シナカルセットの調製のために有用な中間体化合物を調製するためのプロセス
本発明は、一般に、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物の合成にとって重要な中間体である化合物（例えば、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（下の化合物ＩＩＩ））を調製するための改善されたプロセス、ならびにシナカルセットおよび／またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのそのようなプロセスにより調製されるそのような化合物の使用に関する。本発明の方法は、スワン酸化ステップを用いる必要性を取り除き、したがって、低温酸化反応を用いる必要性ならびにそのような手順に伴う不快臭を回避する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年６月８日に出願された米国仮特許出願第６０／８１１，７８６号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／８１１，７８６号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物の調製にとって重要な中間体である化合物（例えば、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（下の化合物ＩＩＩ））を調製するための改善された方法、ならびにシナカルセットおよび／またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのそのような方法により調製されるそのような化合物の使用に関する。
【０００３】
【化１】
【背景技術】
【０００４】
（関連分野の説明）
シナカルセットは、透析を受けている慢性腎臓疾患患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療および副甲状腺癌患者における高カルシウム血症の治療に有用であることが知られている市販の薬学的に活性な物質である。シナカルセットは、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ・ＨＣｌの実験式、３９３．９の分子量を有し、構造式（Ｉ）を有するＮ−［１−（Ｒ）−（−）−１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アミノプロパン塩酸塩についての国際的な一般に認められている名称である。
【０００５】
【化２】
特許文献１は、一般的に、シナカルセットおよびその薬学的に許容できる酸付加塩について記載しているが、それらを調製するためのいかなる実施例も提供していない。
【０００６】
特許文献２は、シナカルセットおよびその薬学的に許容できる酸塩化物付加塩について記載しているが、シナカルセットおよび／またはシナカルセット塩酸塩を調製するためのいかなる実施例も提供していない。
【０００７】
非特許文献１に記載されている一般手順に従ってシナカルセット塩酸塩を調製するための合成スキームを開示している。この開示された合成経路を下のスキーム１に図示する。
【０００８】
【化３】
これに関して、化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）を調製するためのいくつかの方法が文献に記載されている。
【０００９】
特許文献３は、化合物ＩＶ（すなわち、３−トリフルオロメチルブロモベンゼン）を、トリエチルアミン中でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドおよびヨウ化第一銅を用いて化合物Ｖ（すなわち、プロパルギルアルコール）と反応させ、続く接触水素化で対応するアルコール（化合物ＶＩＩ）を得るという化合物ＩＩＩを調製するための方法を開示している。次いで、化合物ＶＩＩを、スワン酸化により化合物ＩＩＩに変換する。この合成手順を下のスキーム２に図示する。
【００１０】
【化４】
非特許文献２において、化合物ＩＩＩは、下のスキーム３に図示されているように、二重結合の還元およびカルボン酸基の対応するアルコールへの還元と、続くスワン酸化反応により化合物ＩＸ（すなわち、３−トリフルオロメチル桂皮酸）から調製される。
【００１１】
【化５】
化合物ＩＩＩを調製するための代替方法は、非特許文献３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，０６８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２１１，２４４号明細書
【特許文献３】欧州特許第１９４７６４号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ ２００２年、２７巻（９号）、８３１〜８３６頁は、米国特許第６，２１１，２４４号
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４年、４５巻（４５号）、８３５５〜５８頁
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９６８年、１１巻、１２５８〜６２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、一般に、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物の調製にとって重要な中間体である化合物（例えば、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ））を調製するための改善された方法、ならびにシナカルセットおよび／またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのそのような方法により調製されるそのような化合物の使用に関する。
【００１５】
【化６】
本発明は、化合物ＩＩＩを調製するための改善された方法を提供する。すなわち、化合物ＩＩＩおよび類似化合物を調製するための本発明の方法は、スワン酸化ステップ（上述の方法において必要とされる）を用いる必要性を取り除き、したがって、低温酸化反応を用いる必要性ならびにそのような手順に伴う不快臭を回避する。特に、本発明の方法は、不活性溶媒中で触媒としてニトロキシル化合物を用いる、酸化剤による化合物ＶＩＩの酸化を包含する。
【００１６】
本発明は、化合物ＶＩから化合物ＶＩＩを調製するための方法をさらに包含する。本発明は、より少量の触媒を用い、触媒を少なくとも部分的に再利用することができる、化合物ＶＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピノール）を調製するための方法をさらに提供する。
【００１７】
本発明の方法は、クリーンで、速く、高い量産効果を有し、クロマトグラフ精製を必要としない。本発明の方法のこれらの特徴は、本発明の方法を工業的スケールアップに極めて適したものにする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で実施することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されると見なされるべきではない。さらに、および当業者に理解されるように、本発明は、方法（ｍｅｔｈｏｄ）、システムまたはプロセスとして実施することができる。
【００１９】
本発明は、一般に、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物の合成にとって重要な中間体である化合物（例えば、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ））を調製するための改善されたプロセス、ならびにシナカルセットおよび／またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのそのような方法により調製されるそのような化合物の使用に関する。
