キャスポファンギンおよびその中間体の調製方法
本発明は、Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、化学式（ＶＩＩ）の新規中間体、またはその酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式Ｉにより示されるキャスポファンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）の改良調製方法に関する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
キャスポファンギンはエキノキャンディン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）類のクラスに属する半合成抗真菌剤の新しいクラスの最初の薬剤である。この薬剤は、真菌Ｇｌａｒｅａ ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ（グラレア・ロゾエンシス）の発酵によって得られる、ニューモキャンディン（Ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ）Ｂ０の合成誘導体化により調製される。キャスポファンギンは真菌細胞壁に不可欠な構成要素であるβ−（１，３）−Ｄ−グルカンの生合成を阻害し、他の治療では効果がない、または他の治療に耐えられない患者における侵襲性アスペルギルス症の治療、および発熱性好中球減少症患者に推定される真菌感染症の経験的療法に適応とされる。キャスポファンギンはＣａｎｃｉｄａｓ（登録商標）の商標でメルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）により二酢酸塩として市販されている。
【０００４】
化合物としてのキャスポファンギンは、特許文献１にクレームされている。この薬剤は、非常に長い合成手順でニューモキャンディンＢ０から全体収量０．７％で調製された。最初の２つの合成ステップは特許文献２の対象であった。２つのステップにおいて一級アミドの還元、すなわち、塩化コバルト（ＩＩ）の存在下で水素化ホウ素ナトリウムにより還元される中間体ニトリルを提供する塩化シアヌルによる脱水がもたらされる。アミナール側鎖は、ヘミアミナールのヒドロキシ官能基の２−アミノエタンチオールによる置換、スルホンの酸化、それに続く１，２−ジアミノエタンによる置換を介して導入された。
【０００５】
スキーム１の化学式ＩＩＩの化合物であるニューモキャンディンＢ０還元生成物は、特許文献３に化合物としてクレームされている。
ジュルネ（Ｊｏｕｒｎｅｔ）と共同研究者らは、エキノキャンディンに非常に類似したアナログにおける一級アミドの改良２段階還元について記載している（非特許文献１）。水分含量を注意深く管理しながら−３０℃で塩化シアヌル脱水が実施された場合、非常に
効率的な反応が得られた。結果として生じるニトリル官能基は、後に接触水素化条件下にて高収量で還元された。
【０００６】
ボラン錯体による一級アミドの１段階での対応するアミンへの直接的な還元は、特許文献４に記載されている。ニューモキャンディンＢ０が乾燥ＴＨＦ中で過剰のボラン−ジメチルスルフィド錯体で０℃にて処理される場合、還元生成物は４３％の収量で得られた。この方法は、２−アミノエタンチオールがチオフェノールで置き換えられた場合にさらに改良された。チオフェノール基は事前のスルフィドのスルホンへの酸化なしに直接１，２−ジアミノエタンで置換されても良いため、１段階の反応ステップが省略される。しかし、チオフェノールは非常に悪臭が強く、毒性が高い。
【０００７】
キャスポファンギンの合成におけるボロン酸エステル保護の利用は、特許文献５に記載されている。一級アミドのボラン還元の前に、２つの隣接ジオール系はフェニルボロン酸エステルとして保護される。次に、この反応混合物の酸処理は６１％の収量で還元されたニューモキャンディンＢ０を放出する。この特許は、ニューモキャンディンＢ０のビス（フェニルボロン酸）誘導体をクレームしている。
【０００８】
ニューモキャンディンＢ０を酸触媒下でチオフェノール処理する前にフェニルボロン酸と反応させる場合、特定の工程不純物を最小限にすることができる（特許文献６を参照）。ベンジルアルコールがボロン酸エステルとして誘導体化される場合、ベンジル位のエピマー化だけでなくベンジルヒドロキシ官能基の置換も抑制される。
【０００９】
また特許文献７には、キャスポファンギン合成のためのさらに別の方法が開示されている。この方法は、対応するニトリルを介する一級アミドのアミンへの２段階還元に依存しており、新たな中間体を含む。メルク研究所（Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のレナード（Ｌｅｏｎａｒｄ）と共同研究者らはキャスポファンギン合成開発の詳細な説明を提供しており、公開されたこの方法は実際の製造方法であると言われている（非特許文献２）。フェニルボロン酸エステル保護は、一級アミド還元だけでなく酸触媒下でのチオフェノール挿入時にも含まれている。ニューモキャンディンＢ０からのキャスポファンギンの全体的収量は、４５％であると報告されている。この方法は３段階の化学反応ステップおよび２段階のクロマトグラフィー精製で構成されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，３７８，８０４号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０５３５９６７（Ａ２）号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９３９，３８４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５５２，５２１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９３６，０６２号明細書
【特許文献６】米国特許第７，２１４，７６８号明細書
【特許文献７】国際公開第２００７／０５７１４１号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ジュルネ（Ｊｏｕｒｎｅｔ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第６４巻、２４１１〜２４１７ページ
【非特許文献２】レナード（Ｌｅｏｎａｒｄ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、第７２巻、２３３５〜２３４３ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
１，２−ジアミノエタンによるヘミアミナールのヒドロキシ官能基の直接的な置換は困難であることが明らかになったため（非特許文献２）、エチレンジアミン側鎖の導入に２段階の手順が必要とされている。先行技術に開示される一般的な方法によると、ヘミアミナールのヒドロキシ官能基に代わって容易に置換され、また第２の求核剤（すなわち、１，２−ジアミノエタン）により直接的に、または酸化後に除去できることから、補助基（ｈｅｌｐｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）としてチオフェノールなどの硫黄求核剤が用いられている。特に、チオフェノールはキャスポファンギン合成における補助基として受け入れられてきた。しかし、チオフェノールは、悪臭と毒性が非常に強く、また生産規模で使用するには特別な設備を必要とする。したがって、チオフェノールの使用に依らない方法が、経済上および環境上の両観点から有利である。
【００１３】
キャスポファンギン製造の一般的な方法は数多くの合成および精製のステップを伴い、かなりの量の原料が製造工程中に失われるため、依然としてキャスポファンギンの製造方法は改良の必要がある。また、利用可能な最も効果的な方法は、補助基として悪臭と毒性が非常に強いチオフェノールの使用に依存している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の発明者らは、適切な補助基の導入のためのチオフェノールなどのチオール類の使用を避けることを可能にする、以下に示されるような、
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【００１５】
【化２】
【００１６】
の新規中間体、またはその酸付加塩もしくは溶媒和物を用いてキャスポファンギンを調製できることを見出した。
本発明の一態様によると、化学式ＩＩＩのニューモキャンディンＢ０還元生成物は補助
基Ｘ導入のための薬剤と反応し、ヘミアミナールのヒドロキシ官能基の置換後に、中間体ＩＶを提供する。スキーム１を参照。
【００１７】
【化３】
【００１８】
化学式ＩＶの化合物が１，２−ジアミノエタンにより処理されると、補助基Ｘの置換および潜在的な保護基の除去の後に、キャスポファンギンが放出される。
その結果、本発明は、
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【００１９】
