セロトニン再取り込み阻害剤としての４−（２−フェニルスルファニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体
本発明は、以下の式I、
で表され、式中、置換基は本明細書において定義される化合物を提供する。上記化合物は、うつ病、全般性不安障害およびパニック障害および強迫性障害を含む不安障害を含む情動障害の治療に有用である。
で表され、式中、置換基は本明細書において定義される化合物を提供する。上記化合物は、うつ病、全般性不安障害およびパニック障害および強迫性障害を含む不安障害を含む情動障害の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤であり、例えばうつ病および不安の治療に有効な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下SSRIsと呼ぶ）は、うつ病、特定の形態の不安および対人恐怖症の治療における第一選択の治療になっており、なぜならこれらは効果的で、良く許容され、そして古典的な三環系抗うつ剤と比較して良好かつ安全なプロファイルを有するからである。
【０００３】
しかし、うつ病の臨床研究においては、SSRIsに対する非応答が30%に至るほどの相当な数であることが示されている。しばしば軽視されてしまう抗うつ治療におけるもう1つの要素はコンプライアンス（compliance）であり、これは薬物治療を続けるための患者の動機付けに相当大きな影響を有する。
【０００４】
まず第一に、SSRIsの治療効果における遅延がある。時折、治療の第一週の間でも症状が悪化することさえある。第二に、全てのSSRIsに共通の副作用として性機能障害がある。これらの問題に対処せずに、うつ病および不安障害の薬物治療における本当の進展は生じ得ない。
【０００５】
非応答に対処するために、精神科医は時々増強戦略を用いる。抗うつ治療の増強は、炭酸リチウムまたはトリヨードチロニンのような気分安定薬の同時投与を通して、または電気ショックの使用により達成される。
【０００６】
セロトニン再取り込みを阻害する化合物および5-HT1A受容体アンタゴニストの併用投与の効果については、いくつかの研究において評価されている（非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3）。これらの研究において、5-HT1A受容体アンタゴニストが、セロトニン再取り込み阻害剤によって誘導される5-HT 神経伝達の初期の抑制を取り除き、従って、5-HT伝達の迅速な増加および治療的作用の急速な発現を生じさせることが見出された。
【０００７】
うつ病の治療のために、5-HT1A アンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤を併用して使用することを含む特許出願がいくつか出願されている（例えば特許文献1および特許文献2参照）。
【０００８】
終末5-HTを増加させるためのもう1つの方法は、5-HT1B自己受容体の遮断を通してのものである。 ラットにおける微小透析実験はまさに、シタロプラムによる海馬5-HT の増加が、実験的な5-HT1B受容体アンタゴニストであるGMC 2-29により増強されることを示している。
【０００９】
SSRIおよび5-HT1B アンタゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用を含む種々の特許出願もまた出願されている（特許文献3、特許文献4、特許文献5および特許文献6）。
【００１０】
微小透析実験において測定されるように（特許文献7）、セロトニン再取り込み阻害剤と、5-HT2C アンタゴニストまたは逆のアゴニスト効果を有する化合物（5-HT2C受容体において負の有効性を有する化合物）との併用により、終末領域における5-HTのレベルが大幅に増加することがすでにわかっている。このことは、臨床における抗うつ効果の短期での発現およびセロトニン再取り込み阻害剤（SRI）の治療効果の増大または増強を意味する。
【００１１】
うつ病におけるセロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン取り込み阻害の併用効果が、デュロキセチン（非特許文献4）およびベンラファキシン（非特許文献5）のような化合物の臨床研究において調べられている。
【特許文献１】欧州特許（EP- A2）第687472号明細書。
【特許文献２】欧州特許（EP- A2）第714663号明細書。
【特許文献３】特許出願公開（WO）第97/28141号明細書。
【特許文献４】特許出願公開（WO）第96/03400号明細書。
【特許文献５】欧州特許（EP- A）第701819号明細書。
【特許文献６】特許出願公開（WO）第99/13877号明細書。
【特許文献７】特許出願公開（WO）第01/41701号明細書。
【非特許文献１】Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095-204
【非特許文献２】Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070
【非特許文献３】Blier et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220
【非特許文献４】Wong, Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699
【非特許文献５】Khan-A et al, Venlafaxine in depressed outpatients Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物を提供する。いくつかの化合物はまた、セロトニン再取り込み阻害および5-HT2C受容体変調（modulation）の併用効果を有し、特許文献7においてはこれにより抗うつ活性が急速に発現することが示唆されている。さらに、いくつかの化合物はまた、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン取り込み阻害の併用効果を有する。つまり本発明化合物は、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害の治療に適している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下の一般式I、
【００１４】
【化１】
【００１５】
で表される化合物であって、式中、R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9が以下のように定義される上記化合物を提供する。
【００１６】
本発明は、薬剤として使用するための上記化合物を提供する。
【００１７】
本発明は、上記化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体（carrier）または希釈剤（diluent）からなる医薬調合物を提供する。
【００１８】
本発明は、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療するための薬剤を製造するために、上記化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法を提供する。
【００１９】
本発明は、治療的に有効な量の上記化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することからなる、生きているヒトを含む動物体における、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療するための方法を提供する。
【００２０】
（置換基の定義）
ハロゲンはフルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）またはヨード（iodo）を意味する。
【００２１】
C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。
【００２２】
C1-6 アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、1から6個までの炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を示す。
【００２３】
同様に、C2-6 アルケニルおよびC2-6 アルキニルはそれぞれ、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれらに限定されない、1つの二重結合および1つの三重結合をそれぞれ含む、2から6個までの炭素原子を有する基を表す。