【００２０】
特に、本発明の方法は、化合物ＩＩＩを得るための、不活性溶媒中で触媒としてニトロキシル化合物を用いる酸化剤による化合物ＶＩＩの酸化を包含する。本発明において使用するのに適しているニトロキシル化合物は、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）を包含する。本発明において使用するのに適している酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムを包含する。本発明において使用するのに適している不活性溶媒は、反応に参加しない任意の溶媒を包含する。好ましい不活性溶媒は、例えば、環式または非環式アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル）、またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）および／またはそれらの混合物を包含する。
【００２１】
酸化反応は、化合物ＶＩＩ１モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約０．９〜約２．０モル、好ましくは約１．０５モルを用いて行われることが好ましい。さらに、次亜塩素酸ナトリウムを反応混合物に少しずつ加えることが有利であることが判明した。好ましくは、化合物ＶＩＩ１モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約１モルを第一部分として反応混合物に加え、撹拌時間後、化合物ＶＩＩ１モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約０．０５モルの第二部分を加えた。
【００２２】
反応は、場合により、触媒として使用されるニトロキシル化合物の再生剤としての臭化カリウムを用いて行うことができる。
【００２３】
酸化反応は、約５℃〜約２５℃の温度範囲を用い、約１０〜約６０分の時間にわたって行われることが好ましい。１５℃未満、および約２０〜約６０分の時間にわたることがより好ましい。
【００２４】
場合により、化合物ＩＩＩを重亜硫酸ナトリウムで処理し、精製された化合物ＩＩＩへさらに変換することができる重亜硫酸塩アダクトを得ることができる。代替方法として、化合物ＩＩＩを真空下の蒸留により精製することができる。
【００２５】
化合物ＶＩＩは、欧州特許ＥＰ０１９４７６４に記載されている方法に従って得ることができる（上のスキーム２を参照）。代替方法として、化合物ＩＶと化合物Ｖ（すなわち、プロパルギルアルコール）との反応を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅（Ｉ）およびジイソプロピルアミンを用いて行い、化合物ＶＩを得ることができる。化合物ＶＩは、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で接触水素化を介して化合物ＶＩＩへ変換することができる。
【００２６】
本発明の別の態様は、シナカルセットおよび／もしくはその薬学的に許容できる塩ならびに／またはそれらの溶媒和物を製造するための上述の方法に従って得られる化合物ＩＩＩの使用を包含する。
【００２７】
このように本発明の様々な実施形態について一般的に説明してきたが、この後は、本発明の態様をさらに十分に例示するためのいくつかの実施例について議論する。
【００２８】
具体的実施例
以下の実施例は、例示目的のために過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
【００２９】
一般実験条件：ガスクロマトグラフィー法
ガスクロマトグラフ分離は、ＲＴＸ−５０、３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５μｍカラム、１０ｐｓｉのヘッド圧力およびキャリアガスとしてのヘリウムを用いて行った。
【００３０】
温度プログラム：６０℃（２分）〜１０℃／分〜１００℃（０分）〜２０℃／分〜２５０℃（１０分）、インジェクター温度：２００℃ 検出器（ＦＩＤ）温度：２５０℃。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナールの調製
ステップ１：化合物ＶＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピノール）の調製
【００３２】
【化７】
アルゴン雰囲気下、３−トリフルオロメチルブロモベンゼン２６６．４ｇ（１１８４ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール８５．０ｇ（１５１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン１１８．４ｇ（１．４ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）２２．５３ｇ（０．１１８ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｓｅｌｃａｔ Ｑ６）４．７３ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３１．５ｇ（０．１１８ｍｏｌ）を蒸留水１０００ｍＬに分散させた。次いで、反応混合物を一夜にわたって撹拌して還流し、変換をＧＣによりチェックした。次に、反応混合物を室温（２０〜２５℃）まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４００ｍＬを加えた。次いで、得られた混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を分離した。次いで、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍＬで２回洗浄し、集めた有機層を乾燥して蒸発させると、黒ずんだ油として粗製の化合物ＶＩ２６０ｇが得られた。次いで、得られた粗製の化合物ＶＩを真空蒸留により精製した。ＧＣによる純度は、約８３％であった。
【００３３】
【化８】
ステップ２：化合物ＶＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１−オール）の調製
【００３４】
【化９】
メタノール６０ｍＬ中の化合物ＶＩ５７．５ｇ（２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｓｅｌｃａｔ Ｑ６）１．４ｇを加えた。反応混合物を、すべての出発材料が反応するまで（約５時間）、４２〜４５℃の温度および５バールの圧力にて水素化した。触媒を濾過により除去し、少量のメタノールで洗浄した。次いで、得られた溶液を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物（４９．４ｇ、８４．１％）を真空蒸留により精製すると、ほぼ無色の油として純粋な化合物ＶＩＩ生成物４１．９ｇ（収率：７１．２％）が得られた（沸点：５８〜６０℃／１．１〜１．５ミリバール）。
【００３５】
【化１０】
ステップ３：化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００３６】
【化１１】
塩化メチレン７０ｍＬ中の化合物ＶＩＩ１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）７６．６ｍｇおよび臭化カリウム２３４ｍｇの溶液に、撹拌しながら１０〜１５℃にて２０分かけて次亜塩素酸ナトリウム溶液２２０ｍＬ（ｐＨ＝９．５）を加えた。さらに５分にわたって撹拌した後、有機層を分離した。水層を塩化メチレン４０ｍＬで２回抽出し、集めた有機層を乾燥して蒸発させると、黄色がかった液体として粗製の化合物ＩＩＩ１０ｇが得られた。収率：１００％；純度（ＧＣにより決定）：９０．３％；化合物ＶＩＩ８．２５％を含有する。