【化４】
【００２０】
の化合物またはその酸付加塩もしくは溶媒和物を提供する。
化学式ＶＩＩの化合物は、キャスポファンギンおよび関連化合物の合成における中間体として特に有用である。
【００２１】
さらに別の態様によると、
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである化学式
【００２２】
【化５】
【００２３】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物を有する、キャスポファンギンおよび関連化合物の調製に有用な中間体が提供される。
別の態様によると、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＨ２である化学式（ＶＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖ’）および（ＶＩ）の化合物が提供される。
【００２４】
本発明は、化学式ＶＩＩＩ
【００２５】
【化６】
【００２６】
の化合物またはその製薬上許容できる塩を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【００２７】
【化７】
【００２８】
の化合物またはその酸付加塩を１，２−ジアミノエタンと反応させて化学式ＶＩＩＩの化合物またはその製薬上許容できる塩を得るステップと、
ｂ）ａ）のステップで得られるような化学式ＶＩＩＩの化合物またはその製薬上許容できる塩を任意で分離するステップと
を含む方法も提供する。
【００２９】
さらに別の態様によると、キャスポファンギン（Ｉ）またはその製薬上許容できる塩を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである化学式ＩＸ
【００３０】
【化８】
【００３１】
の化合物またはその酸付加塩をｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含む
五または六員環の複素環式芳香族化合物およびその誘導体、またはｉｉ）テトラゾールおよびその誘導体と反応させ、
Ｒ１とＸが上記のように定義され、かつ
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成する、
化学式ＶＩＩ
【００３２】
【化９】
【００３３】
の化合物を形成するステップと、
ｂ）それに続く、化学式ＶＩＩＩ
【００３４】
【化１０】
【００３５】
の化合物またはその製薬上許容できる塩を生じさせるためにＸを１，２−ジアミノエタンで置換するステップと、
ｃ）化学式Ｉの化合物を最終産物として提供するために、もし化学式ＩＸのＲ１が−（ＣＯ）ＮＨ２または−ＣＮである場合にはａ）またはｂ）のステップの前または後に還元がそれぞれ行われる、化学式Ｉの化合物またはその製薬上許容できる塩を任意で分離するステップと
を含む方法が提供される。
【００３６】
別の態様によると、本発明による方法は、キャスポファンギンが中間体の分離なしにニューモキャンディンＢ０から合成される、ワンポット短縮プロセスとして行うことができる。
【００３７】
本発明の方法の一態様によると、Ｘはピリジンとの反応に導入され、化学式ＶＩＩの化合物は
【００３８】
【化１１】
【００３９】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である。
本発明の方法のさらに別の一態様によると、Ｘはテトラゾールとの反応に導入され、化学式ＶＩＩの化合物は
【００４０】
【化１２】
【００４１】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、図および実施例を参照しながら、ここでさらに詳細に述べられる。以下の説明および実施例は、本発明の説明を意図するものであり、決して限定と見なされるべきではない。また、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を導入すること
ができることを認識するだろう。したがって、当業者の能力の範囲内である本発明の他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内であることが理解される。
【００４３】
我々は、キャスポファンギンのアミナール側鎖の導入において、特定の窒素求核剤が補助基としてチオフェノールと置き換えられることを見いだした。化学式ＶＩＩにおいてＸと示される「補助基」という用語は、ｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「シクロヘキサペプチド環」という用語は、エキノキャンディン・ファミリーに属する化合物、具体的にはキャスポファンギンのペプチド骨格を構成する２１員環の大環状環を意味する。
【００４５】
本発明によると、補助基Ｘの使用は、先行技術で報告されたキャスポファンギン調製のための合成方法におけるチオフェノール使用の問題を解決する。
一部の窒素含有芳香族複素環式化合物は、ニューモキャンディンＢ０からキャスポファンギンへの転換において効率的であることが見いだされている。補助基導入に有用な窒素求核剤の非限定的な例は、テトラゾールおよびピリジンである。テトラゾールはトリフリン酸などの酸の存在下で−１０℃でヘミアミナールのヒドロキシ官能基に対して置換することもできるが、一方、ピリジンは、例えばトリフリン酸またはピリジニウムトリフラートなどの存在下で高温を必要とする。ヘミアミナールのヒドロキシ官能基に対してテトラゾールで置換する場合、中性化合物であるＶまたはＶ’が生じると同時に、ピリジンが補助基として導入される際にカチオン中間体ＶＩが形成される。スキーム２を参照。
【００４６】
【化１３】
【００４７】
テトラゾールおよびピリジンに由来する補助基は、直接的に短縮プロセスにおいて、または中間体分離後の別のステップとして、キャスポファンギンのアミナール側鎖の導入により１，２−ジアミノエタンと容易に置換され、キャスポファンギンが生じる。
【００４８】
他の１，２−ジアミノエタン以外の置換基も、本発明による化学式ＶＩＩの中間体を用いてＸと置換してもよいことが理解される。他の有用な置換基の非限定的な例は、例えば特許文献７および特許文献４に見いだすことができる。
【００４９】
本発明の別の利点は、キャスポファンギンの合成におけるバッチプロセスの数が先行技術と比較して減っている点である。本発明の方法は、キャスポファンギンのニューモキャンディンＢ０からのワンポット短縮合成にも適している。ワンポット合成は、多くの場合、化学製品製造工場の効率向上および一層経済的な操業をもたらすことから一般に有利である。したがって、中間体の非常に長い分離プロセスおよび精製ステップが回避される。その結果、ワンポット合成は時間、コストおよび設備の節約をもたらすことからも好まし
い。したがって、本発明によると、フェニルボロン酸との反応とそれに続くＴＨＦ中のボランによる一級アミドの還元とによってニューモキャンディンＢ０を保護することもできる。反応の完了後、ピリジンを加え、ＴＨＦを蒸留して除くこともできる。ピリジンによるヘミアミナールのヒドロキシ官能基の置換および補助基の導入はトリフリン酸を添加する場合に達成され、最終的に、反応混合物への１，２−ジアミノエタンの添加により目的の側鎖を導入することもできる。キャスポファンギンの調製は本発明によるワンポット短縮プロセスにおいてこのように達成される。
【００５０】
処理と精製方法によっては、生成物を遊離塩基または酸付加塩として分離することもできる。本発明によると、製薬上許容できる任意の酸付加塩を用いることもできる。本発明の教示および当業者の一般的知識に基づいて、当業者は適切な製薬用の塩を選択できることが認識される。以下に記載される実施例の一部では、トリフリン酸の存在下で二重置換手順が行われ、反応混合物は酢酸水溶液でクエンチされる。クロマトグラフィー精製の諸条件の変化は、酢酸付加塩もしくはトリフリン酸塩として、または混合物として生成物の分離を可能にする。別の化学操作として、塩の変更も行うこともできる。
（実施例）
本発明は、本発明の範囲および添付の特許請求の範囲を制限または限定するものとは見なされない実施例を参照しながら、ここでさらに詳細に述べられる。
【００５１】
ＨＰＬＣ分析は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社のＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、２５０×４．６ｍｍ、１００Å、５μｍを用い、カラム温度：４５℃；移動相：溶液Ａ：０．１％ｖ／ｖ過塩素酸水溶液、溶液Ｂ：アセトニトリル、Ａ：Ｂが６７／３３から３５／６５までのグラディエント溶出；流速：１．５ｍＬ／分；検出：２０５ｎｍ；積分器設定：ピーク面積％；溶媒溶液：アセトニトリル／水１：１で行われた。マススペクトルはエレクトロスプレーイオン化によって得て、機器をポジティブモードで作動させた。分析物は、プロトン化形態で検出されている。
【００５２】
実施例１
