キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
本発明は一般式(I)
【化１】
（式中、Ra、Rb、Rc、Rd、及びＸは請求項１に示されたように定義される）
の二環式複素環、これらの互変異性体、立体異性体、混合物、及び塩、特に無機酸又は有機酸とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に対する抑制作用を有する）、疾患、とりわけ腫瘍疾患、良性前立腺過形成(BPH)、並びに肺及び呼吸道の疾患を治療するためのこれらの使用、並びにこれらの製造に関する。
【化１】
（式中、Ra、Rb、Rc、Rd、及びＸは請求項１に示されたように定義される）
の二環式複素環、これらの互変異性体、立体異性体、混合物、及び塩、特に無機酸又は有機酸とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に対する抑制作用を有する）、疾患、とりわけ腫瘍疾患、良性前立腺過形成(BPH)、並びに肺及び呼吸道の疾患を治療するためのこれらの使用、並びにこれらの製造に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明は一般式
【０００２】
【化１】
【０００３】
の二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩、特に無機又は有機の酸とのそれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に対する抑制作用を有する）、疾患、特に腫瘍症並びに良性前立腺過形成(BPH)、肺及び気道の疾患の治療のためのそれらの使用、並びにそれらの調製に関する。
上記一般式Ｉにおいて、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rbは1-フェニルエチル基であり、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチル基又はヘテロアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基或いは
シアノ基、ニトロ基又はアミノ基であり、かつ
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
メチル基もしくはトリフルオロメチル基であり、
Rcはシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは夫々の場合に基R4-N-R5により置換されており、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基であり、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又は4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソモルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-C1-3-アルキルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
【０００４】
C1-4-アルキルスルホニル基、クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（モルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、(4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基又は(4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-4-アルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、(4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、(4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルキルカルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)-アミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノスルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基、ホモピペリジン-1-イルスルホニル基、モルホリン-4-イルスルホニル基、ホモモルホリン-4-イルスルホニル基、ピペラジン-1-イルスルホニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルスルホニル基、ホモピペラジン-1-イルスルホニル基又は4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルスルホニル基である〕、
【０００５】
シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基（これは夫々の場合に基R6により置換されており、
R6は2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-C1-3-アルキルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-C1-3-アルキルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
アゼチジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
【０００６】
Rdは水素原子又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
ヒドロキシル基、
C1-4-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子により置換されたエチルオキシ基、
C2-4-アルキルオキシ基（これは基R6又はR7により置換されており、
R6は上記のように定義され、かつ
R7はヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基もしくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基である）、
C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ基又はテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
C1-4-アルコキシ基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されており、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基である）、又は
C1-4-アルコキシ基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されており、R8は上記のように定義される）であり、かつ
Ｘはシアノ基により置換されたメチン基であり、又は窒素原子であり、
【０００７】
上記基の定義に記載されたアリール基は夫々の場合にR9により一置換又は二置換されているフェニル基を意味すると理解されるべきであり、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R9は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはシアノ基であり、
上記基の定義に記載されたヘテロアリール基はピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基を意味すると理解されるべきであり、上記ヘテロアリール基は夫々の場合に基R9により一置換又は二置換されており、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またR9は上記のように定義され、また
上記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基は夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また
特にことわらない場合には、上記アルキル基は直鎖又は分岐であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロペンチル基〔これは３位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子又はC1-3-アルキル基であり、かつ
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又はモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソモルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-3-アルキルスルホニル基、クロロ-C2-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C2-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基又は（モルホリン-4-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
【０００９】
ホルミル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-3-アルキルカルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、C1-3-アルキルモルホリン-4-イルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノスルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基である〕、又は
シクロペンチル基（これは３位で基R6により置換されており、
R6が2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
【００１０】
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、R4及びR5が上記のように定義される）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、R6が上記のように定義される）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdが水素原子、
C1-3-アルキルオキシ基、
メトキシ基（これは１〜３個のフッ素原子により置換されている）、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6が上記のように定義され、かつ
R7がヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基もしくは4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基である）、
【００１１】
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）であり、かつ
Ｘが窒素原子であり、
特に記載されない場合には、上記アルキル基が直鎖又は分岐であってもよい、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００１２】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロヘキシル基〔これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子、メチル基又はエチル基であり、かつ
R5が水素原子、メチル基、アミノカルボニルメチル基、メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、ピロリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、モルホリン-4-イルカルボニルメチル基、2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)エチル基又は3-(モルホリン-4-イル-カルボニル)プロピル基、
エチル基、プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、3-(アセチルアミノ)プロピル基、2-(エチルカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(プロピルカルボニルアミノ)エチル基、3-(プロピルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)エチル基、3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(メチルスルホニル)エチル基、3-(メチルスルホニル)プロピル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基又は3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル基、
2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル基、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基又は2-(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基、
【００１３】
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロピル基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)プロピル基、3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基又は3-(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基、
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、3-クロロプロピルスルホニル基、2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル基又は3-(モルホリン-4-イル)-プロピルスルホニル基、
プロピルオキシカルボニル基又はブチルオキシカルボニル基、
ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、メトキシアセチル基、(2-メトキシエチル)カルボニル基、(3-メトキシプロピル)カルボニル基、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、モルホリン-4-イルアセチル基、〔2-(モルホリン-4-イル)エチル〕カルボニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)プロピル〕カルボニル基又はメチルスルホニルアセチル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、(3-メトキシプロピル)-アミノカルボニル基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基である〕、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、
R6が2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
【００１４】
Rdが水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6が上記のように定義され、かつ
R7がヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基もしくは4-エチルピペラジン-1-イル基、又は
アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、ブチルオキシカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基もしくはブチルスルホニルアミノ基である）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）であり、かつ
Ｘが窒素原子であり、
特に記載されない場合には、上記アルキル基が直鎖又は分岐であってもよい、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００１５】
一般式Ｉの非常に特に好ましい化合物は
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロヘキシル基（これは４位でアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、N-(アセチル)メチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、N-(メトキシアセチル)メチルアミノ基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル)メチルアミノ基、tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)メチルアミノ基、N-(エチルアミノカルボニル)メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N-(ジメチルアミノカルボニル)メチルアミノ基、N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルカルボニル)メチルアミノ基、N-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)メチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、N-(メチルスルホニル)メチルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N-(エチルスルホニル)メチルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、N-(ジメチルアミノスルホニル)メチルアミノ基、モルホリン-4-イルスルホニルアミノ基又はN-(モルホリン-4-イルスルホニル)メチルアミノ基により置換されている）、
ピロリジン-3-イル基、
ピロリジン-3-イル基（これは１位でtert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
【００１６】
ピペリジン-3-イル基、
ピペリジン-3-イル基（これは１位でtert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、（アミノカルボニル）メチル基、（ジメチルアミノカルボニル）メチル基、（モルホリン-4-イルカルボニル）メチル基、2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基、シアノ基、アセチル基、メトキシアセチル基、（ジメチルアミノ）アセチル基、（モルホリン-4-イル）アセチル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基により置換されている）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdがメトキシ基、エチルオキシ基又は2-(メトキシ)エチルオキシ基であり、かつ
Ｘが窒素原子である、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、シアノ基、アセチル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）であり、
Rdがメトキシ基であり、かつ
Ｘが窒素原子である、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
一般式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。
a)一般式
【００１７】
【化２】
【００１８】
（式中、
Ra、Rb、Rd及びＸは先に記載されたように定義される）
の化合物と、一般式
Z1-Rc (III)
（式中、
Rcは先に記載されたように定義され、かつZ1は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基又はヒドロキシル基である）
の化合物との反応。
Z1がヒドロキシル基である一般式IIIの化合物を使用して、その反応は脱水剤の存在下で、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、適当に溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテル中で-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行なわれる。
b)Rdが先に記載された必要により置換されていてもよいアルキルオキシ基の一つである、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に記載されたように定義される）
の化合物と、一般式
Z2-Rd' (V)