【００３７】
【化１２】
（実施例２）
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナールの調製
ステップ１：化合物ＶＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピノール）の調製
【００３８】
【化１３】
アルゴン雰囲気下、３−トリフルオロメチルブロモベンゼン２３．０ｇ（１０２．２ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール７．３４ｇ（１３０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン１５．３２ｇ（１８２．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）２．９２ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｓｅｌｃａｔ Ｑ６）０．６１ｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン４．０２ｇ（１５．３２ｍｍｏｌ）を蒸留水８０ｍＬに分散させた。次いで、反応混合物を一夜にわたって撹拌して還流し、変換をＧＣによりチェックした。次に、反応混合物を室温（２０〜２５℃）まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍＬを加えた。次いで、得られた混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を分離した。次いで、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬで２回洗浄し、集めた有機層を乾燥して蒸発させると、黒ずんだ油として粗製の化合物ＶＩ４５．３ｇが得られた。次いで、得られた粗製の化合物ＶＩを真空蒸留により精製した。このようにして、生成物１４．７ｇが得られた。沸点１２０〜１２５℃／３．２〜３．８ミリバール。
【００３９】
ステップ２：化合物ＶＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１−オール）の調製
【００４０】
【化１４】
２−プロパノール５０ｍＬ中の精製した３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピノール１４．５ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｓｅｌｃａｔ Ｑ６）０．３８ｇを加えた。反応混合物を、すべての出発材料が反応するまで（約５時間）、４２〜４５℃の温度および５バールの圧力にて水素化した。触媒を濾過により除去し、少量の２−プロパノールで洗浄した。次いで、得られた溶液を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物（１４．５ｇ、１００．０％）を真空蒸留により精製すると、ほぼ無色の油として純粋な化合物ＶＩＩ生成物１０．５ｇ（収率：７２．１％）が得られた（沸点：５８〜６０℃／１．１〜１．５ミリバール）。
【００４１】
ステップ３：化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００４２】
【化１５】
トルエン７０ｍＬ中の化合物ＶＩＩ１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）７６．６ｍｇと水８ｍＬ中の臭化カリウム２３４ｍｇの溶液との混合物に、撹拌しながら１０〜１５℃にて１０分かけて次亜塩素酸ナトリウム溶液９３ｍＬ（ｐＨ＝９．５）を加えた。さらに５分にわたって撹拌した後、有機層を分離した。水層をトルエン３０ｍＬで２回洗浄し、集めた有機層を、すべてのアルデヒド重亜硫酸塩アダクトが白色の固体として分離するまで、１００〜１１０℃にて水１００ｍＬ中の重亜硫酸ナトリウム７１ｇの溶液と一緒に撹拌した。沈殿したアダクトを濾過し、トルエン２０ｍＬで２回懸濁し、真空中で乾燥すると、アルデヒドアダクト１４．８ｇが得られ、さらに精製することなく使用した。
【００４３】
次に、重亜硫酸塩アダクト８．８６ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム溶液４０ｍＬを、すべての固体が溶けるまで撹拌しながら加えた。得られた不透明な溶液をジクロロメタン２０ｍＬで６回抽出した。集めた有機層を乾燥して蒸発させた。このようにして、遊離のアルデヒド４．４６ｇ（７１．９％）が得られた。純度：９９．５％。
【００４４】
代替方法として、上記の反応混合物を重亜硫酸ナトリウムと反応させない場合は、アルデヒド溶液を蒸発させ、得られた粗製のアルデヒド８，５ｇ（８７．６％）を高真空中で蒸留した。このようにして、アルデヒド５．１４ｇ（５３．０％）が、わずかに黄色がかった油として得られた。純度：９８．０％、沸点５３〜５４℃／２．３〜２．５ミリバール。
【００４５】
（実施例３）
化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の大規模調製
【００４６】
【化１６】
窒素でパージされ、ピッチ付きブレードインペラーを備えた６３０Ｌのグラスライニング反応容器に、臭化カリウム０．７４Ｋｇ（６．２ｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）０．２４Ｋｇ（１．５ｍｏｌ）、トルエン１３７Ｋｇ、化合物ＶＩＩ３１．６Ｋｇ（１５５ｍｏｌ）、トルエン６８Ｋｇ、および水２９Ｋｇを（順に）加えた。混合物を撹拌して０〜５℃まで冷却すると、褐色がかった溶液が得られた。この混合物に、１０％ｗ／ｗ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（飽和炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ９．５に前もって調整した）１１５Ｋｇ（１５５ｍｏｌ）を、１５℃未満の反応温度を維持する速度にて窒素下で加えた。添加が完了したらすぐに、反応混合物を３０分にわたって１０〜１５℃にて撹拌した。この時間後、ｐＨ９，５の１０％ｗ／ｗ次亜塩素酸ナトリウム水溶液５．７Ｋｇ（７．７ｍｏｌ）をさらに加え、混合物を１０〜１５℃にてさらに３０分にわたって撹拌した。混合物を放置し、上部の有機相と下部の水相を分離させた。水相を、トルエン５５Ｋｇと一緒に１０〜１５℃にて３０分にわたって撹拌することにより抽出した。この抽出をトルエン５５Ｋｇと一緒にさらに繰り返し、このようにして得られた有機相を、前に得られた有機相と混ぜ合わせた。次いで、酸性化したヨウ化カリウム溶液（１５７Ｋｇ：２．４％ｗ／ｗ）を、１０〜１５℃にて、撹拌して混ぜ合わせた有機相に加えた。有機相は、添加中に濃いオレンジ色に変わった。混合物を、１０〜１５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、赤みがかった有機相を分離した。次に、チオ硫酸ナトリウム溶液（１６７Ｋｇ：１０％ｗ／ｗ水性）を、１０〜１５℃にて、撹拌した有機相に加えた。有機相は、添加中に濃いオレンジ色から無色に変わった。混合物を、１０〜１５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、淡黄色の有機相を分離した。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（１５７．９Ｋｇ：５％ｗ／ｗ）を、１０〜１５℃にて、撹拌した有機相に加えた。得られた混合物を、１０〜１５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、淡黄色の有機相を分離した。次に、脱イオン水（１５８Ｋｇ）を、１０〜１５℃にて、撹拌した有機相に加えた。得られた混合物を、１０〜１５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、淡黄色の有機相を分離した。次いで、有機相を、約４０℃の温度にて真空下でトルエンを留去することにより濃縮した。これにより、澄明な黄色の油として粗製の３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパナール（化合物ＩＩＩ）が得られた。続いて、粗生成物を真空下で蒸留し、約５ミリバールにて８５〜１０５℃の温度範囲で淡黄色の油として純粋な化合物ＩＩＩを集めた。収量：２６．０Ｋｇ（８３．１％）。
