ジヒドロピリミドピリミジン誘導体
本発明は、以下の一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】
式中、Ａｒ１は置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を；Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を；Ｒ２は置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を；Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【化１】
式中、Ａｒ１は置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を；Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を；Ｒ２は置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を；Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のジヒドロピリミドピリミジン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤として、各種がん治療の分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、ＤＮＡに損傷を受けると細胞周期を一時的に停止し、ＤＮＡを修復するチェックポイント機構を持っている［セル・プロリフェレーション（Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、第３３巻、２６１−２７４頁］。ヒトのがんの約半数において、がん抑制遺伝子であるｐ５３が変異あるいは欠損しているためにＧ１チェックポイントの機能が失われている。しかしながら、そのようながん細胞にはまだＧ２チェックポイント機能が残されており、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対して感受性を低下させる要因の１つとなっていると考えられている。
【０００３】
Ｗｅｅ１キナーゼは細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅ１は、細胞周期のＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）のチロシン１５をリン酸化することによりＣｄｃ２を不活性化し、細胞周期を一時的にＧ２期に停止させる［ザ・エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ）、第１２巻、７５−８５頁］。したがって、ｐ５３の機能が欠損したがん細胞では、ＤＮＡ損傷時にＤＮＡを修復し細胞死を回避するために、Ｇ２チェックポイント機能におけるＷｅｅ１の役割が重要であると考えられる。これまでに、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅ１発現の低下や化合物によるＷｅｅ１の阻害は、がん細胞のアドリアマイシンやエックス線、ガンマ線に対する感受性を増加させることが報告された［キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ）、第３巻、３０５−３１３頁，及びキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁］。以上のことから、Ｗｅｅ１阻害剤は、ｐ５３欠損がん細胞のＧ２チェックポイント機能を阻害することにより、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対する感受性を高めることが出来ると考えられる。
【０００４】
低分子のＷｅｅ１キナーゼ阻害剤としては、例えば米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号公報（特許文献１）、国際公開第２００３／０９１２５５号パンフレット（特許文献２）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁（非特許文献１）又はバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第１５巻、１９３１−１９３５頁（非特許文献２）等に記載の化合物が知られている。しかしながら、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。
【０００５】
一方、国際公開第９９／６１４４４号パンフレット（特許文献３）及び国際公開第２００４／０４１８２３号パンフレット（特許文献４）には、本発明の化合物と骨格の一部が比較的類似する化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には本発明化合物について何ら開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有する新規な抗がん剤、及びがんの化学療法若しくは放射線療法の増感剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が優れたキナーゼ阻害作用、特に優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
【化１】
式中、
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味し；
Ｒ１ｂは−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０００９】
本発明化合物（Ｉ）は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することにより、例えば脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等、各種がんの治療剤として有用である。又、本発明化合物（Ｉ）は、これらのがん及びその他のがんに対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤としても有用である。
【００１０】
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等の治療剤、及びこれらに対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤として有用である。
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体並びにそれらの製造法及び用途に関する。
【００１２】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００１３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１６】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有するアルカノイル基、具体的には、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００２０】
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２１】
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２２】
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は該単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基を意味する。例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００２４】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００２５】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、前記ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味する。例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２６】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、前記ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味する。例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２７】
「ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基を意味する。例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基等が挙げられる。
【００２８】
「複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）」とは、少なくとも１の窒素原子を含み、該窒素原子に加えて酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１の複素原子を含有する各環３ないし７の環原子からなる単環式又は二環式の複素環基を意味する。当該複素環基は芳香族であっても、脂肪族であってもよい。また、当該二環式の複素環基は２つの環が１の環原子を共有するスピロ構造を有していても、２以上の環原子を共有するビシクロ構造を有していてもよい。かかる含窒素複素環基の例としては、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロピラゾロ［３，２−ｂ］オキサゾリル基、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［４．５］デシル基、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基、３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基、キヌクリジル基等が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数１ないし６のアルキレン基を意味する。メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基が挙げられる。
【００３０】
本発明化合物の「薬学的に許容され得る塩」とは、医薬として許容され得る慣用的に使用されるものを意味する。例えばカルボキシル基若しくは水酸基を有する場合、該塩は当該カルボキシル基若しくは水酸基における塩基付加塩であってもよい。アミノ基若しくは塩基性の含窒素複素環基その他のヘテロ環基を有する場合の、該塩は当該アミノ基若しくは塩基性の含窒素複素環基その他のヘテロ環基における酸付加塩の塩類であってもよい。
【００３１】
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００３２】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００３３】
本発明化合物の「Ｎ−オキシド誘導体」とは、当該化合物上に存在するＮ−オキシド形成可能な１又は２以上の任意の窒素原子が酸化されＮ−オキシドを形成した化合物であって、薬学的に許容され得るものを意味する。例えば本発明化合物のジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン骨格における環上の窒素原子が酸化された化合物等が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物を更に具体的に開示するため、本明細書等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００３５】
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。
【００３６】
「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基若しくはヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくはヘテロアリール基を意味する。該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【００３７】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００３８】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００３９】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
【００４０】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００４１】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【００４２】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
【００４３】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基としては、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基等が好適である。
【００４４】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基等が好適である。
【００４５】
該置換基の−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基において、Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ１ａは水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味する。
【００４６】
Ｑ１の「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適である。
【００４７】
Ｑ１のＣ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよい。そのような置き換えられた基としては、例えば式（ａａ１’）から選択される基が好適である。
【００４８】
【化２】
【００４９】
中でも、式（ａａ１）から選択される基がより好ましい。
【００５０】
【化３】
【００５１】
ここで、Ｑ１のＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ１’）若しくは式（ａａ１）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置がハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５２】
Ｒ１ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００５３】
Ｒ１ａの「ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基等が好適である。
【００５４】
Ｒ１ａの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００５５】
Ｒ１ａの「ハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）」とは、無置換の前記複素環基であるか、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記複素環基を意味する。該置換基はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【００５６】
Ｒ１ａの「ハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）」の「複素環基」それ自体としては、例えばイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピラゾロ［３，２−ｂ］オキサゾリル基、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，９−ジアザスピロ［４．５］デシル基、キヌクリジル基等が好適である。
【００５７】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００５８】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００５９】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基等が好適である。
【００６０】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメトキシメチル基等が好適である。
【００６１】
該置換基の−Ｒ１ｂで表される基は−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味する。
【００６２】
−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基において、Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；Ａ１は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００６３】
Ａ１の「水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基」としては、無置換のメチン基であるか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基を意味する。
【００６４】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００６５】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基等が好適である。
【００６６】
該置換基としては、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適である。
【００６７】
Ｑ２の「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適である。
【００６８】
Ｑ２のＣ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよい。そのような置き換えられた基としては、例えば以下の式（ａａ２）から選択される基が好適である。
【００６９】
【化４】
【００７０】
ここで、Ｑ２のＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ２）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置がハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００７１】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基等が好適である。
【００７２】
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
【００７３】
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００７４】
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、例えばトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が好適である。これらが結合する「Ａ１」が窒素原子のとき、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基は該窒素原子とともに、それぞれ１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基を意味する。「Ａ１」がメチン基のとき、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基は該メチン基とともに、それぞれシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を意味し、中でもシクロブチル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基等がより好ましい。
【００７５】
上記Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよい。そのような基としては、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基が好適である。ここで、これらの基は、該基中の置換可能な任意の位置が水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００７６】
−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基において、Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００７７】
Ｒ１ｅの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【００７８】
−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基の好ましい態様としては、例えば
（ｉ）Ｑ２が単結合であり、Ａ１が窒素原子であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるとき；
（ｉｉ）Ｑ２が単結合若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基がカルボニル基で置き換えられていてもよく、Ａ１がメチン基であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが水素原子であるとき；、
（ｉｉｉ）Ｑ２がＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよく、また、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、Ａ１が窒素原子であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるとき；又は
（ｉｖ）Ｑ２が単結合であり、Ａ１がメチン基であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基（ここで、Ｒ１ｅは請求項１における定義と同じ意味を有する）で置き換えられていてもよい基であるとき等が挙げられる。
【００７９】
上記（ｉｉ）の条件がより好ましい。
【００８０】
より具体的には、−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、１−アセチル−３−アゼチジニル基、３−ヒドロキシ−１−アゼチニル基、２−メチル−２−アゼチニル基、１−ピロリジニル基、シクロペンチル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メチルイミノ基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、２−メトキシアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、２−（メチルスルホニル）エチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基、２−ジメチルアミノ−２-メチル−アセチル基等が挙げられる。中でもメチル基、１−アセチル−３−アゼチジニル基、３−ヒドロキシ−１−アゼチニル基、２−メチル−２−アゼチニル基、１−ピロリジニル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メチルイミノ基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルカルバモイル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基、２−ジメチルアミノ−２-メチル−アセチル基等が好ましい。メチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基等がより好ましい。
【００８１】
Ｒ１ａの前記置換基を有していてもよい複素環基の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、１−アセチル−３−アゼチジニル基、３−ヒドロキシ−１−アゼチニル基、２−メチル−２−アゼチニル基、１−ピロリジニル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メチルイミノ基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルカルバモイル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基、２−ジメチルアミノ−２-メチル−アセチル基等が挙げられる。より好ましくはメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基等が挙げられる。特にメチル基が好ましい。
【００８２】
−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基の好ましい態様としては、例えば以下の 式（ａ１）から選択される基が好適である。
【００８３】
【化５】
【００８４】
ここで、式（ａ１）で表される基を構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ１０ａは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｒ１ｂで表される基を意味し、かつＲ１ｂが前記と同じ意味を有する。
【００８５】
Ｒ１０ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【００８６】
Ｒ１０ａの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル等が好適である。
【００８７】
より具体的には、−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基としては、例えば１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エチル−１−ピペラジニル基、４−プロピル−１−ピペラジニル基、４−イソプロピル−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル基、４−ヒドロキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−１−ピペラジニル基、４−シクロブチル−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル基、４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル基、４−シクロペンチル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−エトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル基、４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−プロピオニル−１−ピペラジニル基、４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ピペラジニル基、４−（ジメチルカルバモイル）基、４−（ジメチルカルバモイルメチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル基、４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ基、３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１−ジオキシドチオモルホリノ基、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−メチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、３−アゼチジニル基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基、３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル基、４−ピペリジル基、１−メチル−４−ピペリジル基、１−エチル−４−ピペリジル基、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル基、１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル基、２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ基、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル基、１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピラゾリル基、３−アゼチジニルオキシ基、１−メチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−エチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−プロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ基、４−ピペリジルオキシ基、１−メチル−４−ピペリジルオキシ基、１−エチル−４−ピペリジルオキシ基、１−シクロブチル−４−ピペリジルオキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、３−（ジメチルアミノ）−プロピル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基、イソプロピルメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ基、２−ジメチルアミノ−プロポキシ基、３−ジメチルアミノ−プロポキシ基、７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル基、２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ[４，５]デカ−７−イル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル基等が挙げられる。中でも４−メチル−１−ピペラジニル基、４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル基、モルホリノ基、３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ基、３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基、３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル基、２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ基、１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピラゾリル基、３−（ジメチルアミノ）−プロピル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ基、２−ジメチルアミノ−プロポキシ基、３−ジメチルアミノ−プロポキシ基、７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル基、２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ[４，５]デカ−７−イル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル基等が好ましい。４−メチル−１−ピペラジニル基、４−メチル−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル基、３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ基、３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基等がより好ましい。
【００８８】
Ａｒ１の置換基としては、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基等が好適である。
【００８９】
Ａｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適である。また、Ａｒ１の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」それ自体としては、例えばピラゾリル基、ピリジル基等が好適である。
【００９０】
したがって、Ａｒ１としては、例えばフェニル基、ピラゾリル基又はピリジル基等に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又は−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基等が置換した基が好適である。より好ましくは、Ａｒ１は、１つの−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基が置換したフェニル基か、１つの−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基に加えて、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が置換したフェニル基等である。
【００９１】
具体的には、Ａｒ１としては、例えばフェニル基、４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、３，５−ジメチル−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル基、４−（１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−メチルフェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−モルホリノフェニル基、３−メチル−４−モルホリノフェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル基、４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ）フェニル基、４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、３−メチル−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、４−（４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、３−メチル−４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）−３−メチルフェニル基、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、４−（２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ）フェニル基、４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）フェニル基、３−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）フェニル基、４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピラゾリル）フェニル基、４−（３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）フェニル基、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル基、３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシフェニル基、４−（７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ[４，５]デカ−７−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル基等が好適である。中でも４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−モルホリノフェニル基、３−メチル−４−モルホリノフェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル基、４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ）フェニル基、４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピラゾリル）フェニル基、４−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）フェニル基、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル基、３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシフェニル基、４−（７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ[４，５]デカ−７−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル基等が好ましい。４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）フェニル基等がより好ましい。