（式中、Rd'はC1-4-アルキル基、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、基R6又はR7により置換されたC2-4-アルキル基（R6及びR7は先に記載されたように定義される）、C1-4-アルキル基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されている）、又はC1-4-アルキル基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されている）であり、基R8は夫々の場合に先に記載されたように定義され、かつ
Z2は脱離基、例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はヒドロキシル基である）
の化合物との反応。
脱離基がハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はアリールスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基である場合、その反応は有機又は無機の塩基、例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で行なわれることが好ましい。脱離基がヒドロキシル基である場合、その反応は脱水剤の存在下で、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で行なわれる。
c)Rdが先に記載されたアルキルオキシ基の一つ（これは必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又はイミノ窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されている）である、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００２１】
【化４】
【００２２】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に記載されたように定義され、かつZ3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子又はスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基である）
の化合物と、アンモニア、適当な、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はそれらの好適な塩もしくは誘導体、例えば、モルホリンとの反応。
d)Rdがヒドロキシル基である、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００２３】
【化５】
【００２４】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に記載されたように定義され、かつRd”はヒドロキシル基に変換し得る基、例えば、必要により置換されていてもよいベンジルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アセチルオキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基又はトリチルオキシ基である）
の化合物からの保護基の開裂。
保護基の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で行なわれる。
ベンジル基又はメトキシベンジル基の開裂は、例えば、水添分解的に、例えば、触媒、例えば、パラジウム／カーボンの存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を用いて行なわれる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基の開裂はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で行なわれることが好ましい。
tert-ブチル基又はベンジル基の開裂は、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは臭化水素酸による処理により、又は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用して、ヨードトリメチルシランによる処理により行なわれる。
e)Rcが-NH基を含む、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００２５】
【化６】
【００２６】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは先に記載されたように定義され、かつRc'は先にRcについて記載された意味を有し、但し、Rcが保護された窒素原子を含むことを条件とする）
の化合物からの保護基の開裂。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基についての通例の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であり、フタリル基がアミノ基について更に可能である。
保護基の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で行なわれる。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、水添分解的に、例えば、触媒、例えば、パラジウム／カーボンの存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を用いて行なわれる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基の開裂はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で行なわれることが好ましい。
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基の開裂は酸、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸による処理により、又は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用して、ヨードトリメチルシランによる処理により行なわれることが好ましい。
トリフルオロアセチル基の開裂は、必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸による処理により、又は、必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液による処理により行なわれることが好ましい。
フタリル基の開裂はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で行なわれることが好ましい。
f)Rcが必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又は窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されたアルキル基を含む、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００２７】
【化７】
【００２８】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは先に記載されたように定義され、Z3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、又はスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基であり、かつRc”は先にRcについて記載された意味を有し、但し、脂肪族炭素原子に結合された水素原子が基Z3により置換されていることを条件とする）
の化合物と、アンモニア、適当な、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はそれらの好適な塩もしくは誘導体、例えば、モルホリンとの反応。
本発明によれば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、次いでこれはアシル化、シアン化又はスルホニル化により一般式Ｉの相当するアシル化合物、シアノ化合物又はスルホニル化合物に変換でき、この場合、好適なアシル化剤は、例えば、イソシアネート、カルバモイルクロリド、カルボン酸ハライド、無水カルボン酸及び活性剤、例えば、N,N'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと一緒のカルボン酸であり、好適なスルホニル化剤はスルホニルハライドであり、また好適なシアン化剤は塩化シアン又は臭化シアンであり、かつ／又は
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られ、次いでこれはアルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換でき、かつ／又は
クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基又はブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られ、次いでこれはアミンとの反応により相当するアミノ-C1-4-アルキルスルホニル化合物に変換でき、かつ／又は
tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ基又はN-tert-ブチルオキシカルボニルイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られ、次いでこれは塩酸又はトリフルオロ酢酸の如き酸による処理により一般式Ｉの相当するアミノ化合物、アルキルアミノ化合物又はイミノ化合物に変換し得る。
【００２９】
上記反応において、存在し得る反応性基、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は通例の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護し得る。
例えば、トリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基がヒドロキシル基の保護基として可能である。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基に可能な保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基である。
使用した保護基の任意のその後の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で行なわれる。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／カーボンの如き触媒の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を使用して行なわれる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基の開裂はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で行なわれることが好ましい。
【００３０】
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基の開裂は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸の如き酸による処理又はヨードトリメチルシランによる処理により行なわれることが好ましい。
トリフルオロアセチル基の開裂は、必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸による処理により、又は、必要によりテトラヒドロフランもしくはメタノールの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液による処理により行なわれることが好ましい。
更に、既に先に記載されたような、得られた一般式Ｉの化合物は、それらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分離し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離し、また少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物をそれらの鏡像体に分離することが可能である。
こうして、例えば、得られたシス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離でき、ラセミ体で生じる、得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離でき、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で生じる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分離し得る。
【００３１】
鏡像体の分離はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性物質（ラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、異なる溶解性に基いて分離することにより行なわれることが好ましく、この場合、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。特に普通の、光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。可能な光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであり、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルである。
更に、得られた式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬投与のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。これに可能な酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸である。
【００３２】
出発物質として使用された一般式II〜IXの化合物は文献により知られており、又は必要により保護基を更に導入して、文献によりそれ自体知られている方法又は上記方法により得られる（例えば、式IV又はVII及びVIIIの化合物）。
既に先に記載されたように、本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に表皮成長因子受容体(EGF-R)により媒介されるシグナル伝達に対する抑制作用を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量体化又はチロシンキナーゼそれ自体の抑制により生じられる。更には、更に下方にある成分へのシグナルの伝達がブロックされることが可能である。
新規化合物の生物学的性質を以下のように試験した。
ヒトEGF受容体キナーゼの抑制を細胞質チロシンキナーゼドメイン（Nature 309 (1984), 418に公表された配列に基づいてメチオニン664〜アラニン1186）の助けにより測定した。このために、バキュロウイルス発現系を使用して、タンパク質をSf9昆虫細胞中でGST融合タンパク質として発現した。
酵素活性の測定を連続希釈液中で試験化合物の存在下又は不在下で行なった。シグマからのポリマーpEY(4:1)を基質として使用した。ビオチニル化pEY(bio-pEY)をトレーサー及び基質として添加した。反応溶液夫々100μlは50％DMSO中のインヒビター10μl、基質溶液（200mM HEPES pH 7.4、50mM 酢酸マグネシウム、poly(EY) 2.5mg/ml、bio-pEY 5μg/ml）20μl及び酵素製剤20μlを含んでいた。酵素反応を10mMの塩化マグネシウム中の100μMのATP溶液50μlの添加により開始した。bio-pEYへのホスフェートとり込みが時間及び酵素の量に関して線形であるように、酵素製剤の希釈を調節した。酵素製剤を20mM HEPES pH 7.4、1mM EDTA、130mM 塩化ナトリウム、0.05％のトリトンX-100、1mM DTT及び10％のグリセロール中で希釈した。
酵素アッセイを30分の期間にわたって室温で行ない、停止溶液（20mM HEPES pH 7.4中の250mM EDTA）50μlの添加により終了させた。100μlをストレプトアビジン被覆ミクロタイタ・プレートに移し、室温で60分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄溶液（50mM Tris、0.05％のトゥイーン20）200μlで洗浄した。HRPO標識抗PY抗体（トランスダクション・ラボラトリィズからのPY20H Anti-PTyr:HRP、250ng/ml）100μlの添加後に、その混合物を60分間インキュベートした。次いでミクロタイタ・プレートを洗浄溶液夫々200μlで３回洗浄した。次いでサンプルをTMB-ペルオキシダーゼ溶液（A:B=1:1、キルケガード・ペリー・ラボラトリィズ）100μlで処理した。10分後、反応を停止した。吸光度をELISAリーダーでOD450nmで測定した。全てのデータ点を３回反復で測定した。
シグモイド曲線に関する分析プログラム（グラフ・パッド・プリズム・バージョン3.0）を使用して、データを反復計算によりフィットした。全ての分析は0.9以上の相関関係係数を有していた。曲線から、EGF受容体キナーゼの活性を50％まで抑制する活性物質濃度(IC50)を誘導した。
【００３３】
本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、ヒトEGF受容体のチロシンキナーゼによるシグナル伝達を抑制し、それ故、チロシンキナーゼの機能亢進により生じられる病態生理学的プロセスの治療に有益である。これらは、例えば、良性又は悪性の腫瘍、特に上皮源及び神経上皮源の腫瘍、転移の形成及び血管内皮細胞の異常増殖（新生血管形成）である。
また、本発明の化合物は、例えば、気道の炎症性疾患において、増大又は変化された粘液生成（これはチロシンキナーゼの刺激により生じられる）により伴われる気道及び肺の疾患、例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の副鼻腔炎又は鼻炎、喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、反応性亢進気道、例えば、細菌もしくはウイルス、ぜん虫、菌類又は原生動物による感染症により生じた気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張、急性呼吸困難症候群(ARDS)、肺水腫、種々の原因、例えば、発汗、毒性ガス又は蒸気の吸入、心不全、放射線、化学療法の結果としての、またエリテマトーデスにおける気管支炎もしくは肺炎もしくは間質性肺炎又は肺繊維症、全身性硬皮症、アスベスト肺、けい肺、ベスニエ-ベック病又はサルコイドーシス、肉芽腫症、突発性肺繊維症(IPF)、膵のう胞性繊維炎又は膵繊維症、或いはα1-アンチトリプシン欠乏症又は鼻ポリープの予防及び治療に有益である。
また、これらの化合物は、例えば、慢性炎症変化の場合に見られるような、チロシンキナーゼの乱された活性により伴われる胃腸道及び胆管並びに胆嚢の疾患、例えば、胃腸道の絨毛性又は腺腫様ポリープ、家族性結腸ポリープ症のポリープ、ガードナー症候群の腸ポリープ、ポイツ-ジェガーズ症候群のポリープ、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ、深在性のう胞性大腸炎及び腸壁のう胞状気腫、急性もしくは慢性胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎のポリープ、胃腸道の潰瘍又はポリープ、増大された分泌により伴われる胃腸道の疾患、例えば、メネトリエ病、分泌性アデノーマ又はタンパク質損失症候群の治療に適している。
更に、一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学上許される塩はチロシンキナーゼの異常機能により生じられる皮膚及び関節の炎症性疾患、例えば、表皮増殖過剰（乾癬）及び関節炎の治療、並びに良性前立腺過形成(BPH)、免疫系の疾患及び造血細胞の増殖過剰の治療に使用し得る。
【００３４】
本発明の化合物は、それらの生物学的性質のために、単独で使用でき、又は、例えば、腫瘍治療、単一療法におけるその他の薬理学的活性化合物と組み合わせて又はその他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシド）、有糸分裂インヒビター（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シス-プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスのインヒビター（例えば、5-FU等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用し得る。気道疾患の治療のために、これらの化合物は単独で使用でき、又はその他の気道治療薬、例えば、分泌抑制活性（例えば、アンブロキソール、N-アセチルシステイン）、気管支抑制活性（例えば、チオトロピウムもしくはイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール）及び／又は抗炎症活性（例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド）を有する化合物と組み合わせて使用し得る。胃腸道の領域における疾患の治療のために、これらの化合物は同様に単独で投与でき、又は運動性もしくは分泌に影響する物質と組み合わせて投与し得る。これらの組み合わせは同時又は逐次投与し得る。
