ジヒドロピリジン誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、フェニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３は独立して（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲンであり、Ｘは、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）であるかまたはＸは存在せず、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１４Ｃ）アルキルである。］を有するジヒドロピリジン誘導体またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本化合物は、受胎障害の治療のために有用である。
［式中、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、フェニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３は独立して（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲンであり、Ｘは、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）であるかまたはＸは存在せず、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１４Ｃ）アルキルである。］を有するジヒドロピリジン誘導体またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本化合物は、受胎障害の治療のために有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＳＨ受容体に対するアゴニスト活性を選択的に有する低分子量ホルモン擬似物の調製を記載する。
【背景技術】
【０００２】
性腺刺激ホルモンは、代謝、体温調節および生殖過程を含む種々の身体機能において重要な機能を果たす。性腺刺激ホルモンは、特定の性腺細胞型に作用して卵巣および睾丸の分化ならびにステロイド産生を開始する。下垂体性性腺刺激ホルモンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、例えば卵胞の発育および成熟の促進において中心的役割を果たし、一方ではＬＨ（黄体形成ホルモン）は、排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７−８０７，１９９０；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１−３４２，１９７９）。現在ＦＳＨは、無排卵の不妊の女性における体外受精（ＩＶＦ）および排卵誘発のための卵巣刺激、すなわち卵巣過剰刺激のために、ならびに男性性腺機能低下症および男性不妊症のために、ＬＨと組み合わせて臨床的に適用される（Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３：８５−９７，１９８８，Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５：３−１３，１９８８）。
【０００３】
性腺刺激ホルモンＦＳＨは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響を受けて脳下垂体前葉から、ならびに妊娠中の胎盤から放出される。女性において、ＦＳＨは、卵胞の発育を促進する卵巣に作用し、これは、エストロゲンの分泌を制御する主要なホルモンである。男性において、ＦＳＨは、細精管の完全性に関与し、セルトリ細胞に作用して配偶子形成を助ける。精製されたＦＳＨは、女性における不妊症および幾つかの型の男性における精子形成の障害を治療するために臨床的に使用される。治療目的の性腺刺激ホルモンは、ヒト尿源から単離することが可能であるが、これは低純度のものである（Ｍｏｒｓｅ ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１４３，１９８８）。あるいは、これらは、組換え性腺刺激ホルモンとして調製され得る。組換えヒトＦＳＨは市販されており、補助生殖において使用されている（Ｏｌｉｊｖｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２：３７１，１９９６；Ｄｅｖｒｏｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３３９：１１７０，１９９２）。
【０００４】
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質共役型受容体の大きなファミリーの一員である特定の原形質膜受容体により媒介される。これらの受容体は、７つの膜貫通領域を有する単一のポリペプチドから成り、それらはＧｓタンパク質と相互作用し、これによりアデニル酸シクラーゼの活性化を引き起こすことが可能である。
【０００５】
ＦＳＨ受容体は、卵胞成長過程における非常に特異的な標的であり、卵巣においてのみ発現される。この受容体の阻止またはＦＳＨ介在の受容体活性化後に通常誘発されるシグナル伝達の抑制は、卵胞の発育を妨害し、従って排卵および受胎能を妨害する。低分子量ＦＳＨアンタゴニストは、新しい避妊薬に対する基礎を形成することが可能である一方、低分子量ＦＳＨアゴニストは、天然ＦＳＨと同じ臨床治療目的のために、すなわち不妊症の治療のために、および体外受精のための卵巣過剰刺激のために使用され得る。
【０００６】
アゴニストの特性を有する低分子量ＦＳＨ擬似物が、国際出願ＷＯ２０００／０８０１５（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＲＳ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）に開示された。
【０００７】
特定のテトラヒドロキノリン誘導体が、アゴニストのまたはアンタゴニストの特性を有するＦＳＨ調節物質として、国際出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）に最近開示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＦＳＨ受容体を選択的に活性化する低分子量ホルモン擬似物の調製を説明する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このようにして、この度、式Ｉ
【００１０】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、フェニルまたは（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−４Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲンであり、
Ｘは、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）であるかまたはＸは、１つの結合であり、
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルである。］
のジヒドロピリジン化合物またはその薬学的に許容できる塩の以下の種類がＦＳＨ受容体アゴニスト活性を有することが、見出された。
【００１１】
Ｘが、ＣＨ２の場合、Ｒ４は、さらにＲ５−オキシカルボニルまたはＲ５−カルボニルであり得る。
【００１２】
Ｒ４がフェニルの場合、フェニルは、定義において言及されたとおりに、（６−１０Ｃ）アリール基に対する置換基に加えて以下の群：（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｒ５−オキシカルボニル、Ｒ５−カルボニルまたはＲ５，Ｒ６−アミノカルボニルからの１つ以上の置換基で、場合により置換されていてよい。
【００１３】
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（１−９Ｃ）ヘテロアリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルであり、またはＲ５、Ｒ６は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環に連結されていてよい。
【００１４】
本発明による化合物は、ＦＳＨ受容体機能を調節し、それらは変化した安定性を示すことができ、さまざまに投与できるという利点を有してアゴニストのように作用するので、天然ＦＳＨと同じ臨床用途に使用することが可能である。
【００１５】
従って、本発明のＦＳＨ−受容体アゴニストは、不妊症の治療のために使用され得る。好ましくは、本発明の化合物は、ＦＳＨ−受容体を活性化するために使用される。
【００１６】
定義において使用される用語（１−４Ｃ）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである、１から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１７】
用語（１−６Ｃ）アルキルは、１から６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）を意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが、最も好ましい。
【００１８】
用語（２−６Ｃ）アルケニルは、エテニル、２−ブテニル、およびｎ−ペンテニルなどの２から６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００１９】
用語（２−４Ｃ）アルケニルは、エテニル、ｎ−プロペニルおよび２−ブテニルなどの、２から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２０】
用語（２−６Ｃ）アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルなどの、２から６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００２１】
用語（２−４Ｃ）アルキニルは、エチニルおよびプロピニルなどの、２から４個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
【００２２】
用語（３−６Ｃ）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２３】
用語（３−６Ｃ）シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの、３から６個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。
【００２４】
用語（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルは、シクロアルキルアルキル基を意味し、このシクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を上記定義と同じ意味で有し、およびこのアルキル基は、１から４個の炭素原子を上記定義と同じ意味で有する。
【００２５】
用語（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子を有し、およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含むヘテロシクロアルキル基を意味し、これは、可能であればヘテロ原子、または炭素原子を介して結合してよい。好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである。最も好ましいものは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびピぺラジニルである。
【００２６】
用語（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルは、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味し、このヘテロシクロアルキル基は、２から６個の炭素原子を上記定義と同じ意味で有し、このアルキル基は、１から４個の炭素原子を上記定義と同じ意味で有する。
【００２７】
用語（１−４Ｃ）アルコキシは、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、このアルキル部分は、上記定義と同じ意味を有する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が、好ましい。
【００２８】
用語（１−４Ｃ）アルキルチオは、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、このアルキル部分は、上記定義と同じ意味を有する。
【００２９】
用語（２−４Ｃ）アルケニルオキシは、２から４個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基を意味し、このアルケニル部分は、上記定義と同じ意味を有する。
【００３０】
用語（３−４Ｃ）アルキニルオキシは、３から４個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基を意味し、このアルキニル部分は、上記定義と同じ意味を有する。
【００３１】
用語（６−１０Ｃ）アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルなどの、６から１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で、場合により置換されていてよく、このアルキル部分は、上記定義と同じ意味を有する。好ましい芳香族炭化水素基は、フェニルである。
【００３２】
用語（１−９Ｃ）ヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、（ベンゾ）チエニル、（ベンゾ）フリル、（イソ）キノリニル、テトラヒドロ（イソ）キノリニル、クマリニル、キノキサリニルまたはインドリルのような、１から９個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換されているまたは置換されていない芳香族基を意味する。該（１−９Ｃ）ヘテロアリール基における置換基は、（６−１０Ｃ）アリール基に対して挙げられた置換基の群から選択され得る。（１−５Ｃ）ヘテロアリール（ｈｅｔｒｏａｒｙｌ）が、好ましい。該（１−９Ｃ）ヘテロアリール基は、可能であれば炭素原子またはヘテロ原子を介して結合されてよい。
【００３３】
用語（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニルまたはフリルのような、１から５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換されているまたは置換されていない芳香族基を意味し、フリルであることが、最も好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリルおよびピリジニルである。（１−５Ｃ）ヘテロアリール基における置換基は、（６−１０Ｃ）アリール基に対して挙げられた置換基の群から選択され得る。
【００３４】
用語（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルは、アリールアルキル基を意味し、このアリール基は、上記定義と同じ意味で６から１０個の炭素原子を含み、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。最も好ましいものは、ベンジルである。
【００３５】
用語（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルは、ヘテロアリールアルキル基を意味し、このヘテロアリール基は、上記定義と同じ意味で１から９個の炭素原子を含み、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。
【００３６】
用語（１−４Ｃ）アルキルスルホニルは、アルキルスルホニル基を意味し、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。
【００３７】
用語（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルは、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を意味し、このアルコキシ基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル基が、好ましい。
【００３８】
用語（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルは、アルコキシカルボニルアルキル基を意味し、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。
【００３９】
用語（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルは、（ジ）アルキルアミノカルボニルアルキル基を意味し、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。
【００４０】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４１】
薬学的に許容できる塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織との接触における使用に適し、ならびに妥当な利益／リスク比の釣り合いの取れたこれらの塩を表す。薬学的に許容できる塩は、当分野で公知である。これらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製中に、または別途、その遊離塩基官能基を塩酸、リン酸、もしくは硫酸などの適した無機酸と、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることにより得ることができる。この酸官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような有機塩基または無機塩基と反応させられ得る。
【００４２】
本発明はまた、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、これら全てが定義において言及されたとおりに置換基で場合により置換されていてよいような式Ｉの化合物に関する。さらに特に、本発明は、Ｒ１が（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたは４Ｃ−ヘテロアリールである化合物に関する。本発明はまた、Ｒ１がｎ−プロピルまたはフリルである化合物に関する。
【００４３】
本発明のもう１つの態様は、Ｒ２、Ｒ３がハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルコキシである式Ｉで表される化合物である。
【００４４】
さらにもう１つの態様において、本発明は、ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明のもう１つの態様は、Ｒ４が定義において言及されたとおりに置換基で場合により置換されているフェニルである化合物である。もう１つの態様において、本発明は、Ｒ４が、オルト位および／またはメタ位で置換されているフェニルである化合物に関する。さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび／またはハロゲンで置換されているフェニルである式Ｉの化合物に関する。さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５、Ｒ６が、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルである化合物に関する。さらにもう１つの態様において、Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５、Ｒ６の少なくとも１つが、Ｈである。
【００４６】
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ４における（６−１０Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルが置換されていない化合物に関する。
【００４７】
本発明のさらにもう１つの態様は、Ｘ＝ＣＨ２であり、およびＲ４が定義において言及されたとおりに置換基で場合により置換されているフェニルである化合物に関する。
【００４８】
本発明のさらにもう１つの態様は、上記で定義したとおりのＲ１からＲ４基およびＸの全ての特定の定義が、式Ｉのジヒドロピリジン化合物において組み合わされる化合物に関する。
【００４９】
本発明から排除されるのは、化合物２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルである。
【００５０】
この排除したものは、ＣＡＳ３３０６７４−７２−１に関するものであり、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐ，ＭｉｃｒｏＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｔｄ，Ａｍｂｉｎｔｅｒ，Ａｓｉｎｅｘ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｉｎｃ，およびＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃなどの販売元から入手可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明の化合物の適した調製方法を、以下に概略を説明する。
【００５２】
本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体Ｉは、文書で十分に立証された３成分のＨａｎｔｚｓｃｈ型縮合環化反応により、一般式ＩＩのシクロヘキサン−１，３−ジオン、一般式ＩＩＩのベンズアルデヒド（一般式ＩＩ、ＩＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記定義のとおりである。）および３−アミノクロトニトリルＩＶから出発して調製され得る。
【００５３】
【化３】
【００５４】