【００９２】
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。
【００９３】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基で置換された、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。当該置換基は各基の置換可能な任意の位置に同一又は異なって、１又は２以上、好ましくは１ないし３置換することができる。
【００９４】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００９５】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００９６】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が好適である。
【００９７】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基であるか、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【００９８】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００９９】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１００】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基等が好適である。
【０１０１】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基としては、例えば２−ピリジル基、３−クロロ−２−ピリジル基等が好適である。
【０１０２】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えばベンジル基、α−メチルベンジル基等が好適である。
【０１０３】
Ｒ１の好ましい態様としては、例えば水素原子であるか、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。
【０１０４】
具体的には、例えば水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。中でも水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基がより好ましい。水素原子、メチル基等がさらに好ましい。
【０１０５】
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。
【０１０６】
Ｒ２の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基であるか、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
【０１０７】
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；トリフルオロメチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；又はヒドロキシメチル基等のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適である。中でも塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；又はメチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基等がより好適である。
【０１０８】
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、フェニル等が好適である。
【０１０９】
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいアラルキル基の「アラルキル基」それ自体としては、ベンジル等が好適である。
【０１１０】
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」それ自体としては、ピリジル等が好適である。
【０１１１】
Ｒ２の好ましい態様としては、式（ａ）
【０１１２】
【化６】
【０１１３】
で表される基が挙げられる。
【０１１４】
上記式中、Ｒ２ａはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは窒素原子、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し、そのうち少なくとも２つが該メチン基を意味する。より好ましくは、Ｒ２が式（ａ）で表される基であり、Ｒ２ａがハロゲン原子であり、かつＴがハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基のとき等が挙げられる。
【０１１５】
Ｒ２ａの「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子等が好適である。
【０１１６】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【０１１７】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル基等が好適である。
【０１１８】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基等が好適である。
【０１１９】
Ｒ２ａの「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル等が好適である。
【０１２０】
Ｒ２ａの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基等が好適である。
【０１２１】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基等が好適である。
【０１２２】
Ｒ２ａとしては塩素原子がより好ましい。
【０１２３】
Ｔとしては無置換のメチン基、又はフッ素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチン基；メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基；若しくはドリフルオロメチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基等が好適である。中でも塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチン基がより好ましい。
【０１２４】
Ｕ，Ｖ及びＷとしては、いずれも無置換のメチン基が好ましい。
【０１２５】
Ｒ２はより具体的には、例えばフェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−シアノフェニル基、２−アルコキシフェニル基、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル基、又は２，４−ジクロロ−３−ピリジル基等が好適である。中でも２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、又は２，４−ジクロロ−３−ピリジル基等が好ましい。特に２，６−ジクロロフェニル基等がより好適である。
【０１２６】
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１２７】
Ｒ３の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【０１２８】
Ｒ３としては水素原子が好ましい。
【０１２９】
本発明の好ましい一態様としては、一般式（Ｉ−１）
【０１３０】
【化７】
【０１３１】
で表される基が挙げられる。
【０１３２】
上記式中、Ｑ１、Ｒ１ａ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、ここで、該Ｑ１、Ｒ１ａ、Ｒ１及びＲ２の好適例は式（Ｉ）と同様であり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基を意味する。
【０１３３】
Ｒ４又はＲ５の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１３４】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１３５】
Ｒ４又はＲ５の「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が好適である。
【０１３６】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【０１３７】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１３８】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」としては、例えばアセチル基等が好適である。
【０１３９】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」としては、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基等が好適である。中でもヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基等がより好適である。
【０１４０】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が好適である。中でもヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基等がより好適である。
【０１４１】
Ｒ４又はＲ５としてはより具体的には、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、ヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、ヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が好適である。中でも、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基がより好適である。特に水素原子等が好適である。
【０１４２】
任意の変数（例えば、Ｒ１ａなど）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合は、各出現に関するその定義は、他のすべての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系中に引かれる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれとも結合してもよいことを表す。
【０１４３】
用語「置換可能な任意の位置」とは、本明細書で用いられる場合、炭素、窒素、酸素及び／又は硫黄原子上に置換可能な水素原子を有し、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす部位を意味する。
【０１４４】
本発明化合物において、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成するメチレン基の例えば酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル、ビニレン、又は置換若しくは無置換のイミン等による置き換えは、その置き換えが化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。
【０１４５】
本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
【０１４６】
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
【０１４７】
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換され得る本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、そのような代謝物は、本発明の範囲に属する。
【０１４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はＮ−オキシド誘導体の具体例としては、例えば実施例記載の化合物、その塩又はＮ−オキシド誘導体等が挙げられる。好ましい化合物の例としては
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−７−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１３）７−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１５）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１７）７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン等が好適である。中でも
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン等がより好適である。
【０１４９】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
【０１５０】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例・製造例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
【０１５１】
製造法１
一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体は、一般式（ＩＶ）で表される化合物が得られるように、一般式（ＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて製造することができる。
【０１５２】
【化８】
【０１５３】
上記式中、
Ｒ１ｐは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２ｐはハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｌ１は脱離基を意味する。
【０１５４】
【化９】
【０１５５】
上記式中、
Ａｒ１ｐはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１ｐ−Ｒ１ａｐで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ｑ１ｐは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基、保護されていてもよいイミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは水素原子、保護されていてもよい水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂｐで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味し；
Ｒ１ｂｐは−Ｑ２ｐ−Ａ１ｐ（Ｒ１ｃｐ）Ｒ１ｄｐで表される基を意味し；
Ｑ２ｐは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基、保護されていてもよいイミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいイミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１ｐは窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｒ１ｃｐ及びＲ１ｄｐは、それぞれ独立して、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅｐ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅｐはイミノ基の保護基、水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１５６】
【化１０】
【０１５７】
上記式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＲ３は前記の意味を有する。該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、当該製法には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことが含まれる。
【０１５８】
なお、上記一般式（ＩＶ）の化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基及びカルボニル基の保護基を有しない場合は、当該化合物（ＩＶ）は一般式（Ｉ）の化合物を表す。
【０１５９】
Ｌ１で示される脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の有機スルホニル基又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。中でも塩素原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等が好適である。
【０１６０】
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の一般的な製造法である。
【０１６１】
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボニル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行うことができる。反応後に当該保護基を除去することができる。
【０１６２】
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されない。例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられる。特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
【０１６３】
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されない。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられる。特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【０１６４】
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されない。例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
【０１６５】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
【０１６６】
反応は、通常、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行われる。当該不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素等の非極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール等のアルコール類の極性溶媒；又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１６７】
また、上記反応は塩基又は酸の存在下に行うことが好ましい。
【０１６８】
本発明で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸；例えばマレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等；例えばトリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム等のルイス酸が挙げられる。ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム等が好ましい。
【０１６９】
当該酸の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０１ないし過剰モル、好ましくは０．０２ないし１．５モルである。
【０１７０】
本発明で用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【０１７１】
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モルである。
【０１７２】
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１５０℃である。
【０１７３】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１７４】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことが、前記に続く。
【０１７５】
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、アミノ基、水酸基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことができる。例えば、保護基は、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、具体的には、０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を用いる方法により除去できる。除去法の別の例として、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等を用いてもよい。
【０１７６】
窒素原子を酸化してＮ−オキシド誘導体を製造する工程は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、ジオキシラン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等の酸化剤を用いて行われる。
【０１７７】
当該酸化剤の使用量は、通常、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、０．５モルないし過剰モル、好ましくは１ないし５モルである。
【０１７８】
反応は、通常、反応に用いられる酸化剤に応じて適宜選択された溶媒中で行われる。例えば、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用いる場合には、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が好ましい。酸化剤としてジオキシランを用いる場合にはアセトン、水等の溶媒が好ましい。
【０１７９】
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
【０１８０】
反応時間は、通常、１５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１８１】
一般式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド誘導体は、通常の分離手段により容易に単離精製でき、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【０１８２】
これらの化合物は、常法によりその薬学的に許容され得る塩とすることができる。また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【０１８３】
本明細書で用いる場合、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の「塩」とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味する。アミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の該塩は、当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類等を挙げることができる。
【０１８４】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【０１８５】
一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［国際公開第２００７／０６７５０６号パンフレット、国際公開第２００４／１０４００７号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、２３７１−２３８７頁等参照］若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ａ
【０１８６】
［式中、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＬ１は前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法である。
【０１８７】
本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と式（２）で表されるアミンとを反応させて式（３）で表される化合物とし、該化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させることにより製造することができる。
【０１８８】
式（１）で表される化合物と式（２）で表されるアミンとを反応させて式（３）で表される化合物とする工程は、通常、化合物（１）１モルに対して、アミン（２）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
【０１８９】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
【０１９０】
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０１９１】
当該塩基は、通常、化合物（１）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
【０１９２】
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
【０１９３】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１９４】
化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程は、通常、化合物（３）１モルに対して、イソシアナート（４）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
【０１９５】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好ましい。ジメチルホルムアミド等がより好適である。
【０１９６】
また、上記反応は、通常、塩基の存在下に行われ、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０１９７】
当該塩基は、通常、化合物（３）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
【０１９８】
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
【０１９９】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０２００】
なお、一般式（１）、（２）又は（４）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
（別法）
一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体は、まず、上記式（３）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ−１）で表される化合物とすることで製造することができる。
【０２０１】
上記式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ及びＲ３は前記の意味を有する。
【０２０２】
次いで、該化合物（Ｖ−１）と、上記式（４）で表されるイソシアナートを反応させることにより、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
【０２０３】
上記式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＲ３は前記の意味を有する。
【０２０４】
該化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことが続く。
【０２０５】
式（３）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ−１）で表される化合物を製造する工程は、前記製造法１における式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程に準じて行うことができる。
【０２０６】
本工程で使用し得る式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩としては、製造法１において例示した式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩を挙げることができる。
【０２０７】
化合物（Ｖ−１）と式（４）で表されるイソシアナートを反応させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程は、前記製造法Ａにおける化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程に準じて行うことができる。
【０２０８】
必要に応じて行われる保護基の除去及び／又はＮ−オキシド誘導体の製造工程は、製造法１に記載した方法と同様に行うことができる。
【０２０９】
下記に本発明化合物の薬理試験例を示す。
薬理試験１（Ｗｅｅ１キナーゼ阻害作用）
（１）Ｗｅｅ１キナーゼの精製
アミノ末端にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を融合したＷｅｅ１キナーゼのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞Ｓｆ９株に感染させて標的のたんぱく質を高発現させた。感染細胞を回収して可溶化した後、ＧＳＴタグ付加Ｗｅｅ１キナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定
Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定において、基質は合成ペプチドであるＰｏｌｙ（Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ（Ｌｙｓ：Ｔｙｒ （４：１））をシグマ社より購入して用いた。
【０２１０】
反応液量は２１．１μＬで、反応緩衝液の組成は５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／１ｍＭジチオトレイトールであった。精製したＷｅｅ１キナーゼ、２．５μｇの基質ペプチド、１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を反応緩衝液に添加して、得られた反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートさせた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸緩衝液を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸緩衝液で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
【０２１１】
被検化合物の反応系への添加は、まずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で化合物の希釈系列を調製し、各希釈系列１．１μＬを反応系へ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬを加えたものを対照とした。
【０２１２】
本発明に係る化合物は、表１に示されるように優れたＷｅｅ１阻害活性作用を示す。
【０２１３】
【表１】
【０２１４】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用について以下説明する。