【００２４】
C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、NRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）およびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシという語句は、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上記のように定義される上記基を表す。ハロはハロゲンを意味する。
【００２５】
NRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）は、以下の式、
【００２６】
【化２】
【００２７】
で表される基を示す。
【００２８】
C3-8 シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むがそれらに限定されない、3から8個までのC-原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【００２９】
C3-8 シクロアルケニルという語句は、3から8個までのC-原子を有し、1つの二重結合を含む、単環式または二環式の炭素環を表す。
【００３０】
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）という語句における、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）は、上記のように定義される。
【００３１】
本明細書において使用される、場合により、N、Oまたは Sのようなヘテロ原子を1つ以上含む3-7員環は、1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル（1-azepinyl）、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルのような環系を示し、これら全ては、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される基によってさらに置換されていてもよい。
（本発明の詳細な説明）
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤であって、例えばうつ病および不安の治療に有効な4-(2-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン誘導体に関する。ほとんどの試験化合物は、実施例の欄に記載されている試験において測定された場合に、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン取り込み阻害の併用効果を有する。
従って本発明は、以下の一般式I
【００３２】
【化３】
【００３３】
で表される化合物またはその塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたはRx および Ryが、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるか；または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し；または
R2およびR3は一緒に、以下の式、
【００３４】
【化４】
【００３５】
から選択される、フェニル環と融合するヘテロ環を形成し；そしてR1、R4、R5は上記のように定義され；
R6、R7、R8、R9は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、またはRx および Ryが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるか；または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し；
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の少なくとも1つは水素とは異なることを条件として；R3がメチルまたはメトキシの場合には、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9の少なくとも1つは水素とは異なることも条件とする、
上記化合物またはその塩に関する。
【００３６】
式Iの1つの実施態様において、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、またはRxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRw が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、Rx およびRyの一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方は水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；またはRx およびRyはそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とする。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R1は、Rx およびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、例えば、水素、シアノメチル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRyである。さらなる実施態様において、R1はNRxRyであって、Rxは、Rz およびRw が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であり、そしてRyは、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R1は、RxおよびRyがそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成する、1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルのようなNRxRyであって、場合によりC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から1つ以上選択され、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから1つまたは2つ選択され、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから1つまたは2つ選択される置換基で置換される。典型的には、R1は水素; ハロゲン; シアノ; C1-6-アルキル; C1-6-アルキルオキシ; C1-6-アルキルスルファニル; ハロ-C1-6-アルキル; RxおよびRyが水素、C1-6-アルキル、シアノメチルから独立して選択されるNRxRy; Ryが水素またはC1-6-アルキルから選択され、RxがNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であり、Rz およびRw が水素またはC1-6-アルキルから独立して選択されるNRxRy; 場合により、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R1 の1つの実施態様は水素であり; R1 のもう1つの実施態様はメチル、エチル、tert-ブチルのようなC1-6-アルキルであり; R1 のさらにもう1つの実施態様はフルオロ、ブロモまたはクロロのようなハロゲンであり；R1 のさらにもう1つの実施態様はメトキシのようなC1-6-アルキルオキシであり； R1 のさらにもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルである。
【００３７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R2の１つの実施態様は水素であり；R2のもう1つの実施態様は、メトキシのようなC1-6-アルコキシであり；R2のもう1つの実施態様は、フルオロ、ブロモまたはクロロのようなハロゲンであり；R2のもう1つの実施態様は、メチルのようなC1-6-アルキルであり；R2 のさらにもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルである。