これらの化合物単独又はその他の活性化合物と組み合わせての投与は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻内、吸入又は経皮もしくは経口で行なわれ、エアゾール製剤が吸入に特に適している。
医薬投与の場合、本発明の化合物は一般に体重1kg当り0.01-100mg、好ましくは0.1-15mgの投薬量で温血脊椎動物、特にヒトに使用される。投与のために、これらは通例のガレン製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中に、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪含有物質、例えば、硬質脂肪又はそれらの好適な混合物とともに混入される。
以下の実施例は本発明を大いに詳しく説明することを目的とし、それを限定するものではない。
【実施例】
【００３５】
最終化合物の調製
実施例１
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-〔1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシキナゾリン
【００３６】
【化８】
【００３７】
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン（WO 02/18351を参照のこと）4.8g、1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-(p-トルエンスルホニルオキシ)ピペリジン7.55g、炭酸カリウム5.7g及びジメチルホルムアミド50mlを60℃で48時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチル300mlで希釈し、水で振とうすることにより３回抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液を使用して残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：5.2g（理論値の67％）
Rf：0.53（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=95:5:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=479〔M+H〕+
実施例２
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン二塩酸塩
【００３８】
【化９】
【００３９】
塩化メチレン中で室温で5Mのイソプロパノール性塩酸による(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-〔1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシキナゾリンの処理により調製した。
Rf：0.52（逆相シリカゲルRP8、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸=50:50:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=379〔M+H〕+
実施例３
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００４０】
【化１０】
【００４１】
テトラヒドロフラン中でホルムアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びN-エチルジイソプロピルアミンによる(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン二塩酸塩の処理により調製した。
Rf：0.48（逆相シリカゲルRP8、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸=50:50:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=393〔M+H〕+
実施例４
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００４２】
【化１１】
【００４３】
テトラヒドロフラン中で無水酢酸及びN-エチルジイソプロピルアミンによる(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン二塩酸塩の処理により調製した。
Rf：0.19（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=90:10:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=421〔M+H〕+
実施例４と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) (R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００４４】
【化１２】
【００４５】
メタンスルホン酸クロリドを使用して、その反応を行なう。
Rf：0.48（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=90:10:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=457〔M+H〕+
(2) (R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-{1-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
【００４６】
【化１３】
【００４７】
（モルホリン-4-イル）カルボニルクロリドを使用して、その反応を行なう。
Rf：0.34（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=90:10:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=492〔M+H〕+
(3) (R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００４８】
【化１４】
【００４９】
塩化メチレン中で臭化シアンを使用して、その反応を行なう。
Rf：0.54（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=95:5:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=404〔M+H〕+
また、上記実施例及び文献により知られているその他の方法と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
【００５０】
【化１５】
【００５１】
【化１６】
【００５２】
【化１７】
【００５３】
【化１８】
【００５４】
【化１９】
【００５５】
【化２０】
【００５６】
【化２１】
【００５７】
実施例５
活性物質75mgを含む被覆錠剤
組成：
１個の被覆錠剤コアーは以下の成分を含む。
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
トウモロコシ澱粉 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び記載量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径約13mmを有するプレス成形物を錠剤製造機中で調製し、好適な機械でこれらを1.5mmのメッシュ幅を有する篩中ですり砕き、残量のステアリン酸マグネシウムと混合する。このグラニュールを錠剤製造機でプレスして所望の形状を有する錠剤を得る。
コアー重量：230mg
ダイ：9mm、凸形
こうして調製した被覆錠剤コアーを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。完成フィルム被覆錠剤を蜜蝋で艶出しする。
被覆錠剤の重量：245mg
【００５８】
実施例６
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシ澱粉 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性化合物、ラクトース及び澱粉を混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った塊を篩にかけ（メッシュ幅2.0mm）、ラック型乾燥オーブン中で50℃で乾燥した後、それを再度篩にかけ（メッシュ幅1.5mm）、滑剤を添加する。プレスに供する混合物を加工して錠剤を得る。
錠剤重量：220mg
直径：10mm、両面に切子面、そして一面に破断ノッチを有する２層。
【００５９】
実施例７
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
トウモロコシ澱粉 40.0mg
コロイドケイ酸 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びケイ酸と混合した活性物質を20％の濃度のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュ幅を有する篩により粉末にする。
45℃で乾燥したグラニュールを再度同篩によりすり砕き、記載量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物からプレスする。
錠剤重量：300mg
ダイ：10mm、平ら。
【００６０】
実施例８
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成：
１個のカプセルは以下の成分を含む。
活性化合物 150.0mg
トウモロコシ澱粉（乾燥） 約180.0mg
ラクトース（粉末） 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製：
活性化合物を賦形剤とブレンドし、0.75mmのメッシュ幅の篩に通し、好適な装置中で均一に混合する。最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに入れる。
カプセル充填：約320mg
カプセルシェル：硬質ゼラチンカプセルサイズ１
実施例９
活性物質150mgを含む座薬
組成：
１個の座薬は以下の成分を含む。
活性化合物 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2000.0mg
調製：
座薬物質を融解した後、活性化合物をその中に均一に分散させ、融解物を予め冷却した金型に注入する。
【００６１】
実施例10
活性物質50mgを含む懸濁液
組成：
懸濁液100mlは以下の成分を含む。
活性化合物 1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート 0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート 0.01g
蔗糖 10.00g
グリセロール 5.00g
70％濃度のソルビトール溶液 20.00g
矯味矯臭薬 0.30g
蒸留水 100.00ml
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。メチルp-ヒドロキシベンゾエート及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートそしてまたグリセロール及びカルボキシメチルセルロースナトリウム塩を撹拌しながらこれに溶解する。その混合物を室温に冷却し、活性化合物を撹拌しながら添加し、均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭薬を添加し、溶解した後、懸濁液を撹拌しながら脱気のために排気する。
懸濁液5mlは活性化合物50mgを含む。
【００６２】
実施例11
活性物質10mgを含むアンプル
組成：
活性化合物 10.0mg
0.01Nの塩酸 充分な量
２回蒸留水 2.0ml
調製：
活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、塩化ナトリウムを使用して等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに入れる。
実施例12
活性物質50mgを含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01Nの塩酸 充分な量
２回蒸留水 10.0ml
調製：
活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、塩化ナトリウムを使用して等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに入れる。
実施例13
活性物質5mgを含む粉末吸入用のカプセル
１個のカプセルは以下の成分を含む。
活性物質 5.0mg
吸入目的のラクトース 15.0mg
20.0mg
調製：
活性物質を吸入目的のラクトースと混合する。その混合物をカプセル製造機でカプセルに入れる（空のカプセルの重量：約50mg）。
カプセル重量：70.0mg
カプセルサイズ：３
【００６３】
実施例14
活性物質2.5mgを含む手動ネブライザー用の吸入溶液
１回のストロークは以下の成分を含む。
活性物質 2.500mg
ベンザルコニウムクロリド 0.001mg
1Nの塩酸 充分な量
エタノール/水(50/50) 15.000mg
調製：
活性物質及びベンザルコニウムクロリドをエタノール/水(50/50)に溶解する。1Nの塩酸を使用してその溶液のpHを調節する。調節された溶液を濾過し、手動ネブライザーに適した容器（カートリッジ）に入れる。
容器の充填質量：4.5g
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明は一般式
【０００２】
【化１】
【０００３】
の二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩、特に無機又は有機の酸とのそれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に対する抑制作用を有する）、疾患、特に腫瘍症並びに良性前立腺過形成(BPH)、肺及び気道の疾患の治療のためのそれらの使用、並びにそれらの調製に関する。
上記一般式Ｉにおいて、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rbは1-フェニルエチル基であり、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチル基又はヘテロアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基或いは
シアノ基、ニトロ基又はアミノ基であり、かつ
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
メチル基もしくはトリフルオロメチル基であり、
Rcはシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは夫々の場合に基R4-N-R5により置換されており、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基であり、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又は4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソモルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-C1-3-アルキルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
【０００４】
C1-4-アルキルスルホニル基、クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（モルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、(4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基又は(4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-4-アルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、(4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、(4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルキルカルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)-アミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノスルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基、ホモピペリジン-1-イルスルホニル基、モルホリン-4-イルスルホニル基、ホモモルホリン-4-イルスルホニル基、ピペラジン-1-イルスルホニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルスルホニル基、ホモピペラジン-1-イルスルホニル基又は4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルスルホニル基である〕、
【０００５】
シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基（これは夫々の場合に基R6により置換されており、
R6は2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-C1-3-アルキルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-C1-3-アルキルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
アゼチジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
【０００６】
Rdは水素原子又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
ヒドロキシル基、
C1-4-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子により置換されたエチルオキシ基、
C2-4-アルキルオキシ基（これは基R6又はR7により置換されており、
R6は上記のように定義され、かつ
R7はヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基もしくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基である）、
C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ基又はテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
C1-4-アルコキシ基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されており、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基である）、又は
C1-4-アルコキシ基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されており、R8は上記のように定義される）であり、かつ
Ｘはシアノ基により置換されたメチン基であり、又は窒素原子であり、
【０００７】
上記基の定義に記載されたアリール基は夫々の場合にR9により一置換又は二置換されているフェニル基を意味すると理解されるべきであり、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R9は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはシアノ基であり、
上記基の定義に記載されたヘテロアリール基はピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基を意味すると理解されるべきであり、上記ヘテロアリール基は夫々の場合に基R9により一置換又は二置換されており、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またR9は上記のように定義され、また
上記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基は夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また
特にことわらない場合には、上記アルキル基は直鎖又は分岐であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロペンチル基〔これは３位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子又はC1-3-アルキル基であり、かつ
