポンドをＲｏｓｓ ＤＳ４０ジャケット付き真空ミキサに入れた３３．８９ポンドのグリセリン中に加え、最高速度で５分間分散させた。さらに上記と同じカッパ−２カラゲニン（即ちカッパ−２カラゲニンＡ）１１．３５ポンドを加え、５分間同様に分散させた。５０ポンドのＰｕｒｅ Ｃｏｔｅ Ｂ７９０変性デンプンと９４．１ポンドの脱イオン水との予備混合物を上記ミキサが加えた。ミキサのフードを閉じて６インチの真空で空気を吸引除去した。
【０１２６】
内容物を最大速度で平板式ミキサでそして最大速度の１／３でディスペンサで３０分間混合した。真空をロックし、ミキサの内容物を、ミキサ・ジャケットに低圧（＜１０ｐｓｉｇ）蒸気を通して９０℃に加熱しつつ、混合した。９０℃に達したらディスペンサ速度を最大速度の２／３に徐々に高めその間少なくとも９０℃で４５分間溶融物を維持した。この溶融物を加圧板を用いて分配し、電気加熱（〜１２５℃）した可撓性ホースを通して溶融物をロスミキサからカバーしたスプレッダボックスに移した。スプレッダボックス内でつくったキャストフィルムは連続的で一定厚さをもっていた。このフィルムをローラーでカプセル形成ダイに移送して、カプセルをつくり、鉱油を封入・密封した。カプセル密封温度は６２℃で、密封圧力は〜２バーレルであった。このリボン（フィルム）の厚さが０．２８インチから０．１６インチに減少するにつれて密封能が向上した。カプセルを８０°Ｆ、ＲＨ１９％で７２時間トンネル乾燥した。
【０１２７】
カプセル密封の一体性は乾燥後も良好に維持された。この調合物からつくったキャストフィルムは暗琥珀色でいずれかに海草臭がした。液４０℃ＲＨ４０％での乾燥後（固形分〜８０％）の破壊力は３３０９ｇであった。次表のＡ参照。
【０１２８】
鉱油を封入するさらなるソフトカプセル（規格Ｂ）を、ソルビトールＳＰ３９．７ポンド、グリセリン５９．５ポンド、ナトリウムイオン交換したカッパ−２カラゲニン（カラゲニンＪとＩの５０：５０混合物）１９．６ポンド、Ｐｕｒｅ Ｃｏｔｅ Ｂ７６０デンプン４４．６ポンド及び水９２．６ポンドからなる第２調合物を用い、上記の方法と装置によってつくった。ソルビトールＳＰはデンプン／水予備混合物に加えた。この調合物からつくったフィルムは無臭、透明で中間色をしていた。キャスト（した状態の）フィルムは固形分５５％で、厚さ０．６ｍｍ、破壊力２６３ｇであった。４０℃、ＲＨ４０％（固形分〜８０％）で一夜乾燥したフィルム試料は厚さ０．７ｍｍ、破壊力６４６３ｇであった。キャストした状態のフィルムはより弾性があり、ローラーでカプセルダイに供給すると伸長した。４２℃のカプセル密封温度と０．５バールの圧力を用いてカプセルをつくった。鉱油を封入した。
【０１２９】
カプセルを重量、カプセルの各半分の厚さ及び破壊強度について評価した。破壊強度はカプセルを破れるまで圧縮して測定した。圧縮プローブの速度は１ｍｍ／秒とした。それぞれの条件で１０個のカプセルを試験した。さや強度は水平にシームを位置させたカプセル破壊強度として示す。シーム強度は１０個のカプセルについて垂直にシームを位置させて測定した。結果を表１６に示す。両方のカッパ−２カラゲニンフィルム共破壊距離で示されるように可撓性をもち、カプセル破壊強度がカプセルさやとカプセルシームでほぼ同じで、カプセルがシームではこわれずシームの先（圧力点からはなれる）でこわれたことで示されるように、強いカプセル密封をもたらす。
【０１３０】
【表１６】
【実施例８】
【０１３１】
未変性のカッパ−２カラゲニン約７４％とラムダカラゲニン約２６％の最終組成をもつサクロザリア・クリスパタからカッパ−２カラゲニンをつくった。このカッパ−２カラゲニンは１．５％水溶液として７５℃でテストしたとき３４０ｃｐｓの粘度と９．４のｐＨをもっていた。イオン含量はカリウム４．４％、ナトリウム４．０％、カルシウム０．２％、マグネシウム０．４％であった。このカッパ−２カラゲニン２ｇグリセリン２０％と脱イオン７８％の混合物に加え、８５℃に加熱しながら１５分間混合し、水が失われた場合はその量の水を８５℃で加えて調節し、次いでペトリ皿にキャストし、液４５℃で乾燥して約８０％の固形分含量のフィルムを得た。乾燥フィルムは４６９ｇの破壊力と３．３ｃｍの針入度をもっていた。
【実施例９】
【０１３２】
次の方法で分子量の異なる（分子量７５℃で１．５％固形分水溶液の粘度を測定し同粘度で示す）２．２５％カッパ−２カラゲニン試料をつくり、水１０５ｇとコーンシロップ１４７ｇをビーカー中で混合した。カッパ−２カラゲニンと粒状砂糖と塩（表１７に示す）との予備混合物を上記液に加え、撹拌しながら９５℃に加熱した。この加熱した液を２つのゲル皿と２つの試験管に注いだ（１／２充填）。２つのゲル皿と１つの試験管（溶融温度の測定用に４５℃のゲル表面を得るように位置決めした）を１０℃の水浴に１時間置いた。第２の試験管はゲル温度測定に用いた。キャストした状態の固形分は約６２％であった。カリウムカチオンとカルシウムカチオンを含有する試料１ｂ、２ｂ及び３ｂ用のゲル程度及び溶融温度は５０℃以上であり、分子量が増加しても比較的一定であった。イオン交換したカッパ−２カラゲニンを含む試料１ａ、２ａ及び３ａのゲル温度及び溶融温度はいずれも５０℃以下であった。分子量（粘度で測定）が低くなるにつれてゲル温度及び溶融温度は低下した。特に９ｍＰａｓの粘度もカッパ−２カラゲニンを含有する試料１ａは２５℃という低下したゲル温度及び３６℃の溶融温度をもつゲルフィルムを与えた。
【０１３３】
【表１７】
【０１３４】
本発明を詳しくまた特定の態様を例に説明したが、本発明はそれらに限定されず種々の変形もその技術思想と範囲内で実施可能であることは当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】ステファンプロセッサを押出機と共に用いてフィルム及びソフトカプセルを製造する本発明方法の概略図。
【図２】図３の流体混合装置と押出機を用いてフィルム及びソフトカプセルを製造する本発明方法の概略図。
【図３】本発明で第１及び第２流体を蒸気と混合するために用いることができる液体混合装置の部分切開側面図。
【図４】フィルムが押出機からカプセル化装置に至る状態を示す図２の別の態様の概略図。
【図５】図３の流体混合装置、冷却ドラム及びカプセル化装置を用いてフィルム及びソフトカプセルをつくる本発明方法の概略図。
【符号の説明】
【０１３６】
２ 蒸気
４ 第１流体
６ 第２流体
８ 溶融物
９ フィルム
１０ 流体混合装置
２０ 第１ハウジング
２２ 第１入口
２４ ノズル端
２６ ノズル弁
３０ アクチュエータ
４０ 第２ハウジング
４２ 第２入口
４４ 第３入口
５２ 混合室
５４ 入口端
６０ フィルム製造ユニット
６２ 第１流体供給手段
６４ 第２流体供給手段
７０ 流体供給流路
７３ 押出機
７４ キャストドラム
８０ カプセル機
【技術分野】
【０００１】
本発明はフィルム形成量のカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填（バルク）剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一で熱可逆性のゲルフィルム、及びその製造方法に関する。本発明はまたソフトカプセル及び上記ゲルフィルムを含有する固体形、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゼラチンは従来からソフトカプセルの製造に有用なフィルムの製造に用いられている。ゼラチンは通常動物の骨や軟骨を水と共に加圧下に沸騰させて得られるコラーゲンからの加水分解蛋白質である。しかしゼラチンの使用はいくつかの商業上の欠点を伴いうる。その例としては、動物由来であるため動物由来のカプセルを受けつけない人にしばしば受入れてもらえず、また近年では牛の海綿系脳疾患ＢＳＥいわゆる「狂牛病」、の問題も生じている。
【０００３】
その結果、学術的にもまた工業的にも多年に亘り、ゼラチン代替品からのソフトカプセルの製造に一部用いられているロータリーダイその他の多くの機械や方法を用いうるゼラチン代替品の開発が試みられている。
【０００４】
たとえば特許文献１には、少なくともカラゲニンと多価アルコールを含有する多糖類の組成物からのカプセル製造が開示されている。カラゲニンは、タマリンドガム、ペクチン、ゼラチン、アルギネート、寒天、ファーセララン、セルロース誘導体、ローカストビーンガム及びグアーガム等の他の多糖類と共に全面的又は部分的に用いうる。多価アルコールは、ソルビトール、グリコース、サクロース、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブタンジオール及びグリセリン等がある。このソフトカプセルは凹面スタンプダイからつくられている。
【０００５】
特許文献２には、多糖質と多価アルコール及び所望によりアルカリ性物質との混合物が開示されている。それに用いうる多糖類として、カラゲニン、アルギン酸、アルギネート誘導体、寒天、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリンド種多糖類、ペクチン、キサンタンガム、グルコマンナン、キチン、プルラン及びシクロデキストリンが記載されている。これらの多糖類を多価アルコール、シュガーアルコール、単糖類、二糖類及びオリゴ糖の少なくとも１の濃厚水溶液と合体することが記載されている。これらの混合物はソフトカプセルの外皮用に有用に記載されている。３つの実施例はこれらの混合物とゼラチンとの二重層と同発明の混合物とゼラチンの単一層をもつソフトカプセルの外皮の製造を対象としている。特定のカラゲニンについての記載はない。
【０００６】
特許文献３には、主成分としての多糖類、多価アルコール及び水を含有する少なくとも１のフィルム層をもつヒートシール性可食性フィルムが開示されている。このフィルムは乾燥食品、油状食品等のシール及び包装に有用と記載されている。多糖類としては、アルギン酸とその塩（ナトリウム塩等）、ファーセララン、カラゲニン（カッパ、イオタ及びラムダ）、寒天、ペクチン（高メトキシン及び低メトキシペクチン）、ガム（タマリンド種ガム、キサンタンガム、グアーガム、タラ種ガム、ローカストビーンガム等）、プルラン、キチン誘導体（キトサン等）、デンプン（小麦、コーン及びジャガイモデンプン等）、デキストリン、可食性水溶性セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース等）及びこれらの混合物が記載されている。多価アルコール：多糖類の重量比は１：５〜１：１が好ましいとされ、また多糖類は活性成分全量に対し５０％以下の量で存在させている。これらのフィルムがソフト又はハードカプセルの製造に用いうることの開示はない。
【０００７】
特許文献４には、単一のゲル化剤としてカラゲニン、好ましくはイオタカラゲニンを含有するソフト又はハードカプセルの製造用の水性粘性組成物が記載されている。用いうるカラゲニンのタイプとしてイオタ、ラムダ、ミュー及びニューカラゲニンが記載されており、これらを用いる抽出法に応じ種々の異なる海草源から抽出することが記載されている。可塑剤としては、グリセロール、ソルビトール、マルトデキストリン、キシリトール、ポリオキシエチレングリコール４００〜６００、天然グリセリド及び半合成品及びそれらの誘導体等のポリオキシル類に属するものが記載されている。「シエラー」法でソフトカプセルを得ることが記載されている。カッパカラゲニンからつくったフィルムはハード及びソフトカプセルの製造における複合的問題をもつことが記載されている。イオタカラゲニン、カッパカラゲニン、カッパ−２カラゲニン等の記載はない。
【０００８】
特許文献５には、カッパカラゲニンと可塑剤のゲルフィルムからなる水溶性親水コロイド層をもつ組成物からつくったゼラチン不含カプセルが記載されている。ゼラチン不含ソフトカプセルは、主要ゲル形成性ポリマー（熱可逆性ゲルを形成するか又は熱可逆性ゲルの形成に寄与するガムの少なくとも５０重量％）としてカッパカラゲニンからつくられることが記載されている。マルトデキストリン等の加水分解したデンプンを加えて、固体濃度を高めたり、ヒートシール性を高めたりゲル形成性塩によってもたらされる曇化を防ぐことができることが記載されている。イオタカラゲニン等の他のタイプのガムは最小化すること、好ましくは全フィルム組成物の０．５％以下にすることが記載されている。
【０００９】