化学式ＶＩＩＩ、Ｒ１＝−（ＣＯ）ＮＨ２、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈの化合物
ニューモキャンディンＢ０（２．０２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびトリフリン酸（３．０ｍＬ、５．０９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を室温でピリジン（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃まで加熱し、１２時間不活性雰囲気にて攪拌した。０℃まで冷却後、１，２−ジアミノエタン（１．００ｍＬ、０．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１晩攪拌した。反応混合液に水（１００ｍＬ）と酢酸（２１ｍＬ、２２．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）の混合液を加えて溶液をｐＨ５．０にすることで反応をクエンチした。溶液を１０ｍｍのＣ１８クロマトグラフィーカラム上に添加し、２０％アセトニトリル／８０％水から２５％アセトニトリル／７５％水までのグラディエントで溶出した。有機溶媒の蒸発およびリッチカット（ｒｉｃｈ ｃｕｔ）の凍結乾燥により５３４ｍｇ（収量２２％）の表題化合物がトリフリン酸付加塩として得られた。ＨＰＬＣ純度：８７．８％。
【００５３】
【表１】
【００５４】
実施例２
化学式ＶＩＩＩ、Ｒ１＝−（ＣＯ）ＮＨ２、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈの化合物
ニューモキャンディンＢ０（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルシリルトリフラート（１０７μＬ、１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で攪拌すると同時に、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。１晩攪拌後、ＨＰＬＣは新しい化合物（Ｒ１＝−（ＣＯ）ＮＨ２を有する化合物ＶＩ）への７２％の変換を示した。ＬＣ−ＭＳは主生成物の質量ｍ／ｚ １１２６．４を示し、ピリジン置換が確認された。混合物を室温まで冷却し、１，２−ジアミノエタン（２ｍＬ）を加えた。１５分後、ＨＰＬＣはピリジン付加物の別の新しい生成物への完全な変換を示し、ＬＣ−ＭＳは表題化合物の期待される質量である質量ｍ／ｚ １１０７．６を示した。生成物の分離は行わなかった。
【００５５】
実施例３
化学式ＩＩＩの化合物
ニューモキャンディンＢ０（１．８０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４３３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を１６時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。このプロセスを２回反復し、粉末化した残渣を減圧下にて５０℃で１９時間乾燥した。粉末を無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）（１．３ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、０℃まで冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を５分の間に加え、混合物をこの温度で１６時間攪拌した。塩酸水溶液（２．０Ｍ、９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、２１ｍｍのＣ１８カラムで、試料添加後に１５％アセトニトリル／８５％０．０１４Ｍ ＨＣｌでカラムを洗浄した後、２６％アセトニトリル／７４％水を溶出剤として用いて、クロマトグラフィーにより生成物を分離した。リッチカットをプールし、有機溶媒の除去後に凍結乾燥した。収量：ＨＣＬ塩として、１．０ｇ（５７％）の表題化合物。ＨＰＬＣ純度：９６．４％。
【００５６】
実施例４
化学式ＶまたはＶ’の化合物
ニューモキャンディンＢ０（１．０７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および０．４５Ｍテトラゾールのアセトニトリル溶液（１０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃まで冷却した。トリフリン酸（０．４５３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．５ｍＬ）を１５分の間に加えた。澄んだ反応混合物をこの温度で４０時間、静かに振り混ぜ、その後アセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈した。酢酸ナトリウム三水和物（０．４０８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと加え、沈殿を吸引濾過により回収し、冷たいアセトニトリル（２×５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥し、１．０７ｇ（収量９６％）の目的化合物を白い固体として得た。ＨＰＬＣ純度：６９．３％。テトラゾール置換は、主生成物についてｍ／ｚ １１１７．５９を示したＬＣ−ＭＳ分析により確認した。
【００５７】
実施例５
キャスポファンギントリフリン酸塩
実施例３に従って塩酸塩として調製した化学式ＩＩＩの化合物（１００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を室温でピリジン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジニウムトリフラート（６４０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱し、８時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、１，２−ジアミノエタン（５１μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了（ＨＰＬＣ）した時に、水（１５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。さらに別量の水（１５ｍＬ）を加え、ｐＨを約５に調整した。生成物を溶解させておくために、少量のメタノールを加えた。溶液を１０ｍｍのＣ１８カラムに添加し、溶出液として２５％アセトニトリル／０．１５％酢酸を用いて生成物を溶出した。リッチカットをプールし、有機溶媒を除去した。その結果得られた水溶液の凍結乾燥により、４１ｍｇ（収量３２％）のキャスポファンギンのトリフリン酸付加塩を得た。ＨＰＬＣ純度：９６．２％。
【００５８】
【表２】
【００５９】
実施例６
化学式ＩＩＩの化合物
フェニルボロン酸（２．３０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をニューモキャンディンＢ０（１０．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を還流温
度で１晩加熱し、還流物（ｒｅｆｌｕｘａｔｅ）を分子篩（３Å、５５ｇ）が入ったソックスレー抽出器に通して乾燥させた。温度を２０℃に下げ、ＢＳＴＦＡ（５．０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、７５．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加し、混合物を０℃で１９時間攪拌した。塩酸水溶液（２．０Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加え、温度を５℃まで上昇させた。水（５５０ｍＬ）を一度に加え、混合物を３０分間攪拌した。生成物を２１ｍｍのＣ１８カラムのクロマトグラフィーにより２６％アセトニトリル／水で溶出して分離し、次いで２０％アセトニトリル／０．０１４Ｍ ＨＣｌで洗浄した。リッチカットをプールし、有機溶媒を除去した。水溶液の凍結乾燥により、３．８９ｇ（収量３８％）の表題化合物を塩酸塩として得た。ＨＰＬＣ純度：８７．９％。ＬＣ−ＭＳ：主生成物ｍ／ｚ １０５２．１０、［Ｍ＋Ｈ＋］に一致。
【００６０】
実施例７
キャスポファンギン酢酸塩