【００４７】
（実施例４）
化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００４８】
【化１７】
この実施例は、実施例３の条件に従うが、代わりに、化合物（ＶＩＩ）１ｍｏｌ当たり次亜塩素酸ナトリウム合計１．０５ｍｏｌを一度に加えて行い、化合物ＩＩＩは、７３．０％の収率で得られた。
【００４９】
（実施例５）
化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００５０】
【化１８】
この実施例は、実施例３の条件に従うが、代わりに、化合物（ＶＩＩ）１ｍｏｌ当たり次亜塩素酸ナトリウム合計１．１０ｍｏｌを一度に加えて行い、化合物ＩＩＩは、６９．０％の収率で得られた。
【００５１】
（実施例６）
化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００５２】
【化１９】
この実施例は、実施例３の条件に従うが、代わりに、化合物（ＶＩＩ）１ｍｏｌ当たり次亜塩素酸ナトリウム合計１．３０ｍｏｌを一度に加えて行い、化合物ＩＩＩは、６０．０％の収率で得られた。
【００５３】
本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明および本明細書において提供される具体的実施例において様々な変更形態および変形形態を行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、任意の特許請求の範囲およびそれらの等価体の範囲に入る本発明の変更形態および変形形態を包含することが意図されている。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年６月８日に出願された米国仮特許出願第６０／８１１，７８６号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／８１１，７８６号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物の調製にとって重要な中間体である化合物（例えば、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（下の化合物ＩＩＩ））を調製するための改善された方法、ならびにシナカルセットおよび／またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのそのような方法により調製されるそのような化合物の使用に関する。
【０００３】
【化１】
【背景技術】
【０００４】
（関連分野の説明）
シナカルセットは、透析を受けている慢性腎臓疾患患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療および副甲状腺癌患者における高カルシウム血症の治療に有用であることが知られている市販の薬学的に活性な物質である。シナカルセットは、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ・ＨＣｌの実験式、３９３．９の分子量を有し、構造式（Ｉ）を有するＮ−［１−（Ｒ）−（−）−１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アミノプロパン塩酸塩についての国際的な一般に認められている名称である。
【０００５】
【化２】
特許文献１は、一般的に、シナカルセットおよびその薬学的に許容できる酸付加塩について記載しているが、それらを調製するためのいかなる実施例も提供していない。
【０００６】
特許文献２は、シナカルセットおよびその薬学的に許容できる酸塩化物付加塩について記載しているが、シナカルセットおよび／またはシナカルセット塩酸塩を調製するためのいかなる実施例も提供していない。
【０００７】
非特許文献１に記載されている一般手順に従ってシナカルセット塩酸塩を調製するための合成スキームを開示している。この開示された合成経路を下のスキーム１に図示する。
【０００８】
【化３】
これに関して、化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）を調製するためのいくつかの方法が文献に記載されている。
【０００９】
特許文献３は、化合物ＩＶ（すなわち、３−トリフルオロメチルブロモベンゼン）を、トリエチルアミン中でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドおよびヨウ化第一銅を用いて化合物Ｖ（すなわち、プロパルギルアルコール）と反応させ、続く接触水素化で対応するアルコール（化合物ＶＩＩ）を得るという化合物ＩＩＩを調製するための方法を開示している。次いで、化合物ＶＩＩを、スワン酸化により化合物ＩＩＩに変換する。この合成手順を下のスキーム２に図示する。
【００１０】
【化４】
非特許文献２において、化合物ＩＩＩは、下のスキーム３に図示されているように、二重結合の還元およびカルボン酸基の対応するアルコールへの還元と、続くスワン酸化反応により化合物ＩＸ（すなわち、３−トリフルオロメチル桂皮酸）から調製される。
【００１１】
【化５】
化合物ＩＩＩを調製するための代替方法は、非特許文献３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，０６８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２１１，２４４号明細書
【特許文献３】欧州特許第１９４７６４号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ ２００２年、２７巻（９号）、８３１〜８３６頁は、米国特許第６，２１１，２４４号
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４年、４５巻（４５号）、８３５５〜５８頁
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９６８年、１１巻、１２５８〜６２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、一般に、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物の調製にとって重要な中間体である化合物（例えば、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ））を調製するための改善された方法、ならびにシナカルセットおよび／またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのそのような方法により調製されるそのような化合物の使用に関する。
【００１５】
【化６】
