キナーゼ阻害薬としてのピラゾロピリジン
式I:
の化合物は、CHK1および/またはCHK2の抑制のために有用である。哺乳類細胞におけるこのような障害、あるいは関連の病理学的状態のin vitro、in situおよびin vivoでの診断、予防または治療のための式Iの化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩の使用方法が開示される。本発明の別の態様は、CHK1および/またはCHK2により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法を提供する。このような疾患および障害の例としては、過剰増殖性障害(例えば、癌)、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
の化合物は、CHK1および/またはCHK2の抑制のために有用である。哺乳類細胞におけるこのような障害、あるいは関連の病理学的状態のin vitro、in situおよびin vivoでの診断、予防または治療のための式Iの化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩の使用方法が開示される。本発明の別の態様は、CHK1および/またはCHK2により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法を提供する。このような疾患および障害の例としては、過剰増殖性障害(例えば、癌)、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化72】
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
(式中、Gは、1〜3個の独立したR4基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはmが0である場合、Gは追加で存在しないかまたはC1〜C4アルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル(ハロゲンで任意に置換される)、−ORe、C3〜C6シクロアルキル、5または6員へテロアリール、フェニルまたは−O−フェニル(ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−O−フェニルは1または2つのRb基で任意に置換され得る)から選択され、
R2は、水素、CH3、CH2CH2、CF3、C2〜C4アルケニル(1または2つのRc基で任意に置換される)、NHRaまたは−ORfから選択されるが、但し、R1が水素である場合、R2は−ORfであり、
R3は、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、
R4は、ハロゲン、CF3、OCF3およびCNから選択され、
R5およびR6は、独立して、水素またはCH3から選択され、
R7およびR8は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され、
R9は、水素またはCH3であり、
Raは、水素または5〜6員複素環(オキソ基で任意に置換される)であり、
Rbは、ハロゲンであり、
Rcは、OH、OCH3、オキソまたは5〜6員へテロアリールであり、
Reは、C1〜C4アルキル(OHで任意に置換される)または5〜6員複素環であり、
Rfは、C1〜C4アルキル(1つまたは複数のOH基で任意に置換される)であり、
m、nおよびpは、独立して、0または1であるか、
あるいは、式Iの化合物が式II:
【化73】
(式中、RcおよびRdは、独立して、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、そして
rは、1または2である)
の構造を有するよう、R5は水素であり、R6およびR7は、それらが結合される原子と一緒になって1個の環窒素原子を有する任意置換5〜6員複素環式環を形成し、R8は、水素またはC1〜C4アルキル(OHまたはO(C1〜C3アルキル)で任意に置換される)からなる群から選択される)。
【請求項2】
式I:
【化74】
から選択される請求項1記載の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
(式中、Gは、1〜3個の独立したR4基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはmが0である場合、Gは追加で存在しないかまたはC1〜C4アルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル(ハロゲンで任意に置換される)、−ORe、C3〜C6シクロアルキル、5または6員へテロアリール、フェニルまたは−O−フェニル(ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−O−フェニルは1または2つのRb基で任意に置換され得る)から選択され、
R2は、水素、CH3または−ORfから選択されるが、但し、R1が水素である場合、R2は−ORfであり、
R3は、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、
R4は、ハロゲン、CF3、OCF3およびCNから選択され、
R5およびR6は、独立して、水素またはCH3から選択され、
R7およびR8は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され、
Rbは、ハロゲンであり、
Reは、C1〜C4アルキル(OHで任意に置換される)または5〜6員複素環であり、
Rfは、C1〜C4アルキル(1つまたは複数のOH基で任意に置換される)であり、
m、nおよびpは、独立して、0または1であるか、
あるいは、式Iの化合物が式II:
【化75】
(式中、RcおよびRdは、独立して、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、そして
rは、1または2である)
の構造を有するよう、R5は水素であり、R6およびR7は、それらが結合される原子と一緒になって1個の環窒素原子を有する任意置換5〜6員複素環式環を形成し、R8は、水素またはC1〜C4アルキル(OHまたはO(C1〜C3アルキル)で任意に置換される)からなる群から選択される)。
【請求項3】
R1がCNである請求項1または2記載の化合物。
【請求項4】
R1がC1〜C4アルキル(ハロゲンで任意に置換される)である請求項1または2記載の化合物。
【請求項5】
R1がメチルである請求項4記載の化合物。
【請求項6】
R1がCF3である請求項4記載の化合物。
【請求項7】
R1がC3〜C6シクロアルキルである請求項1または2記載の化合物。
【請求項8】
R1がシクロプロピルである請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R1が、1または2つのRb基で任意に置換されるフェニルである請求項1または2記載の化合物。
【請求項10】
R1が、フェニルである請求項9記載の化合物。
【請求項11】
R1が3−フルオロフェニルである請求項9記載の化合物。
【請求項12】
R1が、1または2つのRb基で任意に置換される−O−フェニルである請求項1または2記載の化合物。
【請求項13】
R1が3−フルオロフェノキシである請求項12記載の化合物。
【請求項14】
