グルコース調節ペプチドの上皮透過性を増大させるための製剤処方
医薬的に有効量のグルコース調節ペプチド(ＧＲＰ)及び促進剤の混合物を含む医薬製剤であって、メタボリック症候群の治療に用いられる医薬製剤が開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコース調節ペプチド（ＧＲＰ）及び浸透促進剤を含み、ここで、前記促進剤が、可溶化剤、表面活性剤、１価のイオノゲン性バッファー及び増粘剤を含む、グルコース調節ペプチド（ＧＲＰ）の上皮送達用医薬製剤。
【請求項２】
前記促進剤が、ＧＲＰの透過性を少なくとも１０％増加させる、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記促進剤が、ＧＲＰの透過性を少なくとも１５倍増加させる、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティを少なくとも約２５倍増加させる、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティを少なくとも約５０倍増加させる、請求項１記載の製剤。
【請求項６】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティが、皮下注射による送達に対して少なくとも約１％である、請求項１記載の製剤。
【請求項７】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティが、皮下注射による送達に対して少なくとも約５％である、請求項１記載の製剤。
【請求項８】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティが、皮下注射による送達に対して少なくとも約１０％である、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
前記促進剤が、動物内の循環内での最高濃度に達する時間Ｔｍａｘが、約４５分未満である、請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
前記促進剤が、動物内の循環内での最高濃度に達する時間Ｔｍａｘが、約６０分を超える、請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
前記促進剤が、動物内の循環内での最高濃度に達する時間Ｔｍａｘが、約３０分未満である、請求項１記載の製剤。
【請求項１２】
キレート剤を更に含む、請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸及びエチレングリコール四酢酸から成る群から選択される、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
前記可溶化剤が、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン及びメチル-β-シクロデキストリンから成る群から選択される、請求項１記載の製剤。
【請求項１５】
前記可溶化剤が、メチル-β-シクロデキストリンである、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
前記表面活性剤が、非イオン性ポリオキシエチレンエーテル、フシジン酸及びその誘導体、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、Ｌ-α- ホスファチジルコリンジデカノイル、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ラノリンアルコール並びにソルビタンモノオレエートから成る群から選択される、請求項１記載の製剤。
【請求項１７】
前記表面活性剤が、Ｌ-α- ホスファチジルコリンジデカノイルである、請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
ＧＲＰ、メチル-β-シクロデキストリン及びＬ-α- ホスファチジルコリンジデカノイルを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項１９】
前記ＧＲＰが、約５０ ｍｇ/ｍＬを超える濃度で存在する、請求項１記載の製剤。
【請求項２０】
前記ＧＲＰが、約０.１ないし約５０ ｍｇ/ｍＬの濃度で存在する、請求項１記載の製剤。
【請求項２１】
前記ＧＲＰが、約０.２５ないし約１０ ｍｇ/ｍＬの濃度で存在する、請求項１記載の製剤。
【請求項２２】
前記ＧＲＰが、ＧＬＰ-１から成る、請求項１記載の製剤。
【請求項２３】
前記ＧＲＰが、エキセンディン-４から成る、請求項１記載の製剤。
【請求項２４】
前記ＧＲＰ誘導体が、疎水性部分に共有結合したＧＲＰを含む、請求項２２又は２３記載の製剤。
【請求項２５】
前記疎水性部分がアルキル鎖を含む、請求項２４記載の製剤。
【請求項２６】
前記疎水性部分が脂肪酸鎖を含む、請求項２４記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤が、非無菌製剤である、請求項１記載の製剤。
【請求項２８】
クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、フェノール、並びにオルト-、メタ-又はパラ-クレゾールから成る群から選択される保存剤を更に含む、請求項２７記載の製剤。
【請求項２９】
前記製剤が、無菌製剤である、請求項１記載の製剤。
【請求項３０】
ジペプチジルアミノペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶ阻害剤を更に含む、請求項２２記載の製剤。
【請求項３１】
前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤が、ｌｙｓ(４-ニトロ-Ｚ)-ピロリジドである、請求項３０記載の製剤。
【請求項３２】
前記ｌｙｓ(４-ニトロ-Ｚ)-ピロリジドが、少なくとも約５ ｍＭの濃度にある、請求項３１記載の製剤。
【請求項３３】
前記ｌｙｓ(４-ニトロ-Ｚ)-ピロリジドが、少なくとも約３０ ｍＭの濃度にある、請求項３１記載の製剤。
【請求項３４】
前記ｌｙｓ(４-ニトロ-Ｚ)-ピロリジドが、少なくとも約５０ ｍＭの濃度にある、請求項３１記載の製剤。
【請求項３５】
前記製剤が、ＧＬＰ-１の鼻腔内送達に適している、請求項１記載の製剤。
【請求項３６】
前記製剤が、約３ないし約６のｐＨを有する、請求項１記載の製剤。
【請求項３７】
前記製剤が、３.５ ± ０.５０のｐＨを有する、請求項１記載の製剤。
【請求項３８】
ＧＬＰ-１、４５ ｍｇ/ｍｌのメチル-β-シクロデキストリン、１ ｍｇ/ｍｌのＬ-α- ホスファチジルコリンジデカノイル、及び１ ｍｇ/ｍｌのＥＤＴＡを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３９】
哺乳動物内でのメタボリック症候群の治療用薬物であって、ここで、前記薬物が、請求項１ないし３８いずれか１項に記載の製剤を含み、かつ、このような薬物が、医薬的に有効量のＧＲＰを含む、薬物の製造におけるＧＲＰの使用。
【請求項４０】
哺乳動物への前記薬物の上皮投与が、血漿インシュリン濃度を上昇させる、請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
哺乳動物への前記薬物の上皮投与が、血中グルコース濃度を低下させる、請求項３９記載の使用。
【請求項４２】
哺乳動物への前記薬物の上皮投与が、胃排出を遅延させる、請求項３９記載の使用。
【請求項１】
グルコース調節ペプチド（ＧＲＰ）及び浸透促進剤を含み、ここで、前記促進剤が、可溶化剤、表面活性剤、１価のイオノゲン性バッファー及び増粘剤を含む、グルコース調節ペプチド（ＧＲＰ）の上皮送達用医薬製剤。
【請求項２】
前記促進剤が、ＧＲＰの透過性を少なくとも１０％増加させる、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記促進剤が、ＧＲＰの透過性を少なくとも１５倍増加させる、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティを少なくとも約２５倍増加させる、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティを少なくとも約５０倍増加させる、請求項１記載の製剤。
【請求項６】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティが、皮下注射による送達に対して少なくとも約１％である、請求項１記載の製剤。
【請求項７】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティが、皮下注射による送達に対して少なくとも約５％である、請求項１記載の製剤。
【請求項８】
前記促進剤が、ＧＲＰのバイオアベイラビリティが、皮下注射による送達に対して少なくとも約１０％である、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
前記促進剤が、動物内の循環内での最高濃度に達する時間Ｔｍａｘが、約４５分未満である、請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
前記促進剤が、動物内の循環内での最高濃度に達する時間Ｔｍａｘが、約６０分を超える、請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
前記促進剤が、動物内の循環内での最高濃度に達する時間Ｔｍａｘが、約３０分未満である、請求項１記載の製剤。
【請求項１２】
キレート剤を更に含む、請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸及びエチレングリコール四酢酸から成る群から選択される、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
前記可溶化剤が、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン及びメチル-β-シクロデキストリンから成る群から選択される、請求項１記載の製剤。
【請求項１５】
前記可溶化剤が、メチル-β-シクロデキストリンである、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