特許文献６には、ロータリーダイカプセル化装置を用いてソフトカプセルをつくるために約９０℃以下の水和温度をもつ変性デンプンとイオタカラゲニンを用いることが記載されている。変性デンプンとイオタカラゲニンの重量比が満足なフィルムの製造にとって重要であると記載されている。即ち、変性デンプン：イオタカラゲニンの重量比は１：５：１と記載されている。発明者等はイオタカラゲニンだけでは許容しうるフィルムは得られずまた変性デンプンだけでもカプセル化を用いうる許容しうるフィルムは得られないことを見出したとある。そこに述べられている理論は、イオタカラゲニンが可塑化剤として機能して他方の非弾性の変性デンプンフィルムを可塑化するというものである。カラゲニンは異なる官能性をもつ市販の極めて多くの製品と錯体をつくると記載されている。Ｅｕｃｈｅｕｍａ ｓｐｉｎｏｓｕｍがイオタカラゲニンの海草源と記載されており、すべてのカラゲニンが当該発明に有用というのではなく、たとえばカッパカラゲニンはイオタカラゲニンの代替にはならないと記載されている。
【００１０】
たとえばヒドロコロイドを含有するある種の高固体分、低湿分フィルム形成性組成物が得ることが困難な水和フィルムの形成をもたらす高粘性溶液を形成することが知られている。
【００１１】
またヒドロコロイド等の高固体分、低湿分フィルムからソフトカプセルをつくる多くの試みがなされている。しかし、それらのソフトカプセルをつくる試みは上記した欠点を受けている。即ち、ヒドロコロイドは、十分に水和することが困難でまた一般的なソフトカプセル製造方法でフィルムをつくることが困難な高度に粘性の溶液をつくることが知られている。
【００１２】
【特許文献１】特開昭６１−１０５０８号公報
【特許文献２】特開昭６３−１６４８５８号公報
【特許文献３】米国特許５，０８９，３０７号明細書
【特許文献４】米国特許６，３３１，２０５号明細書
【特許文献５】米国特許６，２１４，３７６号明細書
【特許文献６】米国特許６，３４０，４７３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は高度に粘性の溶液から高固体分、低湿分のフィルムを製造する方法を提供する。
また本発明は前記したようなフィルムからのソフトカプセルの製造を可能とする方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、第１に、フィルム形成量のカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一で熱可逆性のゲルフィルムに関する。
【００１５】
本発明は、第２に、（１）十分なせん断、温度及び滞留時間を付与しうる装置中でカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で熱可塑性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物をゲル化温度以下に冷却してゲルフィルムをつくる諸工程からなるゲルフィルムの製造方法に関する。
【００１６】
本発明は、第３に、本発明のゲルフィルムからなるカプセル壁をもつソフトカプセル及びその製造方法に関する。本発明の方法は、（１）十分なせん断、温度及び滞留時間を付与しうる装置中でカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で熱可塑性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物から直接ソフトカプセルをつくるか又は溶融組成物をゲル化温度以下に冷却し次いでソフトカプセルをつくる諸工程からなる。
【００１７】
本発明は、第４に、本発明の上記の均一な熱可逆性ゲルフィルムによってカプセル内包した充填物質からなるハードカプセル等の固体形態に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
カラゲニンは、紅藻中に存在する商業的に重要なガラクタン多糖類である。すべてのカラゲニンはα１〜３とβ１〜４グリコシド結合を交互に結合した反復ガラクトース単位を含みまた種々の程度にサルフェート化している。カラゲニンのタイプは、サルフェート化の程度や位置により、また得られた海草により、部分的に、区別しうる。たとえば、イオタカラゲニンは約２５〜３４％のサルフェートエステル含量をもたらすＤ−ガラクトース−４−サルフェート３、６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース−２−サルフェートの反復単位をもっている。イオタカラゲニンは、たとえば、Ｅｕｃｈｅｕｍａ ｄｅｎｔｉｃｕｌａｔｕｍ（ｓｐｉｎｏｓｕｍとも称する）から得られることができる。カッパカラゲニンはＤ−ガラクトース−４−サルフェート３、６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトースの反復単位をもち、たとえば、Ｋａｐｐａｐｈｙｃｕｓ ａｌｖａｒｅｚｉｉ（Ｅｕｃｈｅｕｍａ ｃｏｔｔｏｎｉｉとも称する）から得られる。対照的に、Ｒ．Ｆａｌｓｈａｗ，Ｈ．Ｊ．Ｂｉｘｌｅｒ及びＫ．Ｊｏｈｎｄｒｏ著、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｋａｐｐａ−２ Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ Ｅｘｔｒａｃｔｓ，Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ １５（２００１）４４１−４５２、及びＨ．Ｂｉｘｌｅｒ，Ｋ Ｊｏｈｎｄｒｏ及びＲ Ｆａｌｓｈａｗ著、Ｋａｐｐａ−２ ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｅｘｔｒａｃｔｓ ＩＩ，Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ １５（２００１）６１９−６３０によると、カッパ−２カラゲニンは、共重合体主鎖中に共有結合したカッパ反復単位（３：６−アンヒドロガラクトース／３：６−ＡＧ）とイオタ反復単位（３：６−アンヒドロガラクトース−２−サルフェート（３：６−ＡＧ−２−Ｓ）を含有する共重合体であり、ある種のＧｉｇａｒｔｉｎａｃｅａｅ ａｌｇａｅから得られる。これらの文献には、カッパ−２カラゲニンはカッパとイオタのカラゲニンの単なる混合物とは明瞭に異なる性質をもっている。これらの文献にはカッパ−２カラゲニンについて述べた他の文献についても述べられている。Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ａｔｒｏｐｕｒｐｕｒｅａから抽出したカッパ−２カラゲニンはＲ．Ｆａｌｓｈａｗ，Ｈ Ｂｉｘｌｅｒ及びＫ Ｊｏｈｎｄｒｏ著、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｋａｐｐａ−２ Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ ｅｘｔｒａｃｔｓ ＩＩＩ，Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ １７（２００３）１２９−１３９に述べられている。歴史的にみると、カッパ−２カラゲニンの物性についての理解にはかなりの混乱がみられるが、上記の文献等にみられる最近の検討では、カッパ−２カラゲニンは、共重合体主鎖中に共有結合したカッパとイオタの反復単位をもつ共重合体であって、カッパ重合体とイオタ重合体の物理的混合物とは明瞭に区別されることが確認されている。
【００１９】
ここでいうカッパ−２カラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比２５〜５０％をもち、イオタカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比８０〜１００％をもち、カッパカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比がカッパ−２カラゲニンのそれより小さいものである。たとえば、一般的に知られまたカッパカラゲニン用の海草源として用いられているＥｕｃｈｅｕｍａ ｃｏｔｔｏｎｉｉからのカッパカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比が約１０％小さく、また一般的に知られまたイオタカラゲニン用の海草源として用いられているＳｐｉｎｏｓｕｍからのイオタカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比が約８５％より大きい。これは、カッパ−２カラゲニンはカッパ（３：６−ＡＧ）反復単位／イオタ（３：６−ＡＧ−２Ｓ）反復単位の比が１．０〜３．０：１、より好ましくは１．５〜３．０：１（より好ましくは所望の用途に依存）の範囲にあることを意味する。この３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比２５〜５０％は、変性の程度や前駆体含量の程度（たとえばミュー（ｍｕ）反復単位やニュー（ｎｕ）反復単位）にかかわらず、カッパ−２カラゲニン中に保持される。それ故、３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比が２５〜５０％を満足するカッパ−２カラゲニンは、変性の程度にかかわらず、本発明にいうカッパ−２カラゲニンに含まれる。
【００２０】
本発明で用いうるカッパ−２カラゲニンは、たとえばＧｉｇａｒｔｉｎａｃｅａｅ ａｌｇａｅ（Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ｒａｄｕｌａ，Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ，Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ｓｋｏｔｔｓｂｅｒｇｉｉ，Ｉｒｉｄａｅａ ｃｏｒｄａｔａ，Ｓａｒｃｏｔｈａｌｉａ ｃｒｉｓｐａｔａ，及びＭａｚｚａｅｌｌａ ｌａｍｉｎａｒｉｏｉｄｅｓ．）等の類に属する多くの海草種に含まれ、またそれらから精製されたり分離される。
【００２１】
本発明で用いられるカッパ−２カラゲニンの海草種は上記した３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比をもつカッパ−２カラゲニンを生ずる適宜のものである。本発明で用いうるカッパ−２カラゲニンは上記した海草中に天然に生じうるしまた上記した海草を変性して、前駆体からカッパ−２カラゲニン中の３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ部分の量を増加させることができる（たとえば前駆体ニューをアルカリ処理で変性してカッパ−２カラゲニン内の３：６ＡＧ−２Ｓ部分を、また前駆体ミューをアルカリ処理で変性してカッパ−２カラゲニン内に３：６ＡＧ部分を増加させる）。
【００２２】
回収方法や変性方法は周知であり前記したＦａｌｓｈａｗ，Ｂｉｘｌｅｒ及びＪｏｈｎｄｒｏ著の文献等に記載されている。たとえば、カッパ−２カラゲニンの変性はある種のＧｉａｒｔｉｎａｃｅａｎ ａｌｇａｅからの回収中に加温下でのアルカリ処理の結果として行われうる。回収方法には出発物質からの不溶分の完全部分濾過や未濾過物質の使用が包含される。
【００２３】
カッパ−２カラゲニン中のニュー及びミュー前駆体をそれぞれ３：６ＡＧ−２Ｓ及び３：６ＡＧに変性する場合、変性は完全であっても（即ちカッパ−２カラゲニン中のニュー及びミュー前駆体の１００％がそれぞれ３：６ＡＧ−２Ｓ及び３：６ＡＧに変性）、不完全でもよい（即ち、カッパ−２カラゲニン中のニュー及びミュー前駆体の１００％未満がそれぞれ３：６ＡＧ−２Ｓ及び３：６ＡＧ変性）。上記の海草からのカッパ−２カラゲニンの回収工程中に少量又は微量の他のカラゲニンが存在しうる（たとえばラムダカラゲニン）と共にそれらも本発明におけるカッパ−２カラゲニンとして用いうる。
【００２４】
本発明の意外な点の１つは、カッパカラゲニン、イオタカラゲニン及び同レベルの３：６ＡＧ−２Ｓを含有するカッパカラゲニンとイオタカラゲニンの単純な乾燥混合物と比較したときのカッパ−２カラゲニンの官能性にある。即ち、イオタカラゲニンとカッパカラゲニンはゲル化性カラゲニンである。これとは異なり、カッパ−２カラゲニンは弱いゲル化性をもつにすぎないことが知られている。そうすると、これらの弱いゲル化性カラゲニンは弱いゲルフィルムをもたらすにすぎないと推測される。しかし、意外にも、本発明者等はカッパ−２カラゲニンが驚くほど強いゲルフィルムをつくることを見出した。
【００２５】