R1がハロゲンである請求項1または2記載の化合物。
【請求項15】
R1がClおよびBrから選択される請求項14記載の化合物。
【請求項16】
R1が水素である請求項1または2記載の化合物。
【請求項17】
R2が水素である請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
R2が−ORfである請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
Rfが1つまたは複数のOH基で任意に置換されるC1〜C4アルキルである請求項18記載の化合物。
【請求項20】
R2が、−OCH3、−OCH2CH2OHおよび−OCH2CH(OH)CH2OHから選択される請求項19記載の化合物。
【請求項21】
R7が水素である請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
R7がイソプロピルである請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
R8が水素である請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
pが1である請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
R5が水素である請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
R6が水素である請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
pが0である請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
R3が水素である請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
nが0である請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
nが1である請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
mが1である請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
mが0である請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
Gが1〜3つのR4基により任意に置換されるフェニルである請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
Gが、4−クロロフェニルである請求項33記載の化合物。
【請求項35】
Gが存在しないかまたはC1〜C4アルキルである請求項32記載の化合物。
【請求項36】
Gが存在しない請求項35記載の化合物。
【請求項37】
mが0であり、GがG1である請求項32記載の化合物であって、式V:
【化76】
(式中、G1は存在しないかまたはC1〜C4アルキルである)
の構造を有する化合物。
【請求項38】
G1が存在しない請求項37記載の化合物。
【請求項39】
R5が水素であり、R6およびR7が、それらが結合される原子と一緒になって1個の環窒素原子を有する任意置換5〜6員複素環式環を形成し、R8が、水素またはC1〜C4アルキル(OHまたはO(C1〜C3アルキル)で任意に置換される)からなる群から選択される請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物であって、式II:
【化77】
を有する化合物。
【請求項40】
rが1である請求項39記載の化合物。
【請求項41】
rが2である請求項39記載の化合物。
【請求項42】
Rcが水素である請求項39〜41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項43】
Rcがメチルである請求項39〜41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項44】
Rdが水素である請求項39〜43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項45】
Rdがメチルである請求項39〜43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項46】
R8が水素である請求項39〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項47】
R1がIである請求項1記載の化合物。
【請求項48】
R2がCH3、CH2CH3およびCF3から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項49】
R2が−CH=CHC(=O)OCH3、2−(ピリジン−3−イル)ビニルおよび2−(1H−ピラゾール−4−イル)ビニルから選択される請求項1記載の化合物。
【請求項50】
R2がNH2およびNH−4−ピロリジン−2−オンから選択される請求項1記載の化合物。
【請求項51】
R9が水素である請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項52】
R9がCH3である請求項1記載の化合物。
【請求項53】
請求項1または2で定義され、本明細書中の実施例1〜38のいずれかで名を挙げられる式Iの化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項54】
請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物ならびに製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む製剤組成物。
【請求項55】
CHK1および/またはCHK2により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項56】
癌の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する1つまたは複数の追加の化合物と組合せて投与することを包含する方法。
【請求項57】
哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項58】
療法に用いるための請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項59】
過剰増殖性疾患の治療に用いるための請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項60】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項61】
癌療法を受けている患者の治療にCHK1および/またはCHK2阻害薬として用いるための薬剤の製造における請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項62】
過剰増殖性疾患の治療に用いるための請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
【請求項63】
癌の治療における使用のための請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
【請求項64】