関連するＨａｎｔｚｓｃｈ型縮合環化反応は、以下の文献：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）１４８１−１４８４，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（２００２）１１４１−１１５６，Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２）８９−９２，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２３３−２４３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）１４２２−１４２７，前掲５２６６−５２７１，前掲４１（１９９８）２６４３−２６５０，ＷＯ９４０８９６６，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４５（１９９５）１０５４−１０５６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１９９１）２２４８−２２６０，前掲１７（１９７４）９５６−６５，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７２（１９７２），１−４２中に見出すことができる。上記反応は、代表的に、例えば酢酸、（イソ）プロパノール、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物のようなプロトン性溶媒中、高温で行われる。
【００５５】
別法として、一般式Ｉの化合物は、第１に式ＩＩのシクロヘキサン−１，３−ジオンを式ＩＩＩのベンズアルデヒドと、これらに限定することなく酢酸アンモニウムなどの塩基の存在下において反応させ、次いで一般式Ｖの中間体２−ベンジリデン−シクロヘキサン−１，３−ジオン（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記定義と同じ意味を有する。）を３−アミノクロトニトリルＩＶと反応させることにより合成することができる。
【００５６】
【化４】
【００５７】
Ｘ＝結合およびＲ４＝Ｈである一般式Ｉ−ａの化合物は、当業者に公知の標準的な条件を用いるＯ−アルキル化、Ｏ−（ヘテロ）アリール化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化により化合物Ｉ−ｂ〜ｅを調製するために使用され得る。
【００５８】
【化５】
【００５９】
代表的な実験において、化合物Ｉ−ａを、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシルまたは酸無水物またはハロゲン化スルホニルまたはハロゲン化（ヘテロ）アリールと、溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、１−メチル−ピロリジン−２−オンまたはピリジンなど）中で、限定しないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）、炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、場合により触媒量のヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウム、および／またはＣｕ−触媒またはＰｄ−触媒の存在下で反応させて、各々、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、およびＩ−ｅの、Ｏ−アルキル化、Ｏ−（ヘテロ）アリール化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化誘導体を得る。
【００６０】
対応するアルキルエステルの塩基介在（例えばＮａＯＨ）の鹸化により得られる、Ｘ＝ＣＨ２およびＲ４＝アルキル酸誘導体または（ヘテロ）アリール酸誘導体である式Ｉ−ｆの化合物を、一般構造Ｒ５，Ｒ６−ＮＨのアミンまたは一般構造Ｒ５ＯＨのアルコールと、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング試薬および第三アミン塩基（例えばＤｉＰＥＡ）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度または高温で、縮合させて式Ｉ−ｇおよびＩ−ｈの化合物を得ることができる。
【００６１】
【化６】
【００６２】
一般式ＩＩの置換されているシクロヘキサン−１，３−ジオンは、市販品を入手できるかまたは当業者に公知の文献記載の手順により調製され得る。関連する例は、以下の文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０００）４６７８−４６９３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６（２０００）４７５３−４７５８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２）３４２９−３４４７、前掲２４（１９８１）１０２６−１０３４、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ（１９７３）４００、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８８（１９５５）３１６−３２７、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５７０（１９５０）１５−３１中に見出される。
【００６３】
一般式ＩＩＩのベンズアルデヒドはまた、市販品を入手できるかまたは下記文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（２０００）１１１９−１１２４、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４（１９９３）４１９−４２０、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０（１９９０）２６５９−２６６６、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（１９８６）１２１−１２９、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ２０（１９８１）１０１０−１０１３、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１０６（１９７５）１１９１−１２０１、ＤＥ１０７０１６２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３（１９５８）１２０に記載の手順により調製され得る。
【００６４】
【化７】
【００６５】
あるいはまた、Ｘ＝結合およびＲ４＝Ｈである化合物ＩＩＩ−ａは、化合物Ｉ−ａについて上述されたものと同じ標準条件を用いて、Ｏ−アルキル化、Ｏ−アリール化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化により、化合物ＩＩＩ−ｂ〜ｅを合成するために用いられ得る。
【００６６】
本発明の化合物は、少なくとも２個のキラル炭素原子を有し、従って、純粋な鏡像異性体としてまたは鏡像異性体の混合物としてまたはジアステレオマーの混合物として得ることができる。純粋な鏡像異性体を得る方法は、当分野で公知であり、例えば光学活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーが挙げられる。ジアステレオマーの分離のために、順相または逆相カラムが、使用され得る。
【００６７】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成することができる。荷電化合物が、水で凍結乾燥される場合には水和化学種を形成し、または適切な有機溶媒で溶液中に濃縮される場合に、溶媒和化学種を形成することは、当業者に公知である。本発明の化合物は、記載された化合物の水和物または溶媒和物を含む。
【００６８】
活性化合物の選択のために、１０−５Ｍでの試験での活性が、ＦＳＨを基準として用いる場合の最大活性の２０％を超えなければならない。もう１つの基準は、ＥＣ５０値であり、ＥＣ５０値は＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍ、さらにより好ましくは＜１０−９Ｍでなければならない。
【００６９】
望ましいＥＣ５０値が試験した化合物によって決まることを、当業者は、理解する。例えば、１０−５Ｍ未満のＥＣ５０を有する化合物は、薬剤選択の候補と一般にみなされる。好ましくは、この値は、１０−７Ｍより低い。しかしながら、より高いＥＣ５０を有しても特定の受容体に選択的である化合物は、より良好な候補でさえあり得る。
【００７０】
性腺刺激ホルモンの、受容体結合を測定するための方法、ならびに生物活性を測定するためのインビトロおよびインビボアッセイは、公知である。一般に、発現受容体を被験化合物と接触させ、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を、測定する。
【００７１】
機能的応答を測定するために、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコード化する単離されたＤＮＡを、適した宿主細胞において発現させる。このような細胞は、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞である可能性があるが、他の細胞も、適している。好ましくは、その細胞は、哺乳動物に由来するものである（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６，１９９１）。
【００７２】
組換えＦＳＨ発現細胞株を構築する方法は、当分野で公知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの発現により得られる。部位特異的突然変異誘発、さらなる配列の連結反応、ＰＣＲおよび適した発現系の構築のための方法は全て、現在は当分野で公知である。所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの一部または全体を、標準固相法を用いて、合成的に構築することが可能であり、好ましくは連結反応を容易にするために制限部位を含む。含まれたコード配列の転写および翻訳のための適した制御要素は、ＤＮＡコード配列に供給され得る。公知のように、細菌などの原核宿主、および酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核宿主などを含む多種多様の宿主に適合する発現系が現在入手可能である。
【００７３】
次いで、受容体を発現する細胞を試験化合物と接触させて、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察する。
【００７４】
あるいは、発現された受容体を含む単離細胞膜を用いて、化合物の結合を測定することが出来る。
【００７５】
結合の測定のために、放射性化合物または蛍光化合物が、使用され得る。対照化合物として、ヒト組換えＦＳＨが、使用され得る。
【００７６】
別の方法において、競合結合アッセイがまた、実施され得る。
【００７７】
もう１つのアッセイは、受容体を介したｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによるＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のスクリーニングを含む。従って、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上の受容体の発現および試験化合物への細胞の暴露を含む。次いで、ｃＡＭＰの量を、測定する。ｃＡＭＰ濃度は、受容体との結合への試験化合物の刺激効果によって増加する。
【００７８】
暴露された細胞における、例えばｃＡＭＰ濃度の直接測定に加えて、受容体をコード化するＤＮＡを用いる形質移入に加えて、ｃＡＭＰ濃度に応答して発現するレポーター遺伝子をコード化する第２のＤＮＡによっても形質移入される細胞株が、使用され得る。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘発性である可能性があり、またはこれらが新規なｃＡＭＰ応答性要素に結合されるようにして構築され得る。一般に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰの濃度変化に反応するいずれかの応答要素によって制御され得る。適したレポーター遺伝子は、例えばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、当分野で公知であり、例えばＳｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｃｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４に記載されている。
【００７９】
本発明はまた、薬学的に許容できる助剤および場合により他の治療薬と混合した、一般式Ｉを有するジヒドロピリジン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。助剤は、組成物の他の成分に適することおよびそのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。本医薬組成物はまた、２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルを含むことができる。
【００８０】
組成物は、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または直腸投与などに適したものを含み、これらはすべて投与用の単位剤形である。
【００８１】
経口投与のために、有効成分は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、溶液、懸濁液などの別々の単位として提供され得る。
【００８２】
非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、単位用量または多用量の容器中に存在し得（例えば密封バイアルおよびアンプル中の例えば所定量の注射液）、および滅菌液体坦体（例えば水）を使用の前に加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）された状態において保存され得る。
【００８３】
本有効薬剤を、例えば標準的な参考資料であるＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）に記載されているように、薬学的に許容できる助剤と混合させて、丸剤、錠剤などの固体製剤単位に圧縮することが可能であり、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工することができる。薬学的に許容できる液体によって、本有効薬剤は、液体組成物として、例えば溶液、懸濁液、乳濁液の形態における注射製剤として、またはスプレー、例えば点鼻スプレーとして投与され得る。
【００８４】
固体製剤単位を製造するために、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が考案される。一般に、有効化合物の機能を妨害しない、いずれかの薬学的に許容できる添加剤が、使用され得る。本発明の有効薬剤と共に用いて固体組成物として投与することができる、適した坦体は、適した量において用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこの混合物を含む。非経口投与用には、薬学的に許容できる分散剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど）を含有する、水性懸濁液、等張食塩溶液および滅菌注射溶液が、使用され得る。
【００８５】
本発明は、上記に記載したように医薬組成物に対して適した包装材料と組み合わせた前記医薬組成物をさらに含み、前記包装材料は、上記のとおりに使用するために組成物を使用するための説明書を含む。
【００８６】
有効成分、またはその医薬組成物の正確な用量および投与計画は、特定の化合物、投与の経路、ならびに薬剤が投与される個々の患者の年齢および状態により変わり得る。
【００８７】
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも必要用量が少ない。しかしながら、ヒトに適する用量は、体重１ｋｇ当たり０．０５から２５ｍｇであり得る。望ましい用量は、１回用量として、もしくは１日を通じて適切な間隔で投与される複数の部分用量として提供され得、または女性患者の場合、月経周期を通じて適切な日数間隔で投与される用量として提供され得る。投与用量ならびに投与計画は、女性と男性患者の間で異なり得る。
【００８８】
このようにして、本発明による化合物は、治療において使用され得る。
【００８９】
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体媒介経路に応答する障害の治療のために、好ましくは不妊症の治療のために用いる薬剤の製造のための、一般式Ｉを有するジヒドロピリジン誘導体化合物の使用にある。
【００９０】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【００９１】
（実施例）
【実施例１】
【００９２】
４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
無水エタノール（２０ｍＬ）中の５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５１ｇ）、３−ブロモ−５−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６２ｇ）および３−アミノクロトニトリル（０．２２ｇ）の混合物を７５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３６）の後にオフホワイトの固体として得た。
収量：０．９５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４６３／４６５。
【００９３】
ｂ）４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の段階ａの生成物（１５ｍｇ）、ヨウ化エチル（６．４μＬ）、水素化ナトリウム（２．６ｍｇ、油中６０％）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍｇ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（１／４、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５２）の後に得た。
収量：２．２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４９１／４９３．
【実施例２】
【００９４】
４−（３−ブロモ−４−シクロヘキシルメトキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）およびブロモメチルシクロヘキサン（１２μＬ）から出発して、実施例１ｂと類似の方法で得た。
収量：１２ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５９．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５５９／５６１．
【実施例３】
【００９５】
４−［３−ブロモ−５−メトキシ−４−（３−メチルブトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）および１−ヨード−３−メチルブタン（４．７μＬ）から出発して、実施例１ｂと類似の方法で得た。
収量：１４ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５６．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３３／５３５．
【実施例４】
【００９６】
４−［（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イルメトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）、２−クロロ−５−クロロメチルチオフェン（４．３μＬ）および炭酸セシウム（２１ｍｇ）の混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３８）の後に得た。
収量：４．７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９３／５９５／５９７．
【実施例５】
【００９７】
［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシ］−酢酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（０．４７ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（１．０ｍＬ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：０．３２ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．４６．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３５／５３７．
【実施例６】
【００９８】
３−メトキシ安息香酸２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェニルエステル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）および３−メトキシベンゾイルクロリド（５．４μＬ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：７．４ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．４８．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９７／５９９．
【実施例７】
【００９９】