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又はモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソモルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-3-アルキルスルホニル基、クロロ-C2-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C2-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基又は（モルホリン-4-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
【０００９】
ホルミル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-3-アルキルカルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、C1-3-アルキルモルホリン-4-イルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノスルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基である〕、又は
シクロペンチル基（これは３位で基R6により置換されており、
R6が2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
【００１０】
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、R4及びR5が上記のように定義される）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、R6が上記のように定義される）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdが水素原子、
C1-3-アルキルオキシ基、
メトキシ基（これは１〜３個のフッ素原子により置換されている）、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6が上記のように定義され、かつ
R7がヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基もしくは4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基である）、
【００１１】
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）であり、かつ
Ｘが窒素原子であり、
特に記載されない場合には、上記アルキル基が直鎖又は分岐であってもよい、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００１２】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロヘキシル基〔これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子、メチル基又はエチル基であり、かつ
R5が水素原子、メチル基、アミノカルボニルメチル基、メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、ピロリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、モルホリン-4-イルカルボニルメチル基、2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)エチル基又は3-(モルホリン-4-イル-カルボニル)プロピル基、
エチル基、プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、3-(アセチルアミノ)プロピル基、2-(エチルカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(プロピルカルボニルアミノ)エチル基、3-(プロピルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)エチル基、3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(メチルスルホニル)エチル基、3-(メチルスルホニル)プロピル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基又は3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル基、
2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル基、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基又は2-(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基、
【００１３】
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロピル基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)プロピル基、3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基又は3-(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基、
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、3-クロロプロピルスルホニル基、2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル基又は3-(モルホリン-4-イル)-プロピルスルホニル基、
プロピルオキシカルボニル基又はブチルオキシカルボニル基、
ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、メトキシアセチル基、(2-メトキシエチル)カルボニル基、(3-メトキシプロピル)カルボニル基、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、モルホリン-4-イルアセチル基、〔2-(モルホリン-4-イル)エチル〕カルボニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)プロピル〕カルボニル基又はメチルスルホニルアセチル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、(3-メトキシプロピル)-アミノカルボニル基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基である〕、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、
R6が2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
【００１４】
Rdが水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6が上記のように定義され、かつ
R7がヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基もしくは4-エチルピペラジン-1-イル基、又は
アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、ブチルオキシカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基もしくはブチルスルホニルアミノ基である）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）であり、かつ
Ｘが窒素原子であり、
特に記載されない場合には、上記アルキル基が直鎖又は分岐であってもよい、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
【００１５】
一般式Ｉの非常に特に好ましい化合物は
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロヘキシル基（これは４位でアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、N-(アセチル)メチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、N-(メトキシアセチル)メチルアミノ基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル)メチルアミノ基、tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)メチルアミノ基、N-(エチルアミノカルボニル)メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N-(ジメチルアミノカルボニル)メチルアミノ基、N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルカルボニル)メチルアミノ基、N-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)メチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、N-(メチルスルホニル)メチルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N-(エチルスルホニル)メチルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、N-(ジメチルアミノスルホニル)メチルアミノ基、モルホリン-4-イルスルホニルアミノ基又はN-(モルホリン-4-イルスルホニル)メチルアミノ基により置換されている）、
ピロリジン-3-イル基、
ピロリジン-3-イル基（これは１位でtert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
【００１６】
ピペリジン-3-イル基、
ピペリジン-3-イル基（これは１位でtert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、（アミノカルボニル）メチル基、（ジメチルアミノカルボニル）メチル基、（モルホリン-4-イルカルボニル）メチル基、2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基、シアノ基、アセチル基、メトキシアセチル基、（ジメチルアミノ）アセチル基、（モルホリン-4-イル）アセチル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基により置換されている）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdがメトキシ基、エチルオキシ基又は2-(メトキシ)エチルオキシ基であり、かつ
Ｘが窒素原子である、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、シアノ基、アセチル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）であり、
Rdがメトキシ基であり、かつ
Ｘが窒素原子である、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
一般式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。
a)一般式
【００１７】
【化２】
【００１８】
（式中、
Ra、Rb、Rd及びＸは先に記載されたように定義される）
の化合物と、一般式
Z1-Rc (III)
（式中、
Rcは先に記載されたように定義され、かつZ1は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基又はヒドロキシル基である）
の化合物との反応。
Z1がヒドロキシル基である一般式IIIの化合物を使用して、その反応は脱水剤の存在下で、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、適当に溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテル中で-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行なわれる。
b)Rdが先に記載された必要により置換されていてもよいアルキルオキシ基の一つである、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に記載されたように定義される）
の化合物と、一般式
Z2-Rd' (V)
（式中、Rd'はC1-4-アルキル基、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、基R6又はR7により置換されたC2-4-アルキル基（R6及びR7は先に記載されたように定義される）、C1-4-アルキル基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されている）、又はC1-4-アルキル基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されている）であり、基R8は夫々の場合に先に記載されたように定義され、かつ
Z2は脱離基、例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はヒドロキシル基である）
の化合物との反応。
脱離基がハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はアリールスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基である場合、その反応は有機又は無機の塩基、例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で行なわれることが好ましい。脱離基がヒドロキシル基である場合、その反応は脱水剤の存在下で、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で行なわれる。
c)Rdが先に記載されたアルキルオキシ基の一つ（これは必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又はイミノ窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されている）である、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００２１】
【化４】
【００２２】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に記載されたように定義され、かつZ3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子又はスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基である）
の化合物と、アンモニア、適当な、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はそれらの好適な塩もしくは誘導体、例えば、モルホリンとの反応。
d)Rdがヒドロキシル基である、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００２３】
【化５】
【００２４】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは先に記載されたように定義され、かつRd”はヒドロキシル基に変換し得る基、例えば、必要により置換されていてもよいベンジルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、アセチルオキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基又はトリチルオキシ基である）
の化合物からの保護基の開裂。
保護基の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で行なわれる。
ベンジル基又はメトキシベンジル基の開裂は、例えば、水添分解的に、例えば、触媒、例えば、パラジウム／カーボンの存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を用いて行なわれる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基の開裂はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で行なわれることが好ましい。
tert-ブチル基又はベンジル基の開裂は、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは臭化水素酸による処理により、又は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用して、ヨードトリメチルシランによる処理により行なわれる。
e)Rcが-NH基を含む、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００２５】
【化６】
【００２６】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは先に記載されたように定義され、かつRc'は先にRcについて記載された意味を有し、但し、Rcが保護された窒素原子を含むことを条件とする）
の化合物からの保護基の開裂。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基についての通例の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であり、フタリル基がアミノ基について更に可能である。
保護基の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で行なわれる。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、水添分解的に、例えば、触媒、例えば、パラジウム／カーボンの存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を用いて行なわれる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基の開裂はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で行なわれることが好ましい。
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基の開裂は酸、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸による処理により、又は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用して、ヨードトリメチルシランによる処理により行なわれることが好ましい。
トリフルオロアセチル基の開裂は、必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸による処理により、又は、必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液による処理により行なわれることが好ましい。
フタリル基の開裂はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で行なわれることが好ましい。
f)Rcが必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又は窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されたアルキル基を含む、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【００２７】
【化７】
【００２８】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは先に記載されたように定義され、Z3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、又はスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニルオキシ基であり、かつRc”は先にRcについて記載された意味を有し、但し、脂肪族炭素原子に結合された水素原子が基Z3により置換されていることを条件とする）
の化合物と、アンモニア、適当な、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はそれらの好適な塩もしくは誘導体、例えば、モルホリンとの反応。
本発明によれば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、次いでこれはアシル化、シアン化又はスルホニル化により一般式Ｉの相当するアシル化合物、シアノ化合物又はスルホニル化合物に変換でき、この場合、好適なアシル化剤は、例えば、イソシアネート、カルバモイルクロリド、カルボン酸ハライド、無水カルボン酸及び活性剤、例えば、N,N'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと一緒のカルボン酸であり、好適なスルホニル化剤はスルホニルハライドであり、また好適なシアン化剤は塩化シアン又は臭化シアンであり、かつ／又は