請求項2記載の式Iの化合物の製造方法であって:
(a)カップリング試薬の存在下で、式7:
【化78】
の化合物を、式A:
【化79】
の化合物を用いてアシル化し、
(b)その後、R1を任意に誘導体化し、そして
(c)その後、任意に脱保護して式Iの化合物を提供する
ステップを包含する方法。
【請求項1】
式I:
【化72】
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
(式中、Gは、1〜3個の独立したR4基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはmが0である場合、Gは追加で存在しないかまたはC1〜C4アルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル(ハロゲンで任意に置換される)、−ORe、C3〜C6シクロアルキル、5または6員へテロアリール、フェニルまたは−O−フェニル(ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−O−フェニルは1または2つのRb基で任意に置換され得る)から選択され、
R2は、水素、CH3、CH2CH2、CF3、C2〜C4アルケニル(1または2つのRc基で任意に置換される)、NHRaまたは−ORfから選択されるが、但し、R1が水素である場合、R2は−ORfであり、
R3は、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、
R4は、ハロゲン、CF3、OCF3およびCNから選択され、
R5およびR6は、独立して、水素またはCH3から選択され、
R7およびR8は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され、
R9は、水素またはCH3であり、
Raは、水素または5〜6員複素環(オキソ基で任意に置換される)であり、
Rbは、ハロゲンであり、
Rcは、OH、OCH3、オキソまたは5〜6員へテロアリールであり、
Reは、C1〜C4アルキル(OHで任意に置換される)または5〜6員複素環であり、
Rfは、C1〜C4アルキル(1つまたは複数のOH基で任意に置換される)であり、
m、nおよびpは、独立して、0または1であるか、
あるいは、式Iの化合物が式II:
【化73】
(式中、RcおよびRdは、独立して、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、そして
rは、1または2である)
の構造を有するよう、R5は水素であり、R6およびR7は、それらが結合される原子と一緒になって1個の環窒素原子を有する任意置換5〜6員複素環式環を形成し、R8は、水素またはC1〜C4アルキル(OHまたはO(C1〜C3アルキル)で任意に置換される)からなる群から選択される)。
【請求項2】
式I:
【化74】
から選択される請求項1記載の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
(式中、Gは、1〜3個の独立したR4基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはmが0である場合、Gは追加で存在しないかまたはC1〜C4アルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル(ハロゲンで任意に置換される)、−ORe、C3〜C6シクロアルキル、5または6員へテロアリール、フェニルまたは−O−フェニル(ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−O−フェニルは1または2つのRb基で任意に置換され得る)から選択され、
R2は、水素、CH3または−ORfから選択されるが、但し、R1が水素である場合、R2は−ORfであり、
R3は、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、
R4は、ハロゲン、CF3、OCF3およびCNから選択され、
R5およびR6は、独立して、水素またはCH3から選択され、
R7およびR8は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され、
Rbは、ハロゲンであり、
Reは、C1〜C4アルキル(OHで任意に置換される)または5〜6員複素環であり、
Rfは、C1〜C4アルキル(1つまたは複数のOH基で任意に置換される)であり、
m、nおよびpは、独立して、0または1であるか、
あるいは、式Iの化合物が式II:
【化75】
(式中、RcおよびRdは、独立して、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、そして
rは、1または2である)
の構造を有するよう、R5は水素であり、R6およびR7は、それらが結合される原子と一緒になって1個の環窒素原子を有する任意置換5〜6員複素環式環を形成し、R8は、水素またはC1〜C4アルキル(OHまたはO(C1〜C3アルキル)で任意に置換される)からなる群から選択される)。
【請求項3】
R1がCNである請求項1または2記載の化合物。
【請求項4】
R1がC1〜C4アルキル(ハロゲンで任意に置換される)である請求項1または2記載の化合物。
【請求項5】
R1がメチルである請求項4記載の化合物。
【請求項6】
R1がCF3である請求項4記載の化合物。
【請求項7】
R1がC3〜C6シクロアルキルである請求項1または2記載の化合物。
【請求項8】
R1がシクロプロピルである請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R1が、1または2つのRb基で任意に置換されるフェニルである請求項1または2記載の化合物。
【請求項10】
R1が、フェニルである請求項9記載の化合物。
【請求項11】
R1が3−フルオロフェニルである請求項9記載の化合物。
【請求項12】
R1が、1または2つのRb基で任意に置換される−O−フェニルである請求項1または2記載の化合物。
【請求項13】
R1が3−フルオロフェノキシである請求項12記載の化合物。
【請求項14】
R1がハロゲンである請求項1または2記載の化合物。
【請求項15】
R1がClおよびBrから選択される請求項14記載の化合物。
【請求項16】
R1が水素である請求項1または2記載の化合物。
【請求項17】
R2が水素である請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
R2が−ORfである請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
Rfが1つまたは複数のOH基で任意に置換されるC1〜C4アルキルである請求項18記載の化合物。
【請求項20】
R2が、−OCH3、−OCH2CH2OHおよび−OCH2CH(OH)CH2OHから選択される請求項19記載の化合物。
【請求項21】
R7が水素である請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
R7がイソプロピルである請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
R8が水素である請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
pが1である請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