４−［３−ブロモ−４−（３−シアノベンジルオキシ）−５−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）および３−ブロモメチルベンゾニトリル（７．６ｍｇ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：１５ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５１．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５７８／５８０．
【実施例８】
【０１００】
４−［３−ブロモ−５−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）および２−ブロモメチルナフタレン（８．６ｍｇ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：１１ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．６０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝６０３／６０５．
【実施例９】
【０１０１】
フェニルメタンスルホン酸 ２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェニルエステル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）、フェニルメタンスルホニルクロリド（９．２ｍｇ）およびトリエチルアミン（９．４μＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４１）の後に得た。
収量：１５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９／６２１．
【実施例１０】
【０１０２】
チオフェン−２−スルホン酸 ２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェニルエステル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）およびチオフェン−２−スルホニルクロリド（８．８ｍｇ）から出発して、実施例９と類似の方法で得た。
収量：２０ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．３０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝６１１／６１３．
【実施例１１】
【０１０３】
４−［３，５−ジブロモ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３，５−ジブロモ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
無水エタノール（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２８ｇ）、１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼン（０．１５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ）およびヨウ化カリウム（４２ｍｇ）の混合物を８０℃で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５１）の後にオフホワイトの固体として得た。
収量：０．２４ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４６３／４６５．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
ｂ）４−［３，５−ジブロモ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、５−エチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（８．５ｍｇ）および段階ａの生成物（２４ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：２６ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．４０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５／５８７／５８９．
【実施例１２】
【０１０５】
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソエトキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１５ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：０．１５ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（４／６，ｖ／ｖ））＝０．１８．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９／４８１。
【０１０６】
ｂ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソエトキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、段階ａの生成物（１５ｍｇ）および２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）−エタノン（８．４ｍｇ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：１４ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５８．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２／６４４．
【実施例１３】
【０１０７】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド
ａ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（０．３５ｇ）および３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．１８ｇ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：０．３５ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．３４．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３／６１５。
【０１０８】
ｂ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］−安息香酸
段階ａの生成物の溶液（０．３５ｇ）をジオキサン／水（７／３，ｖ／ｖ）２０ｍＬに溶解し、２ＭＮａＯＨ水溶液２ｍＬを加えた。その反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にし、酢酸エチルで数回抽出した。その有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発し、表題化合物を得た。
収量：０．３５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９／６０１。
【０１０９】
ｃ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド
工程ｂの生成物（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（７．０ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（７μＬ）および２−チオフェンメチルアミン（４．１μＬ）を加え、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７８）後に得た。
収量：１１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４／６９６．
【実施例１４】
【０１１０】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］安息香酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル
実施例１３ｂの生成物（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１２ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（７μＬ）および２−モルホリン−４−イルエタノール（４．８μＬ）を加え、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４８）後に得た。
収量：１１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４／６９６．
【実施例１５】
【０１１１】
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３−（２−ブロモ−６−エトキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．７７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩの触媒量を、５−ブロモ−３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、この反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。３％クエン酸水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ）， Ｒｆ＝０．２５）後に得た。
収量：１．０８ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１２】
ｂ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、段階ａの生成物（０．２６ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：０．２７ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．３４．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３／６１５。
【０１１３】
ｃ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸
表題化合物を、段階ｂの生成物（０．２７ｇ）から出発して、実施例１３ｂと類似の方法で得た。
収量：０．２７ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９／６０１。
【０１１４】
ｄ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、段階ｃの生成物（２０ｍｇ）およびピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（３．９μＬ）から出発して、実施例１３ｃと類似の方法で得た。
収量：１５ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．２５．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０／６８２．
【実施例１６】
【０１１５】
グリシン，Ｎ−３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］ベンゾイル，メチルエステル
表題化合物を、実施例１５ｃの生成物（２０ｍｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（４．９ｍｇ）から出発して、実施例１３ｃと類似の方法で得た。
収量：９．９ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．１６．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４／６８６．
【実施例１７】
【０１１６】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］安息香酸メチルエステル
表題化合物を、５−エチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．２５ｇ）および１５ａの生成物（０．６４ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：０．４５ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．２５．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９／５８１．
【実施例１８】
【０１１７】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］安息香酸
表題化合物を、実施例１７の生成物（０．４３ｇ）から出発して、実施例１３ｂと類似の方法で得た。
収量：０．３８ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．１７．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３／５６５．
【実施例１９】
【０１１８】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
実施例１８の生成物（０．３５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１２ｍＬ）、ＤｉＰＥＡ（０．３９ｍＬ）およびＨＡＴＵ（０．３０ｇ）を加え、反応混合物を３５℃で３時間攪拌した。３％クエン酸水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。この有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３４）の後に得た。
収量：０．２８ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０／６２２．
【実施例２０】
【０１１９】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
表題化合物を、実施例１８の生成物（２０ｍｇ）およびシクロヘキシルアミン（４．９μＬ）から出発して、実施例１３ｃと類似の方法で得た。
収量：７．９ｍｇ．Ｒｆ（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．４３．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６／６４８．
【実施例２１】
【０１２０】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
表題化合物を、実施例１８の生成物（２０ｍｇ）および４−（２−アミノエチル）−モルホリン（５．５μＬ）から出発して、実施例１３ｃと類似の方法で得た。
収量：１５ｍｇ．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール（９５／５，ｖ／ｖ））＝０．２２．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７／６７９．
【実施例２２】
【０１２１】
４−［３−ヨード−５−メトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３−ヨード−５−メトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒド（０．７０ｇ）および１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼン（０．３９ｍＬ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：０．５６ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（４／６，ｖ／ｖ））＝０．４２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
ｂ）４−［３−ヨード−５−メトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、段階ａの生成物（２４ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で調製した。
収量：１７ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５９．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝６３１．
【実施例２３】
【０１２３】
４−［３−ブロモ−４−（２−クロロ−３−メトキシベンジルオキシ）−５−エトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
出発物質を、ＭｃＣａｒｔｈｙらにより記載された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６（２９）１５８６）に従って得た：
ａ）２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド
−４０℃で、ｎ−ブチルリチウム（６．２５ｍＬ，１．６Ｍヘキサン溶液）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１．２７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。１５分後、この反応混合物を−７０℃に冷却し、３−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を加えた。この反応混合物を放置して０℃に温め、再び−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６．２５ｍＬ，１．６Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応混合物を放置して１０℃に温め、再び−３０℃に冷却し、次にヘキサクロロエタン（７．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１０％ＨＣｌ水溶液２０ｍＬ中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。表題生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（７５／２５，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３８）後に得て、ついでヘプタンから結晶化した。
収量：１．０６ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
ｂ）２−クロロ−１−クロロメチル−３−メトキシベンゼン
０℃で、段階ａの生成物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。この反応混合物を１時間室温で攪拌し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水（０．３５ｍＬ）を０℃で加え、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）を加えた。得られた白色懸濁液を０．５時間攪拌し、濾過した。濾液の濃縮後に得られた無色油を１，２−ジクロロプロパン１０ｍＬに溶解し、塩化チオニル（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、濃縮した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（７５／２５，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４３）後に黄色油として得た。これは放置すると結晶化した。
収量：０．８０ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
ｃ）３−ブロモ−４−（２−クロロ−３−メトキシベンジルオキシ）−５−エトキシベンズアルデヒド
表題化合物を、段階ｂの生成物（０．４２ｇ）および５−ブロモ−３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４９ｇ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：０．５６ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑｕａｒ．，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【０１２６】
ｄ）４−［３−ブロモ−４−（２−クロロ−３−メトキシベンジルオキシ）−５−エトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２１ｍｇ）および工程ｃの生成物（５３ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：６０ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（４／６，ｖ／ｖ））＝０．１９．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９７／５９９／６０１．
【実施例２４】
【０１２７】
グリシン，Ｎ−３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］ベンゾイル，メチルエステル
ａ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．９５ｇ）および実施例１５ａの生成物（２．４ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：３．０ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／１，ｖ／ｖ））＝０．２０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９１／５９３。
【０１２８】