本発明は、化合物ＩＩＩを調製するための改善された方法を提供する。すなわち、化合物ＩＩＩおよび類似化合物を調製するための本発明の方法は、スワン酸化ステップ（上述の方法において必要とされる）を用いる必要性を取り除き、したがって、低温酸化反応を用いる必要性ならびにそのような手順に伴う不快臭を回避する。特に、本発明の方法は、不活性溶媒中で触媒としてニトロキシル化合物を用いる、酸化剤による化合物ＶＩＩの酸化を包含する。
【００１６】
本発明は、化合物ＶＩから化合物ＶＩＩを調製するための方法をさらに包含する。本発明は、より少量の触媒を用い、触媒を少なくとも部分的に再利用することができる、化合物ＶＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピノール）を調製するための方法をさらに提供する。
【００１７】
本発明の方法は、クリーンで、速く、高い量産効果を有し、クロマトグラフ精製を必要としない。本発明の方法のこれらの特徴は、本発明の方法を工業的スケールアップに極めて適したものにする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で実施することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されると見なされるべきではない。さらに、および当業者に理解されるように、本発明は、方法（ｍｅｔｈｏｄ）、システムまたはプロセスとして実施することができる。
【００１９】
本発明は、一般に、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物の合成にとって重要な中間体である化合物（例えば、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ））を調製するための改善されたプロセス、ならびにシナカルセットおよび／またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのそのような方法により調製されるそのような化合物の使用に関する。
【００２０】
特に、本発明の方法は、化合物ＩＩＩを得るための、不活性溶媒中で触媒としてニトロキシル化合物を用いる酸化剤による化合物ＶＩＩの酸化を包含する。本発明において使用するのに適しているニトロキシル化合物は、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）を包含する。本発明において使用するのに適している酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムを包含する。本発明において使用するのに適している不活性溶媒は、反応に参加しない任意の溶媒を包含する。好ましい不活性溶媒は、例えば、環式または非環式アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル）、またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）および／またはそれらの混合物を包含する。
【００２１】
酸化反応は、化合物ＶＩＩ１モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約０．９〜約２．０モル、好ましくは約１．０５モルを用いて行われることが好ましい。さらに、次亜塩素酸ナトリウムを反応混合物に少しずつ加えることが有利であることが判明した。好ましくは、化合物ＶＩＩ１モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約１モルを第一部分として反応混合物に加え、撹拌時間後、化合物ＶＩＩ１モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約０．０５モルの第二部分を加えた。
【００２２】
反応は、場合により、触媒として使用されるニトロキシル化合物の再生剤としての臭化カリウムを用いて行うことができる。
【００２３】
酸化反応は、約５℃〜約２５℃の温度範囲を用い、約１０〜約６０分の時間にわたって行われることが好ましい。１５℃未満、および約２０〜約６０分の時間にわたることがより好ましい。
【００２４】
場合により、化合物ＩＩＩを重亜硫酸ナトリウムで処理し、精製された化合物ＩＩＩへさらに変換することができる重亜硫酸塩アダクトを得ることができる。代替方法として、化合物ＩＩＩを真空下の蒸留により精製することができる。
【００２５】
化合物ＶＩＩは、欧州特許ＥＰ０１９４７６４に記載されている方法に従って得ることができる（上のスキーム２を参照）。代替方法として、化合物ＩＶと化合物Ｖ（すなわち、プロパルギルアルコール）との反応を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅（Ｉ）およびジイソプロピルアミンを用いて行い、化合物ＶＩを得ることができる。化合物ＶＩは、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で接触水素化を介して化合物ＶＩＩへ変換することができる。
【００２６】
本発明の別の態様は、シナカルセットおよび／もしくはその薬学的に許容できる塩ならびに／またはそれらの溶媒和物を製造するための上述の方法に従って得られる化合物ＩＩＩの使用を包含する。
【００２７】
このように本発明の様々な実施形態について一般的に説明してきたが、この後は、本発明の態様をさらに十分に例示するためのいくつかの実施例について議論する。
【００２８】
具体的実施例
以下の実施例は、例示目的のために過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
【００２９】
一般実験条件：ガスクロマトグラフィー法
ガスクロマトグラフ分離は、ＲＴＸ−５０、３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５μｍカラム、１０ｐｓｉのヘッド圧力およびキャリアガスとしてのヘリウムを用いて行った。
【００３０】
温度プログラム：６０℃（２分）〜１０℃／分〜１００℃（０分）〜２０℃／分〜２５０℃（１０分）、インジェクター温度：２００℃ 検出器（ＦＩＤ）温度：２５０℃。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナールの調製
ステップ１：化合物ＶＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピノール）の調製
【００３２】
【化７】
アルゴン雰囲気下、３−トリフルオロメチルブロモベンゼン２６６．４ｇ（１１８４ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール８５．０ｇ（１５１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン１１８．４ｇ（１．４ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）２２．５３ｇ（０．１１８ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｓｅｌｃａｔ Ｑ６）４．７３ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３１．５ｇ（０．１１８ｍｏｌ）を蒸留水１０００ｍＬに分散させた。次いで、反応混合物を一夜にわたって撹拌して還流し、変換をＧＣによりチェックした。次に、反応混合物を室温（２０〜２５℃）まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４００ｍＬを加えた。次いで、得られた混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を分離した。次いで、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍＬで２回洗浄し、集めた有機層を乾燥して蒸発させると、黒ずんだ油として粗製の化合物ＶＩ２６０ｇが得られた。次いで、得られた粗製の化合物ＶＩを真空蒸留により精製した。ＧＣによる純度は、約８３％であった。
