ステアロイル−ＣＯＡデサチュラーゼ調節用スピロ誘導体
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性を調節するスピロ誘導体に関する。かかる誘導体をステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性に使用する方法およびかかる誘導体を含む医薬組成物もまた包含される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化９３】
〔式中、Ｑは
【化９４】
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、または直接結合であり；
Ｚは−Ｃ(Ｒ４)ｕ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、Ｎ(Ｒ７)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｋは０または１であり；
ｍは０〜８であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
ｑは１、２、または３であり；
ｔは１または２であり；
ｕは１または２であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ１は２〜４環を有する多環構造であり、ここで、環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしていくつかのまたは全ての環が互いに縮合していてよく；
Ｒ２は水素、またはアルキルであり；
Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２；
Ｒ４は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；
Ｒ５は独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、または−Ｎ(Ｒ７)２であるか；
または同一炭素原子上の２個のＲ５はオキソ(＝Ｏ)を形成し；
Ｒ６は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；そして
Ｒ７は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
またはＲ１は２〜４環を有する多環構造であり、ここで、環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしていくつかのまたは全ての環が互いに縮合していてよく；
Ｒ２が水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２；
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；
Ｒ５が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；
または同一炭素原子上の２個のＲ５はオキソ(＝Ｏ)を形成し；
Ｒ６が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；そして
Ｒ７が独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが
【化９５】
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【請求項４】
Ｑが
【化９６】
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【請求項５】
Ｗが−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そして
Ｒ１が水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗが−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そして
Ｒ１がＣ１−Ｃ５ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗが直接結合または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１が
【化９７】
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが１であり、そしてＲ５がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはヒドロキシであるか；またはｎが２であり、そして同一炭素原子上の２個のＲ５がオキソ(＝Ｏ)を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが２であり、そして同一炭素原子上の２個のＲ５がオキソ(＝Ｏ)を形成する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｐが１であり、そしてＲ６がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシアノである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式(II)
【化９８】
〔式中、Ｑは
【化９９】
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、または直接結合であり；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｑは１、２、または３であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシまたは−Ｎ(Ｒ７)２であり；
Ｒ６は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；そして
Ｒ７は独立して水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２である、
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
該シクロアルキルアルキルは
【化１００】
であり、該アラルキルは
【化１０１】
であり、該Ｃ１−Ｃ４アルキルはメチル、エチル、
【化１０２】
であり、そして該ヘテロアリールアルキルは
【化１０３】
である、請求項１１または１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは
【化１０４】
から成る群から選択され、該アラルキルは
【化１０５】
から成る群から選択され、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは
【化１０６】
から成る群から選択され、そして該ヘテロアリールアルキルは
【化１０７】
から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が水素、メチル、(ピリジン−２−イル)メチル、(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)メチル、または(１−メチル−ピラゾール−４−イル)メチルである、請求項１〜４、１１および１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｗが−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１が水素、
【化１０８】
である、請求項１〜４、１１および１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｗが直接結合または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１が
【化１０９】
である、請求項１〜４、１１および１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｗが−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１がメチルである、請求項１〜４、１１および１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ｋが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
７−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−４−オキソスピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−４−オキソスピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(６−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(５−(メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロスピロ[インデン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[ナフタレン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[ナフタレン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[ナフタレン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[ナフタレン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロスピロ[インデン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロスピロ[インデン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−{[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メチル]カルバモイル}ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[クロメン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−{[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]カルバモイル}ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[クロメン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−カルバモイルピリジン−２−イル)−６−フルオロスピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(４−メチル−５−(ピリジン−２−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；または
その薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性を阻害する方法であって：
ｈＳＣＤの供給源を請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項２３】
哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態を処置する方法であって：
それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
疾患または状態が代謝症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症(hyperuricaemia)および凝固性亢進である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
体重障害が肥満、過体重、カヘキシーおよび摂食障害である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、酒さ、脂漏性皮膚またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体または摸倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは摸倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３０】
対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜２０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
医薬として使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
医薬として使用するための、請求項２１または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項２１または２９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化９３】
〔式中、Ｑは
【化９４】
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、−Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ７)−、または直接結合であり；
Ｚは−Ｃ(Ｒ４)ｕ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、Ｎ(Ｒ７)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｋは０または１であり；
ｍは０〜８であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
ｑは１、２、または３であり；
ｔは１または２であり；