一般に、カッパカラゲニンの水ゲル強度は３：６ＡＧ−２Ｓ含量が増加するにつれ顕著に低下することが認められており（たとえば水中１％で１５００ｇから３００ｇへ）、これはらせん凝集をもつこれらの付加的エステルサルフェートの構造的干渉とこれらの凝集らせん構造間の水素結合によるものとされている。この傾向はカッパ−２でも続いており（３：６ＡＧ−２Ｓ ２５〜５０％、より特には２５〜４０％）、その水ゲルは１５０ｇといった低さであり、その構造変化性によるものと思われる。
【００２６】
しかし、イオタカラゲニン（たとえば８０〜１００％の３：６ＡＧ−２Ｓ）はより規則的な構造をしており、その水ゲルにより均一な３次元構造をもたらし、その結果３００ｇ以上の破壊強度によって証明されるように、より強い水ゲルを与える。いかなる理論にもしばられるわけではないが、カッパカラゲニンとイオタカラゲニンの単純な物理的混合物はゲル強度に関し幾分対立的であり、冷却時別の温度でつくったそれらの理想的ゲル構造が相互に干渉するものと思われる。カッパとイオタのカラゲニンのドライブレンドした物理的混合物に基づく水ゲルのゲル強度値は、カッパ−２カラゲニンより水ゲル強度がずっと高い。この対立的影響はカッパとイオタのカラゲニンを別々に水和して可溶化し、そしてそれらの溶液をそれらのゲル化温度以上に保持しながら均一に合体し、この混合液をキャストするか又は冷却してゲル化を開始させることで確認しうる。このゲル強度の低下（構造的弱体化）は抽出粘度低下（より短い分子）や２価性の付加によってさらに進む。それ故、一般的なゲル強度及び組織側測定ではカッパ−２カラゲニンはゲルフィルム用には適されないと考えるのが自然である。
【００２７】
然るに、本発明者等は、カッパ−２カラゲニンをゲルフィルムの製造に適用した場合、水ゲルに関し従来の分子構造的な予測をはかるに越えて、顕著に優れたフィルム強度と機械的一体性を示すことを見出した。また従来のフィルム及びカプセルフィルム成分（デンプン、湿潤剤等）との十分な相溶性も持っている。これらのゲルフィルム及びゲル組成物におけるカッパ−２カラゲニンのランダム共重合体ゲル構造が理想的なものであって、ゲル化の開始から完全な構造安定性に寄与しているものと思われ、経時的に又はフィルム乾燥工程中に変化もみられない。この構造はゲル化中変化しないが、これはカッパカラゲニンが硬化し続け、イオタカラゲニンが軟らかくて固くならず、カッパ／イオタの物理的ブレンド物（カッパ−２カラゲニン共重合体とは逆に）構造的干渉を示すのとは異なる。
【００２８】
このカッパ−２カラゲニンの意外なフィルム強度はカプセル機械加工するためのプロセス粘度やそれに必要なフィルム強度のバランスをよりよくするためのカラゲニンの分子量制御を可能とし、それが他の基本的なフィルム特性を維持しながらキャストフィルムにおける湿分レベルをより低い状態で操作することも可能にする。
【００２９】
カッパ−２カラゲニンはフィルム形成量（たとえばゲルフィルムにフィルム強度を付与する量）で用いられる。たとえば、後記する第２フィルム形成剤を含有する本発明のゲルフィルムではカッパ−２カラゲニンのフィルム形成量は全体にフィルム強度を付加する量である。このフィルム形成量は用途によって異なるが、ドライゲルフィルムの重量当り、通常、少なくとも０．５％、好ましくは０．５〜９０％、より好ましくは０．５〜５０％、さらに好ましくは０．５〜２５％、量も好ましくは１．５〜２５％である。ここで用いる「均一フィルム」とは、裸眼で目視したとき、均一に見え、塊、クラック、溶解すべきだが溶解していない粒子、不溶性粒子の不均一分布等がないフィルムをいう。「フィッシュアイ」（混合した液体及び固体状態）又は「ゲルボール」（不均一ゲル構造）はここでいう「不均一」には相当しない。
【００３０】
本発明のゲルフィルムは均一で熱可逆性のあるゲルフィルムである。これらはキャスト（注型）してキャストフィルムとしてまたその後に加工して種々の用途に用いることができる。
ここで用いる「熱可逆性フィルム」とは、融点をもつフィルムをいう。ここで融点した溶融温度）とはゲルフィルムが軟化又は流動する温度又は温度範囲をいう。
【００３１】
ここで用いる「ゲルフィルム」とは、構造化したカッパ−２カラゲニンからつくった、薄膜又は３次元ネットワークをいう。ゲル形成性組成物はゲル温度即ちそれ以下でその溶融物を冷却して自己支持性構造物とする温度をもつことによって特徴づけられる。所望により、溶融物をキャストし、冷却したり、ゲル組成物によってゲルフィルムを形成するまで固形物をさらに濃縮（湿分除去）するために乾燥することもできる。熱可塑性ゲルフィルムの融点はそのゲル温度よりも高い。
【００３２】
本発明のゲルフィルムは所望によりカラゲニンの構造形成即ちゲル形成を促進する可溶性ゲル化カチオンを含有する。有効なカチオンの例としては、カリウム、ナトリウム及びアンモニウムがある。これらのカチオンはカッパ−２カラゲニン中に存在させることができ、また溶融物をゲル化温度以上に維持しながら工程の種々の時点で他の有機又は無機源を用いて添加してもよい。これらのカチオンはゲルフィルム（水を含む）中にカッパ−２カラゲニンの乾燥重量の５０％以下の量で存在させうる。この量は系中の組成物や所望の溶融及びシール温度、及び工程条件や装置によって変わりうる。
【００３３】
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及びクロム等の上記以外の可溶性カチオンは安定性に悪影響を与えうるので、ゲルフィルム（水を含む）の乾燥重量当たり、たとえば１０％以下、５０％以下、１％以下といった最小量に保つべきである。金属イオン封鎖剤又はキレート化剤を、上記のカチオン溶解性を最小にして金属封鎖剤やそれによる生成化合物によってゲル系が悪影響を受けないに足る量で加えうる。
【００３４】
カッパ−２カラゲニンの分子量は通常１００，０００ダルトン以上、好ましくは１００，０００〜１，０００，０００ダルトン、より好ましくは１００，０００〜４５０，０００ダルトン、さらに好ましくは用途により１００，０００〜３５０，０００ダルトンである。
【００３５】
用途によってはカッパ−２カラゲニンのゲル化温度を下げることが望ましい。平均から高分子量をもつカッパ−２カラゲニンのゲル化系はカリウム／カルシウム形及びナトリウム形で、それぞれ少なくとも５９℃及び３５℃のゲル化温度ともつ。それ故、カリウムカチオンをナトリウムカチオンで置きかえることはカッパ−２カラゲニンのゲル化温度を下げる１手段である。一般に、ゲル化温度はカッパ−２カラゲニンの分子量とは無関係と考えられている。しかし、意外にも本発明者等は固体含量５０％以上の高濃度固体系では低下させた分子量をもつカッパ−２カラゲニン（たとえば、溶液の合計重量基準で低下させた分子量をもつカラゲニン１．５％を含有する０．１０モル塩化ナトリウム溶液中７５℃の粘度が１９ｃｐｓ以下、より好ましくは１０ｃｐｓ以下；この粘度測定はブルックフィールドＬＶＦ（Ｂｒｏｏｋ Ｆｉｅｌｄ Ｅｙｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）粘度計でスピンドルＮｏ．１、６０ｒｐｍを用い６回転後に測定）でカッパ−２カラゲニンのゲル温度を、たとえばナトリウム形で３５℃から２５℃にまたカリウム／カルシウム系で５９℃から５７℃に、さらに低下させうることを見出した。カッパ−２カラゲニンのゲル化温度の低下は、本発明のゲルフィルムの製造、たとえばソフトカプセル、ハードカプセル及び他の固体形の製造において、製造工程で用いる熱量を減らしまた乾燥フィルムの残留応力を最小化する等の利点をもつ。
【００３６】
本発明の均一な熱可逆性ゲルフィルムは、所望により、可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤及びｐＨ調節剤の少なくとも１を含有しうる。ゲルフィルムに加えられるこれらの組成及び量はカッパ−２カラゲニンゲルフィルムの用途によって異なりうる。
【００３７】
可塑剤の例としては、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、コーンスターチ、フラクトース、ポリデキストロース、可溶化オイル等のポリオール及びプロピレングリコール及びポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール等がある。可塑剤の量はゲルフィルムの用途及びその所望弾性によって異なりうる。たとえば、これら可塑剤は、もしより弾性のあるゲルフィルムを所望の場合、たとえばソフトカプセル用のフィルムを所望の場合、通常乾燥フィルムにおいて水を含む全組成物の重量当たり、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％用いられる。弾性が小さいフィルムを所望のハードカプセルのような他の用途では、可塑剤の量は乾燥フィルムにおいて組成物の全重量の０〜２０％でありうる。本発明のゲルフィルムは水を全く含まないものも可能である。
【００３８】
本発明で用いうる第２フィルム形成剤の例としては、デンプン、デンプン加水分解物、デンプン誘導体、セルロースガム、ヒドロコロイド、アルキルセルロースエーテル又は変性アルキルセルロースエーテル等がある。ヒドロコロイドの例としては、カッパカラゲニン、イオタカラゲニン、低下させた分子量をもつカラゲニン（たとえば、溶液の合計重量基準で低下させた分子量をもつカラゲニン１．５％を含有する０．１０モル塩化ナトリウム溶液中７５℃の粘度が１９ｃｐｓ以下、より好ましくは１０ｃｐｓ以下；この粘度測定はブルックフィールドＬＶＦ（Ｂｒｏｏｋ Ｆｉｅｌｄ Ｅｙｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）粘度計でスピンドルＮｏ．１、６０ｒｐｍを用い６回転後に測定）及びその不完全変性物、カルシウムアルギネート、ナトリウムアルギネート、アンモニウムアルギネート及びプロピレングリコールアルギネート等のアルギネート、低粘度グアーガム等のポリマンナンガム（たとえば２５℃で水中１％で測定した粘度が通常約１０００ｍＰｓ以下）、プルラン、ゲラン（高−及び低−アシルゲランを含む）、デキストラン、ペクチン及びそれらの組合せがある。本発明が用いうるアルキルセルロースエーテルの例としてはヒドロキシエチルセルロースがある。変性アルキルセルロースエーテルの例としてはヒドロキシプロピルセルロースエーテル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルがある。
【００３９】
カッパ−２カラゲニンはゲルフィルムの唯一のフィルム形成剤でありうる。本発明のゲルフィルムが第２フィルム形成剤も含有する場合、カッパ−２カラゲニンは、乾燥ゲルフィルムにおけるフィルム形成剤の合計重量当たり少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも５０％又は少なくとも８０％の量でありうる。
【００４０】
乾燥（した）フィルムは制御された水除去後のキャストフィルムの残留物である。カッパ−２カラゲニン及び、所望により、デンプン、ポリオール及び加工用の水等の成分類の組成物を分散させ、水和させ、可溶化させ、そして、所望により、脱気する。得られた均一体を所望の固体レベル（意図する最終用途による）でキャストし又は成形する。
【００４１】
キャスト系は重力又は制御された力を介してつくられ、次いで直ちに加工（たとえばソフトカプセルの製造）されるか又はキャスト体を均一にし、且つ所望の湿分レベルに達するまで水を除去するための種々の方法を用いてさらに処理する。キャスト系からの制御された水除去は均一フィルム成分のさらなる密な構造への強化／配列を可能とし、さらにフィルム特性を高めうる。
【００４２】
湿分除去は種々のヒドロコロイド及び炭水化物成分の分子表面に結合していない湿分に限られる。脱水／脱水和工程で用いた種々の乾燥方法でも最初のキャストフィルムが追加重量を失わない場合に乾燥フィルムが達成される。湿分含量が一定レベルまで低下することはフィルムの安定化をもたらす。また所望により封入されたり付着したり、保持されている場合の湿分含量も低下する。
【００４３】