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られ、次いでこれはアルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換でき、かつ／又は
クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基又はブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基を含む一般式Ｉの化合物が得られ、次いでこれはアミンとの反応により相当するアミノ-C1-4-アルキルスルホニル化合物に変換でき、かつ／又は
tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ基又はN-tert-ブチルオキシカルボニルイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られ、次いでこれは塩酸又はトリフルオロ酢酸の如き酸による処理により一般式Ｉの相当するアミノ化合物、アルキルアミノ化合物又はイミノ化合物に変換し得る。
【００２９】
上記反応において、存在し得る反応性基、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は通例の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護し得る。
例えば、トリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基がヒドロキシル基の保護基として可能である。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基に可能な保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基である。
使用した保護基の任意のその後の開裂は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で行なわれる。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／カーボンの如き触媒の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を使用して行なわれる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基の開裂はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で行なわれることが好ましい。
【００３０】
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基の開裂は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸の如き酸による処理又はヨードトリメチルシランによる処理により行なわれることが好ましい。
トリフルオロアセチル基の開裂は、必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸による処理により、又は、必要によりテトラヒドロフランもしくはメタノールの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液による処理により行なわれることが好ましい。
更に、既に先に記載されたような、得られた一般式Ｉの化合物は、それらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分離し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離し、また少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物をそれらの鏡像体に分離することが可能である。
こうして、例えば、得られたシス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離でき、ラセミ体で生じる、得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離でき、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で生じる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分離し得る。
【００３１】
鏡像体の分離はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性物質（ラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、異なる溶解性に基いて分離することにより行なわれることが好ましく、この場合、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。特に普通の、光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。可能な光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであり、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルである。
更に、得られた式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬投与のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。これに可能な酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸である。
【００３２】
出発物質として使用された一般式II〜IXの化合物は文献により知られており、又は必要により保護基を更に導入して、文献によりそれ自体知られている方法又は上記方法により得られる（例えば、式IV又はVII及びVIIIの化合物）。
既に先に記載されたように、本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に表皮成長因子受容体(EGF-R)により媒介されるシグナル伝達に対する抑制作用を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量体化又はチロシンキナーゼそれ自体の抑制により生じられる。更には、更に下方にある成分へのシグナルの伝達がブロックされることが可能である。
新規化合物の生物学的性質を以下のように試験した。
ヒトEGF受容体キナーゼの抑制を細胞質チロシンキナーゼドメイン（Nature 309 (1984), 418に公表された配列に基づいてメチオニン664〜アラニン1186）の助けにより測定した。このために、バキュロウイルス発現系を使用して、タンパク質をSf9昆虫細胞中でGST融合タンパク質として発現した。
酵素活性の測定を連続希釈液中で試験化合物の存在下又は不在下で行なった。シグマからのポリマーpEY(4:1)を基質として使用した。ビオチニル化pEY(bio-pEY)をトレーサー及び基質として添加した。反応溶液夫々100μlは50％DMSO中のインヒビター10μl、基質溶液（200mM HEPES pH 7.4、50mM 酢酸マグネシウム、poly(EY) 2.5mg/ml、bio-pEY 5μg/ml）20μl及び酵素製剤20μlを含んでいた。酵素反応を10mMの塩化マグネシウム中の100μMのATP溶液50μlの添加により開始した。bio-pEYへのホスフェートとり込みが時間及び酵素の量に関して線形であるように、酵素製剤の希釈を調節した。酵素製剤を20mM HEPES pH 7.4、1mM EDTA、130mM 塩化ナトリウム、0.05％のトリトンX-100、1mM DTT及び10％のグリセロール中で希釈した。
酵素アッセイを30分の期間にわたって室温で行ない、停止溶液（20mM HEPES pH 7.4中の250mM EDTA）50μlの添加により終了させた。100μlをストレプトアビジン被覆ミクロタイタ・プレートに移し、室温で60分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄溶液（50mM Tris、0.05％のトゥイーン20）200μlで洗浄した。HRPO標識抗PY抗体（トランスダクション・ラボラトリィズからのPY20H Anti-PTyr:HRP、250ng/ml）100μlの添加後に、その混合物を60分間インキュベートした。次いでミクロタイタ・プレートを洗浄溶液夫々200μlで３回洗浄した。次いでサンプルをTMB-ペルオキシダーゼ溶液（A:B=1:1、キルケガード・ペリー・ラボラトリィズ）100μlで処理した。10分後、反応を停止した。吸光度をELISAリーダーでOD450nmで測定した。全てのデータ点を３回反復で測定した。
シグモイド曲線に関する分析プログラム（グラフ・パッド・プリズム・バージョン3.0）を使用して、データを反復計算によりフィットした。全ての分析は0.9以上の相関関係係数を有していた。曲線から、EGF受容体キナーゼの活性を50％まで抑制する活性物質濃度(IC50)を誘導した。
【００３３】
本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、ヒトEGF受容体のチロシンキナーゼによるシグナル伝達を抑制し、それ故、チロシンキナーゼの機能亢進により生じられる病態生理学的プロセスの治療に有益である。これらは、例えば、良性又は悪性の腫瘍、特に上皮源及び神経上皮源の腫瘍、転移の形成及び血管内皮細胞の異常増殖（新生血管形成）である。
また、本発明の化合物は、例えば、気道の炎症性疾患において、増大又は変化された粘液生成（これはチロシンキナーゼの刺激により生じられる）により伴われる気道及び肺の疾患、例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の副鼻腔炎又は鼻炎、喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、反応性亢進気道、例えば、細菌もしくはウイルス、ぜん虫、菌類又は原生動物による感染症により生じた気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張、急性呼吸困難症候群(ARDS)、肺水腫、種々の原因、例えば、発汗、毒性ガス又は蒸気の吸入、心不全、放射線、化学療法の結果としての、またエリテマトーデスにおける気管支炎もしくは肺炎もしくは間質性肺炎又は肺繊維症、全身性硬皮症、アスベスト肺、けい肺、ベスニエ-ベック病又はサルコイドーシス、肉芽腫症、突発性肺繊維症(IPF)、膵のう胞性繊維炎又は膵繊維症、或いはα1-アンチトリプシン欠乏症又は鼻ポリープの予防及び治療に有益である。
また、これらの化合物は、例えば、慢性炎症変化の場合に見られるような、チロシンキナーゼの乱された活性により伴われる胃腸道及び胆管並びに胆嚢の疾患、例えば、胃腸道の絨毛性又は腺腫様ポリープ、家族性結腸ポリープ症のポリープ、ガードナー症候群の腸ポリープ、ポイツ-ジェガーズ症候群のポリープ、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ、深在性のう胞性大腸炎及び腸壁のう胞状気腫、急性もしくは慢性胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎のポリープ、胃腸道の潰瘍又はポリープ、増大された分泌により伴われる胃腸道の疾患、例えば、メネトリエ病、分泌性アデノーマ又はタンパク質損失症候群の治療に適している。
更に、一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学上許される塩はチロシンキナーゼの異常機能により生じられる皮膚及び関節の炎症性疾患、例えば、表皮増殖過剰（乾癬）及び関節炎の治療、並びに良性前立腺過形成(BPH)、免疫系の疾患及び造血細胞の増殖過剰の治療に使用し得る。
【００３４】
本発明の化合物は、それらの生物学的性質のために、単独で使用でき、又は、例えば、腫瘍治療、単一療法におけるその他の薬理学的活性化合物と組み合わせて又はその他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシド）、有糸分裂インヒビター（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シス-プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスのインヒビター（例えば、5-FU等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用し得る。気道疾患の治療のために、これらの化合物は単独で使用でき、又はその他の気道治療薬、例えば、分泌抑制活性（例えば、アンブロキソール、N-アセチルシステイン）、気管支抑制活性（例えば、チオトロピウムもしくはイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール）及び／又は抗炎症活性（例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド）を有する化合物と組み合わせて使用し得る。胃腸道の領域における疾患の治療のために、これらの化合物は同様に単独で投与でき、又は運動性もしくは分泌に影響する物質と組み合わせて投与し得る。これらの組み合わせは同時又は逐次投与し得る。
これらの化合物単独又はその他の活性化合物と組み合わせての投与は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻内、吸入又は経皮もしくは経口で行なわれ、エアゾール製剤が吸入に特に適している。
医薬投与の場合、本発明の化合物は一般に体重1kg当り0.01-100mg、好ましくは0.1-15mgの投薬量で温血脊椎動物、特にヒトに使用される。投与のために、これらは通例のガレン製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中に、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪含有物質、例えば、硬質脂肪又はそれらの好適な混合物とともに混入される。
以下の実施例は本発明を大いに詳しく説明することを目的とし、それを限定するものではない。
【実施例】
【００３５】
最終化合物の調製
実施例１
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-〔1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシキナゾリン
【００３６】
【化８】
【００３７】
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン（WO 02/18351を参照のこと）4.8g、1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-(p-トルエンスルホニルオキシ)ピペリジン7.55g、炭酸カリウム5.7g及びジメチルホルムアミド50mlを60℃で48時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチル300mlで希釈し、水で振とうすることにより３回抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液を使用して残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：5.2g（理論値の67％）
Rf：0.53（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=95:5:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=479〔M+H〕+
実施例２
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン二塩酸塩
【００３８】
【化９】
【００３９】
塩化メチレン中で室温で5Mのイソプロパノール性塩酸による(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-〔1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシキナゾリンの処理により調製した。
Rf：0.52（逆相シリカゲルRP8、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸=50:50:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=379〔M+H〕+
実施例３
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００４０】
【化１０】
【００４１】
テトラヒドロフラン中でホルムアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びN-エチルジイソプロピルアミンによる(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン二塩酸塩の処理により調製した。
Rf：0.48（逆相シリカゲルRP8、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸=50:50:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=393〔M+H〕+
実施例４
(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００４２】
【化１１】
【００４３】
テトラヒドロフラン中で無水酢酸及びN-エチルジイソプロピルアミンによる(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン二塩酸塩の処理により調製した。
Rf：0.19（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=90:10:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=421〔M+H〕+
実施例４と同様にして、下記の化合物を得る。
(1) (R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００４４】
【化１２】
【００４５】
メタンスルホン酸クロリドを使用して、その反応を行なう。
Rf：0.48（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=90:10:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=457〔M+H〕+
(2) (R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-{1-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
【００４６】
【化１３】
【００４７】
（モルホリン-4-イル）カルボニルクロリドを使用して、その反応を行なう。
Rf：0.34（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=90:10:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=492〔M+H〕+
(3) (R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
【００４８】
【化１４】
【００４９】
塩化メチレン中で臭化シアンを使用して、その反応を行なう。
Rf：0.54（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=95:5:1）
質量スペクトル（ESI+）：m/z=404〔M+H〕+
また、上記実施例及び文献により知られているその他の方法と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
【００５０】
【化１５】
【００５１】
【化１６】
【００５２】
【化１７】
【００５３】
【化１８】
【００５４】
【化１９】
【００５５】
【化２０】
【００５６】
【化２１】
【００５７】
実施例５
活性物質75mgを含む被覆錠剤
組成：
１個の被覆錠剤コアーは以下の成分を含む。
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
トウモロコシ澱粉 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び記載量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径約13mmを有するプレス成形物を錠剤製造機中で調製し、好適な機械でこれらを1.5mmのメッシュ幅を有する篩中ですり砕き、残量のステアリン酸マグネシウムと混合する。このグラニュールを錠剤製造機でプレスして所望の形状を有する錠剤を得る。
コアー重量：230mg
ダイ：9mm、凸形
こうして調製した被覆錠剤コアーを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。完成フィルム被覆錠剤を蜜蝋で艶出しする。
被覆錠剤の重量：245mg
【００５８】
実施例６