【００３３】
【化８】
ステップ２：化合物ＶＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１−オール）の調製
【００３４】
【化９】
メタノール６０ｍＬ中の化合物ＶＩ５７．５ｇ（２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｓｅｌｃａｔ Ｑ６）１．４ｇを加えた。反応混合物を、すべての出発材料が反応するまで（約５時間）、４２〜４５℃の温度および５バールの圧力にて水素化した。触媒を濾過により除去し、少量のメタノールで洗浄した。次いで、得られた溶液を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物（４９．４ｇ、８４．１％）を真空蒸留により精製すると、ほぼ無色の油として純粋な化合物ＶＩＩ生成物４１．９ｇ（収率：７１．２％）が得られた（沸点：５８〜６０℃／１．１〜１．５ミリバール）。
【００３５】
【化１０】
ステップ３：化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００３６】
【化１１】
塩化メチレン７０ｍＬ中の化合物ＶＩＩ１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）７６．６ｍｇおよび臭化カリウム２３４ｍｇの溶液に、撹拌しながら１０〜１５℃にて２０分かけて次亜塩素酸ナトリウム溶液２２０ｍＬ（ｐＨ＝９．５）を加えた。さらに５分にわたって撹拌した後、有機層を分離した。水層を塩化メチレン４０ｍＬで２回抽出し、集めた有機層を乾燥して蒸発させると、黄色がかった液体として粗製の化合物ＩＩＩ１０ｇが得られた。収率：１００％；純度（ＧＣにより決定）：９０．３％；化合物ＶＩＩ８．２５％を含有する。
【００３７】
【化１２】
（実施例２）
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナールの調製
ステップ１：化合物ＶＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピノール）の調製
【００３８】
【化１３】
アルゴン雰囲気下、３−トリフルオロメチルブロモベンゼン２３．０ｇ（１０２．２ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール７．３４ｇ（１３０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン１５．３２ｇ（１８２．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）２．９２ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｓｅｌｃａｔ Ｑ６）０．６１ｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン４．０２ｇ（１５．３２ｍｍｏｌ）を蒸留水８０ｍＬに分散させた。次いで、反応混合物を一夜にわたって撹拌して還流し、変換をＧＣによりチェックした。次に、反応混合物を室温（２０〜２５℃）まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍＬを加えた。次いで、得られた混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を分離した。次いで、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬで２回洗浄し、集めた有機層を乾燥して蒸発させると、黒ずんだ油として粗製の化合物ＶＩ４５．３ｇが得られた。次いで、得られた粗製の化合物ＶＩを真空蒸留により精製した。このようにして、生成物１４．７ｇが得られた。沸点１２０〜１２５℃／３．２〜３．８ミリバール。
【００３９】
ステップ２：化合物ＶＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１−オール）の調製
【００４０】
【化１４】
２−プロパノール５０ｍＬ中の精製した３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピノール１４．５ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｓｅｌｃａｔ Ｑ６）０．３８ｇを加えた。反応混合物を、すべての出発材料が反応するまで（約５時間）、４２〜４５℃の温度および５バールの圧力にて水素化した。触媒を濾過により除去し、少量の２−プロパノールで洗浄した。次いで、得られた溶液を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物（１４．５ｇ、１００．０％）を真空蒸留により精製すると、ほぼ無色の油として純粋な化合物ＶＩＩ生成物１０．５ｇ（収率：７２．１％）が得られた（沸点：５８〜６０℃／１．１〜１．５ミリバール）。
【００４１】
ステップ３：化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００４２】
【化１５】
トルエン７０ｍＬ中の化合物ＶＩＩ１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）７６．６ｍｇと水８ｍＬ中の臭化カリウム２３４ｍｇの溶液との混合物に、撹拌しながら１０〜１５℃にて１０分かけて次亜塩素酸ナトリウム溶液９３ｍＬ（ｐＨ＝９．５）を加えた。さらに５分にわたって撹拌した後、有機層を分離した。水層をトルエン３０ｍＬで２回洗浄し、集めた有機層を、すべてのアルデヒド重亜硫酸塩アダクトが白色の固体として分離するまで、１００〜１１０℃にて水１００ｍＬ中の重亜硫酸ナトリウム７１ｇの溶液と一緒に撹拌した。沈殿したアダクトを濾過し、トルエン２０ｍＬで２回懸濁し、真空中で乾燥すると、アルデヒドアダクト１４．８ｇが得られ、さらに精製することなく使用した。
【００４３】
次に、重亜硫酸塩アダクト８．８６ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム溶液４０ｍＬを、すべての固体が溶けるまで撹拌しながら加えた。得られた不透明な溶液をジクロロメタン２０ｍＬで６回抽出した。集めた有機層を乾燥して蒸発させた。このようにして、遊離のアルデヒド４．４６ｇ（７１．９％）が得られた。純度：９９．５％。
【００４４】
代替方法として、上記の反応混合物を重亜硫酸ナトリウムと反応させない場合は、アルデヒド溶液を蒸発させ、得られた粗製のアルデヒド８，５ｇ（８７．６％）を高真空中で蒸留した。このようにして、アルデヒド５．１４ｇ（５３．０％）が、わずかに黄色がかった油として得られた。純度：９８．０％、沸点５３〜５４℃／２．３〜２．５ミリバール。
【００４５】
（実施例３）
化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の大規模調製
【００４６】
【化１６】