R5が水素である請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
R6が水素である請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
pが0である請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
R3が水素である請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
nが0である請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
nが1である請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
mが1である請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
mが0である請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
Gが1〜3つのR4基により任意に置換されるフェニルである請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
Gが、4−クロロフェニルである請求項33記載の化合物。
【請求項35】
Gが存在しないかまたはC1〜C4アルキルである請求項32記載の化合物。
【請求項36】
Gが存在しない請求項35記載の化合物。
【請求項37】
mが0であり、GがG1である請求項32記載の化合物であって、式V:
【化76】
(式中、G1は存在しないかまたはC1〜C4アルキルである)
の構造を有する化合物。
【請求項38】
G1が存在しない請求項37記載の化合物。
【請求項39】
R5が水素であり、R6およびR7が、それらが結合される原子と一緒になって1個の環窒素原子を有する任意置換5〜6員複素環式環を形成し、R8が、水素またはC1〜C4アルキル(OHまたはO(C1〜C3アルキル)で任意に置換される)からなる群から選択される請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物であって、式II:
【化77】
を有する化合物。
【請求項40】
rが1である請求項39記載の化合物。
【請求項41】
rが2である請求項39記載の化合物。
【請求項42】
Rcが水素である請求項39〜41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項43】
Rcがメチルである請求項39〜41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項44】
Rdが水素である請求項39〜43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項45】
Rdがメチルである請求項39〜43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項46】
R8が水素である請求項39〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項47】
R1がIである請求項1記載の化合物。
【請求項48】
R2がCH3、CH2CH3およびCF3から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項49】
R2が−CH=CHC(=O)OCH3、2−(ピリジン−3−イル)ビニルおよび2−(1H−ピラゾール−4−イル)ビニルから選択される請求項1記載の化合物。
【請求項50】
R2がNH2およびNH−4−ピロリジン−2−オンから選択される請求項1記載の化合物。
【請求項51】
R9が水素である請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項52】
R9がCH3である請求項1記載の化合物。
【請求項53】
請求項1または2で定義され、本明細書中の実施例1〜38のいずれかで名を挙げられる式Iの化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項54】
請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物ならびに製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む製剤組成物。
【請求項55】
CHK1および/またはCHK2により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項56】
癌の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する1つまたは複数の追加の化合物と組合せて投与することを包含する方法。
【請求項57】
哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項58】
療法に用いるための請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項59】
過剰増殖性疾患の治療に用いるための請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項60】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項61】
癌療法を受けている患者の治療にCHK1および/またはCHK2阻害薬として用いるための薬剤の製造における請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項62】
過剰増殖性疾患の治療に用いるための請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
【請求項63】
癌の治療における使用のための請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
【請求項64】
請求項2記載の式Iの化合物の製造方法であって:
(a)カップリング試薬の存在下で、式7:
【化78】
の化合物を、式A:
【化79】
の化合物を用いてアシル化し、
(b)その後、R1を任意に誘導体化し、そして
(c)その後、任意に脱保護して式Iの化合物を提供する
ステップを包含する方法。
【公表番号】特表2011−509302(P2011−509302A)
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−542343(P2010−542343)
【出願日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【国際出願番号】PCT/US2009/030450
【国際公開番号】WO2009/089359
【国際公開日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【国際出願番号】PCT/US2009/030450
【国際公開番号】WO2009/089359
【国際公開日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
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