実施例６に従って塩酸塩として調製した化学式ＩＩＩの化合物（１０．０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．４８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、テトラゾールのアセトニトリル溶液（０．４５Ｍ、９２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を−１０℃に冷却した。トリフリン酸（４．１４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を０．５ｍＬ／分の速度で反応混合液に加えた。混合物を２３時間攪拌し、メタノール（７５ｍＬ）を加えた。１，２−ジアミノエタン（４６ｍＬ、０．６９ｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した。温度を３０℃に上げ、混合物を減圧下でおよそ１２０ｍＬまで濃縮した。反応混合物を２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物と酢酸（６４ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）と水（６００ｍＬ）を入れた第２の反応器にｐＨを３．８〜５．２の間に維持するために適切な添加速度で同時に加えることによって、混合物をクエンチした。混合物をＣ１８カラムに添加し、１０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸、次いで１０％アセトニトリル／０．１５％酢酸でカラムを洗浄した。生成物は２２％アセトニトリル／０．１５％酢酸で溶出した。リッチカットをプールし、有機溶媒を除去した。凍結乾燥により３．６２ｇ（収量３２％）のキャスポファンギンを酢酸付加塩として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．９％。ＬＣ−ＭＳ：主生成物ｍ／ｚ １０９４．０９、［Ｍ＋Ｈ＋］に一致。
【００６１】
実施例８
キャスポファンギン、ワンポット法
ニューモキャンディンＢ０（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に懸濁し、フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。ＴＨＦのフラスコからの蒸留、無水ＴＨＦの添加、および乾燥するまで蒸留を継続することにより、共沸して水を除去した。混合物を室温まで冷却し、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、次いでＢＳＴＦＡ（１５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、０℃に冷却した。ボラン−ＤＭＳ錯体（０．１１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を３時間攪拌した。追加のボラン−ＤＭＳ錯体（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に４時間攪拌した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１晩攪拌した。ピリジン（１０ｍＬ）および塩酸水溶液（２．０Ｍ、１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で約３ｍＬまで濃縮した。トリフリン酸（０．３ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、１，２−ジアミノエタン（０．４０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１晩攪拌した。キャスポファンギンによるＨＰＬＣスパイク実験により、反応混合物中の目的化合物の存在を確認した。反応混合物中のキャスポファンギンの純度は１８％だった。
実施例９
キャスポファンギン二酢酸の結晶化
実施例７で得られた凍結乾燥した物質の一部（４１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．５ｍＬ）、水（０．５２ｍＬ）および酢酸（２６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で溶解した。安定な懸濁液が形成されるまで、酢酸エチルを６．５ｍＬ滴加した。混合物を１時間攪拌し、別量の酢酸エチル（３．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間熟成させた。吸引濾過により固体物質を回収し、ろ紙上で３０分間乾燥させ、さらに３０℃の減圧下で２時間乾燥させた。収量：２３６ｍｇ（５７％）。ＬＣ−ＭＳ：主生成物ｍ／ｚ １０９３．９７、［Ｍ＋Ｈ＋］に一致。
【００６２】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式Ｉにより示されるキャスポファンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）の改良調製方法に関する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
キャスポファンギンはエキノキャンディン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）類のクラスに属する半合成抗真菌剤の新しいクラスの最初の薬剤である。この薬剤は、真菌Ｇｌａｒｅａ ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ（グラレア・ロゾエンシス）の発酵によって得られる、ニューモキャンディン（Ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ）Ｂ０の合成誘導体化により調製される。キャスポファンギンは真菌細胞壁に不可欠な構成要素であるβ−（１，３）−Ｄ−グルカンの生合成を阻害し、他の治療では効果がない、または他の治療に耐えられない患者における侵襲性アスペルギルス症の治療、および発熱性好中球減少症患者に推定される真菌感染症の経験的療法に適応とされる。キャスポファンギンはＣａｎｃｉｄａｓ（登録商標）の商標でメルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）により二酢酸塩として市販されている。
【０００４】
化合物としてのキャスポファンギンは、特許文献１にクレームされている。この薬剤は、非常に長い合成手順でニューモキャンディンＢ０から全体収量０．７％で調製された。最初の２つの合成ステップは特許文献２の対象であった。２つのステップにおいて一級アミドの還元、すなわち、塩化コバルト（ＩＩ）の存在下で水素化ホウ素ナトリウムにより還元される中間体ニトリルを提供する塩化シアヌルによる脱水がもたらされる。アミナール側鎖は、ヘミアミナールのヒドロキシ官能基の２−アミノエタンチオールによる置換、スルホンの酸化、それに続く１，２−ジアミノエタンによる置換を介して導入された。
【０００５】
スキーム１の化学式ＩＩＩの化合物であるニューモキャンディンＢ０還元生成物は、特許文献３に化合物としてクレームされている。
ジュルネ（Ｊｏｕｒｎｅｔ）と共同研究者らは、エキノキャンディンに非常に類似したアナログにおける一級アミドの改良２段階還元について記載している（非特許文献１）。水分含量を注意深く管理しながら−３０℃で塩化シアヌル脱水が実施された場合、非常に
効率的な反応が得られた。結果として生じるニトリル官能基は、後に接触水素化条件下にて高収量で還元された。
【０００６】
ボラン錯体による一級アミドの１段階での対応するアミンへの直接的な還元は、特許文献４に記載されている。ニューモキャンディンＢ０が乾燥ＴＨＦ中で過剰のボラン−ジメチルスルフィド錯体で０℃にて処理される場合、還元生成物は４３％の収量で得られた。この方法は、２−アミノエタンチオールがチオフェノールで置き換えられた場合にさらに改良された。チオフェノール基は事前のスルフィドのスルホンへの酸化なしに直接１，２−ジアミノエタンで置換されても良いため、１段階の反応ステップが省略される。しかし、チオフェノールは非常に悪臭が強く、毒性が高い。
【０００７】
キャスポファンギンの合成におけるボロン酸エステル保護の利用は、特許文献５に記載されている。一級アミドのボラン還元の前に、２つの隣接ジオール系はフェニルボロン酸エステルとして保護される。次に、この反応混合物の酸処理は６１％の収量で還元されたニューモキャンディンＢ０を放出する。この特許は、ニューモキャンディンＢ０のビス（フェニルボロン酸）誘導体をクレームしている。
【０００８】
ニューモキャンディンＢ０を酸触媒下でチオフェノール処理する前にフェニルボロン酸と反応させる場合、特定の工程不純物を最小限にすることができる（特許文献６を参照）。ベンジルアルコールがボロン酸エステルとして誘導体化される場合、ベンジル位のエピマー化だけでなくベンジルヒドロキシ官能基の置換も抑制される。
【０００９】