充填（バルク）剤の例としては、非コロイド状（植物由来）セルロース、微結晶質（植物由来）セルロース、微結晶質デンプン、変性及び未変性デンプン、デンプン誘導体及びフラクション、イヌリン、デンプン加水分解物、糖、コーンシロップ及びポリデキストロースがある。ここで「変性デンプン」には、ヒドロキシプロピル化デンプン、酸薄化デンプン等が含まれる。本発明に用いうる変性デンプンの例としては、Ｐｕｒｅ Ｃｏｔｅ（商標）Ｂ７６０、Ｂ７９０、Ｂ７９３、Ｂ７９５、Ｍ２５０及びＭ１８０、Ｐｕｒｅ Ｄｅｎｔ（商標）Ｂ８９０及びＰｕｒｅ Ｓｅｔ（商標）Ｂ９６５（いずれもアイオア州ムスカチンのＧｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐ．から市販）、Ａｒａ Ｔａｘ（商標）７５７０１（ｃｅｒｅｓｔａｒ Ｉｎｃ．から市販）がある。デンプン加水分解物の例としてはマントデキストリンがあり、これはデキストリンとしても知られている。ジャガイモデンプン等の未変性デンプンもヒドロコロイドと組合せることでフィルム強度に寄与する。一般に、変性デンプンは、デンプンの化学処理で得られる生成物であり、たとえば酸処理デンプン、酵素処理デンプン、酸化デンプン、架橋結合デンプン、その他のデンプン誘導体がある。変性デンプンは、側鎖を親水性基又は疎水性基で変性して、側鎖間での強い相互作用を伴ったより複雑な構造をもつものが好ましい。
【００４４】
本発明で用いうる充填剤の量は、乾燥フィルムの重量当り、通常０〜２０％だが、所望によりさらに多量、たとえば２０％以上、より好ましくは３０％以上用いうる。
【００４５】
デンプン、デンプン誘導体及びデンプン加水分解物は多官能化も可能である。即ち、充填剤として用いられると共に、それらは第２フィルム形成剤としても用いられうる。充填剤及び第２フィルム形成剤として用いる場合には、それらは乾燥、ゲルフィルムの重量に対し通常１０％以上、好ましくは２０％以上、さらに好ましくは３０％以上用いられ、適量は用途（ソフトカプセル等）によって異なる。
【００４６】
本発明で用いうるｐＨ調節剤の例としては、水酸化物、炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等の塩基やそれらの塩（たとえばクエン酸ナトリウム）がある。ｐＨ調節剤はカリウムやナトリム等の添加カチオン源として選択されうる。ある組成物では、ｐＨ調節剤はゲルフィルムの安定性を改良するために用いられる。ｐＨ調節剤の量は通常０〜４％、好ましくは０〜２％である。
【００４７】
本発明のゲルフィルムはまた着色剤や香気成分、たとえば糖、コーンシロップ、フラクトース、サクロース、アスパルタム、サクロロース、ソルビトール、マンニトール、マルチトール等を、可塑剤、充填剤、第２フィルム形成剤等の他の成分の存否にかかわらず、含有させうる。本発明のゲルフィルムの１態様はカッパ−２カラゲニン、香気成分及び水を高固体系、たとえば固形分５０％以上、６０％以上、６５％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、で含有する。
【００４８】
本発明の乾燥ゲルフィルム（たとえば固形分８０％以上）はＴｅｘ Ｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテスト機具を用いて測定した破壊力（ｂｒｅａｋ ｆｏｒｃｅ）が、たとえば少なくとも１５００ｇ、少なくとも２５００ｇ、少なくとも４０００ｇ、少なくとも５０００ｇ及び少なくとも６０００ｇであることが判明した。低固形分のゲルフィルムは同様に測定した破壊力が少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも２００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１０００ｇであることが判明した。
【００４９】
本発明のフィルムはゲルフィルム中の全成分当りの固形分（含量）が、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％及び少なくとも９０％であることが判明した。１５％、１０％又は５％の水が乾燥ゲルフィルム中の固形分として強く合体して残留していると理解できる。
ソフトカプセルに用いられる乾燥フィルム厚は通常０．５〜３．０ｍｍ、好ましくは０．８〜１．２ｍｍの範囲である。
【００５０】
本発明のゲルフィルムは非熱可逆性ガムを含有しうる。しかし、本発明のゲルフィルムの均一で熱可逆的な特性を損なわないように、カッパ−２カラゲニンの重量の５０％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下の量用いるべきである。これらの非熱可逆性ガムの例としてはカルシウムセット（たとえば架橋）ペクチン及び／又はアルギネート等の架橋ガムがある。カルシウムに反応性アルギネート及びペクチン、さらにはそれらの粗精物は２価カチオン不在では熱可逆性ガムと考えられる。トラガカンスガム等の他の非可逆性ガムはその構造内に水を吸収してカッパ−２カラゲニンの熱可逆性に寄与する。水を吸収するカッパ−２カラゲニンをより密な３次元構造とし、わずかな水に可溶化し、第２フィルム形成剤なしでも、カッパ−２カラゲニン量を増加させたと同じ効果がもたらされる。ポリマンナン等の追加フィルム形成剤は、活性化やキャスト工程中で、それら自身で又は他の成分と協同して、連続網状構造を形成しうる。
【００５１】
本発明のカッパ−２カラゲニンゲルフィルムは、通常、上記組成物の均一溶融体を与えるに足る十分な高剪断力と温度（ゲル化温度以上）と滞留時間を与えるような装置を用いてつくられる。これらの装置の非限定的な例としては、ロス（Ｒｏｓｓ）ミキサ、ステファン（Ｓｔｅｐｈａｎ）プロセッサ、一般的なジェットクッカー、押出機及び図３に示すような流体混合機がある。ロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機及び一般的なジェットクッカーは市販品を入手しうる。溶融物を冷却前に、ポンプ、ミキサ又は脱気装置の少なくとも１つに供給することができる。これらの機能の１つを行う装置の例として押出機がある。押出された溶融物はまたフィルム成形装置（たとえば、カプセル形成機に用いられるスプレッダボックス）に移すこともできる。これらは連続フィルムのキャストやダイを通しこのフィルムや成形押出物の連続的製造を可能にする。溶融物を制限された流動／ゲル構造物の形成を開始しないように注意すべきである。断熱し予備加熱した（適正温度維持のため）トランスホースを、所望のゲルフィルム形成がキャストロールや他のフィルム形成点（たとえば制御流動性フィルム形成装置の１つの押出機やダイ）で開始されるまで、溶融状態を維持させるために用いうる。前記のトランスファーホースを通して溶融物を（圧力）を押し込むために（ロス工程系にみられる吐出／プランジャ形ヘッドのような）追加の手段も用いうる。
【００５２】
混合装置を出た直後に溶融物表面上に最初に配するテフロン盤の使用を通して溶融物温度を維持するといった追加の断熱手段もとりうる。またフィーダーホースをカプセル機に配した熱制御した溶融物フィーダー（キャスト用）ボックスに導入してもよい。これは上記ボックスに直接導入してもまたフィダーボックス内の溶融物温度を維持するように頂部包囲体／カバーを導入し、カプセル用のフィルム形成の押出工程中湿分損失を減少させ、上記ボックスの均一の（中心）充填を維持するようにし、フィダーボックスを必要に応じて変更した上で導入してもよい。
【００５３】
カプセル用のフィルム形成のために溶融物温度を維持する他の方法も用いうる。それらの非限定的な例としては、ダイ／口金を通しての溶融物のフィルム状への押出しがある。このフィルムはカプセル形成装置に直ちに供給し、所望のときまで（カプセル形成に）適正なフィルム状態を維持する温度で保存し、又は所望のときまで、所定の湿分、固形分及び組織の程度に乾燥する。この乾燥フィルムは、ゲルフィルムマトリックス全体に水を再吸収する性質をもち（何らかの手段で水を導入したとき）、ソフトカプセル又は他の固体形を形状する等のときに再水和することができる。所望の湿分含量及び強度／組織が得られるまで湿分をフィルムに導入する。それによりたとえばソフトカプセル形成機へのフィルムの導入が可能となる。
【００５４】
ここで「流体混合装置」の具体例を図３に示す。流体混合装置１０は蒸気２を第１流体（スラリー）４及び第２流体（スラリー）６と混合して溶融物（スラリー）混合物８を生ずるような構造をもつ。
【００５５】
流体混合装置１０は第１ハウジング２０（これは蒸気２をハウジング２０に入れる第１入口２２をもつ）、ノズル端２４（そこを通して蒸気をハウジング２０から出す）、及びノズル端２４に配したノズル弁（ステム）２６をもつ。ノズル端２４での第１流体２の出口速度又は出口圧力を制御するために作動手段（アクチュエータ）３０が第１ハウジング２０に接続している。作動手段３０としては米国のＦｉｓｈｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ社が製造しているもの等を用いうる。
【００５６】
流体混合装置１０はさらに第１ハウジング２０のノズル端２４で第１ハウジング２０と合体している第２（混合）ハウジング４０をもつ。第２ハウジング４０は第２入口４２（そこを通って第１流体４が第２ハウジング４０に入る）、第３入口（そこを通って第２流体６が第２ハウジング４０に入る）をもつ。入口４２と４４は第１入口２２の下流に配される。図３に示すように、第２入口４２と第３入口４４は共通面にあり、互いに半径方向に離れており、最も好ましくは（混合装置１０の中心軸そのまわりに直接対向（即ち１８０°）している。第２ハウジング４０はほぼ円筒状の混合室５２をもち、混合室５２の入口端５４から出口端５６までの混合室５２の軸方向に沿った流路を形成している。ノズル弁２６は入口端５４で着座位置と非着座位置の間をアクチュエータ３０で移動可能となっており、混合室５２への蒸気２の流量を制御できるようにしている。
【００５７】
第１ハウジング２０のノズル端２４は蒸気２を混合室５２の入口端５４に向ける。第２入口４２と第３入口４４は、第１流体４と第２流体６をそれぞれ混合室５２に放射状に向ける。蒸気２と、第１流体４と第２流体６が混合室５２中で混合して溶融物（混合物）８をつくり、混合室５２から出る。次いで溶融物８を冷却ドラム上にキャストしたり押出機を通過させる等の手段によって溶融物８を成形物に成形したりフィルムに成膜したりすることができる。
【００５８】
図４において、流体混合装置１０でフィルム及びカプセルをつくる装置系１００はフィルム９を製造し供給するためのフィルム製造ユニット６０とカプセル８９を製造するためのカプセル機８０をもつ。フィルム製造ユニット６０には、流体混合装置１０、第１流体４を流体混合装置１０に供給するための第１流体供給手段６２、第２流体６を流体混合装置１０に供給するための第２流体供給手段６４、溶融物（スラリー混合物）８を流体混合装置８から成形装置に供給するためにスラリー混合物供給流路７０、流体供給流路７０と流体直通しており混合物８をフィルム９に押し出す任意の押出機７３、カプセル８９をつくるためのカプセル機８０、及び充填したカプセル９０を乾燥や包装等の次の工程に移送するためのコンベアベルト９０をもつ。押出機７３の例としてはＷｅｎｇｅｒ社又はＣｌｅｘｔｒｅｌ社製のものがある。
【００５９】
カプセル機８０の例としてはネバダ州バレイのＲ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の一般的な回転ダイカプセル機がある。図４に示すように、カプセル機８０は封入すべきカプセル製品８１を入れるカプセル製品保存タンク８２をもつ。カプセル製品８１としては、液状、半液状又は粉末状医薬品、ビタミン、栄養補助剤、ペイントボール、顔料、農薬又は農業添加剤及び予備計量食品添加物等がある。
【００６０】
カプセル機８０は１以上のローラー７７、７７’及び７８、７８’に連結されて、フィルタ９、９’をカプセル機８０中に引き込むことができる。フィルム９はヒーターブロック８６とローラーダイ８８の間に供給される。フィルム９はロータリーダイ８８の表面につくった凹部に真空によって引き込まれる。カプセル製品８１は真空作業によってフィルム９中につくられた区画中に移される。ロータリーダイ８８、８８’のさらなる回転作用によってフィルム９、９’はロータリーダイ８８、８８’間の間げき（ニップ）中でいっしょに密封される。封入されたカプセルはビン８７、８７’中に落ち、コンベア９０で乾燥及び包装工程に移される。
【００６１】
図５に示すカプセル製造系１００ａは図４に示すのと類似している。但し、図５では、フィルム製造ユニット６０ａが任意のスプレッダーボックス７２及び任意の冷却ドラム又はキャストドラム７４を図４の系の押出機７３の代りにもつ。この系１００ａには、流体混合装置１０及び混合物供給路７０があり、スラリー混合物８は流体混合装置からスプレッダ―ボックス７２に運ばれる。スプレッダーボックス７２は混合物８をキャストドラム７４上に拡げる。混合物８が冷却してキャストドラム７４上でフィルム９が形成される。次いで、フィルム９はカプセル機８０に供給される。フィルム９’は好ましくは第２フィルム製造ユニット（図示せず）によってフィルム９と同様につくられる。
