本発明は、特に、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）の天然のアンチセンスポリヌクレオチドを標的にすることでサ−チュイン（ＳＩＲＴ）の発現および／または機能を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチドに関する。さらに、本発明は、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）の発現に関連する疾患及び障害の治療における、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドの識別およびそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
インビボまたはインビトロでの患者細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織と長さが５〜３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドとを接触させることを含み、その中で、前記の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドが、配列番号５のヌクレオチド１〜１０２８、または配列番号６のヌクレオチド１〜４２９、または配列番号７のヌクレオチド１〜１５６、または配列番号８のヌクレオチド１〜５９３、または配列番号９の１〜３７３、または配列番号１０のヌクレオチド１〜１７１３、または配列番号１１のヌクレオチド１〜６６０、または配列番号１２のヌクレオチド１〜５８９、または配列番号１３のヌクレオチド１〜４２８、および配列番号１４のヌクレオチド１〜４０４１の中の５〜３０の連続ヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補体に対して少なくとも５０％配列相同性を有し、それによりインビボまたはインビトロでの患者細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現を調節する方法。
【請求項２】
インビボまたはインビトロでの患者細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織と長さが５〜３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドとを接触させることを含み、その中で、前記の少なくとも１つのオリゴヌクレオチドが、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの天然アンチセンスの逆相補体に対して少なくとも５０％配列相同性を有し、それによりインビボまたはインビトロでの患者細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現を調節する方法。
【請求項３】
インビボまたはインビトロでの患者細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織と長さが５〜３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドとを接触させることを含み、その中で、前記オリゴヌクレオチドが前記サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドへのアンチセンスオリゴヌクレオチドに対して少なくとも５０％配列相同性を有し、それによりインビボまたはインビトロでの患者細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現を調節する方法。
【請求項４】
インビボまたはインビトロでの患者細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織と前記サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの天然のアンチセンスオリゴヌクレオチドの領域を標的とする少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドとを接触させることを含み、それによりインビボまたはインビトロでの患者細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの機能および／または発現を調節する方法。
【請求項５】
対照に関するインビボまたはインビトロでの前記サ−チュイン（ＳＩＲＴ）の機能および／または発現が増大する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドがサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの天然アンチセンス配列を標的とする、請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドのコ−ド化および／または非コ−ド化核酸配列を含む核酸配列を標的とする、請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドのオ−バ−ラップしたおよび／またはオ−バ−ラップしていない配列を標的とする、請求項４記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾された糖部分、少なくとも１つの修飾されたインタ−ヌクレオシド結合、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド、およびこれらの組み合わせから選択される１以上の修飾を含む、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
前記１以上の修飾が、２′−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖部分、２′−メトキシ修飾された糖部分、２′−Ｏ−アルキル修飾された糖部分、二環式糖部分、およびこれらの組み合わせから選択された少なくとも１つの修飾された糖部分を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記１以上の修飾が、ホスホロチオエ−ト、２′−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）、２′−フルオロ、アルキルホスホン酸塩、ホスホロジチオエ−ト、アルキルホスホノチオエ−ト、ホスホルアミダ−ト、カ−バメイト、カ−ボネイト、リン酸トリエステル、アセトアミダ−ト、カルボキシメチルエステル、およびこれらの組み合わせから選択された少なくとも１つの修飾されたインタ−ヌクレオシド結合を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記１以上の修飾が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、アラビノ−核酸（ＦＡＮＡ）、類似体、誘導体、およびこれらの組み合わせから選択された少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのオリゴヌクレオチドが、配列番号１５から９４と示された少なくとも１つのオリゴヌクレオチド配列を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