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシ澱粉 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性化合物、ラクトース及び澱粉を混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った塊を篩にかけ（メッシュ幅2.0mm）、ラック型乾燥オーブン中で50℃で乾燥した後、それを再度篩にかけ（メッシュ幅1.5mm）、滑剤を添加する。プレスに供する混合物を加工して錠剤を得る。
錠剤重量：220mg
直径：10mm、両面に切子面、そして一面に破断ノッチを有する２層。
【００５９】
実施例７
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
トウモロコシ澱粉 40.0mg
コロイドケイ酸 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びケイ酸と混合した活性物質を20％の濃度のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュ幅を有する篩により粉末にする。
45℃で乾燥したグラニュールを再度同篩によりすり砕き、記載量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物からプレスする。
錠剤重量：300mg
ダイ：10mm、平ら。
【００６０】
実施例８
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成：
１個のカプセルは以下の成分を含む。
活性化合物 150.0mg
トウモロコシ澱粉（乾燥） 約180.0mg
ラクトース（粉末） 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製：
活性化合物を賦形剤とブレンドし、0.75mmのメッシュ幅の篩に通し、好適な装置中で均一に混合する。最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに入れる。
カプセル充填：約320mg
カプセルシェル：硬質ゼラチンカプセルサイズ１
実施例９
活性物質150mgを含む座薬
組成：
１個の座薬は以下の成分を含む。
活性化合物 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2000.0mg
調製：
座薬物質を融解した後、活性化合物をその中に均一に分散させ、融解物を予め冷却した金型に注入する。
【００６１】
実施例10
活性物質50mgを含む懸濁液
組成：
懸濁液100mlは以下の成分を含む。
活性化合物 1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート 0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート 0.01g
蔗糖 10.00g
グリセロール 5.00g
70％濃度のソルビトール溶液 20.00g
矯味矯臭薬 0.30g
蒸留水 100.00ml
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。メチルp-ヒドロキシベンゾエート及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートそしてまたグリセロール及びカルボキシメチルセルロースナトリウム塩を撹拌しながらこれに溶解する。その混合物を室温に冷却し、活性化合物を撹拌しながら添加し、均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭薬を添加し、溶解した後、懸濁液を撹拌しながら脱気のために排気する。
懸濁液5mlは活性化合物50mgを含む。
【００６２】
実施例11
活性物質10mgを含むアンプル
組成：
活性化合物 10.0mg
0.01Nの塩酸 充分な量
２回蒸留水 2.0ml
調製：
活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、塩化ナトリウムを使用して等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに入れる。
実施例12
活性物質50mgを含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01Nの塩酸 充分な量
２回蒸留水 10.0ml
調製：
活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、塩化ナトリウムを使用して等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに入れる。
実施例13
活性物質5mgを含む粉末吸入用のカプセル
１個のカプセルは以下の成分を含む。
活性物質 5.0mg
吸入目的のラクトース 15.0mg
20.0mg
調製：
活性物質を吸入目的のラクトースと混合する。その混合物をカプセル製造機でカプセルに入れる（空のカプセルの重量：約50mg）。
カプセル重量：70.0mg
カプセルサイズ：３
【００６３】
実施例14
活性物質2.5mgを含む手動ネブライザー用の吸入溶液
１回のストロークは以下の成分を含む。
活性物質 2.500mg
ベンザルコニウムクロリド 0.001mg
1Nの塩酸 充分な量
エタノール/水(50/50) 15.000mg
調製：
活性物質及びベンザルコニウムクロリドをエタノール/水(50/50)に溶解する。1Nの塩酸を使用してその溶液のpHを調節する。調節された溶液を濾過し、手動ネブライザーに適した容器（カートリッジ）に入れる。
容器の充填質量：4.5g
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
の二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
〔式中、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rbは1-フェニルエチル基であり、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチル基又はヘテロアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基或いは
シアノ基、ニトロ基又はアミノ基であり、かつ
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
メチル基もしくはトリフルオロメチル基であり、
Rcはシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは夫々の場合に基R4-N-R5により置換されており、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基であり、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又は4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソモルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-C1-3-アルキルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-4-アルキルスルホニル基、クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（モルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、(4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基又は(4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-4-アルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、(4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、(4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルキルカルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)-アミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノスルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基、ホモピペリジン-1-イルスルホニル基、モルホリン-4-イルスルホニル基、ホモモルホリン-4-イルスルホニル基、ピペラジン-1-イルスルホニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルスルホニル基、ホモピペラジン-1-イルスルホニル基又は4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルスルホニル基である〕、
シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基（これは夫々の場合に基R6により置換されており、
R6は2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-C1-3-アルキルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-C1-3-アルキルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
アゼチジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdは水素原子又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
ヒドロキシル基、
C1-4-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子により置換されたエチルオキシ基、
C2-4-アルキルオキシ基（これは基R6又はR7により置換されており、
R6は上記のように定義され、かつ
R7はヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基もしくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基である）、
C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ基又はテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
C1-4-アルコキシ基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されており、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基である）、又は
C1-4-アルコキシ基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されており、R8は上記のように定義される）であり、かつ
Ｘはシアノ基により置換されたメチン基であり、又は窒素原子であり、
上記基の定義に記載されたアリール基は夫々の場合にR9により一置換又は二置換されているフェニル基を意味すると理解されるべきであり、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R9は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはシアノ基であり、
上記基の定義に記載されたヘテロアリール基はピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基を意味すると理解されるべきであり、上記ヘテロアリール基は夫々の場合に基R9により一置換又は二置換されており、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またR9は上記のように定義され、また
上記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基は夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また
特にことわらない場合には、上記アルキル基は直鎖又は分岐であってもよい〕
【請求項２】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロペンチル基〔これは３位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子又はC1-3-アルキル基であり、かつ
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又はモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソモルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-3-アルキルスルホニル基、クロロ-C2-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C2-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基又は（モルホリン-4-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
ホルミル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-3-アルキルカルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、C1-3-アルキルモルホリン-4-イルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノスルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基である〕、又は
シクロペンチル基（これは３位で基R6により置換されており、
R6が2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、R4及びR5が上記のように定義される）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、R6が上記のように定義される）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdが水素原子、
C1-3-アルキルオキシ基、
メトキシ基（これは１〜３個のフッ素原子により置換されている）、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6が上記のように定義され、かつ
R7がヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基もしくは4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基である）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）であり、かつ
Ｘが窒素原子であり、
特に記載されない場合には、上記アルキル基が直鎖又は分岐であってもよい、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項３】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロヘキシル基〔これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子、メチル基又はエチル基であり、かつ
R5が水素原子、メチル基、アミノカルボニルメチル基、メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、ピロリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、モルホリン-4-イルカルボニルメチル基、2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)エチル基又は3-(モルホリン-4-イル-カルボニル)プロピル基、
エチル基、プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、3-(アセチルアミノ)プロピル基、2-(エチルカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(プロピルカルボニルアミノ)エチル基、3-(プロピルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)エチル基、3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(メチルスルホニル)エチル基、3-(メチルスルホニル)プロピル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基又は3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル基、
2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル基、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基又は2-(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基、
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロピル基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)プロピル基、3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基又は3-(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基、
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、3-クロロプロピルスルホニル基、2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル基又は3-(モルホリン-4-イル)-プロピルスルホニル基、
プロピルオキシカルボニル基又はブチルオキシカルボニル基、
ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、メトキシアセチル基、(2-メトキシエチル)カルボニル基、(3-メトキシプロピル)カルボニル基、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、モルホリン-4-イルアセチル基、〔2-(モルホリン-4-イル)エチル〕カルボニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)プロピル〕カルボニル基又はメチルスルホニルアセチル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、(3-メトキシプロピル)-アミノカルボニル基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基である〕、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、
R6が2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdが水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6が上記のように定義され、かつ
R7がヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基もしくは4-エチルピペラジン-1-イル基、又は
アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、ブチルオキシカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基もしくはブチルスルホニルアミノ基である）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）であり、かつ
Ｘが窒素原子であり、
特に記載されない場合には、上記アルキル基が直鎖又は分岐であってもよい、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項４】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロヘキシル基（これは４位でアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、N-(アセチル)メチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、N-(メトキシアセチル)メチルアミノ基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル)メチルアミノ基、tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)メチルアミノ基、N-(エチルアミノカルボニル)メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N-(ジメチルアミノカルボニル)メチルアミノ基、N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルカルボニル)メチルアミノ基、N-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)メチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、N-(メチルスルホニル)メチルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N-(エチルスルホニル)メチルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、N-(ジメチルアミノスルホニル)メチルアミノ基、モルホリン-4-イルスルホニルアミノ基又はN-(モルホリン-4-イルスルホニル)メチルアミノ基により置換されている）、