窒素でパージされ、ピッチ付きブレードインペラーを備えた６３０Ｌのグラスライニング反応容器に、臭化カリウム０．７４Ｋｇ（６．２ｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）０．２４Ｋｇ（１．５ｍｏｌ）、トルエン１３７Ｋｇ、化合物ＶＩＩ３１．６Ｋｇ（１５５ｍｏｌ）、トルエン６８Ｋｇ、および水２９Ｋｇを（順に）加えた。混合物を撹拌して０〜５℃まで冷却すると、褐色がかった溶液が得られた。この混合物に、１０％ｗ／ｗ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（飽和炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ９．５に前もって調整した）１１５Ｋｇ（１５５ｍｏｌ）を、１５℃未満の反応温度を維持する速度にて窒素下で加えた。添加が完了したらすぐに、反応混合物を３０分にわたって１０〜１５℃にて撹拌した。この時間後、ｐＨ９，５の１０％ｗ／ｗ次亜塩素酸ナトリウム水溶液５．７Ｋｇ（７．７ｍｏｌ）をさらに加え、混合物を１０〜１５℃にてさらに３０分にわたって撹拌した。混合物を放置し、上部の有機相と下部の水相を分離させた。水相を、トルエン５５Ｋｇと一緒に１０〜１５℃にて３０分にわたって撹拌することにより抽出した。この抽出をトルエン５５Ｋｇと一緒にさらに繰り返し、このようにして得られた有機相を、前に得られた有機相と混ぜ合わせた。次いで、酸性化したヨウ化カリウム溶液（１５７Ｋｇ：２．４％ｗ／ｗ）を、１０〜１５℃にて、撹拌して混ぜ合わせた有機相に加えた。有機相は、添加中に濃いオレンジ色に変わった。混合物を、１０〜１５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、赤みがかった有機相を分離した。次に、チオ硫酸ナトリウム溶液（１６７Ｋｇ：１０％ｗ／ｗ水性）を、１０〜１５℃にて、撹拌した有機相に加えた。有機相は、添加中に濃いオレンジ色から無色に変わった。混合物を、１０〜１５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、淡黄色の有機相を分離した。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（１５７．９Ｋｇ：５％ｗ／ｗ）を、１０〜１５℃にて、撹拌した有機相に加えた。得られた混合物を、１０〜１５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、淡黄色の有機相を分離した。次に、脱イオン水（１５８Ｋｇ）を、１０〜１５℃にて、撹拌した有機相に加えた。得られた混合物を、１０〜１５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、淡黄色の有機相を分離した。次いで、有機相を、約４０℃の温度にて真空下でトルエンを留去することにより濃縮した。これにより、澄明な黄色の油として粗製の３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパナール（化合物ＩＩＩ）が得られた。続いて、粗生成物を真空下で蒸留し、約５ミリバールにて８５〜１０５℃の温度範囲で淡黄色の油として純粋な化合物ＩＩＩを集めた。収量：２６．０Ｋｇ（８３．１％）。
【００４７】
（実施例４）
化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００４８】
【化１７】
この実施例は、実施例３の条件に従うが、代わりに、化合物（ＶＩＩ）１ｍｏｌ当たり次亜塩素酸ナトリウム合計１．０５ｍｏｌを一度に加えて行い、化合物ＩＩＩは、７３．０％の収率で得られた。
【００４９】
（実施例５）
化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００５０】
【化１８】
この実施例は、実施例３の条件に従うが、代わりに、化合物（ＶＩＩ）１ｍｏｌ当たり次亜塩素酸ナトリウム合計１．１０ｍｏｌを一度に加えて行い、化合物ＩＩＩは、６９．０％の収率で得られた。
【００５１】
（実施例６）
化合物ＩＩＩ（すなわち、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール）の調製
【００５２】
【化１９】
この実施例は、実施例３の条件に従うが、代わりに、化合物（ＶＩＩ）１ｍｏｌ当たり次亜塩素酸ナトリウム合計１．３０ｍｏｌを一度に加えて行い、化合物ＩＩＩは、６０．０％の収率で得られた。
【００５３】
本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明および本明細書において提供される具体的実施例において様々な変更形態および変形形態を行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、任意の特許請求の範囲およびそれらの等価体の範囲に入る本発明の変更形態および変形形態を包含することが意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ）
【化２０】
を調製するためのプロセスであって、化合物ＶＩＩ
【化２１】
を、不活性溶媒の存在下で触媒としてのニトロキシル化合物を用い、酸化剤で酸化することを含むプロセス。
【請求項２】
前記酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記次亜塩素酸ナトリウムが、化合物ＶＩＩ １モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約１．０５モルを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記次亜塩素酸ナトリウムが、少なくとも２つの部分で添加される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記次亜塩素酸ナトリウムが、２つの部分で添加される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
次亜塩素酸ナトリウムの第一部分が、化合物ＶＩＩ １モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約１．０モルを含み、次亜塩素酸ナトリウムの第二部分が、化合物ＶＩＩ１モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約０．０５モルを含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ニトロキシル化合物が、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ニトロキシル化合物の再生剤としての臭化カリウムの使用をさらに含む、請求項１または７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記酸化が、約５℃〜約２５℃の温度で起きる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記酸化が、約１０℃〜約１５℃の温度で起きる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記酸化が、約１５℃未満の温度で起きる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記不活性溶媒が、反応に参加しない任意の溶媒である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記不活性溶媒が、環式アルカン、非環式アルカン、芳香族溶媒、塩素化溶媒、エステル、エーテルおよびそれらの混合物のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記不活性溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびそれらの混合物のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記酸化が、約１０分〜約６０分にわたって起きる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