また特許文献７には、キャスポファンギン合成のためのさらに別の方法が開示されている。この方法は、対応するニトリルを介する一級アミドのアミンへの２段階還元に依存しており、新たな中間体を含む。メルク研究所（Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のレナード（Ｌｅｏｎａｒｄ）と共同研究者らはキャスポファンギン合成開発の詳細な説明を提供しており、公開されたこの方法は実際の製造方法であると言われている（非特許文献２）。フェニルボロン酸エステル保護は、一級アミド還元だけでなく酸触媒下でのチオフェノール挿入時にも含まれている。ニューモキャンディンＢ０からのキャスポファンギンの全体的収量は、４５％であると報告されている。この方法は３段階の化学反応ステップおよび２段階のクロマトグラフィー精製で構成されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，３７８，８０４号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０５３５９６７（Ａ２）号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９３９，３８４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５５２，５２１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９３６，０６２号明細書
【特許文献６】米国特許第７，２１４，７６８号明細書
【特許文献７】国際公開第２００７／０５７１４１号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ジュルネ（Ｊｏｕｒｎｅｔ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第６４巻、２４１１〜２４１７ページ
【非特許文献２】レナード（Ｌｅｏｎａｒｄ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、第７２巻、２３３５〜２３４３ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
１，２−ジアミノエタンによるヘミアミナールのヒドロキシ官能基の直接的な置換は困難であることが明らかになったため（非特許文献２）、エチレンジアミン側鎖の導入に２段階の手順が必要とされている。先行技術に開示される一般的な方法によると、ヘミアミナールのヒドロキシ官能基に代わって容易に置換され、また第２の求核剤（すなわち、１，２−ジアミノエタン）により直接的に、または酸化後に除去できることから、補助基（ｈｅｌｐｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）としてチオフェノールなどの硫黄求核剤が用いられている。特に、チオフェノールはキャスポファンギン合成における補助基として受け入れられてきた。しかし、チオフェノールは、悪臭と毒性が非常に強く、また生産規模で使用するには特別な設備を必要とする。したがって、チオフェノールの使用に依らない方法が、経済上および環境上の両観点から有利である。
【００１３】
キャスポファンギン製造の一般的な方法は数多くの合成および精製のステップを伴い、かなりの量の原料が製造工程中に失われるため、依然としてキャスポファンギンの製造方法は改良の必要がある。また、利用可能な最も効果的な方法は、補助基として悪臭と毒性が非常に強いチオフェノールの使用に依存している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の発明者らは、適切な補助基の導入のためのチオフェノールなどのチオール類の使用を避けることを可能にする、以下に示されるような、
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【００１５】
【化２】
【００１６】
の新規中間体、またはその酸付加塩もしくは溶媒和物を用いてキャスポファンギンを調製できることを見出した。
本発明の一態様によると、化学式ＩＩＩのニューモキャンディンＢ０還元生成物は補助
基Ｘ導入のための薬剤と反応し、ヘミアミナールのヒドロキシ官能基の置換後に、中間体ＩＶを提供する。スキーム１を参照。
【００１７】
【化３】
【００１８】
化学式ＩＶの化合物が１，２−ジアミノエタンにより処理されると、補助基Ｘの置換および潜在的な保護基の除去の後に、キャスポファンギンが放出される。
その結果、本発明は、
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【００１９】
【化４】
【００２０】
の化合物またはその酸付加塩もしくは溶媒和物を提供する。
化学式ＶＩＩの化合物は、キャスポファンギンおよび関連化合物の合成における中間体として特に有用である。
【００２１】
さらに別の態様によると、
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである化学式
【００２２】
【化５】
【００２３】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物を有する、キャスポファンギンおよび関連化合物の調製に有用な中間体が提供される。
別の態様によると、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＨ２である化学式（ＶＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖ’）および（ＶＩ）の化合物が提供される。
【００２４】
本発明は、化学式ＶＩＩＩ
【００２５】
【化６】
【００２６】
の化合物またはその製薬上許容できる塩を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【００２７】
【化７】
【００２８】
の化合物またはその酸付加塩を１，２−ジアミノエタンと反応させて化学式ＶＩＩＩの化合物またはその製薬上許容できる塩を得るステップと、
ｂ）ａ）のステップで得られるような化学式ＶＩＩＩの化合物またはその製薬上許容できる塩を任意で分離するステップと
を含む方法も提供する。
【００２９】
さらに別の態様によると、キャスポファンギン（Ｉ）またはその製薬上許容できる塩を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである化学式ＩＸ
【００３０】
【化８】
【００３１】
の化合物またはその酸付加塩をｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含む
五または六員環の複素環式芳香族化合物およびその誘導体、またはｉｉ）テトラゾールおよびその誘導体と反応させ、
Ｒ１とＸが上記のように定義され、かつ
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成する、
化学式ＶＩＩ
【００３２】
【化９】
【００３３】
の化合物を形成するステップと、
ｂ）それに続く、化学式ＶＩＩＩ
【００３４】
【化１０】
【００３５】
の化合物またはその製薬上許容できる塩を生じさせるためにＸを１，２−ジアミノエタンで置換するステップと、
ｃ）化学式Ｉの化合物を最終産物として提供するために、もし化学式ＩＸのＲ１が−（ＣＯ）ＮＨ２または−ＣＮである場合にはａ）またはｂ）のステップの前または後に還元がそれぞれ行われる、化学式Ｉの化合物またはその製薬上許容できる塩を任意で分離するステップと
を含む方法が提供される。
【００３６】
別の態様によると、本発明による方法は、キャスポファンギンが中間体の分離なしにニューモキャンディンＢ０から合成される、ワンポット短縮プロセスとして行うことができる。
【００３７】
本発明の方法の一態様によると、Ｘはピリジンとの反応に導入され、化学式ＶＩＩの化合物は
【００３８】
【化１１】
【００３９】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である。
本発明の方法のさらに別の一態様によると、Ｘはテトラゾールとの反応に導入され、化学式ＶＩＩの化合物は
【００４０】
【化１２】
【００４１】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、図および実施例を参照しながら、ここでさらに詳細に述べられる。以下の説明および実施例は、本発明の説明を意図するものであり、決して限定と見なされるべきではない。また、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を導入すること
ができることを認識するだろう。したがって、当業者の能力の範囲内である本発明の他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内であることが理解される。
【００４３】
我々は、キャスポファンギンのアミナール側鎖の導入において、特定の窒素求核剤が補助基としてチオフェノールと置き換えられることを見いだした。化学式ＶＩＩにおいてＸと示される「補助基」という用語は、ｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、このＮ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「シクロヘキサペプチド環」という用語は、エキノキャンディン・ファミリーに属する化合物、具体的にはキャスポファンギンのペプチド骨格を構成する２１員環の大環状環を意味する。