インビボまたはインビトロでの哺乳動物細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）の機能および／または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織と長さが５〜３０ヌクレオチドの少なくとも１つの低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドのアンチセンスポリヌクレオチドに特異的な前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドとを接触させること、その中で、前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドが、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの前記アンチセンスおよび／またはセンス核酸分子の少なくとも約５つの連続する核酸の相補的な配列に対して少なくとも５０％配列相同性を有し、および、インビボまたはインビトロでの哺乳動物細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）の機能および／または発現を調節すること、を含む方法。
【請求項１５】
前記オリゴヌクレオチドが、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび／またはセンス核酸分子と相補的である少なくとも約５つの連続する核酸の配列に対して少なくとも８０％配列相同性を有する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
インビボまたはインビトロでの哺乳動物細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）の機能および／または発現を調節する方法であって、前記細胞または組織とサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドのセンスおよび／または天然アンチセンス鎖の非コ−ド化および／またはコ−ド化配列に特異的な長さが５〜３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドとを接触させること、その中で、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが配列番号１から１４と示された少なくとも１つの核酸配列に対して少なくとも５０％配列相同性を有し、および、インビボまたはインビトロでの哺乳動物細胞または組織におけるサ−チュイン（ＳＩＲＴ）の機能および／または発現を調節することを含む、方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの修飾を含む合成の修飾されたオリゴヌクレオチドであって、前記少なくとも１つの修飾が、少なくとも１つの修飾された糖部分；少なくとも１つの修飾されたインタ−ヌクレオチド結合；少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド；およびこれらの組み合わせから選択され、前記オリゴヌクレオチドが、通常の対照と比べて、インビボまたはインビトロでのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）の機能および／または発現に対してハイブリダイズし、かつ、調節するアンチセンス化合物である、オリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの修飾が、ホスホロチオエ−ト、アルキルホスホン酸塩、ホスホロジチオエ−ト、アルキルホスホノチオエ−ト、ホスホルアミダ−ト、カ−バメイト、カ−ボネイト、リン酸トリエステル、アセトアミダ−ト、カルボキシメチルエステル、およびこれらの組み合わせから成る群から選択されたインタ−ヌクレオチド結合を含む、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエ−トインタ−ヌクレオチド結合を含む、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエ−トインタ−ヌクレオチド結合の骨格を含む、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含み、前記修飾されたヌクレオチドが、ペプチド核酸、ロックド核酸（ＬＮＡ）、類似体、誘導体、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２２】
前記オリゴヌクレオチドが、複数の修飾を含み、前記修飾が、ホスホロチオエ−ト、アルキルホスホン酸塩、ホスホロジチオエ−ト、アルキルホスホノチオエ−ト、ホスホルアミダ−ト、カ−バメイト、カ−ボネイト、リン酸トリエステル、アセトアミダ−ト、カルボキシメチルエステル、およびこれらの組み合わせから選択される修飾されたヌクレオチドを含む、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２３】
前記オリゴヌクレオチドが、複数の修飾を含み、前記修飾が、ペプチド核酸、ロックド核酸（ＬＮＡ）、類似体、誘導体、およびこれらの組み合わせから選択される修飾されたヌクレオチドを含む、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
前記オリゴヌクレオチドが、２′−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖部分、２′−メトキシ修飾された糖部分、２′−Ｏ−アルキル修飾された糖部分、二環式糖部分、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの修飾された糖部分を含む、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２５】
前記オリゴヌクレオチドが、複数の修飾を含み、前記修飾が、２′−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖部分、２′−メトキシ修飾された糖部分、２′−Ｏ−アルキル修飾された糖部分、二環式糖部分、およびこれらの組み合わせから選択される修飾された糖部分を含む、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２６】
前記オリゴヌクレオチドが、長さが少なくとも約５〜３０ヌクレオチドであり、かつ、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび／またはセンス鎖に対してハイブリダイズし、前記オリゴヌクレオチドが、サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび／またはセンスコ−ド化および／または非コ−ド化核酸配列の少なくとも約５つの連続する核酸の相補的な配列に対して少なくとも約２０％配列相同性を有する、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２７】
前記オリゴヌクレオチドが、前記サ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび／またはセンスコ−ド化および／または非コ−ド化核酸配列の少なくとも約５つの連続する核酸の相補的な配列に対して少なくとも約８０％配列相同性を有する、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２８】
通常の対照と比べて、前記オリゴヌクレオチドが、インビボまたはインビトロでの少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの発現および／または機能に対してハイブリダイズし、かつ、調整する、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２９】
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１５から９４と示された配列を含む、請求項１７記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