ｂ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸
表題化合物を、段階ａの生成物（３．０ｇ）から出発して、実施例１３ｂと類似の方法で得た。
収量：３．０ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５７７／５７９。
【０１２９】
ｃ）グリシン，Ｎ−３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］ベンゾイル，メチルエステル
表題化合物を、段階ｂの生成物（９０ｍｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（６４ｍｇ）から出発して、実施例１４と類似の方法で得た。精製を、分取ＨＰＬＣにより行った（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，０→９０％ＣＨ３ＣＮ，１％ＴＦＡ）。
収量：５９ｍｇ．Ｒｔ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ））＝０．５４．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０／６５２．
【実施例２５】
【０１３０】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７５ｇ）および１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼン（０．４８ｍＬ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：０．９１ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（２／１，ｖ／ｖ））＝０．４３．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑｕａｒ．，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，３Ｈ）。
【０１３１】
ｂ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、５−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオン（２２ｍｇ）および段階ａの生成物（３７ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：３２ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．１９．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３／６３５／６３７．
【実施例２６】
【０１３２】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−フラン−２−イル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、５−フラン−２−イルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１８ｍｇ）および実施例２５ａの生成物（３７ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：３７ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．２４．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９／５９１．
【実施例２７】
【０１３３】
４−［３，５−ジメトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３，５−ジメトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．９１ｇ）および１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼン（０．７５ｍＬ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：１．４２ｇ淡黄色油。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／１，ｖ／ｖ））＝０．４０．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
ｂ）４−［３，５−ジメトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題生成物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１１ｍｇ）および段階ａの生成物（２１ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：２２ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．２１．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２５．
【実施例２８】
【０１３５】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ピリジニルメトキシ）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２５ｇ）および３−ピコリルクロリド塩酸塩（０．１６ｇ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
【０１３６】
ｂ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
表題化合物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．１５ｇ）および段階ａの粗生成物から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。その化合物を半分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，１０→９０％ＣＨ３ＣＮ，０．１％ＴＦＡ）により精製し、水とジオキサンとの混合物から冷凍乾燥した。
収量：０．２５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６／５３８．
【実施例２９】
【０１３７】
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド
ａ）４−（２−ブロモ−６−エトキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（３．７ｇ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：６．４ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．５ｇ）および段階ａの生成物（６．４ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：６．７ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／２，ｖ／ｖ））＝０．２０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９１／５９３。
【０１３９】
ｃ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸
表題化合物を、段階ｂの生成物（６．７ｇ）から出発して、実施例１３ｂと類似の方法で得た。この反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。
収量：６．４ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５７７／５７９。
【０１４０】
ｄ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド
表題化合物を、段階ｃの生成物（０．１０ｇ）および２−チオフェンメチルアミン（５２μＬ）から出発して、実施例１４と類似の方法で得た。精製を分取ＨＰＬＣにより行った（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，１０→９０％ＣＨ３ＣＮ，１％ＴＦＡ）。
収量：５４ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４／６７６．
【実施例３０】
【０１４１】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．３ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：３．６ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４４３／４４５。
【０１４２】
ｂ）４−（３−ブロモ−４−メシルオキシ−５−エトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ／水（１／１，ｖ／ｖ）４ｍＬ中の段階ａの粗生成物（０．９９ｇ）、塩化メシル（０．４６ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。水を加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮した後、粗製表題化合物を得た。
収量：１．０ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２１／５２３。
【０１４３】
ｃ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
段階ｂの生成物（０，２０ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５３μＬ）および炭酸セシウム（０．２２ｇ）の混合物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、８０℃で１６時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、この反応混合物を１％塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。この有機相を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル）後に得た。
収量：０．１９ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５６４／５６６．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝８．１７（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｑ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，１Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
【実施例３１】
【０１４４】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−プロピルアミノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
ａ）（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール
氷浴で冷却しながら、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（４．５８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ（６２ｍｌ）中の１Ｍ溶液を加えた。氷浴を取り除き、攪拌を周囲温度で１時間継続し、次いで４時間還流した。この反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨを加えてボランの過剰分を分解した。この混合物を濃縮し、水および酢酸エチルを残渣に加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。
収量：４．３ｇ。
【０１４５】
ｂ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の段階ａの粗生成物（１．５ｇ）、塩化チオニル（１．９４ｍｌ）およびＤＭＦ数滴の混合物を７２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。残った溶液に実施例３０ａに記載の化合物（３．９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６．１ｇ）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの少量（約５０ｍｇ）を加えた。この混合物を６０℃で５時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をトルエンから再結晶した。
収量：３．８ｇ。
【０１４６】
ｃ）４−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
段階ｂの生成物（３．８ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の溶液に、酢酸（３．６ｍｌ）および亜鉛粉（８．２ｇ）を加えた。この懸濁液を５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残った固体を酢酸エチルの少量で攪拌し、濾過した後表題化合物を淡黄色固体として得た。
収量：２．８ｇ。
【０１４７】
ｄ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−プロピルアミノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
段階ｃに記載の化合物（２００ｍｇ）およびプロピオンアルデヒド（２５μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を２時間攪拌した。次いで、酢酸（８１μｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加え、この混合物をさらに２０時間攪拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、１５分間攪拌した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，１０→９０％ＣＨ３ＣＮ，０．１％ＴＦＡ）により残渣を精製し、水とジオキサンとの混合物から凍結乾燥することにより得た。加えて、少量のジ−アルキル化された生成物を単離することができた（実施例３２を参照されたい）。
収量：１０９ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０／６１２．
【実施例３２】
【０１４８】
４−［３−ブロモ−４−（２−ジプロピルアミノ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３１ｄの反応混合物から、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，１０→９０％ＣＨ３ＣＮ，０．１％ＴＦＡ）、および水とジオキサンとの混合物からの凍結乾燥により得た。
収量：１２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２／６５４．
【実施例３３】
【０１４９】
ＣＨＯ−ＦＳＨ インビトロ生理活性
安定にヒトＦＳＨ受容体を形質移入し、ｃＡＭＰ応答性要素（ＣＲＥ）／ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を導くプロモーターを共形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において、化合物のＦＳＨ活性を試験した。Ｇｓ結合ＦＳＨ受容体へのリガンドの結合がｃＡＭＰの増加を引き起こし、それがさらにルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増加を誘発する。ルミネセンスカウンターを用いてルシフェラーゼシグナルを定量した。試験化合物のために、ＥＣ５０値（刺激の最大の半分（５０％）を引き起こす試験化合物の濃度）を計算した。そのためにソフトウェアプログラムＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ，ｖｅｒｓｉｏｎ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用した。
【０１５０】
全ての実施例の化合物は１０−５Ｍ未満の活性（ＥＣ５０）を示した。実施例１３、１６、１７、１９〜２１、２３、２６、２８、３１および３２の化合物は１０−７と１０−９Ｍとの間のＥＣ５０を示した。実施例２４および２９の化合物は１０−９未満のＥＣ５０を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＳＨ受容体に対するアゴニスト活性を選択的に有する低分子量ホルモン擬似物の調製を記載する。
【背景技術】
【０００２】
性腺刺激ホルモンは、代謝、体温調節および生殖過程を含む種々の身体機能において重要な機能を果たす。性腺刺激ホルモンは、特定の性腺細胞型に作用して卵巣および睾丸の分化ならびにステロイド産生を開始する。下垂体性性腺刺激ホルモンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、例えば卵胞の発育および成熟の促進において中心的役割を果たし、一方ではＬＨ（黄体形成ホルモン）は、排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７−８０７，１９９０；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１−３４２，１９７９）。現在ＦＳＨは、無排卵の不妊の女性における体外受精（ＩＶＦ）および排卵誘発のための卵巣刺激、すなわち卵巣過剰刺激のために、ならびに男性性腺機能低下症および男性不妊症のために、ＬＨと組み合わせて臨床的に適用される（Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３：８５−９７，１９８８，Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５：３−１３，１９８８）。
【０００３】
性腺刺激ホルモンＦＳＨは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響を受けて脳下垂体前葉から、ならびに妊娠中の胎盤から放出される。女性において、ＦＳＨは、卵胞の発育を促進する卵巣に作用し、これは、エストロゲンの分泌を制御する主要なホルモンである。男性において、ＦＳＨは、細精管の完全性に関与し、セルトリ細胞に作用して配偶子形成を助ける。精製されたＦＳＨは、女性における不妊症および幾つかの型の男性における精子形成の障害を治療するために臨床的に使用される。治療目的の性腺刺激ホルモンは、ヒト尿源から単離することが可能であるが、これは低純度のものである（Ｍｏｒｓｅ ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１４３，１９８８）。あるいは、これらは、組換え性腺刺激ホルモンとして調製され得る。組換えヒトＦＳＨは市販されており、補助生殖において使用されている（Ｏｌｉｊｖｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２：３７１，１９９６；Ｄｅｖｒｏｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３３９：１１７０，１９９２）。
【０００４】
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質共役型受容体の大きなファミリーの一員である特定の原形質膜受容体により媒介される。これらの受容体は、７つの膜貫通領域を有する単一のポリペプチドから成り、それらはＧｓタンパク質と相互作用し、これによりアデニル酸シクラーゼの活性化を引き起こすことが可能である。
【０００５】
ＦＳＨ受容体は、卵胞成長過程における非常に特異的な標的であり、卵巣においてのみ発現される。この受容体の阻止またはＦＳＨ介在の受容体活性化後に通常誘発されるシグナル伝達の抑制は、卵胞の発育を妨害し、従って排卵および受胎能を妨害する。低分子量ＦＳＨアンタゴニストは、新しい避妊薬に対する基礎を形成することが可能である一方、低分子量ＦＳＨアゴニストは、天然ＦＳＨと同じ臨床治療目的のために、すなわち不妊症の治療のために、および体外受精のための卵巣過剰刺激のために使用され得る。
【０００６】
アゴニストの特性を有する低分子量ＦＳＨ擬似物が、国際出願ＷＯ２０００／０８０１５（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＲＳ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）に開示された。
【０００７】
特定のテトラヒドロキノリン誘導体が、アゴニストのまたはアンタゴニストの特性を有するＦＳＨ調節物質として、国際出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）に最近開示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＦＳＨ受容体を選択的に活性化する低分子量ホルモン擬似物の調製を説明する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このようにして、この度、式Ｉ
【００１０】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、フェニルまたは（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−４Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲンであり、
Ｘは、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）であるかまたはＸは、１つの結合であり、
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルである。］