【００６２】
流体混合装置１０はフィルム形成用の混合物、より好ましくは可食性のカプセル又は帯状体をつくるための可食性フィルム形成用の混合物を製造するために用いられる。非相溶性のフィルム成分は、通常、異なる流体入口流に配して、これら非相溶性成分が流体混合装置の混合室５２内の蒸気注入界面で合せるようにする。図３では蒸気用と第１流体及び第２流体用の入口を示したが、１以上の追加の流体用に１以上の追加の入口を設けうる。好ましくは、ハウジング２０、４０及び流体混合装置の他の構成部材は高級なステンレススチールでつくられる。
【００６３】
本発明の別の態様において、溶融混合物は必ずしも工程（１）で均一化を達成する必要はない。つまり、溶融混合物の均一化は、ゲル化前に達成すればよく、従ってミキサー、ポンプ又は脱気装置のいずれかに供給する前又は後に達成可能である。
【００６４】
本発明のゲルフィルムは少なくとも２５００ｇの乾燥フィルム強度をもつので、ソフトカプセルの製造に適している。従って、本発明は本発明の均一な熱可逆性カッパ−２カラゲニンからのソフトカプセルとその製造方法にも関するものである。
【００６５】
本発明のカッパ−２カラゲニンゲルフィルムからのソフトカプセルの製造方法には一般的なカプセル製造装置、たとえばロータリーダイ装置や凹状スタンプダイ等を用いうる。たとえば、本発明の溶融物をつくったら、それをドラム上にキャストし、冷却し、次いでロータリーカプセル化ダイ間に供給し、そこでフィルムを再加熱し、封入し、密封し、切断する。この一般的方法はたとえばＷＯ９８／４２２９４に記載されている。
【００６６】
また一般的なソフトカプセル製造法より優れた方法の１つとして、上記の高剪断装置を使用して、溶融物を十分に水和し、ドラムに供給して冷却し、一般的なカプセル化装置に供給して、封入、密封及び切断を行う方法がある。この連続法は十分にゲル化し冷却したフィルムを再加熱する工程を排除するために用いうる。上記のロータリーダイ法は適宜の所望形状をもつ本発明のソフトカプセルをつくるために用いうる。
【００６７】
ソフトカプセル用の封入物質としては上記のロータリーダイ法で用いられる適宜の物質があり、一例として、医薬成分、農薬成分、栄養補助成分、動物薬成分、食品、香料、パーソナルケア製品、工業製品等があり、これは溶液、固体、懸濁液、分散液等でありうる。
【００６８】
本発明はまた本発明の均一な熱可逆性ゲルフィルムで包まれた封入物質からなる固体形に関する。その一つはハードカプセルである。ここでハードカプセルとは一般に用いられる固体形をいい、たとえば、医薬分野において、２個の対称的なさやをつくり、通常粉末である封入物質をそれらに配して合してハードカプセルをつくる例を典型例としてあげることができる。ハードカプセル製造の１方法として、本発明の溶融組成物中に金属ピン（又は棒）を浸漬し、そのまわりにゲルフィルムをつくる方法がある。この方法はハードカプセルの製造法として周知である。
【００６９】
ハードカプセル用の封入物資としてはこれらの投与形に一般に用いられている適宜の物質を用いうる。一般には、封入物質は液体（エマルジョンを含む）又は粉末等の固体である。これらの例としては、医薬成分、農薬成分、栄養補助成分、動物薬成分、食品、香料成分等がある。
【００７０】
本発明の固体形は公知の手法に従って粉末、錠剤、カプレット、マイクロカプセル又はカプセルを封入することもできる。たとえば本発明のゲルフィルムでハードカプセルを封入すると安全な封鎖性／干渉抵触性をもたらしうる。
【００７１】
本発明のゲルフィルムはまた投与形の溶解特性を変性しうる。たとえば、本発明のゲルフィルムに、急速放出性や制御された、腸溶性の又は遅延放出性をもつ固体投与形をつくりうる成分を加えたり、又は知られた状態や方法によって活性化して放出される成分を加えることができる。ここで急速放出性、遅延放出性、腸溶放出性はＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａに定義されている。
【００７２】
本発明を実施例を用いてさらに詳述するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。特に断りのない限り、すべての部、％、比等は重量基準で示す。
【００７３】
［実施例］
他に断りのない限り、次の方法を実施例１〜４での物質及びフィルムの製造及び評価に用いた。ステファン（Ｓｔｅｐｈａｎ）ＵＭＣ５プロセッサは組成物の適切な高剪断混合、加熱及び脱気をもたらした実験室規模の混合装置であり、これらを実験室でフィルムキャストした。ステファンＵＳＣ５プロセッサで用い適切なバッチサイズは１５００ｇであった。
【００７４】
水性デンプン分散液を脱イオン水に適宜の塩／バッファとｐＨ変性剤を溶解してつくった。デンプン及び／又はマルトデキストリン（Ｍ１００）を加え溶解／分散するまで混合した。Ｐｕｒｅ Ｃｏｔｅ（商標）Ｂ７６０及びＢ７９０デンプンはアイオワ州ムスカティンのＧｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐ．から市販されている。
【００７５】
ステファンＵＳＣ５プロセッサを用いて、可塑剤を均一になるまで予備混合し、各添加の後２００ｒｐｍで約３０秒混合しながら予備混合した乾燥ヒドロコロイドを加えてヒドロコロイド混合物をつくった。ソルビトールスシャルとグリセリンを可塑剤として用いた。ソルビトールスペシャルは固形分７６％のソルビトールと無水ソルビトールの水溶液であり、デラウエア州ニューキャッスルのＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ社から市販されている。
【００７６】
上記のデンプン分散液を上記の非水性ヒドロコロイド混合物に加え、３００ｒｐｍで５分間混合した。撹拌速度を２１００ｒｐｍに上げ、混合物を混合しながら８５℃〜９５℃に加熱した。目標温度に達したら、混合物を３０分間撹拌し、次いでこの試料をさらに４５分間連続撹拌下に真空（５０〜６０バール）に保った。
【００７７】
真空での保持時間が経過したら、試料を予熱した口広のクオートＭａｓｏｎジャーに注入した。温度とｐＨを記録した。ブルックフィールドＬＶＦ粘度計を用いて熱試料の粘度を測定した。
【００７８】
試料の一部を分けて一夜冷凍処理してからＡｔａｇｏ Ｅ系携帯式屈折計（フロリダ州ポンパノビーチ、Ｇａｒｄｃｏ社）を用いてゲル／溶融特性及び固体分を測定した。テストチューブ内に保持したワイヤスタンドに冷凍したゲル片を置いてこのゲル片がテストチューブの壁に接しないようにして溶融温度を測定した。小さい穴のあるアルミニウム箔でこのテストチューブをカバーしてデジタル温度計プローブを用いてゲル温度の測定を可能とした。テストチューブを加熱浴に浸漬しゲル片が約１００℃の熱水浴の表面下にくるようにした。溶融温度が９０℃以上の試料にはシリコーンオイル浴を用いた。ゲル化した試料が外観上湿潤化し、軟化し、撹拌できるようになったときの温度を記録した。一旦試料が溶融したら、テストチューブを冷水置水（１５℃）を入れた第２ビーカーに移した。上記の温度計ブローブを試料が冷却する温度の記録及び試料がゲル化を開始したかどうかを調べるための試料表面の証明に用いた。ゲル温度は冷却して試料がプローブによってつくられたへこみを満たすようには最早流動しなくなった温度である。
【００７９】
次いで、表面にＰＡＭ（ヘシチン）を噴霧してフィルムの剥離性を高めた１７７ｍｍ×１７７ｍｍ×５ｍｍの金属板上に３ｍｍの間げきをもつドローダウン棒を用いて上記熱試料をキャストした。キャストフィルムから湿分が除かれないようにゲルを塗布した板をカバーした。テスト用にフィルムを取り出す前にキャストフィルムを典型的には少なくとも１時間半冷凍処理（８℃以下）した。上記塗布板を４０℃の圧縮空気／ファンオーブン中で乾燥して乾燥フィルムには細片をつくった。４０℃で２時間乾燥したフィルムは中間固形分約６０％をもつが液４０℃で乾燥した乾燥フィルムの固形分は８０％以上であった。特に断りのない限り室温（約２０℃）で特性判定を行った。乾燥フィルムの固形分％はキャストフィルムを調製したときの固形分と乾燥フィルムの重量差から求めた。破壊力（ｂｒｅａｋ ｐｏｗｅｒ）はテクスチャアナライザＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテスト機を用いてキャストフィルムと乾燥フィルムについて測定した。
【００８０】
他に断りのない限り、Ｍａｌｔｒｉｎ Ｍ１００及びＰｕｒｅ−Ｃｏｔｅ Ｂ７６０はＧｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐ．製、ソルビトールスペシャルはＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ社製、グリセリンはＶＷＲ社製（ＥＰ／ＵＳＰ級）を用いた。
【実施例１】
【００８１】
下記するように、ギガルティナ・スコツベルギ（Ｇｉｇａｒｔｉｎａ ｓｋｏｔｌｔｓｂｅｒｇｉｉ）、特に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄化した抽出物としてＣｇｎ Ａを得た。２倍体（４胞子体）植物からの少量（合計５％以下）のラムダ及びゼータカラゲニンも存在した。
【００８２】
Ｃｇｎ Ａを水に溶かし、アルコール沈澱で回収し、乾燥してＣｇｎ Ｂをつくった。溶解したカラゲニンを酸化剤と反応させてＣｇｎ Ｃ−Ｆをつくることによって異なる分子量の試料を得た。酸化工程後及びアルコール沈澱前に試料Ｃｇｎ Ｃ−Ｅに水酸化ナトリウムを加えて生成物のｐＨを調節した。カッパ−２カラゲニンの性質表１に示す。固形分１．５％での水溶液の粘度を適正速度スピンドル数でブルックフィールドＬＶＦ粘度計を用いて７５℃で測定した。２ｗｔ％の試料Ｃｇｎ Ａ−Ｆで添加カチオンなし（Ｎｏ．１）、０．２ｗｔ％の試料ＫＣｌ添加（Ｎｏ．２）、０．２ｗｔ％の試料ＫＣｌと０．２％ＣａＣｌ２添加の各試料を用いてつくった２％水ゲルの性質をＴＸＴＭテクスチャアナライザを用いて調べた。２５℃でテストした破壊力（ｇ）と針入度（ｃｍ）を記録した。Ｃｇｎ Ａ−Ｆは本発明で用いうるカッパ−２カラゲニンの例である。
【００８３】
【表１】
【００８４】
表２に示すように、Ｃｇｎ ＤとＥをつくりキャストフィルムを得た。組成とフィルムの性質を表２に示す。いずれも本発明の範囲内にあり、あるものは他よりも好ましい。
【００８５】
【表２】
【００８６】
上記の組成物はいずれもソフトカプセルフィルムの製造に適した十分な乾燥フィルム強度を示したが、あるものは他よりも高い強度を示した。
上記表は、例１−２及び例１−１では、処理温度での溶融物の粘度（１３，７００ｍＰａｓと４，０００ｍＰａｓ）を、Ｃｇｎ ＤからＣｇｎ Ｅへの分子量の低下（それぞれ２４ｍＰａｓと１４ｍＰａｓとして表示）によって制御したことを示している。
【００８７】
固形分含量が増加するにつれ、キャスト物質の溶融温度が増加した（例１−２、１−３及び１−４）。例１−２、１−３及び１−４では、ゲル温度が溶融物の温度になるまで、固形分の増加につれてゲル温度が増加した。キャスト前のゲル化は、例１−４における、キャストフィルムのゲル強度の低下及び高い溶融状態粘度（＞５０，０００ｍＰａ）によって示されるように、溶融物の温度に近いゲル温度によるものである。これは、より強いフィルムを望む場合には、処理の間、溶融物の温度をゲル化温度以上に保つことが望ましいことを示している。ゲル温度以下での撹拌はゲル構造を破壊し、強度を低下させる。用いるに適する装置は適切に水和し、均一に混合しそしてさらなる処理又はさらなる操作（たとえば成形又はフィルムキャスト）に容易に移送できるものである。
【実施例２】
【００８８】
カッパ−２カラゲニンを、ギガルティナ・スコツベルギ及びサルコザリア・クリスパタ（Ｓａｒｃｏｔｈａｌｉａ Ｃｒｉｓｐａｔａ）、主に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄化した抽出物として得た。２倍体（４胞子体）植物からの約１０〜２０％（合計）のラムダ及びゼーターカラゲニンも存在した。上記抽出物を回収し、イオン交換して低２価カチオンをもつカッパ−２カラゲニンを得た。この低２価カチオンカッパ−２カラゲニン（Ｃｇｎ Ｇ−Ｊ）の性質を表３に示す。Ｃｇｎ Ｇ−Ｊは本発明に包含される。
【００８９】
【表３】
【００９０】
試料Ｃｇｎ Ｇ−Ｊの低２価カチオン含有カッパ−２カラゲニンを用いたフィルム組成と対応するフィルム性質を表４に示す。すべての組成は本発明内にある。但しあるものは他よりも特定用途に優れている。