シナカルセット、その薬学的に許容できる塩および／またはそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスであって、請求項１から１５のいずれかに記載のプロセスに従って製造される化合物ＩＩＩを、シナカルセット、その薬学的に許容できる塩および／またはそれらの溶媒和物に変換することを含むプロセス。
【請求項１７】
請求項１６に記載のプロセスにより調製されるシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１７に記載のシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物を含有する製剤。
【請求項１９】
化合物ＶＩＩを調製するためのプロセスであって、
ｉ．化合物ＩＶ
【化２２】
を、化合物Ｖ
【化２３】
と、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅（Ｉ）およびジイソプロピルアミンを用いて反応させ、化合物ＶＩ
【化２４】
を得ること、および
ｉｉ．化合物ＶＩを、接触水素化を介して化合物ＶＩＩに変換することを含むプロセス。
【請求項２０】
前記化合物ＶＩＩが、
ｉ．化合物ＩＶ
【化２５】
を、化合物Ｖ
【化２６】
と、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅（Ｉ）およびジイソプロピルアミンを用いて反応させ、化合物ＶＩ
【化２７】
を得ること、および
ｉｉ．化合物ＶＩを、接触水素化を介して化合物ＶＩＩに変換することを含むプロセスにより調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ）
【化２０】
を調製するためのプロセスであって、化合物ＶＩＩ
【化２１】
を、不活性溶媒の存在下で触媒としてのニトロキシル化合物を用い、酸化剤で酸化することを含むプロセス。
【請求項２】
前記酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記次亜塩素酸ナトリウムが、化合物ＶＩＩ １モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約１．０５モルを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記次亜塩素酸ナトリウムが、少なくとも２つの部分で添加される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記次亜塩素酸ナトリウムが、２つの部分で添加される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
次亜塩素酸ナトリウムの第一部分が、化合物ＶＩＩ １モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約１．０モルを含み、次亜塩素酸ナトリウムの第二部分が、化合物ＶＩＩ１モル当たり次亜塩素酸ナトリウム約０．０５モルを含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ニトロキシル化合物が、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ニトロキシル化合物の再生剤としての臭化カリウムの使用をさらに含む、請求項１または７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記酸化が、約５℃〜約２５℃の温度で起きる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記酸化が、約１０℃〜約１５℃の温度で起きる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記酸化が、約１５℃未満の温度で起きる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記不活性溶媒が、反応に参加しない任意の溶媒である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記不活性溶媒が、環式アルカン、非環式アルカン、芳香族溶媒、塩素化溶媒、エステル、エーテルおよびそれらの混合物のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記不活性溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびそれらの混合物のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記酸化が、約１０分〜約６０分にわたって起きる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
シナカルセット、その薬学的に許容できる塩および／またはそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスであって、請求項１から１５のいずれかに記載のプロセスに従って製造される化合物ＩＩＩを、シナカルセット、その薬学的に許容できる塩および／またはそれらの溶媒和物に変換することを含むプロセス。
【請求項１７】
請求項１６に記載のプロセスにより調製されるシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１７に記載のシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物を含有する製剤。
【請求項１９】
化合物ＶＩＩを調製するためのプロセスであって、
ｉ．化合物ＩＶ
【化２２】
を、化合物Ｖ
【化２３】
と、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅（Ｉ）およびジイソプロピルアミンを用いて反応させ、化合物ＶＩ
【化２４】
を得ること、および
ｉｉ．化合物ＶＩを、接触水素化を介して化合物ＶＩＩに変換することを含むプロセス。
【請求項２０】
前記化合物ＶＩＩが、
ｉ．化合物ＩＶ
【化２５】
を、化合物Ｖ
【化２６】
と、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、トリフェニルホスフィン、ヨウ化銅（Ｉ）およびジイソプロピルアミンを用いて反応させ、化合物ＶＩ
【化２７】
を得ること、および
ｉｉ．化合物ＶＩを、接触水素化を介して化合物ＶＩＩに変換することを含むプロセスにより調製される、請求項１に記載のプロセス。
【公表番号】特表２００９−５３９８２３（Ｐ２００９−５３９８２３Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１３７９９（Ｐ２００９−５１３７９９）
【出願日】平成１９年６月８日（２００７．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００３３４６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３５２１２
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８１４５２３０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月８日（２００７．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００３３４６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３５２１２
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８１４５２３０）
【Ｆターム（参考）】
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