ｕは１または２であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ１は２〜４環を有する多環構造であり、ここで、環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしていくつかのまたは全ての環が互いに縮合していてよく；
Ｒ２は水素、またはアルキルであり；
Ｒ３は独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２；
Ｒ４は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；
Ｒ５は独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、または−Ｎ(Ｒ７)２であるか；
または同一炭素原子上の２個のＲ５はオキソ(＝Ｏ)を形成し；
Ｒ６は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；そして
Ｒ７は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
またはＲ１は２〜４環を有する多環構造であり、ここで、環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしていくつかのまたは全ての環が互いに縮合していてよく；
Ｒ２が水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２；
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；
Ｒ５が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；
または同一炭素原子上の２個のＲ５はオキソ(＝Ｏ)を形成し；
Ｒ６が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；そして
Ｒ７が独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが
【化９５】
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【請求項４】
Ｑが
【化９６】
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
【請求項５】
Ｗが−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そして
Ｒ１が水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗが−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そして
Ｒ１がＣ１−Ｃ５ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗが直接結合または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１が
【化９７】
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが１であり、そしてＲ５がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはヒドロキシであるか；またはｎが２であり、そして同一炭素原子上の２個のＲ５がオキソ(＝Ｏ)を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが２であり、そして同一炭素原子上の２個のＲ５がオキソ(＝Ｏ)を形成する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｐが１であり、そしてＲ６がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシアノである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式(II)
【化９８】
〔式中、Ｑは
【化９９】
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)−、または直接結合であり；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
ｑは１、２、または３であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４は独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシまたは−Ｎ(Ｒ７)２であり；
Ｒ６は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２であり；そして
Ｒ７は独立して水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ７)２である、
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
該シクロアルキルアルキルは
【化１００】
であり、該アラルキルは
【化１０１】
であり、該Ｃ１−Ｃ４アルキルはメチル、エチル、
【化１０２】
であり、そして該ヘテロアリールアルキルは
【化１０３】
である、請求項１１または１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは
【化１０４】
から成る群から選択され、該アラルキルは
【化１０５】
から成る群から選択され、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは
【化１０６】
から成る群から選択され、そして該ヘテロアリールアルキルは
【化１０７】
から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が水素、メチル、(ピリジン−２−イル)メチル、(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)メチル、または(１−メチル−ピラゾール−４−イル)メチルである、請求項１〜４、１１および１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｗが−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１が水素、
【化１０８】
である、請求項１〜４、１１および１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｗが直接結合または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１が
【化１０９】
である、請求項１〜４、１１および１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｗが−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１がメチルである、請求項１〜４、１１および１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
ｋが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
７−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−４−オキソスピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−４−オキソスピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(６−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(５−(メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロスピロ[インデン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[ナフタレン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[ナフタレン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[ナフタレン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ[ナフタレン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−３Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロスピロ[インデン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(４−(メチルカルバモイル)ピリジン−２−イル)−１,３−ジヒドロスピロ[インデン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−{[(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)メチル]カルバモイル}ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[クロメン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−(４−{[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]カルバモイル}ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[クロメン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
Ｎ−(４−カルバモイルピリジン−２−イル)−６−フルオロスピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−(４−メチル−５−(ピリジン−２−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)スピロ[クロマン−２,４’−ピペリジン]−１’−カルボキサミド；または
その薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性を阻害する方法であって：
ｈＳＣＤの供給源を請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項２３】
哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態を処置する方法であって：
それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
疾患または状態が代謝症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症(hyperuricaemia)および凝固性亢進である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
体重障害が肥満、過体重、カヘキシーおよび摂食障害である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、酒さ、脂漏性皮膚またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体または摸倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは摸倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３０】
対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜２０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
医薬として使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
医薬として使用するための、請求項２１または２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項２１または２９に記載の医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５２２７４８（Ｐ２０１２−５２２７４８Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２６４８（Ｐ２０１２−５０２６４８）
【出願日】平成２２年３月３０日（２０１０．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４２３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２５２０
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５０６０３０８２６）ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (47)
【氏名又は名称原語表記】ＸＥＮＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３０日（２０１０．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４２３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２５２０
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５０６０３０８２６）ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (47)
【氏名又は名称原語表記】ＸＥＮＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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