【００４５】
本発明によると、補助基Ｘの使用は、先行技術で報告されたキャスポファンギン調製のための合成方法におけるチオフェノール使用の問題を解決する。
一部の窒素含有芳香族複素環式化合物は、ニューモキャンディンＢ０からキャスポファンギンへの転換において効率的であることが見いだされている。補助基導入に有用な窒素求核剤の非限定的な例は、テトラゾールおよびピリジンである。テトラゾールはトリフリン酸などの酸の存在下で−１０℃でヘミアミナールのヒドロキシ官能基に対して置換することもできるが、一方、ピリジンは、例えばトリフリン酸またはピリジニウムトリフラートなどの存在下で高温を必要とする。ヘミアミナールのヒドロキシ官能基に対してテトラゾールで置換する場合、中性化合物であるＶまたはＶ’が生じると同時に、ピリジンが補助基として導入される際にカチオン中間体ＶＩが形成される。スキーム２を参照。
【００４６】
【化１３】
【００４７】
テトラゾールおよびピリジンに由来する補助基は、直接的に短縮プロセスにおいて、または中間体分離後の別のステップとして、キャスポファンギンのアミナール側鎖の導入により１，２−ジアミノエタンと容易に置換され、キャスポファンギンが生じる。
【００４８】
他の１，２−ジアミノエタン以外の置換基も、本発明による化学式ＶＩＩの中間体を用いてＸと置換してもよいことが理解される。他の有用な置換基の非限定的な例は、例えば特許文献７および特許文献４に見いだすことができる。
【００４９】
本発明の別の利点は、キャスポファンギンの合成におけるバッチプロセスの数が先行技術と比較して減っている点である。本発明の方法は、キャスポファンギンのニューモキャンディンＢ０からのワンポット短縮合成にも適している。ワンポット合成は、多くの場合、化学製品製造工場の効率向上および一層経済的な操業をもたらすことから一般に有利である。したがって、中間体の非常に長い分離プロセスおよび精製ステップが回避される。その結果、ワンポット合成は時間、コストおよび設備の節約をもたらすことからも好まし
い。したがって、本発明によると、フェニルボロン酸との反応とそれに続くＴＨＦ中のボランによる一級アミドの還元とによってニューモキャンディンＢ０を保護することもできる。反応の完了後、ピリジンを加え、ＴＨＦを蒸留して除くこともできる。ピリジンによるヘミアミナールのヒドロキシ官能基の置換および補助基の導入はトリフリン酸を添加する場合に達成され、最終的に、反応混合物への１，２−ジアミノエタンの添加により目的の側鎖を導入することもできる。キャスポファンギンの調製は本発明によるワンポット短縮プロセスにおいてこのように達成される。
【００５０】
処理と精製方法によっては、生成物を遊離塩基または酸付加塩として分離することもできる。本発明によると、製薬上許容できる任意の酸付加塩を用いることもできる。本発明の教示および当業者の一般的知識に基づいて、当業者は適切な製薬用の塩を選択できることが認識される。以下に記載される実施例の一部では、トリフリン酸の存在下で二重置換手順が行われ、反応混合物は酢酸水溶液でクエンチされる。クロマトグラフィー精製の諸条件の変化は、酢酸付加塩もしくはトリフリン酸塩として、または混合物として生成物の分離を可能にする。別の化学操作として、塩の変更も行うこともできる。
（実施例）
本発明は、本発明の範囲および添付の特許請求の範囲を制限または限定するものとは見なされない実施例を参照しながら、ここでさらに詳細に述べられる。
【００５１】
ＨＰＬＣ分析は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社のＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、２５０×４．６ｍｍ、１００Å、５μｍを用い、カラム温度：４５℃；移動相：溶液Ａ：０．１％ｖ／ｖ過塩素酸水溶液、溶液Ｂ：アセトニトリル、Ａ：Ｂが６７／３３から３５／６５までのグラディエント溶出；流速：１．５ｍＬ／分；検出：２０５ｎｍ；積分器設定：ピーク面積％；溶媒溶液：アセトニトリル／水１：１で行われた。マススペクトルはエレクトロスプレーイオン化によって得て、機器をポジティブモードで作動させた。分析物は、プロトン化形態で検出されている。
【００５２】
実施例１
化学式ＶＩＩＩ、Ｒ１＝−（ＣＯ）ＮＨ２、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈの化合物
ニューモキャンディンＢ０（２．０２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびトリフリン酸（３．０ｍＬ、５．０９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を室温でピリジン（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃まで加熱し、１２時間不活性雰囲気にて攪拌した。０℃まで冷却後、１，２−ジアミノエタン（１．００ｍＬ、０．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１晩攪拌した。反応混合液に水（１００ｍＬ）と酢酸（２１ｍＬ、２２．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）の混合液を加えて溶液をｐＨ５．０にすることで反応をクエンチした。溶液を１０ｍｍのＣ１８クロマトグラフィーカラム上に添加し、２０％アセトニトリル／８０％水から２５％アセトニトリル／７５％水までのグラディエントで溶出した。有機溶媒の蒸発およびリッチカット（ｒｉｃｈ ｃｕｔ）の凍結乾燥により５３４ｍｇ（収量２２％）の表題化合物がトリフリン酸付加塩として得られた。ＨＰＬＣ純度：８７．８％。
【００５３】
【表１】
【００５４】
実施例２
化学式ＶＩＩＩ、Ｒ１＝−（ＣＯ）ＮＨ２、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈの化合物
ニューモキャンディンＢ０（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルシリルトリフラート（１０７μＬ、１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で攪拌すると同時に、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。１晩攪拌後、ＨＰＬＣは新しい化合物（Ｒ１＝−（ＣＯ）ＮＨ２を有する化合物ＶＩ）への７２％の変換を示した。ＬＣ−ＭＳは主生成物の質量ｍ／ｚ １１２６．４を示し、ピリジン置換が確認された。混合物を室温まで冷却し、１，２−ジアミノエタン（２ｍＬ）を加えた。１５分後、ＨＰＬＣはピリジン付加物の別の新しい生成物への完全な変換を示し、ＬＣ−ＭＳは表題化合物の期待される質量である質量ｍ／ｚ １１０７．６を示した。生成物の分離は行わなかった。
【００５５】
実施例３
化学式ＩＩＩの化合物
ニューモキャンディンＢ０（１．８０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４３３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を１６時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。このプロセスを２回反復し、粉末化した残渣を減圧下にて５０℃で１９時間乾燥した。粉末を無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）（１．３ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、０℃まで冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を５分の間に加え、混合物をこの温度で１６時間攪拌した。塩酸水溶液（２．０Ｍ、９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、２１ｍｍのＣ１８カラムで、試料添加後に１５％アセトニトリル／８５％０．０１４Ｍ ＨＣｌでカラムを洗浄した後、２６％アセトニトリル／７４％水を溶出剤として用いて、クロマトグラフィーにより生成物を分離した。リッチカットをプールし、有機溶媒の除去後に凍結乾燥した。収量：ＨＣＬ塩として、１．０ｇ（５７％）の表題化合物。ＨＰＬＣ純度：９６．４％。
【００５６】
実施例４
化学式ＶまたはＶ’の化合物