前記表面活性剤が、非イオン性ポリオキシエチレンエーテル、フシジン酸及びその誘導体、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、Ｌ-α- ホスファチジルコリンジデカノイル、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ラノリンアルコール並びにソルビタンモノオレエートから成る群から選択される、請求項１記載の製剤。
【請求項１７】
前記表面活性剤が、Ｌ-α- ホスファチジルコリンジデカノイルである、請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
ＧＲＰ、メチル-β-シクロデキストリン及びＬ-α- ホスファチジルコリンジデカノイルを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項１９】
前記ＧＲＰが、約５０ ｍｇ/ｍＬを超える濃度で存在する、請求項１記載の製剤。
【請求項２０】
前記ＧＲＰが、約０.１ないし約５０ ｍｇ/ｍＬの濃度で存在する、請求項１記載の製剤。
【請求項２１】
前記ＧＲＰが、約０.２５ないし約１０ ｍｇ/ｍＬの濃度で存在する、請求項１記載の製剤。
【請求項２２】
前記ＧＲＰが、ＧＬＰ-１から成る、請求項１記載の製剤。
【請求項２３】
前記ＧＲＰが、エキセンディン-４から成る、請求項１記載の製剤。
【請求項２４】
前記ＧＲＰ誘導体が、疎水性部分に共有結合したＧＲＰを含む、請求項２２又は２３記載の製剤。
【請求項２５】
前記疎水性部分がアルキル鎖を含む、請求項２４記載の製剤。
【請求項２６】
前記疎水性部分が脂肪酸鎖を含む、請求項２４記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤が、非無菌製剤である、請求項１記載の製剤。
【請求項２８】
クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、フェノール、並びにオルト-、メタ-又はパラ-クレゾールから成る群から選択される保存剤を更に含む、請求項２７記載の製剤。
【請求項２９】
前記製剤が、無菌製剤である、請求項１記載の製剤。
【請求項３０】
ジペプチジルアミノペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶ阻害剤を更に含む、請求項２２記載の製剤。
【請求項３１】
前記ＤＰＰ ＩＶ阻害剤が、ｌｙｓ(４-ニトロ-Ｚ)-ピロリジドである、請求項３０記載の製剤。
【請求項３２】
前記ｌｙｓ(４-ニトロ-Ｚ)-ピロリジドが、少なくとも約５ ｍＭの濃度にある、請求項３１記載の製剤。
【請求項３３】
前記ｌｙｓ(４-ニトロ-Ｚ)-ピロリジドが、少なくとも約３０ ｍＭの濃度にある、請求項３１記載の製剤。
【請求項３４】
前記ｌｙｓ(４-ニトロ-Ｚ)-ピロリジドが、少なくとも約５０ ｍＭの濃度にある、請求項３１記載の製剤。
【請求項３５】
前記製剤が、ＧＬＰ-１の鼻腔内送達に適している、請求項１記載の製剤。
【請求項３６】
前記製剤が、約３ないし約６のｐＨを有する、請求項１記載の製剤。
【請求項３７】
前記製剤が、３.５ ± ０.５０のｐＨを有する、請求項１記載の製剤。
【請求項３８】
ＧＬＰ-１、４５ ｍｇ/ｍｌのメチル-β-シクロデキストリン、１ ｍｇ/ｍｌのＬ-α- ホスファチジルコリンジデカノイル、及び１ ｍｇ/ｍｌのＥＤＴＡを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３９】
哺乳動物内でのメタボリック症候群の治療用薬物であって、ここで、前記薬物が、請求項１ないし３８いずれか１項に記載の製剤を含み、かつ、このような薬物が、医薬的に有効量のＧＲＰを含む、薬物の製造におけるＧＲＰの使用。
【請求項４０】
哺乳動物への前記薬物の上皮投与が、血漿インシュリン濃度を上昇させる、請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
哺乳動物への前記薬物の上皮投与が、血中グルコース濃度を低下させる、請求項３９記載の使用。
【請求項４２】
哺乳動物への前記薬物の上皮投与が、胃排出を遅延させる、請求項３９記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５１８３１５（Ｐ２００９−５１８３１５Ａ）
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４３５９０（Ｐ２００８−５４３５９０）
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６５１５６
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５０７３２８１８４）エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６５１５６
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５０７３２８１８４）エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
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