薬理試験２（細胞を用いた薬剤効果判定方法（Ｃｄｃ２（Ｃｄｋ１）チロシン１５−リン酸化阻害作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地とＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、カンプトテシンはシグマ社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールとプロテアーゼインヒビターカクテルはシグマ社から、ウサギ抗Ｃｄｃ２抗体とマウス抗Ｃｄｃ２抗体はサンタクルズバイオテクノロジー社から、ウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体はセルシグナリングテクノロジー社から、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質はキルケガードアンドペリーラボラトリーズ社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）及びヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手できる。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。カンプトテシンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにカンプトテシンの終濃度が２００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し、更に４０００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、カンプトテシンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２を酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ここで、細胞溶解緩衝液とは、２０ｍＭ ヘペス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、０．１％ ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、１％ プロテアーゼインヒビターカクテル、１ｍＭ ジチオトレイトール、２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ フッ化ナトリウム、及び１０ｍＭ グリセロール２リン酸を含んだ水溶液である。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。ヌンク社より購入した９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し、免疫プレート（ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅ）を４℃で１晩静置し抗体を固相化した。次に、各穴をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、５％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（５％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を３００マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で１００倍に希釈により得られたマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し、免疫プレートを４℃で１晩静置した。次に各穴に０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び０．１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し、免疫プレートを４℃で１晩静置し抗体を固相化した。次に、各穴をＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し、免疫プレートを４℃で１晩静置した。次に各穴を０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを室温で３時間静置した。最後に各穴を０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて５分間発色反応を行い、各穴に１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。結果を表２に示す。
【０２１５】
ＷｉＤｒ細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個の密度で１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ゲムシタビンをＰＢＳにて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンで処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液として利用する。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２をＥＬＩＳＡ法で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行う。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化する。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置する。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置する。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定する。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行う。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化する。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置する。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置する。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１０分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定する。
【０２１６】
本発明に係わる化合物は、表２に示されるように、ヒト由来のがん細胞に対し、優れたＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用を示す。
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるチェックポイント解除作用について以下説明する。
薬理試験３（細胞を用いた薬剤効果判定方法（チェックポイント解除作用））
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールと４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールはシグマ社から、ウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体はアップステイト社から、蛍光標識（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体はモレキュラープローブ社から、それぞれ入手できる。
ｂ）細胞
ヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手できる。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個の密度で１００マイクロリットルの細胞懸濁液をベクトン・ディッキンソン社より購入したポリ−Ｄ−リジンコートの９６穴プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ゲムシタビンをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にて溶解し、更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの最終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をジメチルスルホキシドにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、−２０℃に冷却しておいたメタノールを１００マイクロリットルずつ加え、プレートを−２０℃に一晩置くことで細胞を固定する。次に、メタノールで固定した細胞をＰＢＳで洗い、１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を５０マイクロリットルずつ加え３０分間室温で静置し、続いて１％ＢＳＡ／ＰＢＳで２５０倍に希釈したウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体を５０マイクロリットルずつ加え室温で９０分間静置する。次にＰＢＳで洗浄後、１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び２５０倍に希釈した蛍光標識（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体を含む溶液を５０マイクロリットルずつ加え暗所室温で６０分間反応させる。最後にＰＢＳで洗浄後、蛍光強度を測定することによりリン酸化ヒストンＨ３陽性細胞（チェックポイントを解除することで細胞分裂期へと移行した細胞）の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％チェックポイント解除作用濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求める。
【０２１９】
以上により、本発明に係わる化合物のヒト由来の癌細胞（ＷｉＤｒ）に対する優れたチェックポイント解除作用を測定することができる。
薬理試験４（腫瘍増殖抑制効果）
ヒト大腸癌株ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣより入手）をＦ３４４／Ｎ Ｊｃｌ−ｒｎｕヌードラットの背部皮下に移植する。移植１２日後にゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）５ｍｇ／ｋｇ（Ｇｅｍｚａｒ注、イーライリリー）を静脈内投与し、その２４時間後に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース）に懸濁し、経口投与する。これを１週間に１度、３週間繰り返す。腫瘍体積（０．５ｘ長径ｘ短径２）の測定は初回ゲムシタビン投与日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ０，３，６，１０， １３，１７，２０，２４及び２７に行う。腫瘍体積率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）はＤａｙ０における腫瘍体積を１として算出する。また、腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は次式により求める。
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＞０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７におけるコントロール群の腫瘍体積変化量）ｘ１００
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＜０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ０における各被験化合物群の腫瘍体積）ｘ１００
以上により、本発明化合物が他の抗がん剤と組み合わせて使用することにより他の抗がん剤の作用を増強させることを測定することができる。
薬理試験５（細胞を用いた薬剤効果判定方法（放射線（Ｘ線）増感作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地と０．２５％トリプシンＥＤＴＡはインビトロジェン社から、サイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットはベクトン・ディッキンソン社から、ナイロンネットフィルターはミリポア社から、それぞれ入手できる。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）はＡＴＣＣより入手できる。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり１０００００個の密度で２ミリリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ソフテックス社のＭ−１５０ＷＥを用いて細胞に５０００ＲのＸ線を照射した後、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈した後、Ｘ線を処理した細胞を播いてあるプレートに２マイクロリットルずつ添加する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を各サンプルの一部として取り置き、プレートに残った細胞は０．２５％トリプシンを６００マイクロリットルずつ加えて室温で静置することで単細胞懸濁液とする。この単細胞懸濁液と取り置いた培養液をサンプルごとに混合し、遠心分離した後上清を除くことでサンプリングを完了する。このサンプルをサイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットの緩衝液１ミリリットルに懸濁し−８０℃で凍結保存する。保存したサンプルは測定日に融解させ、遠心分離後上清を除き、サイクルテストプラスのＡ溶液２５０マイクロリットルに懸濁し室温にて１０分間静置した後、Ｂ溶液を１５０マイクロリットル加え室温で更に１０分間静置する。その後Ｃ溶液を１５０マイクロリットル加え４℃で１０分間静置し、ナイロンネットフィルターを通過させることでＤＮＡの染色を完了する。ベクトン・ディッキンソン社のＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒを用いてＦＡＣＳ法により各細胞のＤＮＡ量の定量を行い、ＤＮＡ断片化を起こした細胞の割合を測定する。
【０２２０】
以上により、本発明化合物のヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）に対する優れたＤＮＡ断片化誘導作用を測定することができ、本発明化合物のＸ線増感作用を測定することができる。
【０２２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、医薬組成物、抗がん剤として供することができる。
【０２２２】
本明細書で用いる「がん」という用語は、各種肉腫及び癌腫を含み、固形がん及び造血器がんを含む。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫等である。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等である。
【０２２３】
本明細書で用いる「がんの治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。更に好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
【０２２４】
本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適ながんとしては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等が挙げられる。
【０２２５】
本発明に係る医薬組成物又は抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕； 水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
【０２２６】
本発明の医薬組成物又は抗がん剤に係る製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
【０２２７】
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；例えばステアリン酸等の脂肪酸；例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
【０２２８】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
【０２２９】
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
【０２３０】
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【０２３１】
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０２３２】
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０２３３】
これら製剤は常法又は慣用技術に従って当業者が容易に製造することができる。例えば経口製剤の場合、例えば本発明化合物の適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、本発明化合物を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、本発明化合物適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
【０２３４】
本発明化合物は各種がん治療に有用な他剤と組み合わせて、又は放射線療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０２３５】
放射線療法それ自体は、がん治療の分野における一般的な方法を意味する。当該放射線療法にはＸ線、γ線、中性子線、電子線、陽子線等、種々の放射線種、線源が用いられる。最も一般的な放射線療法は線形加速器を用いる外部放射線によるものでγ線を照射する。
【０２３６】
本発明化合物は放射線療法と組み合わせることにより、当該放射線療法の治療効果を高めることができ、がん治療の分野において放射線増感剤としても有用なものとなり得る。
【０２３７】
本発明化合物のもう１つの側面は、がん治療の分野において他の抗がん剤の増感剤としても有用なことである。
【０２３８】
本発明化合物は、放射線療法と組み合わせ、及び／又は以下に示す他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
【０２３９】
ここで放射線又は抗がん剤の「増感剤」とは、がん治療の分野において、放射線療法及び／又は抗がん剤を使用した化学療法と組み合わせて使用することにより、それら放射線療法及び／又は化学療法の治療効果を相加的又は相乗的に高める薬剤を意味する。
【０２４０】
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、それぞれ上記製剤と同様に製造することができる。また、本発明化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法又は慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
【０２４１】
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。
【０２４２】
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤が挙げられる。
【０２４３】
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
【０２４４】
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムなどであり、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビンなどである。
【０２４５】
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどであり、好ましくは、ドキソルビシン、マイトマイシンＣなどである。
【０２４６】
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物に化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、エトポシドなどである。
【０２４７】
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシンなどである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構及び活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田 他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
【０２４８】
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はシスプラチンなどである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
【０２４９】
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
【０２５０】
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
【０２５１】
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質である。ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー細胞活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
【０２５２】
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ； ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、又は分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
【０２５３】
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
【０２５４】
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
【０２５５】
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（登録商標）として三菱ウェルファーマから；シクロホスファミドは、エンドキサン（登録商標）として塩野義製薬から；イホスファサミドは、イフォミド（登録商標）として塩野義製薬から；メルファランは、アルケラン（登録商標）としてグラクソスミスクラインから；ブスルファンは、マブリン（登録商標）として武田薬品から；ミトブロニトールは、ミエブロール（登録商標）として杏林製薬から；カルボコンは、エスキノン（登録商標）として三共から；チオテパは、テスパミン（登録商標）として住友製薬から；ラニムスチンは、シメリン（登録商標）として三菱ウェルファーマから；及びニムスチンは、ニダラン（登録商標）として三共から；テモゾロミドは、テモダール（登録商標）としてシェリングから；及びカルムスチンは、グリアデル ウォファー（登録商標）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２５６】
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（登録商標）として武田薬品から；６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（登録商標）としてアベンティスから；メルカプトプリンは、ロイケリン（登録商標）として武田薬品から；５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（登録商標）として協和発酵から；テガフールは、フトラフール（登録商標）として大鵬薬品から；ドキシフルリジンは、フルツロン（登録商標）として日本ロシュから；カルモフールは、ヤマフール（登録商標）として山之内製薬から；シタラビンは、シロサイド（登録商標）として日本新薬から；シタラビンオクホスファートは、ストラシド（登録商標）として日本化薬から；エノシタビンは、サンラビン（登録商標）として旭化成から；Ｓ−１は、ＴＳ−１（登録商標）として大鵬薬品から；ゲムシタビンは、ゲムザール（登録商標）としてイーライ リリーから；フルダラビンは、フルダラ（登録商標）として日本シェーリングから；及びペメトレクスド ジソディウムは、アリムタ（登録商標）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２５７】
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（登録商標）として万有製薬から；ドキソルビシンは、アドリアシン（登録商標）として協和発酵から；ダウノルビシンは、ダウノマイシン（登録商標）として明治製菓から；ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（登録商標）として山之内製薬から；ブレオマイシンは、ブレオ（登録商標）として日本化薬から；ペプロマイシンは、ペプロ（登録商標）として日本化薬から；マイトマイシンＣは、マイトマイシン（登録商標）として協和発酵から；アクラルビシンは、アクラシノン（登録商標）として山之内製薬から；ピラルビシンは、ピノルビン（登録商標）として日本化薬から；エピルビシンは、ファルモルビシン（登録商標）としてファルマシアから；ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（登録商標）として山之内製薬から；イダルビシンは、イダマイシン（登録商標）としてファルマシアから；及びシロリムスは、ラパムン（登録商標）としてワイスから；バルルビシンは、バルスター（登録商標）としてアンスラ ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
【０２５８】
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（登録商標）として塩野義製薬から；ビンブラスチンは、ビンブラスチン（登録商標）として杏林製薬から；ビンデシンは、フィルデシン（登録商標）として塩野義製薬から；エトポシドは、ラステット（登録商標）として日本化薬から；ソブゾキサンは、ペラゾリン（登録商標）として全薬工業から；ドセタキセルは、タキソテール（登録商標）としてアベンティスから；パクリタキセルは、タキソール（登録商標）としてブリストルから；及びビノレルビンは、ナベルビン（登録商標）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２５９】
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（登録商標）として日本化薬から；カルボプラチンはパラプラチン（登録商標）としてブリストルマイヤーズスクイブから；ネダプラチンは、アクプラ（登録商標）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（登録商標）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６０】
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（登録商標）としてヤクルトから；トポテカンは、ハイカムチン（登録商標）としてグラクソスミスクラインから；及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６１】
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（登録商標）としてアストラゼネカから；イマチニブは、グリベック（登録商標）としてノバルティスから；及びエルロチニブは、タルセバ（登録商標）としてオーエスアイ ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６２】
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（登録商標）としてブリストルマイヤーズスクイブから；ベバシズマブは、アバスチン（登録商標）としてジェネンテックから；リツキシマブは、リツキサン（登録商標）としてバイオジェンから；アレムツズマブは、カンパス（登録商標）としてベルレックスから；及びトラスツズマブは、ハーセプチン（登録商標）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６３】
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（登録商標）として住友製薬から；インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（登録商標）として武田薬品から；インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（登録商標）としてシェリングプラウから；インターフェロンβは、ＩＦＮβ（登録商標）として持田製薬から；インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（登録商標）として塩野義製薬から；及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（登録商標）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６４】
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（登録商標）として三共から；レンチナンは、レンチナン（登録商標）としてアベンティスから；シゾフィランは、ソニフィラン（登録商標）として科研製薬から；ピシバニールは、ピシバニール（登録商標）として中外製薬から；及びウベニメクスは、ベスタチン（登録商標）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６５】
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（登録商標）として日本ワイスレダリーから； Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（登録商標）として協和発酵から；プロカルバジンは、ナツラン（登録商標）として日本ロシュから；ダカルバジンは、ダカルバジン（登録商標）として協和発酵から；ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（登録商標）としてブリストルマイヤーズスクイブから；ペントスタチンは、コフォリン（登録商標）として化学及び血清療法研究所から；及びトレチノインは、ベサノイド（登録商標）として日本ロシュから；アレファセプトは、アメビブ（登録商標）としてバイオジェンから；ダルベポエチン アルファは、アラネスプ（登録商標）としてアムジェンから；アナストロゾールは、アリミデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；エキセメスタンは、アロマシン（登録商標）としてファイザーから；ビカルタミドは、カソデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；リュープロレリンは、リュープリン（登録商標）として武田薬品から；フルタミドは、ユーレキシン（登録商標）としてシェリングプラウから；フルベストラントは、ファスロデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；ペガプタニブ オクタソディウムは、マクゲン（登録商標）としてギリードサイエンスから；デニリューキン ジフティトクスは、オンタック（登録商標）としてリガンドから；アルデスリューキンは、プロリューキン（登録商標）としてキロンから；チロトロピン アルファは、チロゲン（登録商標）としてゲンザイムから；アルセニック トリオキシドは、トリセノックス（登録商標）としてセル セラピューティクスから；ボルテゾミブは、ベルケイド（登録商標）としてミレニウムから；カペシタビンは、ゼロダ（登録商標）としてロシュから；及びゴセレリンは、ゾラデックス（登録商標）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６６】
本発明は治療的に有効量の本発明化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを、投与が必要な対象に投与することからなるがんの治療法をも包含する。
【０２６７】
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、本発明化合物の投与形態、使用される本発明化合物の種類、使用される本発明化合物の剤型；併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
【０２６８】
本発明に係る方法において、本発明化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができる。しかしながら、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、更に好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
【０２６９】
また、本発明化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
【０２７０】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
【０２７１】
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回である。投与量は、患者の状態により適宜増減する。
【０２７２】
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。投与量は、年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
【０２７３】
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬する。これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
【０２７４】
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０２７５】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
【０２７６】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
【０２７７】
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０２７８】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０２７９】
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
【０２８０】
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
【０２８１】
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
【０２８２】
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注する。患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよい。総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
【０２８３】
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
【０２８４】
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
【０２８５】
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
【０２８６】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
【０２８７】
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
【０２８８】
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
【０２８９】
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
【０２９０】
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【発明の効果】
【０２９１】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２９２】
実施例・製造例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【０２９３】
実施例及び製造例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ−ＡＬ ４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０２９４】