【００３８】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R3の1つの実施態様は水素であり；R3のもう1つの実施態様は、メチル、エチル、tert-ブチルのようなC1-6-アルキルであり；R3のさらなる実施態様は、メトキシのようなC1-6-アルコキシであり；R3のさらなる実施態様は、クロロ、ブロモまたはフルオロのようなハロゲンであり；R3のさらなる実施態様は、メチルスルファニルのようなC1-6-アルキルスルファニルであり；R3のさらにもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルであり；R3のさらにもう1つの実施態様はトリフルオロメチルオキシのようなハロ-C1-6-アルキルオキシである。
【００３９】
式Iで表される化合物のさらなる実施態様において、R2およびR3は一緒に、以下の式
【００４０】
【化５】
【００４１】
から選択されるフェニル環と融合するヘテロ環を形成する。
【００４２】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R4は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R4の1つの実施態様は水素であり；R4のもう1つの実施態様はメトキシのようなC1-6-アルコキシであり；R4のもう1つの実施態様はフルオロ、ブロモまたはクロロのようなハロゲンであり；R4のもう1つの実施態様はメチルのようなC1-6-アルキルであり；R4のもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルである。
【００４３】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはRxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、RxおよびRyの一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；またはRx およびRyはそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とする。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R5は、RxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、例えば、水素、シアノメチル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択される、NRxRyである。さらなる実施態様において、R5はNRxRyであって、Rxは、Rz およびRw が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であり、Ryは水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R5はNRxRyであって、RxおよびRyはそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含み、場合によりC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される1つ以上、例えばヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルのような3-7員環を形成する。典型的にはR5は水素; ハロゲン; シアノ; C1-6-アルキル; C1-6-アルキルオキシ; C1-6-アルキルスルファニル; ハロ-C1-6-アルキル; Rx およびRyが水素、C1-6-アルキル、シアノメチルから独立して選択されるNRxRy；Ryが水素または C1-6-アルキルから選択され、RxがNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であって、RzおよびRw が水素または C1-6-アルキルから独立して選択されるNRxRy；場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R5の1つの実施態様は水素であり；R5のもう1つの実施態様はメチル、エチル、tert-ブチルのようなC1-6-アルキルであり；R5のさらにもう1つの実施態様はフルオロ、ブロモまたはクロロのようなハロゲンであり；R5のさらにもう1つの実施態様はメトキシのようなC1-6-アルキルオキシであり；R5のさらにもう1つの実施態様は、CF3のようなハロ-C1-6-アルキルである。
【００４４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R6は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR6は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R6の１つの実施態様は水素であり；R6のもう1つの実施態様はフルオロのようなハロゲンである。
【００４５】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R7は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR7は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R7の１つの実施態様は水素であり；R7のもう1つの実施態様はフルオロのようなハロゲンである。
【００４６】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R8は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、または RxおよびRy が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、RxおよびRy の一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方が水素、 C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、 C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；またはRxおよびRy はそれらが結合する窒素と一緒に場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とする。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R8は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、またはRxおよびRy が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRyから選択される。さらなる実施態様において、R8は、RxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、例えば、水素、シアノメチル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRyである。さらなる実施態様において、R8はNRxRyであり、RxはNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であって、RzおよびRwは、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択され、Ryは水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R8は、場合により、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される1つ以上、例えばヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基で置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルのような、RxおよびRyがそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のへトロ原子を含む3-7員環を形成するNRxRyである。典型的にはR8は、水素; ハロゲン; シアノ; C1-6-アルキル; C1-6-アルキルオキシ; C1-6-アルキルスルファニル; ハロ-C1-6-アルキル; RxおよびRyが水素、C1-6-アルキル、シアノメチルから独立して選択されるNRxRy；Ryが水素またはC1-6-アルキルから選択され、Rx がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であって、RzおよびRwが水素または C1-6-アルキルから独立して選択されるNRxRy；場合により、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基で置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R8の1つの実施態様は水素であり；R8のもう1つの実施態様はフルオロまたはブロモのようなハロゲンであり；R8のさらなる実施態様はメチルのようなC1-6-アルキルであり；R8のもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルであり； R8のさらなる実施態様はRxが水素であり、RyがメチルのようなC1-6-アルキルであるNRxRyである。