【００９１】
【表４】
【００９２】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
イオン交換したカッパ−２カラゲニン（Ｉ及びＪ）をポリオール及びマルトデキストリン（充填剤として）と合し、固形分４０％で無視しうる破壊力をもつ相対的に弱いキャストゲルフィルムを得た。これはカリウムカチオンの量が不足していたためと思われる。カリウムカチオンは上記カラゲニンを一次構造剤として機能させる温度でカラゲニン二重らせん構造（即ちゲル化）を十分に促進させる機能をもっている。例２−１及び２−２のゲルフィルムは相対的に低い溶融温度とゲル温度をもっている。ゲル化能は（低カリウム量が原因し）最大化していないにもかかわらず、例２−１及び例２−２では破壊力がそれぞれ３４６８及び３６９７を示した。例２−３はＣｇｎ Ｊにおいてカッパ−２カラゲニンによって形成される構造体へのカリウムイオン添加の効果を示している。キャスト強度は（軟らかだが）、キャスト板からフィルムをはがすに十分な強度である。カリウムイオンを添加したＣｇｎ Ｊによる構造改善は例２−１に比し、例２−３での溶融温度及びゲル温度の上昇によって確認される。乾燥フィルムの破壊力は例２−１及び例２−２と同等に維持された。
【００９３】
例２−４は、例２−３のマルトデキストリンを変性デンプン（Ｂ７９０）で置きかえた効果を示している。粘度は増加したが、ゲル及び溶融温度はマルトデキストリンを含有させた例２−３とほとんど同等に維持された。例２−４のキャストフィルム強度も例２−３とほぼ同じであった。例２−４の乾燥フィルム強度は例２−３の２倍以上であった。これは、上記デンプンとカッパ−２カラゲニンの両者をカリウムカチオン（即ちカッパ−２カラゲニン用ゲル化イオン）と共存させたときに両者間に構造的な相乗効果がもたらされることを示している。カリウムイオンは無機塩、有機塩又はそれら両者の直接添加により付与できるしまた追加成分中に含有させることもできる。残留処理用塩を含有するカッパ−２カラゲニンを用いると、ゲル構造とデンプンの相乗効果を最高化するゲル形成条件を促進しうる。均一カッパ−２カラゲニン／デンプンゲル構造は予備ゲル化を防ぐに十分高い温度で溶融物をキャストすることによって製造できる。
本発明のさらなる調合物例を下記する。
【００９４】
【表５】
【００９５】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりもより高い強度を示した。
例２−５は例１−１と同じカチオン含量をもつ。両試料は同じゲル溶融特性を示す。例１−１のＣｇｎ Ｅのより高い分子量（１４ｃｐｓ）は、例２−５のＣｇｎ Ｈ（６ｃｐｓ）に比しゲルフィルムに対しより大きな構造的支持をもたらした。これは乾燥フィルムのより高い破壊力によって示される。例２−７のより高い乾燥フィルム強度は、制御され／低下された分子量のカッパ−２カラゲニンと組合せて変性デンプンを用いるとカッパ−２カラゲニンと変性デンプンが錯化したフィルム構造をもたらすことを示している。
【実施例３】
【００９６】
表６はアルギネートを混合したカッパ−２カラゲニンを含有するフィルムの組成と性質を示す。ＫＡＨＧは高レベルのグルロン（ｇｌｕｒｏｎｉｃ，Ｇ）単位をもつラミナリア・ハイパーボレアン（Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａｎ）からのアルギン酸カリウムである。ＫＡＨＧは１％水溶液を２５℃測定して５ｃｐｓの粘度をもち、イオン含量はカリウム１５．７３％、ネトリウム０．６５％、マグネシウム０．０７％、カルシウムなしであった。Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標）エステルＢＶ４８３０はペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣ Ｂｉｏ Ｐｏｈｐｕｅｒ社から市販されているプロピレングルコールアルギネートである。
【００９７】
【表６】
【００９８】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
例３−１において、カリウム、イオンはアルギン酸カリウムによって供給した。例３−２はプロピレングリコールアルギネートの添加がカッパ−２カラゲニンに強度を付加しまた処理粘度を低下させることを示している。
【実施例４】
【００９９】
表７はカッパ−２カラゲニンとＩｎｄｉａｎ Ｇｕｍ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社から市販されている低粘度グアーガムであるＥｄｉｃｏｌ ＵＬＶ５０とのブレンド物を用いてつくったフィルムを示す。
【０１００】
Ｃｇｎ Ｋはギガルティナ・スコツベルギ、主に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄化した抽出物として得たカッパ−２カラゲニンである。２倍体（４胞子体）植物からの少量（合計５％以下）のラムダ及びゼーターカラゲニンも存在した。Ｃｇｎ Ｋは表１に示すように低２価カチオン含量及び低カリウムカチオン含量をもつ。
【０１０１】
Ｃｇｎ Ｌはギガルティナ・スコツベルギとサルコザリア・クリスパタ、主に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄化した抽出物として得たカッパ−２カラゲニンである。２倍体（４胞子体）植物からの約１０〜２０％（合計）のラムダ及びゼーターカラゲニンも存在した。Ｃｇｎ Ｋ及びＬの性質を表７に示す。
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
表８はカッパ−２カラゲニンを組合せて低粘度グアーガムを用いてつくった調合物の組成とフィルムの性質を示す。
【０１０４】
【表８】
【０１０５】
本発明の上記組成物はいずれもソフトフィルム製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【実施例５】
【０１０６】
次の例は図３の流体混合装置を用いてつくったフィルムを示す。これらの例において、部分Ａと部分Ｂを室温にて別々の保持タンクから、２つの別々の流れ４、６として、２つの異なる入口４２、４４へのポンプで移動させ、そこから蒸気注入流体混合装置１０に供給した。２つの独立流４、６を流体混合装置１０の混合域５２中の蒸気の界面で合した。
【０１０７】
部分Ａ及び部分Ｂの別々の溶液は流体混合装置に速やかに注入され、蒸気２と混合された。蒸気２を１２０ｐｓｉの圧力で混合域に導入した。得られた溶融物（又はスラリー混合物）８を流体混合装置１０の出口５６から流出させた。混合物８を滑らかな表面上に注ぎドローダウンして均一フィルム９を得た。
【０１０８】
混合物８の粘度を測定するために、混合物８の約５００ｍｌの試料を出口５６から集め、ジャーに注入した。９５℃でこの試料の温度、ｐＨ及び粘度を測定した。粘度測定にはブルックフィールドＬＶＦ粘度計を用いた。読みとりできるように適切な速度とスピンドルの組合せを用いた。ダイアルを読みとった後動粘度（ｃＰ）に変換した。
【０１０９】
フィルム強度と固形分レベルを測定するために、溶融物８を出口５６から集め、間隔３ｍｍにしたドローダウン棒を用いてステンレススチール板上にキャストした。最初のフィルム即ち「新鮮フィルム」を集めた。新鮮フィルム９の部分集合体を４０℃強制空気オーブンに入れた。テクスチャ・アナライザＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテストリグを用いて新鮮フィルム片と乾燥フィルム片の破壊力を測定した。固形分％は新鮮フィルムの最初の重量と乾燥フィルムの最終重量との差から求めた。
【０１１０】
ゲル温度を測定するために、混合装置１０の出口５６から溶融物８の１部を集め、テストチューブに移した。テストチューブの半分は空に保った。ガラス温度計を溶融物８に挿入した。溶融物８を室温下で冷却した。冷却の各段階で温度計を溶融物８から取り出した。溶融物８の表面に小さい一時点なくぼみが記録された。温度計を溶融物８に再挿入し、さらに冷却した。溶融物８中に永久的なくぼみが形成されるまで温度計の取り出しと再挿入を繰り返し、くぼみが再充填しなくなった永久くぼみ形成の温度を記録した。ゲル温度は２つの記録された温度の間にある。
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【０１１３】
【表１０】
【０１１４】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【０１１５】
【表１１】
【０１１６】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【０１１７】
【表１２】
【０１１８】
【表１３】
【０１１９】
上記したように、本発明に従ってつくったフィルムは従来ゼラチンカプセル製造に用いられていたカプセル製造装置を用いてカプセル化しうる。本発明に従ってつくられたヒドロコロイドフィルムはゼラチン系フィルムに比しむだが少なく且つ容易に加工しうる。
【実施例６】
【０１２０】
主に単相（配偶体）植物を用いて、ギガルティナ・スコツベルギ及びサルコザリア・クリスパタの混合物からアルカリ処理し清澄化した抽出物としてカッパ−２カラゲニンを得た。２倍体（４胞子体）植物からのラムダ及びゼーターカラゲニンの合計はサルコザリア・クリスパタに対する約５〜１０％に比しギガルティナ・スコツベルギに対し約０〜５％であった。この抽出物を回収し、イオン交換して低２価カチオンのカッパ−２カラゲニンを得た。これらのカッパ−２カラゲニンの性質を表１４に示す。いずれも本発明内にある。
【０１２１】
【表１４】
【０１２２】
カッパ−２カラゲニンのフィルム組成及び対応するフィルムの性質を表１５に示す。これらのフィルムはスプレッダーボックス性でつくった。調合物はギガルティナ・スコツベルギとサルコザリア・クリスパタからのカッパ−２カラゲニンの５０：５０のブランド物を用い、カリウムカチオン含量を変化させた。下記するいずれの調合物も本発明内にある。但しあるものは他よりも好ましい場合がある。
【０１２３】
【表１５】
【０１２４】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造に十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。カッパ−２カラゲニンのナトリウム形（例１と３）は最も弾性があり、カッパ−２カラゲニンのすべてのカリウム形（例４）は使用できるがかたいフィルムをもたらした。カリウムカッパ−２カラゲニンを含有する調合物は、それをロスミキサからフィルム形成機に移す間にゲル化を開始するので加工処理が困難であった。例４のフィルムは強度が弱かったが、これは移動中及び／又はフィルム形成工程中の予備ゲル化によるものと思われる。フィルム強度を最大化し、溶融物がゴム状にそして次にガラス状（ガラス転移温度）に移行するのを防ぐために、慎重な温度制御が必要である。「混合カチオン」カッパ−２カラゲニンを用いたフィルム（例２）は全ナトリウム及び全カリウムのカッパ−２カラゲニンを含有するフィルムの中間の性質を示し、また全ナトリウムカッパ−２カラゲニンに比し、ゲル化温度が高く（針入度が示すように）弾性が低かった。
【実施例７】
【０１２５】
ソフトカプセルの例
鉱油（下記規格（フォーミュラ）Ａ）を含有するソフトゲルカプセル（７．５オーバル）を、長さ７．２５インチ直径４インチのダイをもつＴｅｃｈｎｏｐｈａｒ ＳＧＭ １０１０ソフトカプセル機を用いてつくった。カプセルのさやの形成に用いた溶融物は次のようにしてつくった：カッパ−２カラゲニン（例５でカッパ−２カラゲニンＡとして示したもの）１１．３５ポンドをＲｏｓｓ ＤＳ４０ジャケット付き真空ミキサに入れた３３．８９ポンドのグリセリン中に加え、最高速度で５分間分散させた。さらに上記と同じカッパ−２カラゲニン（即ちカッパ−２カラゲニンＡ）１１．３５ポンドを加え、５分間同様に分散させた。５０ポンドのＰｕｒｅ Ｃｏｔｅ Ｂ７９０変性デンプンと９４．１ポンドの脱イオン水との予備混合物を上記ミキサが加えた。ミキサのフードを閉じて６インチの真空で空気を吸引除去した。
【０１２６】