製造例・実施例における略号の意味を以下に示す。
【０２９５】
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ安息香酸
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
【０２９６】
製造例１
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０２９７】
【化１１】
【０２９８】
４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル３．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム１．１２ｇを加え、混合物を室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート４．３８ｇを加え室温にて１時間撹拌した。次いで、反応溶液に酢酸エチル及び１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をメタノール−酢酸エチル混合溶媒で固化させた。ろ取し、表題化合物を白色固体として３．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３４２
【０２９９】
製造例２
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３００】
【化１２】
【０３０１】
製造例１で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に炭酸カリウム４８４ｍｇ、ヨウ化メチル４５６ｍｇを加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸水溶液に攪拌しながら加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をクロロホルム−メタノール−ヘキサンから固化させ、表題化合物を黄色固体として７００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．３．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６
【０３０２】
実施例１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３０３】
【化１３】
【０３０４】
２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノール１８．６ｍｇのｎ−ブタノール５ｍｌ溶液に製造例２で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０ｍｇ及びＴｓＯＨ１水和物１６ｍｇを加え混合物を１５分間１００℃で加熱攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、塩基性カラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として、表題化合物を白色固体として２１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｂｒ），２．７６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４２
【０３０５】
実施例２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３０６】
【化１４】
【０３０７】
４−［４−（アミノフェニル）モルホリン−２−イル］メタノール１７．５ｍｇのｎ−ブタノール５ｍｌ溶液に製造例２で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０ｍｇ及びＴｓＯＨ１水和物１６ｍｇを加え混合物を１５分間１００℃で加熱攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、塩基性カラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として、表題化合物を白色固体として１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．４７（５Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０４−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．７９（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２９
【０３０８】
実施例３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３０９】
【化１５】
【０３１０】
１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン２２．１ｍｇのｎ−ブタノール５ｍｌ溶液に製造例２で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０ｍｇ及びＴｓＯＨ１水和物１６ｍｇを加え混合物を１５分間１００℃で加熱攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、塩基性カラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として、表題化合物を白色固体として３７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｂｒ），３．６１（３H，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．１８（４Ｈ，ｂｒ），２．３４（６H，s)．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５８３
【０３１１】
実施例４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３１２】
【化１６】
【０３１３】
４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝アニリン２０ｍｇのｎ−ブタノール５ｍｌ溶液に製造例２で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０ｍｇ及びＴｓＯＨ１水和物１６ｍｇを加え混合物を１５分間１００℃で加熱攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、塩基性カラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として、表題化合物を白色固体として２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０５（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０７−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．５２（３H，ｓ），３．４６−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３３（６H，s)．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５６
【０３１４】
実施例５
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１）４−アミノ−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【０３１５】
【化１７】
【０３１６】
４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル１ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ１．９１ｇを加えた。混合物を室温で１０分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン１．１５ｇ及びＤＩＰＥＡ２．３ｇを加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。これに水を加え混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として７２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ），２．６５（４Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３１０
２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３１７】
【化１８】
【０３１８】
上記１）で得た化合物１．３８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム６４３ｍｇを加え、混合物を室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート１．０１ｇを加え室温にて９０分間撹拌した。反応溶液に水を加え続いてクロロホルム及び５Ｎ塩酸水溶液を加え中和し有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−ヘキサン−クロロホルムから固体化した。結果として、表題化合物を白色固体として１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９７．
【０３１９】
実施例６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１）４−アミノ−２−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【０３２０】
【化１９】
【０３２１】
４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル７０ｍｇのクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ１４５ｍｇを加えた。混合物を室温で１０分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／１ｍｌ）に溶解し、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン８６ｍｇ及びＤＩＰＥＡ１６３ｍｇを加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。次いで、これに水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として６５ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３２４
２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３２２】
【化２０】
【０３２３】
上記１）で得た化合物６５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム２４ｍｇを加え、混合物を室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート４９ｍｇを加え室温にて３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え続いてクロロホルム及び１Ｎ塩酸水溶液を加え中和し有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、メタノールから固体化した。結果として、表題化合物を白色固体として７２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１２．
【０３２４】
実施例７
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３２５】
【化２１】
【０３２６】
（１）４−（メチルアミノ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
４−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル１５０ｍｇのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にメチルアミンメタノール溶液３ｍｌ及びトリエチルアミン２４６ｍｇを加え、混合液を３０分間室温で攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し表題化合物を白色固体として１３４ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８１
（２）４−（メチルアミノ）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【０３２７】
【化２２】
【０３２８】
４−（メチルアミノ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル１３０ｍｇのトルエン：テトラヒドロフラン（３：１）（３０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ２４８ｍｇを加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。ついで、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン１３８ｍｇ及びＤＩＰＥＡ２８０ｍｇを加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。次いで、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として１７０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３２４
３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３２９】
【化２３】
【０３３０】
上記１）で得た化合物５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム２２ｍｇを加え、混合物を室温にて５分間攪拌した。次いで、反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート３５ｍｇを加え室温にて６０分間撹拌した。反応溶液に水を加え続いてクロロホルム及び１Ｎ塩酸水溶液を加え中和し有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−ヘキサン−クロロホルムから固体化した。結果として、表題化合物を白色固体として３５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０５（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１１
【０３３１】
実施例８
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３３２】
【化２４】
【０３３３】
実施例４で用いた７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、製造例１で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例４で用いた４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝アニリンの代わりに（３Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いる以外は実施例４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１８．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．１６−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１１
【０３３４】
適宜対応する原料を用い、上記実施例と同様の方法により、以下の実施例９−２８及び１ａ〜８２ａの化合物を得た（前記又は以下の構造式において、−ＮＨ−又は−ＮＨ２で表される基の水素原子の表記が便宜的に省略され、それぞれ−Ｎ−又は−Ｎと表記されている場合がある）。
【０３３５】
実施例９
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３６】
【化２５】
【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．４６（５Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１０−２．５３（６Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２８−１．７３（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２３
【０３３８】
実施例１０
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−７−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３９】
【化２６】
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４４−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．６４（６Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．２４（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５１
【０３４１】
実施例１１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４２】
【化２７】
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．４４（５Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５３−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０９−２．９９（５Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．６３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２４
【０３４４】
実施例１２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４５】
【化２８】
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．４０（５Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８３−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４１
【０３４７】
実施例１３
７−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４８】
【化２９】
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．４４（５Ｈ，ｂｒｍ），６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．８Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１８−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．０６（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３９
【０３５０】
実施例１４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５１】
【化３０】
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．１６−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１１
【０３５３】
実施例１５
７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５４】
【化３１】
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ），２．９３−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３９
【０３５６】
実施例１６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５７】
【化３２】
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．４５（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｓ），３．０８−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．８８（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３７
【０３５９】
実施例１７
７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６０】
【化３３】
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９７（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２９−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０６（３Ｈ，ｍ），３．９３−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ，ｂｒ），２．６１（４Ｈ，ｂｒ），１．９１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５９５
【０３６２】
実施例１８
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６３】
【化３４】
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７０（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６２（２Ｈ，ｂｒｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８４
【０３６５】
実施例１９
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６６】
【化３５】
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（３Ｈ，ｂｒｓ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．６９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１９
【０３６８】
実施例２０
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６９】
【化３６】
【０３７０】
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６２（０Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．７２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１９
【０３７１】
実施例２１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７２】
【化３７】
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６８（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ），３．１１−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２７
【０３７４】
実施例２２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７５】
【化３８】
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０３−３．７９（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．３４（６Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５００
【０３７７】
実施例２３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７８】
【化３９】
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．４０（５Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４２
【０３８０】
実施例２４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８１】
【化４０】
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．０５（５Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．００−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３０
【０３８３】
実施例２５
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８４】
【化４１】
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４５６
【０３８６】
実施例２６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８７】
【化４２】
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．４５（３Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．４２−３．２４（４Ｈ，ｍ），２．４５（６Ｈ，ｓ），１．５２−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．３６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４１
【０３８９】
実施例２７
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９０】
【化４３】
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３７
【０３９２】
実施例２８
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９３】
【化４４】
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２３（４Ｈ，ｂｒ），２．６７（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４２
【０３９５】
【化４５】
【０３９６】
【化４６】
【０３９７】
【化４７】
【０３９８】
【化４８】
【０３９９】
【化４９】
【０４００】
【化５０】
【０４０１】
【化５１】
【０４０２】
【化５２】
【０４０３】
【化５３】
【０４０４】
【化５４】
【０４０５】
【化５５】
【０４０６】
【化５６】
【０４０７】
【化５７】
【０４０８】
下表に上記化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータとＭＳデータを示す。
【０４０９】
【表３】
【０４１０】
【表４】
【０４１１】
【表５】
【０４１２】
【表６】
【０４１３】
【表７】
【０４１４】
【表８】
【０４１５】
【表９】
【０４１６】
【表１０】
【０４１７】
【表１１】
【０４１８】
【表１２】
【０４１９】
【表１３】
【０４２０】
【表１４】
【産業上の利用可能性】
【０４２１】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のジヒドロピリミドピリミジン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤として、各種がん治療の分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、ＤＮＡに損傷を受けると細胞周期を一時的に停止し、ＤＮＡを修復するチェックポイント機構を持っている［セル・プロリフェレーション（Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、第３３巻、２６１−２７４頁］。ヒトのがんの約半数において、がん抑制遺伝子であるｐ５３が変異あるいは欠損しているためにＧ１チェックポイントの機能が失われている。しかしながら、そのようながん細胞にはまだＧ２チェックポイント機能が残されており、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対して感受性を低下させる要因の１つとなっていると考えられている。
【０００３】
Ｗｅｅ１キナーゼは細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅ１は、細胞周期のＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）のチロシン１５をリン酸化することによりＣｄｃ２を不活性化し、細胞周期を一時的にＧ２期に停止させる［ザ・エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ）、第１２巻、７５−８５頁］。したがって、ｐ５３の機能が欠損したがん細胞では、ＤＮＡ損傷時にＤＮＡを修復し細胞死を回避するために、Ｇ２チェックポイント機能におけるＷｅｅ１の役割が重要であると考えられる。これまでに、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅ１発現の低下や化合物によるＷｅｅ１の阻害は、がん細胞のアドリアマイシンやエックス線、ガンマ線に対する感受性を増加させることが報告された［キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ）、第３巻、３０５−３１３頁，及びキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁］。以上のことから、Ｗｅｅ１阻害剤は、ｐ５３欠損がん細胞のＧ２チェックポイント機能を阻害することにより、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対する感受性を高めることが出来ると考えられる。
【０００４】
低分子のＷｅｅ１キナーゼ阻害剤としては、例えば米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号公報（特許文献１）、国際公開第２００３／０９１２５５号パンフレット（特許文献２）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁（非特許文献１）又はバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第１５巻、１９３１−１９３５頁（非特許文献２）等に記載の化合物が知られている。しかしながら、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。
【０００５】
一方、国際公開第９９／６１４４４号パンフレット（特許文献３）及び国際公開第２００４／０４１８２３号パンフレット（特許文献４）には、本発明の化合物と骨格の一部が比較的類似する化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には本発明化合物について何ら開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有する新規な抗がん剤、及びがんの化学療法若しくは放射線療法の増感剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が優れたキナーゼ阻害作用、特に優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
【化１】
式中、
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味し；
Ｒ１ｂは−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０００９】
本発明化合物（Ｉ）は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することにより、例えば脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等、各種がんの治療剤として有用である。又、本発明化合物（Ｉ）は、これらのがん及びその他のがんに対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤としても有用である。
【００１０】
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等の治療剤、及びこれらに対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤として有用である。
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体並びにそれらの製造法及び用途に関する。
【００１２】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００１３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１６】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有するアルカノイル基、具体的には、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００２０】
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２１】
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２２】
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は該単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基を意味する。例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００２４】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００２５】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、前記ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味する。例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２６】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、前記ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味する。例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２７】
「ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基を意味する。例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基等が挙げられる。
【００２８】
「複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）」とは、少なくとも１の窒素原子を含み、該窒素原子に加えて酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１の複素原子を含有する各環３ないし７の環原子からなる単環式又は二環式の複素環基を意味する。当該複素環基は芳香族であっても、脂肪族であってもよい。また、当該二環式の複素環基は２つの環が１の環原子を共有するスピロ構造を有していても、２以上の環原子を共有するビシクロ構造を有していてもよい。かかる含窒素複素環基の例としては、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロピラゾロ［３，２−ｂ］オキサゾリル基、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［４．５］デシル基、２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基、３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基、キヌクリジル基等が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数１ないし６のアルキレン基を意味する。メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基が挙げられる。
【００３０】
本発明化合物の「薬学的に許容され得る塩」とは、医薬として許容され得る慣用的に使用されるものを意味する。例えばカルボキシル基若しくは水酸基を有する場合、該塩は当該カルボキシル基若しくは水酸基における塩基付加塩であってもよい。アミノ基若しくは塩基性の含窒素複素環基その他のヘテロ環基を有する場合の、該塩は当該アミノ基若しくは塩基性の含窒素複素環基その他のヘテロ環基における酸付加塩の塩類であってもよい。
【００３１】
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００３２】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００３３】
本発明化合物の「Ｎ−オキシド誘導体」とは、当該化合物上に存在するＮ−オキシド形成可能な１又は２以上の任意の窒素原子が酸化されＮ−オキシドを形成した化合物であって、薬学的に許容され得るものを意味する。例えば本発明化合物のジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン骨格における環上の窒素原子が酸化された化合物等が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物を更に具体的に開示するため、本明細書等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００３５】
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。
【００３６】
「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基若しくはヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくはヘテロアリール基を意味する。該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【００３７】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００３８】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００３９】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
【００４０】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００４１】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【００４２】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
【００４３】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基としては、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基等が好適である。
【００４４】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基等が好適である。
【００４５】
該置換基の−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基において、Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ１ａは水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味する。
【００４６】
Ｑ１の「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適である。
【００４７】
Ｑ１のＣ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよい。そのような置き換えられた基としては、例えば式（ａａ１’）から選択される基が好適である。
【００４８】
【化２】
【００４９】
中でも、式（ａａ１）から選択される基がより好ましい。
【００５０】
【化３】
【００５１】
ここで、Ｑ１のＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ１’）若しくは式（ａａ１）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置がハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５２】
Ｒ１ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００５３】
Ｒ１ａの「ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基等が好適である。
【００５４】
Ｒ１ａの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００５５】
Ｒ１ａの「ハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）」とは、無置換の前記複素環基であるか、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記複素環基を意味する。該置換基はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【００５６】
Ｒ１ａの「ハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）」の「複素環基」それ自体としては、例えばイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピラゾロ［３，２−ｂ］オキサゾリル基、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，９−ジアザスピロ［４．５］デシル基、キヌクリジル基等が好適である。
【００５７】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００５８】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００５９】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基等が好適である。
【００６０】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメトキシメチル基等が好適である。
【００６１】
該置換基の−Ｒ１ｂで表される基は−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味する。
【００６２】
−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基において、Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；Ａ１は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００６３】
Ａ１の「水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基」としては、無置換のメチン基であるか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基を意味する。
【００６４】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００６５】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基等が好適である。
【００６６】
該置換基としては、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適である。
【００６７】
Ｑ２の「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適である。
【００６８】
Ｑ２のＣ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよい。そのような置き換えられた基としては、例えば以下の式（ａａ２）から選択される基が好適である。
【００６９】
【化４】
【００７０】
ここで、Ｑ２のＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ２）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置がハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００７１】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基等が好適である。
【００７２】
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
【００７３】
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００７４】
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、例えばトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が好適である。これらが結合する「Ａ１」が窒素原子のとき、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基は該窒素原子とともに、それぞれ１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基を意味する。「Ａ１」がメチン基のとき、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基は該メチン基とともに、それぞれシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を意味し、中でもシクロブチル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基等がより好ましい。
【００７５】
上記Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよい。そのような基としては、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基が好適である。ここで、これらの基は、該基中の置換可能な任意の位置が水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００７６】
−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基において、Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００７７】
Ｒ１ｅの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【００７８】
−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基の好ましい態様としては、例えば
（ｉ）Ｑ２が単結合であり、Ａ１が窒素原子であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるとき；
（ｉｉ）Ｑ２が単結合若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基がカルボニル基で置き換えられていてもよく、Ａ１がメチン基であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが水素原子であるとき；、
（ｉｉｉ）Ｑ２がＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよく、また、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、Ａ１が窒素原子であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるとき；又は
（ｉｖ）Ｑ２が単結合であり、Ａ１がメチン基であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基（ここで、Ｒ１ｅは請求項１における定義と同じ意味を有する）で置き換えられていてもよい基であるとき等が挙げられる。
【００７９】
上記（ｉｉ）の条件がより好ましい。
【００８０】
より具体的には、−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、１−アセチル−３−アゼチジニル基、３−ヒドロキシ−１−アゼチニル基、２−メチル−２−アゼチニル基、１−ピロリジニル基、シクロペンチル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メチルイミノ基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、２−メトキシアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、２−（メチルスルホニル）エチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基、２−ジメチルアミノ−２-メチル−アセチル基等が挙げられる。中でもメチル基、１−アセチル−３−アゼチジニル基、３−ヒドロキシ−１−アゼチニル基、２−メチル−２−アゼチニル基、１−ピロリジニル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メチルイミノ基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルカルバモイル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基、２−ジメチルアミノ−２-メチル−アセチル基等が好ましい。メチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基等がより好ましい。
【００８１】
Ｒ１ａの前記置換基を有していてもよい複素環基の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、１−アセチル−３−アゼチジニル基、３−ヒドロキシ−１−アゼチニル基、２−メチル−２−アゼチニル基、１−ピロリジニル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メチルイミノ基、メトキシ基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルカルバモイル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基、２−ジメチルアミノ−２-メチル−アセチル基等が挙げられる。より好ましくはメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基等が挙げられる。特にメチル基が好ましい。
【００８２】
−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基の好ましい態様としては、例えば以下の 式（ａ１）から選択される基が好適である。
【００８３】
【化５】
【００８４】
ここで、式（ａ１）で表される基を構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ１０ａは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｒ１ｂで表される基を意味し、かつＲ１ｂが前記と同じ意味を有する。
【００８５】
Ｒ１０ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【００８６】
Ｒ１０ａの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル等が好適である。
【００８７】
より具体的には、−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基としては、例えば１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エチル−１−ピペラジニル基、４−プロピル−１−ピペラジニル基、４−イソプロピル−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル基、４−ヒドロキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−１−ピペラジニル基、４−シクロブチル−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル基、４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル基、４−シクロペンチル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−エトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル基、４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−プロピオニル−１−ピペラジニル基、４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ピペラジニル基、４−（ジメチルカルバモイル）基、４−（ジメチルカルバモイルメチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル基、４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ基、３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１−ジオキシドチオモルホリノ基、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−メチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、３−アゼチジニル基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基、３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル基、４−ピペリジル基、１−メチル−４−ピペリジル基、１−エチル−４−ピペリジル基、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル基、１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル基、２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ基、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル基、１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピラゾリル基、３−アゼチジニルオキシ基、１−メチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−エチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−プロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ基、４−ピペリジルオキシ基、１−メチル−４−ピペリジルオキシ基、１−エチル−４−ピペリジルオキシ基、１−シクロブチル−４−ピペリジルオキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、３−（ジメチルアミノ）−プロピル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基、イソプロピルメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ基、２−ジメチルアミノ−プロポキシ基、３−ジメチルアミノ−プロポキシ基、７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル基、２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ[４，５]デカ−７−イル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル基等が挙げられる。中でも４−メチル−１−ピペラジニル基、４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル基、モルホリノ基、３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ基、３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基、３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル基、２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ基、１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピラゾリル基、３−（ジメチルアミノ）−プロピル基、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ基、２−ジメチルアミノ−プロポキシ基、３−ジメチルアミノ−プロポキシ基、７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル基、２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ[４，５]デカ−７−イル基、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル基等が好ましい。４−メチル−１−ピペラジニル基、４−メチル−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル基、３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ基、３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基等がより好ましい。
【００８８】
Ａｒ１の置換基としては、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基等が好適である。
【００８９】
Ａｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適である。また、Ａｒ１の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」それ自体としては、例えばピラゾリル基、ピリジル基等が好適である。
【００９０】
したがって、Ａｒ１としては、例えばフェニル基、ピラゾリル基又はピリジル基等に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又は−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基等が置換した基が好適である。より好ましくは、Ａｒ１は、１つの−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基が置換したフェニル基か、１つの−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基に加えて、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が置換したフェニル基等である。
【００９１】
具体的には、Ａｒ１としては、例えばフェニル基、４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、３，５−ジメチル−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル基、４−（１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−メチルフェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−モルホリノフェニル基、３−メチル−４−モルホリノフェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル基、４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ）フェニル基、４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、３−メチル−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、４−（４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、３−メチル−４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）−３−メチルフェニル基、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、４−（２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ）フェニル基、４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）フェニル基、３−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）フェニル基、４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピラゾリル）フェニル基、４−（３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）フェニル基、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル基、３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシフェニル基、４−（７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ[４，５]デカ−７−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル基等が好適である。中でも４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−モルホリノフェニル基、３−メチル−４−モルホリノフェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル基、４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ）フェニル基、４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−ピラゾリル）フェニル基、４−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）フェニル基、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル基、３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシフェニル基、４−（７−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−２−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ[４，５]デカ−７−イル）フェニル基、４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル基等が好ましい。４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）フェニル基等がより好ましい。
【００９２】
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。
【００９３】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基で置換された、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。当該置換基は各基の置換可能な任意の位置に同一又は異なって、１又は２以上、好ましくは１ないし３置換することができる。
【００９４】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００９５】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００９６】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が好適である。
【００９７】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基であるか、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【００９８】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００９９】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１００】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基等が好適である。
【０１０１】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基としては、例えば２−ピリジル基、３−クロロ−２−ピリジル基等が好適である。
【０１０２】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えばベンジル基、α−メチルベンジル基等が好適である。
【０１０３】
Ｒ１の好ましい態様としては、例えば水素原子であるか、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。
【０１０４】
具体的には、例えば水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。中でも水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基がより好ましい。水素原子、メチル基等がさらに好ましい。
【０１０５】
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。
【０１０６】
Ｒ２の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基であるか、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
【０１０７】
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；トリフルオロメチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；又はヒドロキシメチル基等のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適である。中でも塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；又はメチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基等がより好適である。
【０１０８】
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、フェニル等が好適である。
【０１０９】
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいアラルキル基の「アラルキル基」それ自体としては、ベンジル等が好適である。
【０１１０】
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」それ自体としては、ピリジル等が好適である。
【０１１１】
Ｒ２の好ましい態様としては、式（ａ）
【０１１２】
【化６】
【０１１３】
で表される基が挙げられる。
【０１１４】
上記式中、Ｒ２ａはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは窒素原子、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し、そのうち少なくとも２つが該メチン基を意味する。より好ましくは、Ｒ２が式（ａ）で表される基であり、Ｒ２ａがハロゲン原子であり、かつＴがハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基のとき等が挙げられる。
【０１１５】
Ｒ２ａの「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子等が好適である。
【０１１６】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【０１１７】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル基等が好適である。
【０１１８】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基等が好適である。
【０１１９】
Ｒ２ａの「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル等が好適である。
【０１２０】
Ｒ２ａの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基等が好適である。
【０１２１】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基等が好適である。
【０１２２】
Ｒ２ａとしては塩素原子がより好ましい。
【０１２３】
Ｔとしては無置換のメチン基、又はフッ素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチン基；メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基；若しくはドリフルオロメチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基等が好適である。中でも塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチン基がより好ましい。