【００４７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R9は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR9は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R9の1つの実施態様は水素である。
【００４８】
典型的には、式Iの化合物は1個または複数のフェニル環において、R1〜R9のうちいずれか1つから選択される水素とは異なる少なくとも1つの置換基、例えば、1個または複数のフェニル環におけるR1〜R9のうちから選択され水素とは異なる1、2、3または4個の置換基を有し、そしてその残りの置換基は水素である。従って、さらなる実施態様においては、R1〜R9のうちいずれか1つから選択される、水素とは異なる1つの置換基、例えばR1〜R5 から選択されるか、またはR6〜R9から選択される1つの置換基が、2つのフェニル環のいずれかに存在する。さらなる実施態様においては、例えば1つの置換基がR1〜R5 から選択され、他方がR6〜R9から選択されるか、または両方の置換基がR1〜R5 から選択されるように、R1〜R9のうちから選択され水素とは異なる2つの置換基が2つのフェニル環のいずれかに存在し；この場合に、R2およびR3は一緒に、上記のようなヘテロ環を形成することができる。さらなる実施態様においては、例えば2つの置換基がR1〜R5 から選択され、残りの1つがR6〜R9から選択されるように、R1〜R9から選択され水素とは異なる3つの置換基が、2つのフェニル環のいずれかに存在する。いずれの実施態様においても上述したようにその残りの置換基は水素である。さらに本発明を限定することなく例証するために、いくつかの典型的な実施態様を以下に概説する。
【００４９】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、1つの置換基が存在し、それは水素を除いて上記で定義されるようなR2である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、1つの置換基が存在し、それは水素を除いて上記で定義されるようなR3である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3 およびR8である2つの置換基が存在し、R3 およびR8は水素を除いて上記のように定義される。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3 およびR6である2つの置換基が存在し、R3 およびR6は水素を除いて上記のように定義される。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3 およびR7である2つの置換基が存在し、R3 およびR7は水素を除いて上記のように定義される。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1 およびR3である2つの置換基が存在し、R1 およびR3は水素を除いて上記のように定義される。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R2 およびR3である2つの置換基が存在し、R2 およびR3は水素を除いて上記のように定義され、この場合にR2 およびR3は一緒に、上記のようにヘテロ環を形成することができる。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1、 R3およびR8である3つの置換基が存在し、R1、 R3およびR8は水素を除いて上記のように定義される。それぞれの態様において、上記のように残りの置換基は水素である。
【００５０】
式Iで表される化合物のさらなる実施態様において、上記化合物は、以下の化合物：
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-(5-メチル-2-p-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[4-フルオロ-2-(p-トリルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[4-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-(2-p-トリルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[5-ブロモ-2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2,4-ジクロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(3-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-(2-o-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-メトキシ-5-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-フルオロ-2-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-メチル-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-メチル-2-(3-メチル-フェニルスルファニル)--フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4,6-トリメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-メチルアミノ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）、
4-[5-フルオロ-2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-フルオロ-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-フルオロ-2-p-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-フルオロ-2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[4-フルオロ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[4-Fluoro-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）、
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。これらの化合物のそれぞれは、特定の実施態様であると考えられ、個々の請求項に従属することができる。
【００５１】
上述のように、ほとんどの試験化合物は、本明細書における試験においてセロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン取り込み阻害の併用効果を有するが、以下：
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、または
4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
から選択されるいくつかの化合物は、セロトニン再取り込み阻害を示すが、ノルエピネフリン取り込み阻害は示さない。
【００５２】