ニューモキャンディンＢ０（１．０７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および０．４５Ｍテトラゾールのアセトニトリル溶液（１０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃まで冷却した。トリフリン酸（０．４５３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．５ｍＬ）を１５分の間に加えた。澄んだ反応混合物をこの温度で４０時間、静かに振り混ぜ、その後アセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈した。酢酸ナトリウム三水和物（０．４０８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと加え、沈殿を吸引濾過により回収し、冷たいアセトニトリル（２×５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥し、１．０７ｇ（収量９６％）の目的化合物を白い固体として得た。ＨＰＬＣ純度：６９．３％。テトラゾール置換は、主生成物についてｍ／ｚ １１１７．５９を示したＬＣ−ＭＳ分析により確認した。
【００５７】
実施例５
キャスポファンギントリフリン酸塩
実施例３に従って塩酸塩として調製した化学式ＩＩＩの化合物（１００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を室温でピリジン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジニウムトリフラート（６４０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱し、８時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、１，２−ジアミノエタン（５１μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了（ＨＰＬＣ）した時に、水（１５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。さらに別量の水（１５ｍＬ）を加え、ｐＨを約５に調整した。生成物を溶解させておくために、少量のメタノールを加えた。溶液を１０ｍｍのＣ１８カラムに添加し、溶出液として２５％アセトニトリル／０．１５％酢酸を用いて生成物を溶出した。リッチカットをプールし、有機溶媒を除去した。その結果得られた水溶液の凍結乾燥により、４１ｍｇ（収量３２％）のキャスポファンギンのトリフリン酸付加塩を得た。ＨＰＬＣ純度：９６．２％。
【００５８】
【表２】
【００５９】
実施例６
化学式ＩＩＩの化合物
フェニルボロン酸（２．３０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をニューモキャンディンＢ０（１０．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を還流温
度で１晩加熱し、還流物（ｒｅｆｌｕｘａｔｅ）を分子篩（３Å、５５ｇ）が入ったソックスレー抽出器に通して乾燥させた。温度を２０℃に下げ、ＢＳＴＦＡ（５．０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、７５．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加し、混合物を０℃で１９時間攪拌した。塩酸水溶液（２．０Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加え、温度を５℃まで上昇させた。水（５５０ｍＬ）を一度に加え、混合物を３０分間攪拌した。生成物を２１ｍｍのＣ１８カラムのクロマトグラフィーにより２６％アセトニトリル／水で溶出して分離し、次いで２０％アセトニトリル／０．０１４Ｍ ＨＣｌで洗浄した。リッチカットをプールし、有機溶媒を除去した。水溶液の凍結乾燥により、３．８９ｇ（収量３８％）の表題化合物を塩酸塩として得た。ＨＰＬＣ純度：８７．９％。ＬＣ−ＭＳ：主生成物ｍ／ｚ １０５２．１０、［Ｍ＋Ｈ＋］に一致。
【００６０】
実施例７
キャスポファンギン酢酸塩
実施例６に従って塩酸塩として調製した化学式ＩＩＩの化合物（１０．０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．４８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、テトラゾールのアセトニトリル溶液（０．４５Ｍ、９２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を−１０℃に冷却した。トリフリン酸（４．１４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を０．５ｍＬ／分の速度で反応混合液に加えた。混合物を２３時間攪拌し、メタノール（７５ｍＬ）を加えた。１，２−ジアミノエタン（４６ｍＬ、０．６９ｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した。温度を３０℃に上げ、混合物を減圧下でおよそ１２０ｍＬまで濃縮した。反応混合物を２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物と酢酸（６４ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）と水（６００ｍＬ）を入れた第２の反応器にｐＨを３．８〜５．２の間に維持するために適切な添加速度で同時に加えることによって、混合物をクエンチした。混合物をＣ１８カラムに添加し、１０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸、次いで１０％アセトニトリル／０．１５％酢酸でカラムを洗浄した。生成物は２２％アセトニトリル／０．１５％酢酸で溶出した。リッチカットをプールし、有機溶媒を除去した。凍結乾燥により３．６２ｇ（収量３２％）のキャスポファンギンを酢酸付加塩として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．９％。ＬＣ−ＭＳ：主生成物ｍ／ｚ １０９４．０９、［Ｍ＋Ｈ＋］に一致。
【００６１】
実施例８
キャスポファンギン、ワンポット法
ニューモキャンディンＢ０（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に懸濁し、フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。ＴＨＦのフラスコからの蒸留、無水ＴＨＦの添加、および乾燥するまで蒸留を継続することにより、共沸して水を除去した。混合物を室温まで冷却し、無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、次いでＢＳＴＦＡ（１５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、０℃に冷却した。ボラン−ＤＭＳ錯体（０．１１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を３時間攪拌した。追加のボラン−ＤＭＳ錯体（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に４時間攪拌した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１晩攪拌した。ピリジン（１０ｍＬ）および塩酸水溶液（２．０Ｍ、１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で約３ｍＬまで濃縮した。トリフリン酸（０．３ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、１，２−ジアミノエタン（０．４０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１晩攪拌した。キャスポファンギンによるＨＰＬＣスパイク実験により、反応混合物中の目的化合物の存在を確認した。反応混合物中のキャスポファンギンの純度は１８％だった。
実施例９
キャスポファンギン二酢酸の結晶化
実施例７で得られた凍結乾燥した物質の一部（４１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．５ｍＬ）、水（０．５２ｍＬ）および酢酸（２６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で溶解した。安定な懸濁液が形成されるまで、酢酸エチルを６．５ｍＬ滴加した。混合物を１時間攪拌し、別量の酢酸エチル（３．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間熟成させた。吸引濾過により固体物質を回収し、ろ紙上で３０分間乾燥させ、さらに３０℃の減圧下で２時間乾燥させた。収量：２３６ｍｇ（５７％）。ＬＣ−ＭＳ：主生成物ｍ／ｚ １０９３．９７、［Ｍ＋Ｈ＋］に一致。
【００６２】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、前記Ｎ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【化１】