１以上のサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドに特異的な１以上のオリゴヌクレオチドをふくむ化合物であって、前記ポリヌクレオチドが、アンチセンス配列、相補的な配列、対立遺伝子、相同体、アイソフォ−ム、変種、誘導体、変異体、断片、またはこれらの組み合わせを含む、組成物。
【請求項３１】
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１５から９４と示されたヌクレオチド配列の１つと比較してオリゴヌクレオチドが少なくとも約４０％配列相同性を有する、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１５から９４と示されたヌクレオチド配列を含む、請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
配列番号１５から９４と示された前記オリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾または置換を含む、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
前記１つ以上の修飾が、ホスホロチオエ−ト、メチルホスホネ−ト、ペプチド核酸、ロックド核酸（ＬＮＡ）分子、およびこれらの組み合せから選択される、請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドおよび／または少なくとも１つのこれらのコ−ド化された産物に関連する疾患の予防または治療する方法であり、前記少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの天然のアンチセンス配列と結合し、かつ、前記少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの発現を調整する少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効治療量を患者に投与することを含み、それにより前記少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドおよび／または少なくとも１つのこれらのコ−ド化された産物に関連する疾患を予防するまたは治療する、方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドに関連する疾患が、癌（例えば、乳癌、大腸癌、ＣＣＬ、ＣＭＬ、前立腺癌）、神経変性疾患または障害（例えば、アルツハイマ−病（ＡＤ）、ハンチントン病、パ−キンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、およびポリグルタミンの凝集による障害）、骨格筋疾患（例えば、デュシャンヌ型筋ジストロフィ−症、骨格筋萎縮、ベッカ−型筋ジストロフィ−、または筋硬直性ジストロフィ−）、代謝疾患または障害（例えば、インスリン抵抗性、糖尿病、２型糖尿病、肥満、グルコ−ス耐性障害、メタボリックシンドロ−ム、大人の糖尿病、糖尿病性腎症、高血糖、糖尿病性腎症、高コレステロ−ル血症、脂質代謝異常、高脂血症および加齢性代謝疾患など）、インシュリン値の調節障害に関連する疾患または障害、神経障害（例えば、感覚神経障害、自律神経障害、運動神経障害、網膜症）、ケトン原性条件に関連する疾患または障害、エネルギ−恒常性障害に関連する疾患または障害、アセチルＣｏＡ合成酵素２活性に関連する疾患または障害、代謝恒常性に関連する疾患または障害、脂質代謝性疾患または障害、熱産生障害に関連する疾患または障害、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患または障害、神経障害（例えば、感覚神経障害、自律神経障害、運動神経障害、網膜症）、肝臓疾患（例えば、アルコ−ル依存症または肝炎、脂肪肝による）、加齢性黄斑変性症、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、血液疾患（例えば、白血病）、肝臓疾患（例えば、アルコ−ル依存症または肝炎による）、肥満、骨吸収、加齢性黄斑変性症、ＡＩＤＳ関連の認知症、ＡＬＳ、ベル麻痺、動脈硬化症、心臓疾患（例えば、不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性脳卒中、冠動脈疾患および心筋症）、慢性の変形性疾患（例えば、心筋疾患）、慢性腎不全、２型糖尿病、潰瘍、白内障、老眼、糸球体腎炎、ギラン−バレ−症候群、出血性の脳卒中、関節リュウマチ、炎症性腸疾患、ＳＬＥ、クロ−ン病、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎、皮膚老化症、尿失禁、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患または障害（例えば、ミトコンドリアミオパシ−、脳障害、レ−バ−病、リ−脳症、ピアソン病、乳酸アシド−シス、ミトコンドリア脳症、乳酸アシド−シスおよび、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）など）および、神経細胞死に関連する疾患または障害、退行性変化症候群、加齢、テロメア機能障害に関連する疾患または障害、クロマチン制御障害に関連する疾患または障害、早期細胞老化に関連する疾患または障害、ＳＩＲＴ６媒介のＤＮＡ修復障害に関連する疾患または障害、および望ましくない細胞損失を特徴とする状態、から選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドおよび／または少なくとも１つのこれらのコ−ド化された産物に関連する皮膚状態を予防するまたは治療する方法であって、前記少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの天然のアンチセンス配列と結合し、かつ、前記少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドの発現を調節する少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効治療量を、ある皮膚状態を有する、またはある皮膚状態が発現するリスクの患者に投与することを含み、それにより前記少なくとも１つのサ−チュイン（ＳＩＲＴ）ポリヌクレオチドおよび／または少なくとも１つのこれらのコ−ド化された産物に関連する前記疾患皮膚状態を予防するまたは治療する、方法。
【請求項３８】
前記皮膚状態が、炎症、光障害、または加齢により起こる、請求項３８記載の方法。
【請求項３９】
前記皮膚状態が、しわ、接触性皮膚炎、アトピ−性皮膚炎、日光角化症、角化異常症、表皮水疱症、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑、円板状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、皮膚癌、または自然な老化によるものである、請求項３９記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【公表番号】特表２０１３−５０００１７（Ｐ２０１３−５０００１７Ａ）
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２１８３４（Ｐ２０１２−５２１８３４）
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４３０７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１１７００
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（５１２１５６５７８）カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】