のジヒドロピリジン化合物またはその薬学的に許容できる塩の以下の種類がＦＳＨ受容体アゴニスト活性を有することが、見出された。
【００１１】
Ｘが、ＣＨ２の場合、Ｒ４は、さらにＲ５−オキシカルボニルまたはＲ５−カルボニルであり得る。
【００１２】
Ｒ４がフェニルの場合、フェニルは、定義において言及されたとおりに、（６−１０Ｃ）アリール基に対する置換基に加えて以下の群：（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｒ５−オキシカルボニル、Ｒ５−カルボニルまたはＲ５，Ｒ６−アミノカルボニルからの１つ以上の置換基で、場合により置換されていてよい。
【００１３】
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（１−９Ｃ）ヘテロアリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルであり、またはＲ５、Ｒ６は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環に連結されていてよい。
【００１４】
本発明による化合物は、ＦＳＨ受容体機能を調節し、それらは変化した安定性を示すことができ、さまざまに投与できるという利点を有してアゴニストのように作用するので、天然ＦＳＨと同じ臨床用途に使用することが可能である。
【００１５】
従って、本発明のＦＳＨ−受容体アゴニストは、不妊症の治療のために使用され得る。好ましくは、本発明の化合物は、ＦＳＨ−受容体を活性化するために使用される。
【００１６】
定義において使用される用語（１−４Ｃ）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである、１から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１７】
用語（１−６Ｃ）アルキルは、１から６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）を意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが、最も好ましい。
【００１８】
用語（２−６Ｃ）アルケニルは、エテニル、２−ブテニル、およびｎ−ペンテニルなどの２から６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００１９】
用語（２−４Ｃ）アルケニルは、エテニル、ｎ−プロペニルおよび２−ブテニルなどの、２から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２０】
用語（２−６Ｃ）アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルなどの、２から６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００２１】
用語（２−４Ｃ）アルキニルは、エチニルおよびプロピニルなどの、２から４個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
【００２２】
用語（３−６Ｃ）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２３】
用語（３−６Ｃ）シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの、３から６個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。
【００２４】
用語（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルは、シクロアルキルアルキル基を意味し、このシクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を上記定義と同じ意味で有し、およびこのアルキル基は、１から４個の炭素原子を上記定義と同じ意味で有する。
【００２５】
用語（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子を有し、およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含むヘテロシクロアルキル基を意味し、これは、可能であればヘテロ原子、または炭素原子を介して結合してよい。好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである。最も好ましいものは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびピぺラジニルである。
【００２６】
用語（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルは、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味し、このヘテロシクロアルキル基は、２から６個の炭素原子を上記定義と同じ意味で有し、このアルキル基は、１から４個の炭素原子を上記定義と同じ意味で有する。
【００２７】
用語（１−４Ｃ）アルコキシは、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、このアルキル部分は、上記定義と同じ意味を有する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が、好ましい。
【００２８】
用語（１−４Ｃ）アルキルチオは、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、このアルキル部分は、上記定義と同じ意味を有する。
【００２９】
用語（２−４Ｃ）アルケニルオキシは、２から４個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基を意味し、このアルケニル部分は、上記定義と同じ意味を有する。
【００３０】
用語（３−４Ｃ）アルキニルオキシは、３から４個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基を意味し、このアルキニル部分は、上記定義と同じ意味を有する。
【００３１】
用語（６−１０Ｃ）アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルなどの、６から１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で、場合により置換されていてよく、このアルキル部分は、上記定義と同じ意味を有する。好ましい芳香族炭化水素基は、フェニルである。
【００３２】
用語（１−９Ｃ）ヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、（ベンゾ）チエニル、（ベンゾ）フリル、（イソ）キノリニル、テトラヒドロ（イソ）キノリニル、クマリニル、キノキサリニルまたはインドリルのような、１から９個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換されているまたは置換されていない芳香族基を意味する。該（１−９Ｃ）ヘテロアリール基における置換基は、（６−１０Ｃ）アリール基に対して挙げられた置換基の群から選択され得る。（１−５Ｃ）ヘテロアリール（ｈｅｔｒｏａｒｙｌ）が、好ましい。該（１−９Ｃ）ヘテロアリール基は、可能であれば炭素原子またはヘテロ原子を介して結合されてよい。
【００３３】
用語（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニルまたはフリルのような、１から５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を少なくとも含む、置換されているまたは置換されていない芳香族基を意味し、フリルであることが、最も好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリルおよびピリジニルである。（１−５Ｃ）ヘテロアリール基における置換基は、（６−１０Ｃ）アリール基に対して挙げられた置換基の群から選択され得る。
【００３４】
用語（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルは、アリールアルキル基を意味し、このアリール基は、上記定義と同じ意味で６から１０個の炭素原子を含み、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。最も好ましいものは、ベンジルである。
【００３５】
用語（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルは、ヘテロアリールアルキル基を意味し、このヘテロアリール基は、上記定義と同じ意味で１から９個の炭素原子を含み、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。
【００３６】
用語（１−４Ｃ）アルキルスルホニルは、アルキルスルホニル基を意味し、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。
【００３７】
用語（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルは、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を意味し、このアルコキシ基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル基が、好ましい。
【００３８】
用語（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルは、アルコキシカルボニルアルキル基を意味し、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。
【００３９】
用語（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルは、（ジ）アルキルアミノカルボニルアルキル基を意味し、このアルキル基は、上記定義と同じ意味で１から４個の炭素原子を含む。
【００４０】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４１】
薬学的に許容できる塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織との接触における使用に適し、ならびに妥当な利益／リスク比の釣り合いの取れたこれらの塩を表す。薬学的に許容できる塩は、当分野で公知である。これらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製中に、または別途、その遊離塩基官能基を塩酸、リン酸、もしくは硫酸などの適した無機酸と、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることにより得ることができる。この酸官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような有機塩基または無機塩基と反応させられ得る。
【００４２】
本発明はまた、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、これら全てが定義において言及されたとおりに置換基で場合により置換されていてよいような式Ｉの化合物に関する。さらに特に、本発明は、Ｒ１が（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたは４Ｃ−ヘテロアリールである化合物に関する。本発明はまた、Ｒ１がｎ−プロピルまたはフリルである化合物に関する。
【００４３】
本発明のもう１つの態様は、Ｒ２、Ｒ３がハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルコキシである式Ｉで表される化合物である。
【００４４】
さらにもう１つの態様において、本発明は、ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明のもう１つの態様は、Ｒ４が定義において言及されたとおりに置換基で場合により置換されているフェニルである化合物である。もう１つの態様において、本発明は、Ｒ４が、オルト位および／またはメタ位で置換されているフェニルである化合物に関する。さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび／またはハロゲンで置換されているフェニルである式Ｉの化合物に関する。さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５、Ｒ６が、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルである化合物に関する。さらにもう１つの態様において、Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５、Ｒ６の少なくとも１つが、Ｈである。
【００４６】
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ４における（６−１０Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルが置換されていない化合物に関する。
【００４７】
本発明のさらにもう１つの態様は、Ｘ＝ＣＨ２であり、およびＲ４が定義において言及されたとおりに置換基で場合により置換されているフェニルである化合物に関する。
【００４８】
本発明のさらにもう１つの態様は、上記で定義したとおりのＲ１からＲ４基およびＸの全ての特定の定義が、式Ｉのジヒドロピリジン化合物において組み合わされる化合物に関する。
【００４９】
本発明から排除されるのは、化合物２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルである。
【００５０】
この排除したものは、ＣＡＳ３３０６７４−７２−１に関するものであり、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐ，ＭｉｃｒｏＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｔｄ，Ａｍｂｉｎｔｅｒ，Ａｓｉｎｅｘ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｉｎｃ，およびＣｈｅｍＤｉｖ Ｉｎｃなどの販売元から入手可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明の化合物の適した調製方法を、以下に概略を説明する。
【００５２】
本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体Ｉは、文書で十分に立証された３成分のＨａｎｔｚｓｃｈ型縮合環化反応により、一般式ＩＩのシクロヘキサン−１，３−ジオン、一般式ＩＩＩのベンズアルデヒド（一般式ＩＩ、ＩＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記定義のとおりである。）および３−アミノクロトニトリルＩＶから出発して調製され得る。
【００５３】
【化３】
【００５４】
関連するＨａｎｔｚｓｃｈ型縮合環化反応は、以下の文献：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）１４８１−１４８４，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（２００２）１１４１−１１５６，Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２）８９−９２，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２３３−２４３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）１４２２−１４２７，前掲５２６６−５２７１，前掲４１（１９９８）２６４３−２６５０，ＷＯ９４０８９６６，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４５（１９９５）１０５４−１０５６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１９９１）２２４８−２２６０，前掲１７（１９７４）９５６−６５，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７２（１９７２），１−４２中に見出すことができる。上記反応は、代表的に、例えば酢酸、（イソ）プロパノール、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物のようなプロトン性溶媒中、高温で行われる。
【００５５】
別法として、一般式Ｉの化合物は、第１に式ＩＩのシクロヘキサン−１，３−ジオンを式ＩＩＩのベンズアルデヒドと、これらに限定することなく酢酸アンモニウムなどの塩基の存在下において反応させ、次いで一般式Ｖの中間体２−ベンジリデン−シクロヘキサン−１，３−ジオン（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上記定義と同じ意味を有する。）を３−アミノクロトニトリルＩＶと反応させることにより合成することができる。
【００５６】
【化４】
【００５７】
Ｘ＝結合およびＲ４＝Ｈである一般式Ｉ−ａの化合物は、当業者に公知の標準的な条件を用いるＯ−アルキル化、Ｏ−（ヘテロ）アリール化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化により化合物Ｉ−ｂ〜ｅを調製するために使用され得る。
【００５８】
【化５】
【００５９】
代表的な実験において、化合物Ｉ−ａを、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシルまたは酸無水物またはハロゲン化スルホニルまたはハロゲン化（ヘテロ）アリールと、溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、１−メチル−ピロリジン−２−オンまたはピリジンなど）中で、限定しないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）、炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、場合により触媒量のヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウム、および／またはＣｕ−触媒またはＰｄ−触媒の存在下で反応させて、各々、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、およびＩ−ｅの、Ｏ−アルキル化、Ｏ−（ヘテロ）アリール化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化誘導体を得る。
【００６０】
対応するアルキルエステルの塩基介在（例えばＮａＯＨ）の鹸化により得られる、Ｘ＝ＣＨ２およびＲ４＝アルキル酸誘導体または（ヘテロ）アリール酸誘導体である式Ｉ−ｆの化合物を、一般構造Ｒ５，Ｒ６−ＮＨのアミンまたは一般構造Ｒ５ＯＨのアルコールと、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング試薬および第三アミン塩基（例えばＤｉＰＥＡ）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度または高温で、縮合させて式Ｉ−ｇおよびＩ−ｈの化合物を得ることができる。
【００６１】
【化６】
【００６２】
一般式ＩＩの置換されているシクロヘキサン−１，３−ジオンは、市販品を入手できるかまたは当業者に公知の文献記載の手順により調製され得る。関連する例は、以下の文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０００）４６７８−４６９３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６（２０００）４７５３−４７５８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２）３４２９−３４４７、前掲２４（１９８１）１０２６−１０３４、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ（１９７３）４００、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８８（１９５５）３１６−３２７、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５７０（１９５０）１５−３１中に見出される。
【００６３】
一般式ＩＩＩのベンズアルデヒドはまた、市販品を入手できるかまたは下記文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（２０００）１１１９−１１２４、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４（１９９３）４１９−４２０、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０（１９９０）２６５９−２６６６、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（１９８６）１２１−１２９、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ２０（１９８１）１０１０−１０１３、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１０６（１９７５）１１９１−１２０１、ＤＥ１０７０１６２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３（１９５８）１２０に記載の手順により調製され得る。
【００６４】
【化７】
【００６５】
あるいはまた、Ｘ＝結合およびＲ４＝Ｈである化合物ＩＩＩ−ａは、化合物Ｉ−ａについて上述されたものと同じ標準条件を用いて、Ｏ−アルキル化、Ｏ−アリール化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化により、化合物ＩＩＩ−ｂ〜ｅを合成するために用いられ得る。
【００６６】
本発明の化合物は、少なくとも２個のキラル炭素原子を有し、従って、純粋な鏡像異性体としてまたは鏡像異性体の混合物としてまたはジアステレオマーの混合物として得ることができる。純粋な鏡像異性体を得る方法は、当分野で公知であり、例えば光学活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーが挙げられる。ジアステレオマーの分離のために、順相または逆相カラムが、使用され得る。