の化合物またはその酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである、化学式ＶまたはＶ’
【化２】
の化合物またはその酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである、化学式（ＶＩ）
【化３】
の化合物またはその酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＨ２ＮＨ２またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化学式ＶＩＩＩ
【化４】
の化合物またはその製薬上許容できる塩を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、前記Ｎ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【化５】
の化合物またはその酸付加塩を１，２−ジアミノエタンと反応させて化学式ＶＩＩＩの化合物またはその製薬上許容できる塩を得るステップと、
ｂ）ａ）のステップで得られるような化学式ＶＩＩＩの前記化合物またはその製薬上許容できる塩を任意で分離するステップと
を含む方法。
【請求項８】
キャスポファンギン（Ｉ）
【化６】
またはその製薬上許容できる塩を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである化学式ＩＸ
【化７】
の化合物またはその酸付加塩をｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含む五または六員環の複素環式芳香族化合物およびその誘導体、またはｉｉ）テトラゾールおよびその誘導体と反応させ、
Ｒ１とＸが上記のように定義され、かつ
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成する、
化学式ＶＩＩ
【化８】
の化合物を形成するステップと、
ｂ）それに続く、化学式ＶＩＩＩ
【化９】
の化合物またはその製薬上許容できる塩を生じさせるためのＸを１，２−ジアミノエタンで置換するステップと、
ｃ）化学式Ｉの前記化合物を最終産物として提供するために、もし化学式ＩＸのＲ１が−（ＣＯ）ＮＨ２または−ＣＮである場合にはａ）またはｂ）のステップの前または後に還元がそれぞれ行われる、化学式Ｉの前記化合物またはその製薬上許容できる塩を任意で分離するステップと
を含む方法。
【請求項９】
Ｒ１の前記還元を含む、ａ）からｃ）のステップがワンポット短縮プロセスで行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘがピリジンとの反応に導入され、化学式ＶＩＩの前記化合物が
【化１０】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘがテトラゾールとの反応に導入され、化学式ＶＩＩの前記化合物が
【化１１】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、前記Ｎ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【化１】
の化合物またはその酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである、化学式ＶまたはＶ’
【化２】
の化合物またはその酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである、化学式（ＶＩ）
【化３】
の化合物またはその酸付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＨ２ＮＨ２またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化学式ＶＩＩＩ
【化４】
の化合物またはその製薬上許容できる塩を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮであり、
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成し、
Ｘがｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含み、前記Ｎ原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成する、五または六員環の複素環式芳香族環およびその誘導体と、ｉｉ）窒素原子がシクロヘキサペプチド環への結合点を形成するテトラゾリルおよびその誘導体とからなる群から選択される補助基である、
化学式ＶＩＩ
【化５】
の化合物またはその酸付加塩を１，２−ジアミノエタンと反応させて化学式ＶＩＩＩの化合物またはその製薬上許容できる塩を得るステップと、
ｂ）ａ）のステップで得られるような化学式ＶＩＩＩの前記化合物またはその製薬上許容できる塩を任意で分離するステップと
を含む方法。
【請求項８】
キャスポファンギン（Ｉ）
【化６】
またはその製薬上許容できる塩を製造する方法であって、
ａ）Ｒ１が−（ＣＯ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＮである化学式ＩＸ
【化７】
の化合物またはその酸付加塩をｉ）イミン基の一部である少なくとも一つのＮ原子を含む五または六員環の複素環式芳香族化合物およびその誘導体、またはｉｉ）テトラゾールおよびその誘導体と反応させ、
Ｒ１とＸが上記のように定義され、かつ
Ｒ２＝Ｒ３＝ＨまたはＲ２およびＲ３が共に環状ボロン酸またはホウ酸エステルを形成する、
化学式ＶＩＩ
【化８】
の化合物を形成するステップと、
ｂ）それに続く、化学式ＶＩＩＩ
【化９】
の化合物またはその製薬上許容できる塩を生じさせるためのＸを１，２−ジアミノエタンで置換するステップと、
ｃ）化学式Ｉの前記化合物を最終産物として提供するために、もし化学式ＩＸのＲ１が−（ＣＯ）ＮＨ２または−ＣＮである場合にはａ）またはｂ）のステップの前または後に還元がそれぞれ行われる、化学式Ｉの前記化合物またはその製薬上許容できる塩を任意で分離するステップと
を含む方法。
【請求項９】
Ｒ１の前記還元を含む、ａ）からｃ）のステップがワンポット短縮プロセスで行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘがピリジンとの反応に導入され、化学式ＶＩＩの前記化合物が
【化１０】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘがテトラゾールとの反応に導入され、化学式ＶＩＩの前記化合物が
【化１１】
またはその酸付加塩もしくは溶媒和物である、請求項８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５２４８７１（Ｐ２０１１−５２４８７１Ａ）
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１３４４４（Ｐ２０１１−５１３４４４）
【出願日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００９／０００２１８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５１３４１
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０５３７１２３２）クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエス (13)
【氏名又は名称原語表記】Ｘｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ
【住所又は居所原語表記】１１ Ｄａｌｓｌａｎｄｓｇａｄｅ，ＤＫ−２３００ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｓ，ＤＥＮＭＡＲＫ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００９／０００２１８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５１３４１
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０５３７１２３２）クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエス (13)
【氏名又は名称原語表記】Ｘｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ
【住所又は居所原語表記】１１ Ｄａｌｓｌａｎｄｓｇａｄｅ，ＤＫ−２３００ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｓ，ＤＥＮＭＡＲＫ
【Ｆターム（参考）】
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