ピロリジン-3-イル基、
ピロリジン-3-イル基（これは１位でtert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-3-イル基、
ピペリジン-3-イル基（これは１位でtert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、（アミノカルボニル）メチル基、（ジメチルアミノカルボニル）メチル基、（モルホリン-4-イルカルボニル）メチル基、2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基、シアノ基、アセチル基、メトキシアセチル基、（ジメチルアミノ）アセチル基、（モルホリン-4-イル）アセチル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基により置換されている）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdがメトキシ基、エチルオキシ基又は2-(メトキシ)エチルオキシ基であり、かつ
Ｘが窒素原子である、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項５】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、シアノ基、アセチル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）であり、
Rdがメトキシ基であり、かつ
Ｘが窒素原子である、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項６】
無機又は有機の酸又は塩基との請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項７】
適当な場合に、一種以上の不活性ビヒクル及び／希釈剤に加えて、請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする薬物。
【請求項８】
良性もしくは悪性の腫瘍の治療、気道及び肺の疾患の予防及び治療並びに胃腸道及び胆管及び胆嚢の疾患の治療に適している薬物の調製のための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
非化学的手段により、請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物を一種以上の不活性ビヒクル及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項７記載の薬物の調製方法。
【請求項１０】
a)一般式
【化２】
（式中、
Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に記載されたように定義される）
の化合物を一般式
Z1-Rc (III)
（式中、
Rcは請求項１から６に記載されたように定義され、かつZ1は脱離基である）
の化合物と反応させ、又は
b)Rdが請求項１から６に記載された必要により置換されていてもよいアルキルオキシ基の一つである、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【化３】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に記載されたように定義される）
の化合物を一般式
Z2-Rd' (V)
（式中、Rd'はC1-4-アルキル基、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、基R6又はR7により置換されたC2-4-アルキル基（R6及びR7は請求項１から６に記載されたように定義される）、C1-4-アルキル基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されている）、又はC1-4-アルキル基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されている）であり、基R8は夫々の場合に請求項１から６に記載されたように定義され、かつ
Z2は脱離基である）
の化合物と反応させ、又は
c)Rdが請求項１から６に記載されたアルキルオキシ基の一つ（これは必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又はイミノ窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されている）である、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【化４】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に記載されたように定義され、かつZ3は脱離基である）
の化合物をアンモニア、適当な、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はそれらの好適な塩もしくは誘導体と反応させ、又は
d)Rdがヒドロキシル基である、一般式Ｉの化合物の調製のために、
保護基を一般式
【化５】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に記載されたように定義され、かつRd”はヒドロキシル基に変換し得る基である）
の化合物から開裂し、又は
e)Rcが-NH基を含む、一般式Ｉの化合物の調製のために、
保護基を一般式
【化６】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に記載されたように定義され、かつRc'は請求項１から６にRcについて記載された意味を有し、但し、Rcが保護された窒素原子を含むことを条件とする）
の化合物から開裂し、又は
f)Rcが必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又は窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されたアルキル基を含む、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【化７】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に記載されたように定義され、Z3は脱離基であり、かつRc”は請求項１から６にRcについて記載された意味を有し、但し、脂肪族炭素原子に結合された水素原子が基Z3により置換されていることを条件とする）
の化合物をアンモニア、適当な、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はそれらの好適な塩もしくは誘導体と反応させ、そして
所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物（これはアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む）を、アシル化、シアン化又はスルホニル化により一般式Ｉの相当するアシル化合物、シアノ化合物又はスルホニル化合物に変換し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物（これはアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む）を、アルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物（これはクロロ-C1-4-アルキルスルホニル基又はブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基を含む）を、アミンとの反応により相当するアミノ-C1-4-アルキルスルホニル化合物に変換し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物（これはtert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ基又はN-tert-ブチルオキシカルボニルイミノ基を含む）を、酸による処理により一般式Ｉの相当するアミノ化合物、アルキルアミノ化合物又はイミノ化合物に変換し、かつ／又は
必要により、上記反応に使用された保護基を再度開裂し、かつ／又は
所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分離し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬投与のためにその生理学上許される塩に変換することを特徴とする、請求項１から５に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１】
一般式
【化１】
の二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
〔式中、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rbは1-フェニルエチル基であり、そのフェニル核は夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、夫々の場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシル基、C1-4-アルコキシ基、C2-3-アルケニル基又はC2-3-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールメチル基又はヘテロアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基或いは
シアノ基、ニトロ基又はアミノ基であり、かつ
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
メチル基もしくはトリフルオロメチル基であり、
Rcはシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは夫々の場合に基R4-N-R5により置換されており、
R4は水素原子又はC1-3-アルキル基であり、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又は4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソモルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-C1-3-アルキル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-C1-3-アルキルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-4-アルキルスルホニル基、クロロ-C1-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（モルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基、(4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルスルホニル基又は(4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-4-アルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-4-アルキルカルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモピペリジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモモルホリン-4-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、（ピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、(4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルカルボニル基、（ホモピペラジン-1-イル）-C1-4-アルキルカルボニル基、(4-C1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル)-C1-4-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルキルカルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)-アミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、ホモピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル基、ホモピペラジン-1-イルカルボニル基、4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノスルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基、ホモピペリジン-1-イルスルホニル基、モルホリン-4-イルスルホニル基、ホモモルホリン-4-イルスルホニル基、ピペラジン-1-イルスルホニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルスルホニル基、ホモピペラジン-1-イルスルホニル基又は4-C1-3-アルキルホモピペラジン-1-イルスルホニル基である〕、
シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基（これは夫々の場合に基R6により置換されており、
R6は2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-C1-3-アルキルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-C1-3-アルキルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
アゼチジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5は上記のように定義される）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdは水素原子又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
ヒドロキシル基、
C1-4-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子により置換されたエチルオキシ基、
C2-4-アルキルオキシ基（これは基R6又はR7により置換されており、
R6は上記のように定義され、かつ
R7はヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基もしくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基である）、
C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ基又はテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
C1-4-アルコキシ基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されており、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基である）、又は
C1-4-アルコキシ基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されており、R8は上記のように定義される）であり、かつ
Ｘはシアノ基により置換されたメチン基であり、又は窒素原子であり、
上記基の定義に記載されたアリール基は夫々の場合にR9により一置換又は二置換されているフェニル基を意味すると理解されるべきであり、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R9は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはシアノ基であり、
上記基の定義に記載されたヘテロアリール基はピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基を意味すると理解されるべきであり、上記ヘテロアリール基は夫々の場合に基R9により一置換又は二置換されており、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またR9は上記のように定義され、また
上記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びモルホリニル基は夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また
特にことわらない場合には、上記アルキル基は直鎖又は分岐であってもよい〕
【請求項２】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロペンチル基〔これは３位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子又はC1-3-アルキル基であり、かつ
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、ピロリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペリジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、ピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-C1-3-アルキル基又はモルホリン-4-イルカルボニル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ-C2-4-アルキル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-4-アルキル基、
(2-オキソピロリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソピペリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(3-オキソモルホリン-4-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基又は(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)-C2-4-アルキル基、
C1-3-アルキルスルホニル基、クロロ-C2-4-アルキルスルホニル基、ブロモ-C2-4-アルキルスルホニル基、アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピロリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、（ピペリジン-1-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基又は（モルホリン-4-イル）-C2-4-アルキルスルホニル基、
C1-4-アルキルオキシカルボニル基、
ホルミル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキルカルボニル基、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルカルボニル基、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル-C1-3-アルキルカルボニル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基、(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)アミノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-N-(C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、C1-3-アルキルモルホリン-4-イルカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)モルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、ピペラジン-1-イルカルボニル基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノスルホニル基、ピロリジン-1-イル-スルホニル基、ピペリジン-1-イルスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基である〕、又は
シクロペンチル基（これは３位で基R6により置換されており、