内容物を最大速度で平板式ミキサでそして最大速度の１／３でディスペンサで３０分間混合した。真空をロックし、ミキサの内容物を、ミキサ・ジャケットに低圧（＜１０ｐｓｉｇ）蒸気を通して９０℃に加熱しつつ、混合した。９０℃に達したらディスペンサ速度を最大速度の２／３に徐々に高めその間少なくとも９０℃で４５分間溶融物を維持した。この溶融物を加圧板を用いて分配し、電気加熱（〜１２５℃）した可撓性ホースを通して溶融物をロスミキサからカバーしたスプレッダボックスに移した。スプレッダボックス内でつくったキャストフィルムは連続的で一定厚さをもっていた。このフィルムをローラーでカプセル形成ダイに移送して、カプセルをつくり、鉱油を封入・密封した。カプセル密封温度は６２℃で、密封圧力は〜２バーレルであった。このリボン（フィルム）の厚さが０．２８インチから０．１６インチに減少するにつれて密封能が向上した。カプセルを８０°Ｆ、ＲＨ１９％で７２時間トンネル乾燥した。
【０１２７】
カプセル密封の一体性は乾燥後も良好に維持された。この調合物からつくったキャストフィルムは暗琥珀色でいずれかに海草臭がした。液４０℃ＲＨ４０％での乾燥後（固形分〜８０％）の破壊力は３３０９ｇであった。次表のＡ参照。
【０１２８】
鉱油を封入するさらなるソフトカプセル（規格Ｂ）を、ソルビトールＳＰ３９．７ポンド、グリセリン５９．５ポンド、ナトリウムイオン交換したカッパ−２カラゲニン（カラゲニンＪとＩの５０：５０混合物）１９．６ポンド、Ｐｕｒｅ Ｃｏｔｅ Ｂ７６０デンプン４４．６ポンド及び水９２．６ポンドからなる第２調合物を用い、上記の方法と装置によってつくった。ソルビトールＳＰはデンプン／水予備混合物に加えた。この調合物からつくったフィルムは無臭、透明で中間色をしていた。キャスト（した状態の）フィルムは固形分５５％で、厚さ０．６ｍｍ、破壊力２６３ｇであった。４０℃、ＲＨ４０％（固形分〜８０％）で一夜乾燥したフィルム試料は厚さ０．７ｍｍ、破壊力６４６３ｇであった。キャストした状態のフィルムはより弾性があり、ローラーでカプセルダイに供給すると伸長した。４２℃のカプセル密封温度と０．５バールの圧力を用いてカプセルをつくった。鉱油を封入した。
【０１２９】
カプセルを重量、カプセルの各半分の厚さ及び破壊強度について評価した。破壊強度はカプセルを破れるまで圧縮して測定した。圧縮プローブの速度は１ｍｍ／秒とした。それぞれの条件で１０個のカプセルを試験した。さや強度は水平にシームを位置させたカプセル破壊強度として示す。シーム強度は１０個のカプセルについて垂直にシームを位置させて測定した。結果を表１６に示す。両方のカッパ−２カラゲニンフィルム共破壊距離で示されるように可撓性をもち、カプセル破壊強度がカプセルさやとカプセルシームでほぼ同じで、カプセルがシームではこわれずシームの先（圧力点からはなれる）でこわれたことで示されるように、強いカプセル密封をもたらす。
【０１３０】
【表１６】
【実施例８】
【０１３１】
未変性のカッパ−２カラゲニン約７４％とラムダカラゲニン約２６％の最終組成をもつサクロザリア・クリスパタからカッパ−２カラゲニンをつくった。このカッパ−２カラゲニンは１．５％水溶液として７５℃でテストしたとき３４０ｃｐｓの粘度と９．４のｐＨをもっていた。イオン含量はカリウム４．４％、ナトリウム４．０％、カルシウム０．２％、マグネシウム０．４％であった。このカッパ−２カラゲニン２ｇグリセリン２０％と脱イオン７８％の混合物に加え、８５℃に加熱しながら１５分間混合し、水が失われた場合はその量の水を８５℃で加えて調節し、次いでペトリ皿にキャストし、液４５℃で乾燥して約８０％の固形分含量のフィルムを得た。乾燥フィルムは４６９ｇの破壊力と３．３ｃｍの針入度をもっていた。
【実施例９】
【０１３２】
次の方法で分子量の異なる（分子量７５℃で１．５％固形分水溶液の粘度を測定し同粘度で示す）２．２５％カッパ−２カラゲニン試料をつくり、水１０５ｇとコーンシロップ１４７ｇをビーカー中で混合した。カッパ−２カラゲニンと粒状砂糖と塩（表１７に示す）との予備混合物を上記液に加え、撹拌しながら９５℃に加熱した。この加熱した液を２つのゲル皿と２つの試験管に注いだ（１／２充填）。２つのゲル皿と１つの試験管（溶融温度の測定用に４５℃のゲル表面を得るように位置決めした）を１０℃の水浴に１時間置いた。第２の試験管はゲル温度測定に用いた。キャストした状態の固形分は約６２％であった。カリウムカチオンとカルシウムカチオンを含有する試料１ｂ、２ｂ及び３ｂ用のゲル程度及び溶融温度は５０℃以上であり、分子量が増加しても比較的一定であった。イオン交換したカッパ−２カラゲニンを含む試料１ａ、２ａ及び３ａのゲル温度及び溶融温度はいずれも５０℃以下であった。分子量（粘度で測定）が低くなるにつれてゲル温度及び溶融温度は低下した。特に９ｍＰａｓの粘度もカッパ−２カラゲニンを含有する試料１ａは２５℃という低下したゲル温度及び３６℃の溶融温度をもつゲルフィルムを与えた。
【０１３３】
【表１７】
【０１３４】
本発明を詳しくまた特定の態様を例に説明したが、本発明はそれらに限定されず種々の変形もその技術思想と範囲内で実施可能であることは当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】ステファンプロセッサを押出機と共に用いてフィルム及びソフトカプセルを製造する本発明方法の概略図。
【図２】図３の流体混合装置と押出機を用いてフィルム及びソフトカプセルを製造する本発明方法の概略図。
【図３】本発明で第１及び第２流体を蒸気と混合するために用いることができる液体混合装置の部分切開側面図。
【図４】フィルムが押出機からカプセル化装置に至る状態を示す図２の別の態様の概略図。
【図５】図３の流体混合装置、冷却ドラム及びカプセル化装置を用いてフィルム及びソフトカプセルをつくる本発明方法の概略図。
【符号の説明】
【０１３６】
２ 蒸気
４ 第１流体
６ 第２流体
８ 溶融物
９ フィルム
１０ 流体混合装置
２０ 第１ハウジング
２２ 第１入口
２４ ノズル端
２６ ノズル弁
３０ アクチュエータ
４０ 第２ハウジング
４２ 第２入口
４４ 第３入口
５２ 混合室
５４ 入口端
６０ フィルム製造ユニット
６２ 第１流体供給手段
６４ 第２流体供給手段
７０ 流体供給流路
７３ 押出機
７４ キャストドラム
８０ カプセル機
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルム形成量のカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなることを特徴とする均一な熱可逆性ゲルフィルム。
【請求項２】
カリウムカチオン又はアンモニウムカチオンをゲルフィルム中のカッパ−２カラゲニンの乾燥重量の５０％以下の量で含有する請求項１のフィルム。
【請求項３】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルムの乾燥重量の少なくとも０．５％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項４】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルムの乾燥重量の０．５〜２５％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項５】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルムの乾燥重量の１．５〜２５％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項６】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計乾燥重量の少なくとも１０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項７】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計乾燥重量の少なくとも２０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項８】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計乾燥重量の少なくとも５０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項９】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計乾燥重量の少なくとも８０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項１０】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である請求項１のフィルム。
【請求項１１】
第２フィルム形成剤がデンプン、デンプン誘導体、デンプン加水分解物、セルロースガム、カッパカラゲニン、イオタカラゲニン、アルギネート、プロピレングリコールアルギネート、ポリマンナンガム、デキストラン、ペクチン、ゲラン、プルラン、アルキルセルロースエーテル及び変性アルキルセルロースエーテルからなる群から選ばれる請求項１のフィルム。
【請求項１２】
可塑剤がグリセリン、ソルビトール、ポリデキストロース、マルチトール、ラクチトール及びポリアルキレングリコールからなる群から選ばれ、第２フィルム形成剤がデンプン、デンプン誘導体、デンプン加水分解物、セルロースガム、ヒドロコロイド、アルキルセルロースエーテル及び変性アルキルセルロースエーテルからなる群から選ばれ、充填剤が微結晶質セルロース、微結晶質デンプン、デンプン、デンプン誘導体、イヌリン、デンプン加水分解物及びポリデキストロースからなる群から選ばれる請求項１のフィルム。
【請求項１３】
少なくとも１５００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１４】
少なくとも４０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１５】
少なくとも５０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１６】
少なくとも６０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１７】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも５０％である請求項１のフィルム。
【請求項１８】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも６０％である請求項１のフィルム。
【請求項１９】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも８０％である請求項１のフィルム。
【請求項２０】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも９０％である請求項１のフィルム。
【請求項２１】
（１）十分なせん断、温度及び滞留時間を付与しうる装置中でカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で、熱可逆性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物をゲル化温度以下に冷却してゲルフィルムをつくる諸工程からなる請求項１〜２０のいずれか１項のゲルフィルムの製造方法。
【請求項２２】
溶融組成物が冷却前にミキサ、ポンプ又は脱気装置の少なくとも１つに直接供給される請求項２１の方法。
【請求項２３】
装置がロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機、ジェットクッカー又は流体混合装置である請求項２１の方法。
【請求項２４】
カプセル壁と封入物質からなり、カプセル壁が請求項１〜２０のいずれか１項のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項２５】
封入物質が医薬、ビタミン、栄養補助剤、ペイント、ペイントボール、顔料、農薬、香料、抗酸化剤、香味成分又は食品である請求項２４のソフトカプセル。
【請求項２６】
（１）十分なせん断、温度及び滞留時間を付与しうる装置中でカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で、熱可塑性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物から直接ソフトカプセルをつくるか又は溶融組成物をゲル化温度以下に冷却し、次いでソフトカプセルをつくる諸工程からなる請求項２４のソフトカプセルの製造方法。
【請求項２７】