【００６７】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成することができる。荷電化合物が、水で凍結乾燥される場合には水和化学種を形成し、または適切な有機溶媒で溶液中に濃縮される場合に、溶媒和化学種を形成することは、当業者に公知である。本発明の化合物は、記載された化合物の水和物または溶媒和物を含む。
【００６８】
活性化合物の選択のために、１０−５Ｍでの試験での活性が、ＦＳＨを基準として用いる場合の最大活性の２０％を超えなければならない。もう１つの基準は、ＥＣ５０値であり、ＥＣ５０値は＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍ、さらにより好ましくは＜１０−９Ｍでなければならない。
【００６９】
望ましいＥＣ５０値が試験した化合物によって決まることを、当業者は、理解する。例えば、１０−５Ｍ未満のＥＣ５０を有する化合物は、薬剤選択の候補と一般にみなされる。好ましくは、この値は、１０−７Ｍより低い。しかしながら、より高いＥＣ５０を有しても特定の受容体に選択的である化合物は、より良好な候補でさえあり得る。
【００７０】
性腺刺激ホルモンの、受容体結合を測定するための方法、ならびに生物活性を測定するためのインビトロおよびインビボアッセイは、公知である。一般に、発現受容体を被験化合物と接触させ、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を、測定する。
【００７１】
機能的応答を測定するために、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコード化する単離されたＤＮＡを、適した宿主細胞において発現させる。このような細胞は、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞である可能性があるが、他の細胞も、適している。好ましくは、その細胞は、哺乳動物に由来するものである（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６，１９９１）。
【００７２】
組換えＦＳＨ発現細胞株を構築する方法は、当分野で公知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの発現により得られる。部位特異的突然変異誘発、さらなる配列の連結反応、ＰＣＲおよび適した発現系の構築のための方法は全て、現在は当分野で公知である。所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの一部または全体を、標準固相法を用いて、合成的に構築することが可能であり、好ましくは連結反応を容易にするために制限部位を含む。含まれたコード配列の転写および翻訳のための適した制御要素は、ＤＮＡコード配列に供給され得る。公知のように、細菌などの原核宿主、および酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核宿主などを含む多種多様の宿主に適合する発現系が現在入手可能である。
【００７３】
次いで、受容体を発現する細胞を試験化合物と接触させて、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察する。
【００７４】
あるいは、発現された受容体を含む単離細胞膜を用いて、化合物の結合を測定することが出来る。
【００７５】
結合の測定のために、放射性化合物または蛍光化合物が、使用され得る。対照化合物として、ヒト組換えＦＳＨが、使用され得る。
【００７６】
別の方法において、競合結合アッセイがまた、実施され得る。
【００７７】
もう１つのアッセイは、受容体を介したｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによるＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のスクリーニングを含む。従って、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上の受容体の発現および試験化合物への細胞の暴露を含む。次いで、ｃＡＭＰの量を、測定する。ｃＡＭＰ濃度は、受容体との結合への試験化合物の刺激効果によって増加する。
【００７８】
暴露された細胞における、例えばｃＡＭＰ濃度の直接測定に加えて、受容体をコード化するＤＮＡを用いる形質移入に加えて、ｃＡＭＰ濃度に応答して発現するレポーター遺伝子をコード化する第２のＤＮＡによっても形質移入される細胞株が、使用され得る。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘発性である可能性があり、またはこれらが新規なｃＡＭＰ応答性要素に結合されるようにして構築され得る。一般に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰの濃度変化に反応するいずれかの応答要素によって制御され得る。適したレポーター遺伝子は、例えばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、当分野で公知であり、例えばＳｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｃｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４に記載されている。
【００７９】
本発明はまた、薬学的に許容できる助剤および場合により他の治療薬と混合した、一般式Ｉを有するジヒドロピリジン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。助剤は、組成物の他の成分に適することおよびそのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。本医薬組成物はまた、２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルを含むことができる。
【００８０】
組成物は、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または直腸投与などに適したものを含み、これらはすべて投与用の単位剤形である。
【００８１】
経口投与のために、有効成分は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、溶液、懸濁液などの別々の単位として提供され得る。
【００８２】
非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、単位用量または多用量の容器中に存在し得（例えば密封バイアルおよびアンプル中の例えば所定量の注射液）、および滅菌液体坦体（例えば水）を使用の前に加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）された状態において保存され得る。
【００８３】
本有効薬剤を、例えば標準的な参考資料であるＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）に記載されているように、薬学的に許容できる助剤と混合させて、丸剤、錠剤などの固体製剤単位に圧縮することが可能であり、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工することができる。薬学的に許容できる液体によって、本有効薬剤は、液体組成物として、例えば溶液、懸濁液、乳濁液の形態における注射製剤として、またはスプレー、例えば点鼻スプレーとして投与され得る。
【００８４】
固体製剤単位を製造するために、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が考案される。一般に、有効化合物の機能を妨害しない、いずれかの薬学的に許容できる添加剤が、使用され得る。本発明の有効薬剤と共に用いて固体組成物として投与することができる、適した坦体は、適した量において用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこの混合物を含む。非経口投与用には、薬学的に許容できる分散剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど）を含有する、水性懸濁液、等張食塩溶液および滅菌注射溶液が、使用され得る。
【００８５】
本発明は、上記に記載したように医薬組成物に対して適した包装材料と組み合わせた前記医薬組成物をさらに含み、前記包装材料は、上記のとおりに使用するために組成物を使用するための説明書を含む。
【００８６】
有効成分、またはその医薬組成物の正確な用量および投与計画は、特定の化合物、投与の経路、ならびに薬剤が投与される個々の患者の年齢および状態により変わり得る。
【００８７】
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも必要用量が少ない。しかしながら、ヒトに適する用量は、体重１ｋｇ当たり０．０５から２５ｍｇであり得る。望ましい用量は、１回用量として、もしくは１日を通じて適切な間隔で投与される複数の部分用量として提供され得、または女性患者の場合、月経周期を通じて適切な日数間隔で投与される用量として提供され得る。投与用量ならびに投与計画は、女性と男性患者の間で異なり得る。
【００８８】
このようにして、本発明による化合物は、治療において使用され得る。
【００８９】
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体媒介経路に応答する障害の治療のために、好ましくは不妊症の治療のために用いる薬剤の製造のための、一般式Ｉを有するジヒドロピリジン誘導体化合物の使用にある。
【００９０】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【００９１】
（実施例）
【実施例１】
【００９２】
４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
無水エタノール（２０ｍＬ）中の５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５１ｇ）、３−ブロモ−５−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６２ｇ）および３−アミノクロトニトリル（０．２２ｇ）の混合物を７５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３６）の後にオフホワイトの固体として得た。
収量：０．９５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４６３／４６５。
【００９３】
ｂ）４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の段階ａの生成物（１５ｍｇ）、ヨウ化エチル（６．４μＬ）、水素化ナトリウム（２．６ｍｇ、油中６０％）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍｇ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（１／４、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５２）の後に得た。
収量：２．２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４９１／４９３．
【実施例２】
【００９４】
４−（３−ブロモ−４−シクロヘキシルメトキシ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）およびブロモメチルシクロヘキサン（１２μＬ）から出発して、実施例１ｂと類似の方法で得た。
収量：１２ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５９．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５５９／５６１．
【実施例３】
【００９５】
４−［３−ブロモ−５−メトキシ−４−（３−メチルブトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）および１−ヨード−３−メチルブタン（４．７μＬ）から出発して、実施例１ｂと類似の方法で得た。
収量：１４ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５６．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３３／５３５．
【実施例４】
【００９６】
４−［（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イルメトキシ）−５−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）、２−クロロ−５−クロロメチルチオフェン（４．３μＬ）および炭酸セシウム（２１ｍｇ）の混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３８）の後に得た。
収量：４．７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９３／５９５／５９７．
【実施例５】
【００９７】
［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシ］−酢酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（０．４７ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（１．０ｍＬ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：０．３２ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．４６．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５３５／５３７．
【実施例６】
【００９８】
３−メトキシ安息香酸２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェニルエステル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）および３−メトキシベンゾイルクロリド（５．４μＬ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：７．４ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．４８．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９７／５９９．
【実施例７】
【００９９】
４−［３−ブロモ−４−（３−シアノベンジルオキシ）−５−メトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）および３−ブロモメチルベンゾニトリル（７．６ｍｇ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：１５ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５１．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５７８／５８０．
【実施例８】
【０１００】
４−［３−ブロモ−５−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）および２−ブロモメチルナフタレン（８．６ｍｇ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：１１ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．６０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝６０３／６０５．
【実施例９】
【０１０１】
フェニルメタンスルホン酸 ２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェニルエステル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）、フェニルメタンスルホニルクロリド（９．２ｍｇ）およびトリエチルアミン（９．４μＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４１）の後に得た。
収量：１５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９／６２１．
【実施例１０】
【０１０２】
チオフェン−２−スルホン酸 ２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェニルエステル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（１５ｍｇ）およびチオフェン−２−スルホニルクロリド（８．８ｍｇ）から出発して、実施例９と類似の方法で得た。
収量：２０ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．３０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝６１１／６１３．
【実施例１１】
【０１０３】
４−［３，５−ジブロモ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３，５−ジブロモ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
無水エタノール（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２８ｇ）、１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼン（０．１５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ）およびヨウ化カリウム（４２ｍｇ）の混合物を８０℃で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５１）の後にオフホワイトの固体として得た。
収量：０．２４ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４６３／４６５．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
ｂ）４−［３，５−ジブロモ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、５−エチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（８．５ｍｇ）および段階ａの生成物（２４ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：２６ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．４０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５／５８７／５８９．
【実施例１２】
【０１０５】
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソエトキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１５ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：０．１５ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（４／６，ｖ／ｖ））＝０．１８．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９／４８１。
【０１０６】
ｂ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソエトキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、段階ａの生成物（１５ｍｇ）および２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）−エタノン（８．４ｍｇ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：１４ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５８．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２／６４４．
【実施例１３】
【０１０７】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド
ａ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１ａの生成物（０．３５ｇ）および３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．１８ｇ）から出発して、実施例４と類似の方法で得た。
収量：０．３５ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．３４．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３／６１５。
【０１０８】
ｂ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］−安息香酸
段階ａの生成物の溶液（０．３５ｇ）をジオキサン／水（７／３，ｖ／ｖ）２０ｍＬに溶解し、２ＭＮａＯＨ水溶液２ｍＬを加えた。その反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性にし、酢酸エチルで数回抽出した。その有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発し、表題化合物を得た。
収量：０．３５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９／６０１。
【０１０９】
ｃ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド
工程ｂの生成物（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（７．０ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（７μＬ）および２−チオフェンメチルアミン（４．１μＬ）を加え、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７８）後に得た。
収量：１１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４／６９６．
【実施例１４】
【０１１０】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−メトキシフェノキシメチル］安息香酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル
実施例１３ｂの生成物（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１２ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（７μＬ）および２−モルホリン−４−イルエタノール（４．８μＬ）を加え、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４８）後に得た。
収量：１１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４／６９６．
【実施例１５】
【０１１１】
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３−（２−ブロモ−６−エトキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．７７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩの触媒量を、５−ブロモ−３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、この反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。３％クエン酸水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ）， Ｒｆ＝０．２５）後に得た。
収量：１．０８ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１２】
ｂ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、段階ａの生成物（０．２６ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：０．２７ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．３４．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３／６１５。
【０１１３】
ｃ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸
表題化合物を、段階ｂの生成物（０．２７ｇ）から出発して、実施例１３ｂと類似の方法で得た。
収量：０．２７ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９／６０１。
【０１１４】
ｄ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、段階ｃの生成物（２０ｍｇ）およびピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（３．９μＬ）から出発して、実施例１３ｃと類似の方法で得た。
収量：１５ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．２５．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０／６８２．
【実施例１６】
【０１１５】
グリシン，Ｎ−３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］ベンゾイル，メチルエステル
表題化合物を、実施例１５ｃの生成物（２０ｍｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（４．９ｍｇ）から出発して、実施例１３ｃと類似の方法で得た。
収量：９．９ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．１６．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４／６８６．
【実施例１７】
【０１１６】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］安息香酸メチルエステル
表題化合物を、５−エチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．２５ｇ）および１５ａの生成物（０．６４ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：０．４５ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．２５．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９／５８１．
【実施例１８】
【０１１７】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］安息香酸
表題化合物を、実施例１７の生成物（０．４３ｇ）から出発して、実施例１３ｂと類似の方法で得た。
収量：０．３８ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．１７．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３／５６５．
【実施例１９】
【０１１８】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
実施例１８の生成物（０．３５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１２ｍＬ）、ＤｉＰＥＡ（０．３９ｍＬ）およびＨＡＴＵ（０．３０ｇ）を加え、反応混合物を３５℃で３時間攪拌した。３％クエン酸水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。この有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３４）の後に得た。
収量：０．２８ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０／６２２．
【実施例２０】
【０１１９】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
表題化合物を、実施例１８の生成物（２０ｍｇ）およびシクロヘキシルアミン（４．９μＬ）から出発して、実施例１３ｃと類似の方法で得た。
収量：７．９ｍｇ．Ｒｆ（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．４３．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６／６４８．
【実施例２１】
【０１２０】
３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−７−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
表題化合物を、実施例１８の生成物（２０ｍｇ）および４−（２−アミノエチル）−モルホリン（５．５μＬ）から出発して、実施例１３ｃと類似の方法で得た。
収量：１５ｍｇ．Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール（９５／５，ｖ／ｖ））＝０．２２．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７／６７９．
【実施例２２】
【０１２１】
４−［３−ヨード−５−メトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３−ヨード−５−メトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒド（０．７０ｇ）および１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼン（０．３９ｍＬ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：０．５６ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（４／６，ｖ／ｖ））＝０．４２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
ｂ）４−［３−ヨード−５−メトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、段階ａの生成物（２４ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で調製した。
収量：１７ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／４，ｖ／ｖ））＝０．５９．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝６３１．
【実施例２３】
【０１２３】
４−［３−ブロモ−４−（２−クロロ−３−メトキシベンジルオキシ）−５−エトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
出発物質を、ＭｃＣａｒｔｈｙらにより記載された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６（２９）１５８６）に従って得た：
ａ）２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド
−４０℃で、ｎ−ブチルリチウム（６．２５ｍＬ，１．６Ｍヘキサン溶液）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１．２７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。１５分後、この反応混合物を−７０℃に冷却し、３−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を加えた。この反応混合物を放置して０℃に温め、再び−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６．２５ｍＬ，１．６Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応混合物を放置して１０℃に温め、再び−３０℃に冷却し、次にヘキサクロロエタン（７．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１０％ＨＣｌ水溶液２０ｍＬ中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。表題生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（７５／２５，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３８）後に得て、ついでヘプタンから結晶化した。
収量：１．０６ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
ｂ）２−クロロ−１−クロロメチル−３−メトキシベンゼン
０℃で、段階ａの生成物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。この反応混合物を１時間室温で攪拌し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水（０．３５ｍＬ）を０℃で加え、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）を加えた。得られた白色懸濁液を０．５時間攪拌し、濾過した。濾液の濃縮後に得られた無色油を１，２−ジクロロプロパン１０ｍＬに溶解し、塩化チオニル（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、濃縮した。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル（７５／２５，ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４３）後に黄色油として得た。これは放置すると結晶化した。
収量：０．８０ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
ｃ）３−ブロモ−４−（２−クロロ−３−メトキシベンジルオキシ）−５−エトキシベンズアルデヒド
表題化合物を、段階ｂの生成物（０．４２ｇ）および５−ブロモ−３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４９ｇ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：０．５６ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑｕａｒ．，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【０１２６】
ｄ）４−［３−ブロモ−４−（２−クロロ−３−メトキシベンジルオキシ）−５−エトキシフェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２１ｍｇ）および工程ｃの生成物（５３ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：６０ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（４／６，ｖ／ｖ））＝０．１９．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９７／５９９／６０１．
【実施例２４】
【０１２７】
グリシン，Ｎ−３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］ベンゾイル，メチルエステル
ａ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．９５ｇ）および実施例１５ａの生成物（２．４ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：３．０ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／１，ｖ／ｖ））＝０．２０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９１／５９３。
【０１２８】
ｂ）３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸
表題化合物を、段階ａの生成物（３．０ｇ）から出発して、実施例１３ｂと類似の方法で得た。
収量：３．０ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５７７／５７９。
【０１２９】
ｃ）グリシン，Ｎ−３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］ベンゾイル，メチルエステル
表題化合物を、段階ｂの生成物（９０ｍｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（６４ｍｇ）から出発して、実施例１４と類似の方法で得た。精製を、分取ＨＰＬＣにより行った（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，０→９０％ＣＨ３ＣＮ，１％ＴＦＡ）。
収量：５９ｍｇ．Ｒｔ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ））＝０．５４．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０／６５２．
【実施例２５】
【０１３０】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７５ｇ）および１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼン（０．４８ｍＬ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：０．９１ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（２／１，ｖ／ｖ））＝０．４３．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑｕａｒ．，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，３Ｈ）。
【０１３１】
ｂ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、５−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオン（２２ｍｇ）および段階ａの生成物（３７ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：３２ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．１９．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３／６３５／６３７．
【実施例２６】
【０１３２】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−７−フラン−２−イル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、５−フラン−２−イルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１８ｍｇ）および実施例２５ａの生成物（３７ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：３７ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．２４．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９／５９１．
【実施例２７】
【０１３３】
４−［３，５−ジメトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）３，５−ジメトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．９１ｇ）および１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼン（０．７５ｍＬ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：１．４２ｇ淡黄色油。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（１／１，ｖ／ｖ））＝０．４０．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
ｂ）４−［３，５−ジメトキシ−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題生成物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１１ｍｇ）および段階ａの生成物（２１ｍｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：２２ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／７，ｖ／ｖ））＝０．２１．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２５．
【実施例２８】
【０１３５】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ピリジニルメトキシ）−ベンズアルデヒド
表題化合物を、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２５ｇ）および３−ピコリルクロリド塩酸塩（０．１６ｇ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
【０１３６】
ｂ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
表題化合物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．１５ｇ）および段階ａの粗生成物から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。その化合物を半分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，１０→９０％ＣＨ３ＣＮ，０．１％ＴＦＡ）により精製し、水とジオキサンとの混合物から冷凍乾燥した。
収量：０．２５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６／５３８．
【実施例２９】
【０１３７】
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド
ａ）４−（２−ブロモ−６−エトキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（３．７ｇ）から出発して、実施例１５ａと類似の方法で得た。
収量：６．４ｇ．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝９．８４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）。
【０１３８】