R6が2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、R4及びR5が上記のように定義される）、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、R6が上記のように定義される）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdが水素原子、
C1-3-アルキルオキシ基、
メトキシ基（これは１〜３個のフッ素原子により置換されている）、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6が上記のように定義され、かつ
R7がヒドロキシル基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基もしくは4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イル基、又は
ホルミルアミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、4-C1-3-アルキルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基もしくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基である）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）であり、かつ
Ｘが窒素原子であり、
特に記載されない場合には、上記アルキル基が直鎖又は分岐であってもよい、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項３】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロヘキシル基〔これは３位又は４位で基R4-N-R5により置換されており、
R4が水素原子、メチル基又はエチル基であり、かつ
R5が水素原子、メチル基、アミノカルボニルメチル基、メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、ピロリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペリジン-1-イルカルボニルメチル基、ピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル基、モルホリン-4-イルカルボニルメチル基、2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)エチル基又は3-(モルホリン-4-イル-カルボニル)プロピル基、
エチル基、プロピル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、3-(アセチルアミノ)プロピル基、2-(エチルカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(プロピルカルボニルアミノ)エチル基、3-(プロピルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(エチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(エチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノカルボニルアミノ)プロピル基、2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)エチル基、3-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)プロピル基、2-(メチルスルホニル)エチル基、3-(メチルスルホニル)プロピル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基又は3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル基、
2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソピペリジン-1-イル)エチル基、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル基、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)エチル基、2-(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基又は2-(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル基、
3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)プロピル基、3-(3-オキソモルホリン-4-イル)プロピル基、3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル)プロピル基、3-(2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基又は3-(2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル)プロピル基、
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、3-クロロプロピルスルホニル基、2-(モルホリン-4-イル)-エチルスルホニル基又は3-(モルホリン-4-イル)-プロピルスルホニル基、
プロピルオキシカルボニル基又はブチルオキシカルボニル基、
ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、メトキシアセチル基、(2-メトキシエチル)カルボニル基、(3-メトキシプロピル)カルボニル基、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、アミノアセチル基、メチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基、モルホリン-4-イルアセチル基、〔2-(モルホリン-4-イル)エチル〕カルボニル基、〔3-(モルホリン-4-イル)プロピル〕カルボニル基又はメチルスルホニルアセチル基、
シアノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノカルボニル基、(3-メトキシプロピル)-アミノカルボニル基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イルカルボニル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イルカルボニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基である〕、
シクロヘキシル基（これは３位又は４位で基R6により置換されており、
R6が2-オキソピロリジン-1-イル基、2-オキソピペリジン-1-イル基、3-オキソモルホリン-4-イル基、2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル基、2-オキソ-3-メチルイミダゾリジン-1-イル基、2-オキソヘキサヒドロピリミジン-1-イル基又は2-オキソ-3-メチルヘキサヒドロピリミジン-1-イル基である）、
ピロリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-3-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
ピペリジン-4-イル基（これは１位で基R5により置換されており、R5が上記のように定義される）、
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdが水素原子、
メトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はエチルオキシ基、
エチルオキシ基（これは２位で基R6又はR7により置換されており、
R6が上記のように定義され、かつ
R7がヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル基、3-オキサ-8-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-8-イル基、8-オキサ-3-アザビシクロ〔3.2.1〕オクト-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基もしくは4-エチルピペラジン-1-イル基、又は
アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、ブチルオキシカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ基、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基もしくはブチルスルホニルアミノ基である）、
プロピルオキシ基（これは３位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）、又は
ブチルオキシ基（これは４位で基R6又はR7により置換されており、R6及びR7が上記のように定義される）であり、かつ
Ｘが窒素原子であり、
特に記載されない場合には、上記アルキル基が直鎖又は分岐であってもよい、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項４】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがシクロヘキシル基（これは４位でアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、N-(アセチル)メチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、N-(メトキシアセチル)メチルアミノ基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル)メチルアミノ基、tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-(tert-ブチルオキシカルボニル)メチルアミノ基、N-(エチルアミノカルボニル)メチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、N-(ジメチルアミノカルボニル)メチルアミノ基、N-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチルアミノ基、モルホリン-4-イルカルボニルアミノ基、N-(モルホリン-4-イルカルボニル)メチルアミノ基、N-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)メチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、N-(メチルスルホニル)メチルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、N-(エチルスルホニル)メチルアミノ基、ジメチルアミノスルホニルアミノ基、N-(ジメチルアミノスルホニル)メチルアミノ基、モルホリン-4-イルスルホニルアミノ基又はN-(モルホリン-4-イルスルホニル)メチルアミノ基により置換されている）、
ピロリジン-3-イル基、
ピロリジン-3-イル基（これは１位でtert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-3-イル基、
ピペリジン-3-イル基（これは１位でtert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）、
ピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、（アミノカルボニル）メチル基、（ジメチルアミノカルボニル）メチル基、（モルホリン-4-イルカルボニル）メチル基、2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル基、2-アミノエチル基、2-(アセチルアミノ)エチル基、2-(メチルスルホニルアミノ)エチル基、シアノ基、アセチル基、メトキシアセチル基、（ジメチルアミノ）アセチル基、（モルホリン-4-イル）アセチル基、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピペリジン-1-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、2-メチルモルホリン-4-イルカルボニル基、2,6-ジメチルモルホリン-4-イルカルボニル基、ホモモルホリン-4-イルカルボニル基、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はモルホリン-4-イルスルホニル基により置換されている）、又は
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基もしくはテトラヒドロピラン-4-イル基であり、
Rdがメトキシ基、エチルオキシ基又は2-(メトキシ)エチルオキシ基であり、かつ
Ｘが窒素原子である、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項５】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基であり、
Rcがピペリジン-4-イル基、
ピペリジン-4-イル基（これは１位でメチル基、シアノ基、アセチル基、モルホリン-4-イルカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基又はメチルスルホニル基により置換されている）であり、
Rdがメトキシ基であり、かつ
Ｘが窒素原子である、請求項１記載の一般式Ｉの二環式複素環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項６】
無機又は有機の酸又は塩基との請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項７】
適当な場合に、一種以上の不活性ビヒクル及び／希釈剤に加えて、請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする薬物。
【請求項８】
良性もしくは悪性の腫瘍の治療、気道及び肺の疾患の予防及び治療並びに胃腸道及び胆管及び胆嚢の疾患の治療に適している薬物の調製のための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
非化学的手段により、請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物を一種以上の不活性ビヒクル及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項７記載の薬物の調製方法。
【請求項１０】
a)一般式
【化２】
（式中、
Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に記載されたように定義される）
の化合物を一般式
Z1-Rc (III)
（式中、
Rcは請求項１から６に記載されたように定義され、かつZ1は脱離基である）
の化合物と反応させ、又は
b)Rdが請求項１から６に記載された必要により置換されていてもよいアルキルオキシ基の一つである、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【化３】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に記載されたように定義される）
の化合物を一般式
Z2-Rd' (V)
（式中、Rd'はC1-4-アルキル基、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基、基R6又はR7により置換されたC2-4-アルキル基（R6及びR7は請求項１から６に記載されたように定義される）、C1-4-アルキル基（これは１位で基R8により置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基により置換されている）、又はC1-4-アルキル基（これは４位で基R8により置換されたモルホリニル基により置換されている）であり、基R8は夫々の場合に請求項１から６に記載されたように定義され、かつ
Z2は脱離基である）
の化合物と反応させ、又は
c)Rdが請求項１から６に記載されたアルキルオキシ基の一つ（これは必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又はイミノ窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されている）である、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【化４】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に記載されたように定義され、かつZ3は脱離基である）
の化合物をアンモニア、適当な、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はそれらの好適な塩もしくは誘導体と反応させ、又は
d)Rdがヒドロキシル基である、一般式Ｉの化合物の調製のために、
保護基を一般式
【化５】
（式中、Ra、Rb、Rc及びＸは請求項１から６に記載されたように定義され、かつRd”はヒドロキシル基に変換し得る基である）
の化合物から開裂し、又は
e)Rcが-NH基を含む、一般式Ｉの化合物の調製のために、
保護基を一般式
【化６】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に記載されたように定義され、かつRc'は請求項１から６にRcについて記載された意味を有し、但し、Rcが保護された窒素原子を含むことを条件とする）
の化合物から開裂し、又は
f)Rcが必要により置換されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基又は窒素原子を介して結合された必要により置換されていてもよい複素環基により置換されたアルキル基を含む、一般式Ｉの化合物の調製のために、
一般式
【化７】
（式中、Ra、Rb、Rd及びＸは請求項１から６に記載されたように定義され、Z3は脱離基であり、かつRc”は請求項１から６にRcについて記載された意味を有し、但し、脂肪族炭素原子に結合された水素原子が基Z3により置換されていることを条件とする）
の化合物をアンモニア、適当な、必要により置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミンもしくはイミノ化合物又はそれらの好適な塩もしくは誘導体と反応させ、そして
所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物（これはアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む）を、アシル化、シアン化又はスルホニル化により一般式Ｉの相当するアシル化合物、シアノ化合物又はスルホニル化合物に変換し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物（これはアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む）を、アルキル化又は還元アルキル化により一般式Ｉの相当するアルキル化合物に変換し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物（これはクロロ-C1-4-アルキルスルホニル基又はブロモ-C1-4-アルキルスルホニル基を含む）を、アミンとの反応により相当するアミノ-C1-4-アルキルスルホニル化合物に変換し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物（これはtert-ブチルオキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ基又はN-tert-ブチルオキシカルボニルイミノ基を含む）を、酸による処理により一般式Ｉの相当するアミノ化合物、アルキルアミノ化合物又はイミノ化合物に変換し、かつ／又は
必要により、上記反応に使用された保護基を再度開裂し、かつ／又は
所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分離し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬投与のためにその生理学上許される塩に変換することを特徴とする、請求項１から５に記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
【公表番号】特表２００７−５０７４４５（Ｐ２００７−５０７４４５Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３００２４（Ｐ２００６−５３００２４）
【出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３３０９６
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３３０９６
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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