装置がロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機、ジェットクッカー又は流体混合装置である請求項２６の方法。
【請求項２８】
溶融組成物が冷却前にミキサ、ポンプ又は脱気装置の少なくとも１つに直接供給される請求項２６の方法。
【請求項２９】
溶融組成物がソフトカプセル形成前に少なくとも５０％の固形分含量をもつ請求項２６の方法。
【請求項３０】
ゲルフィルムがソフトカプセル形成前に少なくとも６０％の固形分含量をもつ請求項２６の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか１項の均一な熱可逆性ゲルフィルムによって封入させた封入物質をもつ固体形。
【請求項３２】
固体形がハードカプセルである請求項３１の固体形。
【請求項３３】
封入物質が粉末、錠剤、カプレット、マイクロカプセル又はカプセルである請求項３１の固体形。
【請求項３４】
ゲルフィルムの重量基準で、カッパ−２カラゲニン０．５〜２５％、第２フィルム形成剤１０〜５０％、可塑剤５〜４０％、固形物含有量５０〜９０％をもち、所望によりｐＨ調節剤を含有する請求項１のフィルム。
【請求項３５】
封入物質を封入した請求項３４のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項３６】
固形分含有量が少なくとも５０％で、カッパ−２カラゲニンが、１．５％カッパ−２カラゲニン固体０．１モル塩化ナトリウム溶液７５℃において１０ｃｐｓ以下の粘度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項３７】
封入物質を封入した請求項３６のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項３８】
香味成分を含有し、固形分含有量が少なくとも５０％であるクレーム１のゲルフィルム。
【請求項３９】
封入物質を封入した請求項３８のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項４０】
香味成分が砂糖である請求項３８のゲルフィルム。
【請求項１】
フィルム形成量のカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなることを特徴とする均一な熱可逆性ゲルフィルム。
【請求項２】
カリウムカチオン又はアンモニウムカチオンをゲルフィルム中のカッパ−２カラゲニンの乾燥重量の５０％以下の量で含有する請求項１のフィルム。
【請求項３】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルムの乾燥重量の少なくとも０．５％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項４】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルムの乾燥重量の０．５〜２５％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項５】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルムの乾燥重量の１．５〜２５％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項６】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計乾燥重量の少なくとも１０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項７】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計乾燥重量の少なくとも２０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項８】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計乾燥重量の少なくとも５０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項９】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計乾燥重量の少なくとも８０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項１０】
カッパ−２カラゲニンがゲルフィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である請求項１のフィルム。
【請求項１１】
第２フィルム形成剤がデンプン、デンプン誘導体、デンプン加水分解物、セルロースガム、カッパカラゲニン、イオタカラゲニン、アルギネート、プロピレングリコールアルギネート、ポリマンナンガム、デキストラン、ペクチン、ゲラン、プルラン、アルキルセルロースエーテル及び変性アルキルセルロースエーテルからなる群から選ばれる請求項１のフィルム。
【請求項１２】
可塑剤がグリセリン、ソルビトール、ポリデキストロース、マルチトール、ラクチトール及びポリアルキレングリコールからなる群から選ばれ、第２フィルム形成剤がデンプン、デンプン誘導体、デンプン加水分解物、セルロースガム、ヒドロコロイド、アルキルセルロースエーテル及び変性アルキルセルロースエーテルからなる群から選ばれ、充填剤が微結晶質セルロース、微結晶質デンプン、デンプン、デンプン誘導体、イヌリン、デンプン加水分解物及びポリデキストロースからなる群から選ばれる請求項１のフィルム。
【請求項１３】
少なくとも１５００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１４】
少なくとも４０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１５】
少なくとも５０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１６】
少なくとも６０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１７】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも５０％である請求項１のフィルム。
【請求項１８】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも６０％である請求項１のフィルム。
【請求項１９】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも８０％である請求項１のフィルム。
【請求項２０】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも９０％である請求項１のフィルム。
【請求項２１】
（１）十分なせん断、温度及び滞留時間を付与しうる装置中でカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で、熱可逆性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物をゲル化温度以下に冷却してゲルフィルムをつくる諸工程からなる請求項１〜２０のいずれか１項のゲルフィルムの製造方法。
【請求項２２】
溶融組成物が冷却前にミキサ、ポンプ又は脱気装置の少なくとも１つに直接供給される請求項２１の方法。
【請求項２３】
装置がロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機、ジェットクッカー又は流体混合装置である請求項２１の方法。
【請求項２４】
カプセル壁と封入物質からなり、カプセル壁が請求項１〜２０のいずれか１項のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項２５】
封入物質が医薬、ビタミン、栄養補助剤、ペイント、ペイントボール、顔料、農薬、香料、抗酸化剤、香味成分又は食品である請求項２４のソフトカプセル。
【請求項２６】
（１）十分なせん断、温度及び滞留時間を付与しうる装置中でカッパ−２カラゲニン、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で、熱可塑性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物から直接ソフトカプセルをつくるか又は溶融組成物をゲル化温度以下に冷却し、次いでソフトカプセルをつくる諸工程からなる請求項２４のソフトカプセルの製造方法。
【請求項２７】
装置がロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機、ジェットクッカー又は流体混合装置である請求項２６の方法。
【請求項２８】
溶融組成物が冷却前にミキサ、ポンプ又は脱気装置の少なくとも１つに直接供給される請求項２６の方法。
【請求項２９】
溶融組成物がソフトカプセル形成前に少なくとも５０％の固形分含量をもつ請求項２６の方法。
【請求項３０】
ゲルフィルムがソフトカプセル形成前に少なくとも６０％の固形分含量をもつ請求項２６の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか１項の均一な熱可逆性ゲルフィルムによって封入させた封入物質をもつ固体形。
【請求項３２】
固体形がハードカプセルである請求項３１の固体形。
【請求項３３】
封入物質が粉末、錠剤、カプレット、マイクロカプセル又はカプセルである請求項３１の固体形。
【請求項３４】
ゲルフィルムの重量基準で、カッパ−２カラゲニン０．５〜２５％、第２フィルム形成剤１０〜５０％、可塑剤５〜４０％、固形物含有量５０〜９０％をもち、所望によりｐＨ調節剤を含有する請求項１のフィルム。
【請求項３５】
封入物質を封入した請求項３４のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項３６】
固形分含有量が少なくとも５０％で、カッパ−２カラゲニンが、１．５％カッパ−２カラゲニン固体０．１モル塩化ナトリウム溶液７５℃において１０ｃｐｓ以下の粘度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項３７】
封入物質を封入した請求項３６のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項３８】
香味成分を含有し、固形分含有量が少なくとも５０％であるクレーム１のゲルフィルム。
【請求項３９】
封入物質を封入した請求項３８のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項４０】
香味成分が砂糖である請求項３８のゲルフィルム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００７−５２５５５１（Ｐ２００７−５２５５５１Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１００６２（Ｐ２００６−５１００６２）
【出願日】平成１６年４月１４日（２００４．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１６０２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１５３０
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９１０２２４５２）エフ エム シー コーポレーション (74)
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１４日（２００４．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１６０２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１５３０
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９１０２２４５２）エフ エム シー コーポレーション (74)
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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