【０１２４】
Ｕ，Ｖ及びＷとしては、いずれも無置換のメチン基が好ましい。
【０１２５】
Ｒ２はより具体的には、例えばフェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−シアノフェニル基、２−アルコキシフェニル基、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル基、又は２，４−ジクロロ−３−ピリジル基等が好適である。中でも２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、又は２，４−ジクロロ−３−ピリジル基等が好ましい。特に２，６−ジクロロフェニル基等がより好適である。
【０１２６】
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１２７】
Ｒ３の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【０１２８】
Ｒ３としては水素原子が好ましい。
【０１２９】
本発明の好ましい一態様としては、一般式（Ｉ−１）
【０１３０】
【化７】
【０１３１】
で表される基が挙げられる。
【０１３２】
上記式中、Ｑ１、Ｒ１ａ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、ここで、該Ｑ１、Ｒ１ａ、Ｒ１及びＲ２の好適例は式（Ｉ）と同様であり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基を意味する。
【０１３３】
Ｒ４又はＲ５の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１３４】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１３５】
Ｒ４又はＲ５の「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が好適である。
【０１３６】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【０１３７】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１３８】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」としては、例えばアセチル基等が好適である。
【０１３９】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」としては、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基等が好適である。中でもヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基等がより好適である。
【０１４０】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が好適である。中でもヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基等がより好適である。
【０１４１】
Ｒ４又はＲ５としてはより具体的には、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、ヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、ヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が好適である。中でも、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基がより好適である。特に水素原子等が好適である。
【０１４２】
任意の変数（例えば、Ｒ１ａなど）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合は、各出現に関するその定義は、他のすべての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系中に引かれる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれとも結合してもよいことを表す。
【０１４３】
用語「置換可能な任意の位置」とは、本明細書で用いられる場合、炭素、窒素、酸素及び／又は硫黄原子上に置換可能な水素原子を有し、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす部位を意味する。
【０１４４】
本発明化合物において、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成するメチレン基の例えば酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル、ビニレン、又は置換若しくは無置換のイミン等による置き換えは、その置き換えが化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。
【０１４５】
本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
【０１４６】
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
【０１４７】
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換され得る本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、そのような代謝物は、本発明の範囲に属する。
【０１４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はＮ−オキシド誘導体の具体例としては、例えば実施例記載の化合物、その塩又はＮ−オキシド誘導体等が挙げられる。好ましい化合物の例としては
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−７−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１３）７−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１５）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１７）７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（１９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン等が好適である。中でも
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン等がより好適である。
【０１４９】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
【０１５０】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例・製造例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
【０１５１】
製造法１
一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体は、一般式（ＩＶ）で表される化合物が得られるように、一般式（ＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて製造することができる。
【０１５２】
【化８】
【０１５３】
上記式中、
Ｒ１ｐは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２ｐはハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｌ１は脱離基を意味する。
【０１５４】
【化９】
【０１５５】
上記式中、
Ａｒ１ｐはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１ｐ−Ｒ１ａｐで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ｑ１ｐは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基、保護されていてもよいイミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは水素原子、保護されていてもよい水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂｐで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味し；
Ｒ１ｂｐは−Ｑ２ｐ−Ａ１ｐ（Ｒ１ｃｐ）Ｒ１ｄｐで表される基を意味し；
Ｑ２ｐは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基、保護されていてもよいイミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいイミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１ｐは窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｒ１ｃｐ及びＲ１ｄｐは、それぞれ独立して、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅｐ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅｐはイミノ基の保護基、水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１５６】
【化１０】
【０１５７】
上記式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＲ３は前記の意味を有する。該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、当該製法には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことが含まれる。
【０１５８】
なお、上記一般式（ＩＶ）の化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基及びカルボニル基の保護基を有しない場合は、当該化合物（ＩＶ）は一般式（Ｉ）の化合物を表す。
【０１５９】
Ｌ１で示される脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の有機スルホニル基又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。中でも塩素原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等が好適である。
【０１６０】
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の一般的な製造法である。
【０１６１】
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボニル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行うことができる。反応後に当該保護基を除去することができる。
【０１６２】
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されない。例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられる。特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
【０１６３】
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されない。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられる。特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【０１６４】
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されない。例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
【０１６５】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
【０１６６】
反応は、通常、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行われる。当該不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素等の非極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール等のアルコール類の極性溶媒；又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１６７】
また、上記反応は塩基又は酸の存在下に行うことが好ましい。
【０１６８】
本発明で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸；例えばマレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等；例えばトリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム等のルイス酸が挙げられる。ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム等が好ましい。
【０１６９】
当該酸の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０１ないし過剰モル、好ましくは０．０２ないし１．５モルである。
【０１７０】
本発明で用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【０１７１】
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モルである。
【０１７２】
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１５０℃である。
【０１７３】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１７４】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことが、前記に続く。
【０１７５】
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、アミノ基、水酸基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことができる。例えば、保護基は、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、具体的には、０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を用いる方法により除去できる。除去法の別の例として、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等を用いてもよい。
【０１７６】
窒素原子を酸化してＮ−オキシド誘導体を製造する工程は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、ジオキシラン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等の酸化剤を用いて行われる。
【０１７７】
当該酸化剤の使用量は、通常、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、０．５モルないし過剰モル、好ましくは１ないし５モルである。
【０１７８】
反応は、通常、反応に用いられる酸化剤に応じて適宜選択された溶媒中で行われる。例えば、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用いる場合には、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が好ましい。酸化剤としてジオキシランを用いる場合にはアセトン、水等の溶媒が好ましい。
【０１７９】
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
【０１８０】
反応時間は、通常、１５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１８１】
一般式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド誘導体は、通常の分離手段により容易に単離精製でき、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【０１８２】
これらの化合物は、常法によりその薬学的に許容され得る塩とすることができる。また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【０１８３】
本明細書で用いる場合、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の「塩」とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味する。アミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の該塩は、当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類等を挙げることができる。
【０１８４】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【０１８５】
一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［国際公開第２００７／０６７５０６号パンフレット、国際公開第２００４／１０４００７号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、２３７１−２３８７頁等参照］若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ａ
【０１８６】
［式中、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＬ１は前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法である。
【０１８７】
本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と式（２）で表されるアミンとを反応させて式（３）で表される化合物とし、該化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させることにより製造することができる。
【０１８８】
式（１）で表される化合物と式（２）で表されるアミンとを反応させて式（３）で表される化合物とする工程は、通常、化合物（１）１モルに対して、アミン（２）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
【０１８９】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
【０１９０】
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０１９１】
当該塩基は、通常、化合物（１）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
【０１９２】
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
【０１９３】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０１９４】
化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程は、通常、化合物（３）１モルに対して、イソシアナート（４）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
【０１９５】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好ましい。ジメチルホルムアミド等がより好適である。
【０１９６】
また、上記反応は、通常、塩基の存在下に行われ、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０１９７】
当該塩基は、通常、化合物（３）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
【０１９８】
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
【０１９９】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０２００】
なお、一般式（１）、（２）又は（４）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
（別法）
一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体は、まず、上記式（３）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ−１）で表される化合物とすることで製造することができる。
【０２０１】
上記式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ及びＲ３は前記の意味を有する。
【０２０２】
次いで、該化合物（Ｖ−１）と、上記式（４）で表されるイソシアナートを反応させることにより、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
【０２０３】
上記式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＲ３は前記の意味を有する。
【０２０４】
該化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことが続く。
【０２０５】
式（３）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ−１）で表される化合物を製造する工程は、前記製造法１における式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程に準じて行うことができる。
【０２０６】
本工程で使用し得る式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩としては、製造法１において例示した式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩を挙げることができる。
【０２０７】
化合物（Ｖ−１）と式（４）で表されるイソシアナートを反応させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程は、前記製造法Ａにおける化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程に準じて行うことができる。
【０２０８】
必要に応じて行われる保護基の除去及び／又はＮ−オキシド誘導体の製造工程は、製造法１に記載した方法と同様に行うことができる。
【０２０９】
下記に本発明化合物の薬理試験例を示す。
薬理試験１（Ｗｅｅ１キナーゼ阻害作用）
（１）Ｗｅｅ１キナーゼの精製
アミノ末端にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を融合したＷｅｅ１キナーゼのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞Ｓｆ９株に感染させて標的のたんぱく質を高発現させた。感染細胞を回収して可溶化した後、ＧＳＴタグ付加Ｗｅｅ１キナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定
Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定において、基質は合成ペプチドであるＰｏｌｙ（Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ（Ｌｙｓ：Ｔｙｒ （４：１））をシグマ社より購入して用いた。
【０２１０】
反応液量は２１．１μＬで、反応緩衝液の組成は５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／１ｍＭジチオトレイトールであった。精製したＷｅｅ１キナーゼ、２．５μｇの基質ペプチド、１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を反応緩衝液に添加して、得られた反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートさせた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸緩衝液を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸緩衝液で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
【０２１１】
被検化合物の反応系への添加は、まずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で化合物の希釈系列を調製し、各希釈系列１．１μＬを反応系へ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬを加えたものを対照とした。
【０２１２】
本発明に係る化合物は、表１に示されるように優れたＷｅｅ１阻害活性作用を示す。
【０２１３】
【表１】
【０２１４】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用について以下説明する。
薬理試験２（細胞を用いた薬剤効果判定方法（Ｃｄｃ２（Ｃｄｋ１）チロシン１５−リン酸化阻害作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地とＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、カンプトテシンはシグマ社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールとプロテアーゼインヒビターカクテルはシグマ社から、ウサギ抗Ｃｄｃ２抗体とマウス抗Ｃｄｃ２抗体はサンタクルズバイオテクノロジー社から、ウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体はセルシグナリングテクノロジー社から、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質はキルケガードアンドペリーラボラトリーズ社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）及びヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手できる。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。カンプトテシンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにカンプトテシンの終濃度が２００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し、更に４０００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、カンプトテシンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２を酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ここで、細胞溶解緩衝液とは、２０ｍＭ ヘペス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、０．１％ ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、１％ プロテアーゼインヒビターカクテル、１ｍＭ ジチオトレイトール、２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ フッ化ナトリウム、及び１０ｍＭ グリセロール２リン酸を含んだ水溶液である。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。ヌンク社より購入した９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し、免疫プレート（ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅ）を４℃で１晩静置し抗体を固相化した。次に、各穴をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、５％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（５％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を３００マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で１００倍に希釈により得られたマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し、免疫プレートを４℃で１晩静置した。次に各穴に０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び０．１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し、免疫プレートを４℃で１晩静置し抗体を固相化した。次に、各穴をＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し、免疫プレートを４℃で１晩静置した。次に各穴を０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを室温で３時間静置した。最後に各穴を０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて５分間発色反応を行い、各穴に１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。結果を表２に示す。
【０２１５】
ＷｉＤｒ細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個の密度で１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ゲムシタビンをＰＢＳにて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンで処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液として利用する。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２をＥＬＩＳＡ法で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行う。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化する。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置する。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置する。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定する。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行う。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化する。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置する。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置する。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１０分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定する。
【０２１６】
本発明に係わる化合物は、表２に示されるように、ヒト由来のがん細胞に対し、優れたＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用を示す。
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるチェックポイント解除作用について以下説明する。
薬理試験３（細胞を用いた薬剤効果判定方法（チェックポイント解除作用））
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールと４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールはシグマ社から、ウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体はアップステイト社から、蛍光標識（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体はモレキュラープローブ社から、それぞれ入手できる。
ｂ）細胞
ヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手できる。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個の密度で１００マイクロリットルの細胞懸濁液をベクトン・ディッキンソン社より購入したポリ−Ｄ−リジンコートの９６穴プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ゲムシタビンをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にて溶解し、更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの最終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をジメチルスルホキシドにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、−２０℃に冷却しておいたメタノールを１００マイクロリットルずつ加え、プレートを−２０℃に一晩置くことで細胞を固定する。次に、メタノールで固定した細胞をＰＢＳで洗い、１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を５０マイクロリットルずつ加え３０分間室温で静置し、続いて１％ＢＳＡ／ＰＢＳで２５０倍に希釈したウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体を５０マイクロリットルずつ加え室温で９０分間静置する。次にＰＢＳで洗浄後、１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び２５０倍に希釈した蛍光標識（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体を含む溶液を５０マイクロリットルずつ加え暗所室温で６０分間反応させる。最後にＰＢＳで洗浄後、蛍光強度を測定することによりリン酸化ヒストンＨ３陽性細胞（チェックポイントを解除することで細胞分裂期へと移行した細胞）の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％チェックポイント解除作用濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求める。