ｂ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．５ｇ）および段階ａの生成物（６．４ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：６．７ｇ．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（３／２，ｖ／ｖ））＝０．２０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５９１／５９３。
【０１３９】
ｃ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−安息香酸
表題化合物を、段階ｂの生成物（６．７ｇ）から出発して、実施例１３ｂと類似の方法で得た。この反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。
収量：６．４ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５７７／５７９。
【０１４０】
ｄ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−イル）−６−エトキシフェノキシメチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド
表題化合物を、段階ｃの生成物（０．１０ｇ）および２−チオフェンメチルアミン（５２μＬ）から出発して、実施例１４と類似の方法で得た。精製を分取ＨＰＬＣにより行った（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，１０→９０％ＣＨ３ＣＮ，１％ＴＦＡ）。
収量：５４ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４／６７６．
【実施例３０】
【０１４１】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ａ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．３ｇ）から出発して、実施例１ａと類似の方法で得た。
収量：３．６ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４４３／４４５。
【０１４２】
ｂ）４−（３−ブロモ−４−メシルオキシ−５−エトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ＴＨＦ／水（１／１，ｖ／ｖ）４ｍＬ中の段階ａの粗生成物（０．９９ｇ）、塩化メシル（０．４６ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。水を加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮した後、粗製表題化合物を得た。
収量：１．０ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５２１／５２３。
【０１４３】
ｃ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル
段階ｂの生成物（０，２０ｇ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５３μＬ）および炭酸セシウム（０．２２ｇ）の混合物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、８０℃で１６時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、この反応混合物を１％塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。この有機相を濃縮し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル）後に得た。
収量：０．１９ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝５６４／５６６．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：σ＝８．１７（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｑ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，１Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
【実施例３１】
【０１４４】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−プロピルアミノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
ａ）（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール
氷浴で冷却しながら、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（４．５８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ（６２ｍｌ）中の１Ｍ溶液を加えた。氷浴を取り除き、攪拌を周囲温度で１時間継続し、次いで４時間還流した。この反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨを加えてボランの過剰分を分解した。この混合物を濃縮し、水および酢酸エチルを残渣に加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。
収量：４．３ｇ。
【０１４５】
ｂ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の段階ａの粗生成物（１．５ｇ）、塩化チオニル（１．９４ｍｌ）およびＤＭＦ数滴の混合物を７２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。残った溶液に実施例３０ａに記載の化合物（３．９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６．１ｇ）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの少量（約５０ｍｇ）を加えた。この混合物を６０℃で５時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をトルエンから再結晶した。
収量：３．８ｇ。
【０１４６】
ｃ）４−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
段階ｂの生成物（３．８ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の溶液に、酢酸（３．６ｍｌ）および亜鉛粉（８．２ｇ）を加えた。この懸濁液を５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残った固体を酢酸エチルの少量で攪拌し、濾過した後表題化合物を淡黄色固体として得た。
収量：２．８ｇ。
【０１４７】
ｄ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−プロピルアミノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
段階ｃに記載の化合物（２００ｍｇ）およびプロピオンアルデヒド（２５μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を２時間攪拌した。次いで、酢酸（８１μｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加え、この混合物をさらに２０時間攪拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、１５分間攪拌した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，１０→９０％ＣＨ３ＣＮ，０．１％ＴＦＡ）により残渣を精製し、水とジオキサンとの混合物から凍結乾燥することにより得た。加えて、少量のジ−アルキル化された生成物を単離することができた（実施例３２を参照されたい）。
収量：１０９ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０／６１２．
【実施例３２】
【０１４８】
４−［３−ブロモ−４−（２−ジプロピルアミノ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３１ｄの反応混合物から、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８［５μｍ］，流量：２０ｍｌ ｍｉｎ−１，１０→９０％ＣＨ３ＣＮ，０．１％ＴＦＡ）、および水とジオキサンとの混合物からの凍結乾燥により得た。
収量：１２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２／６５４．
【実施例３３】
【０１４９】
ＣＨＯ−ＦＳＨ インビトロ生理活性
安定にヒトＦＳＨ受容体を形質移入し、ｃＡＭＰ応答性要素（ＣＲＥ）／ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を導くプロモーターを共形質移入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において、化合物のＦＳＨ活性を試験した。Ｇｓ結合ＦＳＨ受容体へのリガンドの結合がｃＡＭＰの増加を引き起こし、それがさらにルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増加を誘発する。ルミネセンスカウンターを用いてルシフェラーゼシグナルを定量した。試験化合物のために、ＥＣ５０値（刺激の最大の半分（５０％）を引き起こす試験化合物の濃度）を計算した。そのためにソフトウェアプログラムＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ，ｖｅｒｓｉｏｎ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用した。
【０１５０】
全ての実施例の化合物は１０−５Ｍ未満の活性（ＥＣ５０）を示した。実施例１３、１６、１７、１９〜２１、２３、２６、２８、３１および３２の化合物は１０−７と１０−９Ｍとの間のＥＣ５０を示した。実施例２４および２９の化合物は１０−９未満のＥＣ５０を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で表されるジヒドロピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
式中、
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルまたはフェニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、いずれも、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−４Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲンであり；
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルまたは（６−１０Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリール、（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであり、前記（ヘテロ）アリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、およびＲ４がフェニルの場合、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｒ５−オキシカルボニル、Ｒ５−カルボニルまたはＲ５，Ｒ６−アミノカルボニルをさらに加えてよく；
Ｘは、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）であるかまたはＸは存在せず、ここでＸがＣＨ２である場合、Ｒ４はさらにＲ５−オキシカルボニルまたはＲ５−カルボニルであり得；
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（６−１０Ｃ）アリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（１−９Ｃ）ヘテロアリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであり、前記（ヘテロ）アリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、またはＲ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５、Ｒ６は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環に連結されていてよく；
但し、前記化合物は、２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルではない。
【請求項２】
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｒ５−オキシカルボニル、Ｒ５−カルボニルまたはＲ５，Ｒ６−アミノカルボニルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４でのフェニルの置換基が、Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび／またはハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５、Ｒ６が、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５が、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルであり、およびＲ６がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５が、（１−９）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであり、前記（ヘテロ）アリール基が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、およびＲ６がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＣＨ２である、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−５Ｃ）ヘテロアリールである、請求項１から７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３が、ハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１０】
治療における使用のための、請求項１から９に記載の化合物。
【請求項１１】
２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルを含む請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に適した助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
受胎障害の治療用医薬の製造のための、２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルを含む請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１】
式１で表されるジヒドロピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
式中、
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルまたはフェニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、いずれも、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−４Ｃ）アルキニルオキシ、ハロゲンであり；
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルまたは（６−１０Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリール、（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであり、前記（ヘテロ）アリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、およびＲ４がフェニルの場合、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｒ５−オキシカルボニル、Ｒ５−カルボニルまたはＲ５，Ｒ６−アミノカルボニルをさらに加えてよく；
Ｘは、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）であるかまたはＸは存在せず、ここでＸがＣＨ２である場合、Ｒ４はさらにＲ５−オキシカルボニルまたはＲ５−カルボニルであり得；
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（６−１０Ｃ）アリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（１−９Ｃ）ヘテロアリール、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−９Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであり、前記（ヘテロ）アリール基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、またはＲ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５、Ｒ６は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環に連結されていてよく；
但し、前記化合物は、２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルではない。
【請求項２】
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｒ５−オキシカルボニル、Ｒ５−カルボニルまたはＲ５，Ｒ６−アミノカルボニルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４でのフェニルの置換基が、Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび／またはハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５、Ｒ６が、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５が、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルであり、およびＲ６がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５，Ｒ６−アミノカルボニルにおけるＲ５が、（１−９）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであり、前記（ヘテロ）アリール基が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており、およびＲ６がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＣＨ２である、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−５Ｃ）ヘテロアリールである、請求項１から７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３が、ハロゲンおよび／または（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１０】
治療における使用のための、請求項１から９に記載の化合物。
【請求項１１】
２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルを含む請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に適した助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
受胎障害の治療用医薬の製造のための、２−メチル−５−オキソ−７−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリルを含む請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【公表番号】特表２００８−５４０３４９（Ｐ２００８−５４０３４９Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０９３０９（Ｐ２００８−５０９３０９）
【出願日】平成１７年５月４日（２００５．５．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５２０４２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１７０２３
【国際公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月４日（２００５．５．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５２０４２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１７０２３
【国際公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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