【０２１９】
以上により、本発明に係わる化合物のヒト由来の癌細胞（ＷｉＤｒ）に対する優れたチェックポイント解除作用を測定することができる。
薬理試験４（腫瘍増殖抑制効果）
ヒト大腸癌株ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣより入手）をＦ３４４／Ｎ Ｊｃｌ−ｒｎｕヌードラットの背部皮下に移植する。移植１２日後にゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）５ｍｇ／ｋｇ（Ｇｅｍｚａｒ注、イーライリリー）を静脈内投与し、その２４時間後に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース）に懸濁し、経口投与する。これを１週間に１度、３週間繰り返す。腫瘍体積（０．５ｘ長径ｘ短径２）の測定は初回ゲムシタビン投与日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ０，３，６，１０， １３，１７，２０，２４及び２７に行う。腫瘍体積率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）はＤａｙ０における腫瘍体積を１として算出する。また、腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は次式により求める。
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＞０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７におけるコントロール群の腫瘍体積変化量）ｘ１００
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＜０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ０における各被験化合物群の腫瘍体積）ｘ１００
以上により、本発明化合物が他の抗がん剤と組み合わせて使用することにより他の抗がん剤の作用を増強させることを測定することができる。
薬理試験５（細胞を用いた薬剤効果判定方法（放射線（Ｘ線）増感作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地と０．２５％トリプシンＥＤＴＡはインビトロジェン社から、サイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットはベクトン・ディッキンソン社から、ナイロンネットフィルターはミリポア社から、それぞれ入手できる。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）はＡＴＣＣより入手できる。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり１０００００個の密度で２ミリリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ソフテックス社のＭ−１５０ＷＥを用いて細胞に５０００ＲのＸ線を照射した後、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈した後、Ｘ線を処理した細胞を播いてあるプレートに２マイクロリットルずつ添加する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を各サンプルの一部として取り置き、プレートに残った細胞は０．２５％トリプシンを６００マイクロリットルずつ加えて室温で静置することで単細胞懸濁液とする。この単細胞懸濁液と取り置いた培養液をサンプルごとに混合し、遠心分離した後上清を除くことでサンプリングを完了する。このサンプルをサイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットの緩衝液１ミリリットルに懸濁し−８０℃で凍結保存する。保存したサンプルは測定日に融解させ、遠心分離後上清を除き、サイクルテストプラスのＡ溶液２５０マイクロリットルに懸濁し室温にて１０分間静置した後、Ｂ溶液を１５０マイクロリットル加え室温で更に１０分間静置する。その後Ｃ溶液を１５０マイクロリットル加え４℃で１０分間静置し、ナイロンネットフィルターを通過させることでＤＮＡの染色を完了する。ベクトン・ディッキンソン社のＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒを用いてＦＡＣＳ法により各細胞のＤＮＡ量の定量を行い、ＤＮＡ断片化を起こした細胞の割合を測定する。
【０２２０】
以上により、本発明化合物のヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）に対する優れたＤＮＡ断片化誘導作用を測定することができ、本発明化合物のＸ線増感作用を測定することができる。
【０２２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、医薬組成物、抗がん剤として供することができる。
【０２２２】
本明細書で用いる「がん」という用語は、各種肉腫及び癌腫を含み、固形がん及び造血器がんを含む。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫等である。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等である。
【０２２３】
本明細書で用いる「がんの治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。更に好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
【０２２４】
本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適ながんとしては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等が挙げられる。
【０２２５】
本発明に係る医薬組成物又は抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕； 水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
【０２２６】
本発明の医薬組成物又は抗がん剤に係る製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
【０２２７】
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；例えばステアリン酸等の脂肪酸；例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
【０２２８】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
【０２２９】
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
【０２３０】
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【０２３１】
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０２３２】
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０２３３】
これら製剤は常法又は慣用技術に従って当業者が容易に製造することができる。例えば経口製剤の場合、例えば本発明化合物の適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、本発明化合物を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、本発明化合物適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
【０２３４】
本発明化合物は各種がん治療に有用な他剤と組み合わせて、又は放射線療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０２３５】
放射線療法それ自体は、がん治療の分野における一般的な方法を意味する。当該放射線療法にはＸ線、γ線、中性子線、電子線、陽子線等、種々の放射線種、線源が用いられる。最も一般的な放射線療法は線形加速器を用いる外部放射線によるものでγ線を照射する。
【０２３６】
本発明化合物は放射線療法と組み合わせることにより、当該放射線療法の治療効果を高めることができ、がん治療の分野において放射線増感剤としても有用なものとなり得る。
【０２３７】
本発明化合物のもう１つの側面は、がん治療の分野において他の抗がん剤の増感剤としても有用なことである。
【０２３８】
本発明化合物は、放射線療法と組み合わせ、及び／又は以下に示す他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
【０２３９】
ここで放射線又は抗がん剤の「増感剤」とは、がん治療の分野において、放射線療法及び／又は抗がん剤を使用した化学療法と組み合わせて使用することにより、それら放射線療法及び／又は化学療法の治療効果を相加的又は相乗的に高める薬剤を意味する。
【０２４０】
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、それぞれ上記製剤と同様に製造することができる。また、本発明化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法又は慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
【０２４１】
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。
【０２４２】
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤が挙げられる。
【０２４３】
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
【０２４４】
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムなどであり、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビンなどである。
【０２４５】
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどであり、好ましくは、ドキソルビシン、マイトマイシンＣなどである。
【０２４６】
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物に化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、エトポシドなどである。
【０２４７】
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシンなどである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構及び活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田 他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
【０２４８】
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はシスプラチンなどである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
【０２４９】
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
【０２５０】
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
【０２５１】
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質である。ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー細胞活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
【０２５２】
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ； ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、又は分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
【０２５３】
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
【０２５４】
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
【０２５５】
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（登録商標）として三菱ウェルファーマから；シクロホスファミドは、エンドキサン（登録商標）として塩野義製薬から；イホスファサミドは、イフォミド（登録商標）として塩野義製薬から；メルファランは、アルケラン（登録商標）としてグラクソスミスクラインから；ブスルファンは、マブリン（登録商標）として武田薬品から；ミトブロニトールは、ミエブロール（登録商標）として杏林製薬から；カルボコンは、エスキノン（登録商標）として三共から；チオテパは、テスパミン（登録商標）として住友製薬から；ラニムスチンは、シメリン（登録商標）として三菱ウェルファーマから；及びニムスチンは、ニダラン（登録商標）として三共から；テモゾロミドは、テモダール（登録商標）としてシェリングから；及びカルムスチンは、グリアデル ウォファー（登録商標）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２５６】
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（登録商標）として武田薬品から；６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（登録商標）としてアベンティスから；メルカプトプリンは、ロイケリン（登録商標）として武田薬品から；５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（登録商標）として協和発酵から；テガフールは、フトラフール（登録商標）として大鵬薬品から；ドキシフルリジンは、フルツロン（登録商標）として日本ロシュから；カルモフールは、ヤマフール（登録商標）として山之内製薬から；シタラビンは、シロサイド（登録商標）として日本新薬から；シタラビンオクホスファートは、ストラシド（登録商標）として日本化薬から；エノシタビンは、サンラビン（登録商標）として旭化成から；Ｓ−１は、ＴＳ−１（登録商標）として大鵬薬品から；ゲムシタビンは、ゲムザール（登録商標）としてイーライ リリーから；フルダラビンは、フルダラ（登録商標）として日本シェーリングから；及びペメトレクスド ジソディウムは、アリムタ（登録商標）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２５７】
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（登録商標）として万有製薬から；ドキソルビシンは、アドリアシン（登録商標）として協和発酵から；ダウノルビシンは、ダウノマイシン（登録商標）として明治製菓から；ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（登録商標）として山之内製薬から；ブレオマイシンは、ブレオ（登録商標）として日本化薬から；ペプロマイシンは、ペプロ（登録商標）として日本化薬から；マイトマイシンＣは、マイトマイシン（登録商標）として協和発酵から；アクラルビシンは、アクラシノン（登録商標）として山之内製薬から；ピラルビシンは、ピノルビン（登録商標）として日本化薬から；エピルビシンは、ファルモルビシン（登録商標）としてファルマシアから；ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（登録商標）として山之内製薬から；イダルビシンは、イダマイシン（登録商標）としてファルマシアから；及びシロリムスは、ラパムン（登録商標）としてワイスから；バルルビシンは、バルスター（登録商標）としてアンスラ ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
【０２５８】
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（登録商標）として塩野義製薬から；ビンブラスチンは、ビンブラスチン（登録商標）として杏林製薬から；ビンデシンは、フィルデシン（登録商標）として塩野義製薬から；エトポシドは、ラステット（登録商標）として日本化薬から；ソブゾキサンは、ペラゾリン（登録商標）として全薬工業から；ドセタキセルは、タキソテール（登録商標）としてアベンティスから；パクリタキセルは、タキソール（登録商標）としてブリストルから；及びビノレルビンは、ナベルビン（登録商標）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２５９】
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（登録商標）として日本化薬から；カルボプラチンはパラプラチン（登録商標）としてブリストルマイヤーズスクイブから；ネダプラチンは、アクプラ（登録商標）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（登録商標）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６０】
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（登録商標）としてヤクルトから；トポテカンは、ハイカムチン（登録商標）としてグラクソスミスクラインから；及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６１】
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（登録商標）としてアストラゼネカから；イマチニブは、グリベック（登録商標）としてノバルティスから；及びエルロチニブは、タルセバ（登録商標）としてオーエスアイ ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６２】
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（登録商標）としてブリストルマイヤーズスクイブから；ベバシズマブは、アバスチン（登録商標）としてジェネンテックから；リツキシマブは、リツキサン（登録商標）としてバイオジェンから；アレムツズマブは、カンパス（登録商標）としてベルレックスから；及びトラスツズマブは、ハーセプチン（登録商標）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６３】
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（登録商標）として住友製薬から；インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（登録商標）として武田薬品から；インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（登録商標）としてシェリングプラウから；インターフェロンβは、ＩＦＮβ（登録商標）として持田製薬から；インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（登録商標）として塩野義製薬から；及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（登録商標）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６４】
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（登録商標）として三共から；レンチナンは、レンチナン（登録商標）としてアベンティスから；シゾフィランは、ソニフィラン（登録商標）として科研製薬から；ピシバニールは、ピシバニール（登録商標）として中外製薬から；及びウベニメクスは、ベスタチン（登録商標）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６５】
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（登録商標）として日本ワイスレダリーから； Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（登録商標）として協和発酵から；プロカルバジンは、ナツラン（登録商標）として日本ロシュから；ダカルバジンは、ダカルバジン（登録商標）として協和発酵から；ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（登録商標）としてブリストルマイヤーズスクイブから；ペントスタチンは、コフォリン（登録商標）として化学及び血清療法研究所から；及びトレチノインは、ベサノイド（登録商標）として日本ロシュから；アレファセプトは、アメビブ（登録商標）としてバイオジェンから；ダルベポエチン アルファは、アラネスプ（登録商標）としてアムジェンから；アナストロゾールは、アリミデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；エキセメスタンは、アロマシン（登録商標）としてファイザーから；ビカルタミドは、カソデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；リュープロレリンは、リュープリン（登録商標）として武田薬品から；フルタミドは、ユーレキシン（登録商標）としてシェリングプラウから；フルベストラントは、ファスロデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；ペガプタニブ オクタソディウムは、マクゲン（登録商標）としてギリードサイエンスから；デニリューキン ジフティトクスは、オンタック（登録商標）としてリガンドから；アルデスリューキンは、プロリューキン（登録商標）としてキロンから；チロトロピン アルファは、チロゲン（登録商標）としてゲンザイムから；アルセニック トリオキシドは、トリセノックス（登録商標）としてセル セラピューティクスから；ボルテゾミブは、ベルケイド（登録商標）としてミレニウムから；カペシタビンは、ゼロダ（登録商標）としてロシュから；及びゴセレリンは、ゾラデックス（登録商標）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２６６】
本発明は治療的に有効量の本発明化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを、投与が必要な対象に投与することからなるがんの治療法をも包含する。
【０２６７】
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、本発明化合物の投与形態、使用される本発明化合物の種類、使用される本発明化合物の剤型；併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
【０２６８】
本発明に係る方法において、本発明化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができる。しかしながら、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、更に好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
【０２６９】
また、本発明化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
【０２７０】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
【０２７１】
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回である。投与量は、患者の状態により適宜増減する。
【０２７２】
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。投与量は、年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
【０２７３】
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬する。これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
【０２７４】
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０２７５】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
【０２７６】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
【０２７７】
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０２７８】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０２７９】
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
【０２８０】
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
【０２８１】
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
【０２８２】
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注する。患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよい。総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
【０２８３】
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
【０２８４】
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
【０２８５】
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
【０２８６】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
【０２８７】
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
【０２８８】
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
【０２８９】
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
【０２９０】
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【発明の効果】
【０２９１】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２９２】
実施例・製造例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【０２９３】
実施例及び製造例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ−ＡＬ ４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０２９４】
製造例・実施例における略号の意味を以下に示す。
【０２９５】
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ安息香酸
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
【０２９６】
製造例１
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０２９７】
【化１１】
【０２９８】
４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル３．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム１．１２ｇを加え、混合物を室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート４．３８ｇを加え室温にて１時間撹拌した。次いで、反応溶液に酢酸エチル及び１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をメタノール−酢酸エチル混合溶媒で固化させた。ろ取し、表題化合物を白色固体として３．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３４２
【０２９９】
製造例２
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３００】
【化１２】
【０３０１】
製造例１で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に炭酸カリウム４８４ｍｇ、ヨウ化メチル４５６ｍｇを加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸水溶液に攪拌しながら加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をクロロホルム−メタノール−ヘキサンから固化させ、表題化合物を黄色固体として７００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．３．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６
【０３０２】
実施例１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３０３】
【化１３】
【０３０４】
２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノール１８．６ｍｇのｎ−ブタノール５ｍｌ溶液に製造例２で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０ｍｇ及びＴｓＯＨ１水和物１６ｍｇを加え混合物を１５分間１００℃で加熱攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、塩基性カラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として、表題化合物を白色固体として２１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｂｒ），２．７６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４２
【０３０５】
実施例２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３０６】
【化１４】
【０３０７】
４−［４−（アミノフェニル）モルホリン−２−イル］メタノール１７．５ｍｇのｎ−ブタノール５ｍｌ溶液に製造例２で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０ｍｇ及びＴｓＯＨ１水和物１６ｍｇを加え混合物を１５分間１００℃で加熱攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、塩基性カラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として、表題化合物を白色固体として１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．４７（５Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０４−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．７９（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２９
【０３０８】
実施例３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３０９】
【化１５】
【０３１０】
１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン２２．１ｍｇのｎ−ブタノール５ｍｌ溶液に製造例２で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０ｍｇ及びＴｓＯＨ１水和物１６ｍｇを加え混合物を１５分間１００℃で加熱攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、塩基性カラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として、表題化合物を白色固体として３７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｂｒ），３．６１（３H，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．１８（４Ｈ，ｂｒ），２．３４（６H，s)．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５８３
【０３１１】
実施例４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３１２】
【化１６】
【０３１３】
４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝アニリン２０ｍｇのｎ−ブタノール５ｍｌ溶液に製造例２で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０ｍｇ及びＴｓＯＨ１水和物１６ｍｇを加え混合物を１５分間１００℃で加熱攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、塩基性カラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として、表題化合物を白色固体として２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０５（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０７−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．５２（３H，ｓ），３．４６−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３３（６H，s)．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５６
【０３１４】
実施例５
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１）４−アミノ−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【０３１５】
【化１７】
【０３１６】
４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル１ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ１．９１ｇを加えた。混合物を室温で１０分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン１．１５ｇ及びＤＩＰＥＡ２．３ｇを加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。これに水を加え混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として７２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ），２．６５（４Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３１０
２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３１７】
【化１８】
【０３１８】
上記１）で得た化合物１．３８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム６４３ｍｇを加え、混合物を室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート１．０１ｇを加え室温にて９０分間撹拌した。反応溶液に水を加え続いてクロロホルム及び５Ｎ塩酸水溶液を加え中和し有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−ヘキサン−クロロホルムから固体化した。結果として、表題化合物を白色固体として１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９７．
【０３１９】
実施例６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１）４−アミノ−２−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【０３２０】
【化１９】
【０３２１】
４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル７０ｍｇのクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ１４５ｍｇを加えた。混合物を室温で１０分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／１ｍｌ）に溶解し、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン８６ｍｇ及びＤＩＰＥＡ１６３ｍｇを加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。次いで、これに水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として６５ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３２４
２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３２２】
【化２０】
【０３２３】
上記１）で得た化合物６５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム２４ｍｇを加え、混合物を室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート４９ｍｇを加え室温にて３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え続いてクロロホルム及び１Ｎ塩酸水溶液を加え中和し有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、メタノールから固体化した。結果として、表題化合物を白色固体として７２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１２．
【０３２４】
実施例７
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３２５】
【化２１】
【０３２６】
（１）４−（メチルアミノ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
４−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル１５０ｍｇのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にメチルアミンメタノール溶液３ｍｌ及びトリエチルアミン２４６ｍｇを加え、混合液を３０分間室温で攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し表題化合物を白色固体として１３４ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８１
（２）４−（メチルアミノ）−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
【０３２７】
【化２２】
【０３２８】
４−（メチルアミノ）−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル１３０ｍｇのトルエン：テトラヒドロフラン（３：１）（３０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ２４８ｍｇを加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。ついで、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン１３８ｍｇ及びＤＩＰＥＡ２８０ｍｇを加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。次いで、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として１７０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３２４
３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３２９】
【化２３】
【０３３０】
上記１）で得た化合物５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム２２ｍｇを加え、混合物を室温にて５分間攪拌した。次いで、反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート３５ｍｇを加え室温にて６０分間撹拌した。反応溶液に水を加え続いてクロロホルム及び１Ｎ塩酸水溶液を加え中和し有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル−ヘキサン−クロロホルムから固体化した。結果として、表題化合物を白色固体として３５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０５（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１１
【０３３１】
実施例８
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０３３２】
【化２４】
【０３３３】
実施例４で用いた７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、製造例１で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例４で用いた４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝アニリンの代わりに（３Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いる以外は実施例４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１８．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．１６−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１１
【０３３４】
適宜対応する原料を用い、上記実施例と同様の方法により、以下の実施例９−２８及び１ａ〜８２ａの化合物を得た（前記又は以下の構造式において、−ＮＨ−又は−ＮＨ２で表される基の水素原子の表記が便宜的に省略され、それぞれ−Ｎ−又は−Ｎと表記されている場合がある）。
【０３３５】
実施例９
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３６】
【化２５】
【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．４６（５Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１０−２．５３（６Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２８−１．７３（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２３
【０３３８】
実施例１０
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−７−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３９】
【化２６】
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４４−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．６４（６Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．２４（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５１
【０３４１】
実施例１１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４２】
【化２７】
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．４４（５Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５３−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０９−２．９９（５Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．６３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２４
【０３４４】
実施例１２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４５】
【化２８】
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．４０（５Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８３−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４１
【０３４７】
実施例１３
７−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４８】
【化２９】
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．４４（５Ｈ，ｂｒｍ），６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．８Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１８−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．０６（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３９
【０３５０】
実施例１４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５１】
【化３０】
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．１６−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１１
【０３５３】
実施例１５
７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５４】
【化３１】
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ），２．９３−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３９
【０３５６】
実施例１６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５７】
【化３２】
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．４５（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｓ），３．０８−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．８８（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３７
【０３５９】
実施例１７
７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６０】
【化３３】
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９７（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２９−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０６（３Ｈ，ｍ），３．９３−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ，ｂｒ），２．６１（４Ｈ，ｂｒ），１．９１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５９５
【０３６２】
実施例１８
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６３】
【化３４】
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７０（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６２（２Ｈ，ｂｒｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８４
【０３６５】
実施例１９
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６６】
【化３５】
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（３Ｈ，ｂｒｓ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．６９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１９
【０３６８】
実施例２０
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３６９】
【化３６】
【０３７０】
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６２（０Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．７２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１９
【０３７１】
実施例２１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７２】
【化３７】
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６８（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ），３．１１−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２７
【０３７４】
実施例２２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７５】
【化３８】
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０３−３．７９（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．３４（６Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５００
【０３７７】
実施例２３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３７８】
【化３９】
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．４０（５Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４２
【０３８０】
実施例２４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８１】
【化４０】
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．０５（５Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．００−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３０
【０３８３】
実施例２５
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８４】
【化４１】
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４５６
【０３８６】
実施例２６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３８７】
【化４２】
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．４５（３Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．４２−３．２４（４Ｈ，ｍ），２．４５（６Ｈ，ｓ），１．５２−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．３６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４１
【０３８９】
実施例２７
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９０】
【化４３】
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３７
【０３９２】
実施例２８
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９３】
【化４４】
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２３（４Ｈ，ｂｒ），２．６７（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４２
【０３９５】
【化４５】
【０３９６】
【化４６】
【０３９７】
【化４７】
【０３９８】
【化４８】
【０３９９】
【化４９】
【０４００】
【化５０】
【０４０１】
【化５１】
【０４０２】
【化５２】
【０４０３】
【化５３】
【０４０４】
【化５４】
【０４０５】
【化５５】
【０４０６】
【化５６】
【０４０７】
【化５７】
【０４０８】
下表に上記化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータとＭＳデータを示す。
【０４０９】
【表３】
【０４１０】
【表４】
【０４１１】
【表５】
【０４１２】
【表６】
【０４１３】
【表７】
【０４１４】
【表８】
【０４１５】
【表９】
【０４１６】
【表１０】
【０４１７】
【表１１】
【０４１８】
【表１２】
【０４１９】
【表１３】
【０４２０】
【表１４】
【産業上の利用可能性】
【０４２１】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味し；
Ｒ１ｂは−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；そして
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する］で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）
【化２】
［式中、
Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味し；
Ｒ１ｂは−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基を意味する］で表される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が式（ａ）
【化３】
で表される基であり；
Ｒ２ａがハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが窒素原子、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基であって、そのうち少なくとも２つが該メチン基である請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が式（ａ）で表される基であり、Ｒ２ａがハロゲン原子であり、かつＴがハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基である請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項５】
Ｒ２が２，６−ジクロロフェニル基である請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子であるか、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２、３、４又は５記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、かつ、−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基が式（ａ１）
【化４】
で表される基から選択される基であって、該基を構成する１又は２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ１０ａが水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｒ１ｂで表される基を意味し、かつＲ１ｂが請求項１における定義と同じ意味を有する、請求項２，３、４又は５記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項８】
Ｒ１ｂが−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基であって、ここで、
（ｉ）Ｑ２が単結合であり、Ａ１が窒素原子であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、
（ｉｉ）Ｑ２が単結合若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基がカルボニル基で置き換えられていてもよく、Ａ１がメチン基であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが水素原子であるか、
（ｉｉｉ）Ｑ２がＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよく、また、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、Ａ１が窒素原子であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は
（ｉｖ）Ｑ２が単結合であり、Ａ１がメチン基であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基（ここで、Ｒ１ｅは請求項１における定義と同じ意味を有する）で置き換えられていてもよい、請求項７記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項９】
以下の化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−７−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１３）７−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１５）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１７）７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；又は
（２８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項１０】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の医薬組成物を含むことを特徴とする抗がん剤。
【請求項１２】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの別個の製剤を含むことを特徴とする組み合わせ製剤。
（ａ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体を含む製剤、並びに
（ｂ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体を含む製剤；
ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１２の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１０記載の医薬組成物を含むことを特徴とする放射線増感剤。
【請求項１５】
請求項１０記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１２の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩の増感剤。
【請求項１６】
抗がん剤を製造するための請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体の使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基及び−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味し；
Ｒ１ｂは−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；そして
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する］で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）
【化２】
［式中、
Ｑ１は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは水素原子、水酸基、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはカルボキシフェニル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい複素環基（ここで、該複素環は複素原子として少なくとも１以上の窒素原子を有する）を意味し；
Ｒ１ｂは−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、イミノ基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、また、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、イミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ａ１は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基で置き換えられていてもよく、また、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｅは水素原子、ホルミル基、アセチル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基を意味する］で表される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が式（ａ）
【化３】
で表される基であり；
Ｒ２ａがハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；かつ、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが窒素原子、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基であって、そのうち少なくとも２つが該メチン基である請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が式（ａ）で表される基であり、Ｒ２ａがハロゲン原子であり、かつＴがハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基である請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項５】
Ｒ２が２，６−ジクロロフェニル基である請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子であるか、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２、３、４又は５記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、かつ、−Ｑ１−Ｒ１ａで表される基が式（ａ１）
【化４】
で表される基から選択される基であって、該基を構成する１又は２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び−Ｒ１ｂで表される基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ１０ａが水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｒ１ｂで表される基を意味し、かつＲ１ｂが請求項１における定義と同じ意味を有する、請求項２，３、４又は５記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項８】
Ｒ１ｂが−Ｑ２−Ａ１（Ｒ１ｃ）Ｒ１ｄで表される基であって、ここで、
（ｉ）Ｑ２が単結合であり、Ａ１が窒素原子であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、
（ｉｉ）Ｑ２が単結合若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基がカルボニル基で置き換えられていてもよく、Ａ１がメチン基であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが水素原子であるか、
（ｉｉｉ）Ｑ２がＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよく、また、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、Ａ１が窒素原子であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は
（ｉｖ）Ｑ２が単結合であり、Ａ１がメチン基であり、かつＲ１ｃ及びＲ１ｄが、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｅ）−で表される基（ここで、Ｒ１ｅは請求項１における定義と同じ意味を有する）で置き換えられていてもよい、請求項７記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項９】
以下の化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカ−７−イル）フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１３）７−（｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１５）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナ−７−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１７）７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（｛４−［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；又は
（２８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミノ−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項１０】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の医薬組成物を含むことを特徴とする抗がん剤。
【請求項１２】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの別個の製剤を含むことを特徴とする組み合わせ製剤。
（ａ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体を含む製剤、並びに
（ｂ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体を含む製剤；
ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１２の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１０記載の医薬組成物を含むことを特徴とする放射線増感剤。
【請求項１５】
請求項１０記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１２の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩の増感剤。
【請求項１６】
抗がん剤を製造するための請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１１５０２（Ｐ２０１２−５１１５０２Ａ）
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２５３１４（Ｐ２０１１−５２５３１４）
【出願日】平成２１年１２月９日（２００９．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０７０９３０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６７８８６
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月９日（２００９．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０７０９３０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６７８８６
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
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