本発明はまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。上記塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩を含む。酸付加塩は、有機酸と同様に無機酸の塩を含む。
【００５３】
適当な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸およびそれらと同等のものが含まれる。
【００５４】
適当な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルピン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、8-ハロテオフィリン酸、例えば8-ブロモテオフィリン酸と同様に、テオフィリン酢酸およびそれらと同等のものが含まれる。
【００５５】
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩およびそれらと同等のものが含まれる。
【００５６】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩およびそれらと同等のものが含まれる。
【００５７】
さらに本発明の化合物は、水、エタノールおよびそれらと同等のもののような薬学的に許容される溶剤に対して、溶媒和した形態と同様に非溶媒和の形態としても存在することができる。本発明の目的においては、溶媒和形態は概して非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００５８】
本発明の化合物は1つ以上の不斉中心を有することができ、分離され純粋なまたは部分的に精製された異性体およびラセミ体混合物を含むそれらの混合物のような、いずれの光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）も本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
ラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸を用いたそのジアステレオマー塩の分離により、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により光学対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう1つの方法は、光学活性マトリックスを用いたクロマトグラフィーに基づいたものである。本発明のラセミ化合物は、例えば、d- またはl-（酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸）塩の分別晶出（fractional crystallization）により、それらの光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。
【００６０】
加えてさらに、当業者に公知である光学異性体の分割のための方法を使用することができる。上記方法は、「 “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)」においてJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより議論されているものを含む。
【００６１】
光学活性化合物は、光学活性な出発物質から、または立体選択的合成により製造することができる。
【００６２】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が、分子内に存在するときは、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なまたは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のような、いずれの幾何異性体も本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性体で存在することができ、上記化合物が形成することができる互変異性体はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
本発明には、投与において、薬理学的な活性物質になる前に代謝過程により化学的変換を受ける、上記化合物のプロドラッグもまた含まれる。概してこのようなプロドラッグは、一般式 (I) で表される化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に所望である一般式 (I) で表される化合物に変換される。適当なプロドラッグ誘導体を選択および製造する通常の方法が、例えば「Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。
【００６５】
本発明には、上記化合物の活性代謝物もまた含まれる。
【００６６】
上述のように、式Iの化合物はセロトニン再取り込み阻害剤であり、従って、うつ病、全般性不安障害およびパニック障害および強迫性障害を含む不安障害のような情動障害の予防を含む治療に適用することができる。
【００６７】
従って、さらなる態様において本発明は、薬剤として使用するための式Iで表される化合物に関する。
【００６８】
本発明はまた、式Iで表される化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤からなる医薬調合物に関する。上記調合物は、上述の式Iの実施態様のいずれか1つからなることができる。
【００６９】
医薬調合物の実施態様においては、式Iで表される化合物は、約0.001から約100 mg/kg body weight per day（1日につき体重1 kgあたり約0.001から約100 mg）までの量で存在する。
【００７０】
本発明はまた、セロトニン再取り込み阻害剤が有効な病気または疾患を治療するための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。上記薬剤は上述の式Iの実施態様のいずれか1つからなることができる。
【００７１】
特に、本発明はまた、情動障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７２】
さらなる実施態様において、本発明はまた、うつ病の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７３】
さらなる実施態様において、本発明はまた、不安障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７４】
さらなる実施態様において、本発明はまた、全般性不安障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７５】
さらなる実施態様において、本発明はまた、社会不安障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７６】
さらなる実施態様において、本発明はまた、心的外傷後ストレス精神障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７７】
さらなる実施態様において、本発明はまた、強迫性障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７８】
さらなる実施態様において、本発明はまた、パニック障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７９】
さらなる実施態様において、本発明はまた、パニック発作の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００８０】
さらなる実施態様において、本発明はまた、特定恐怖症の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００８１】
さらなる実施態様において、本発明はまた、対人恐怖症の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００８２】
さらなる実施態様において、本発明はまた、広場恐怖症の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００８３】
本発明のさらなる態様は、薬学的に有効な量の式Iで表される化合物をそれを必要としている対象に投与することからなり、生きているヒトを含む動物体における、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法に関する。
【００８４】
さらなる実施態様において、本発明は以下のa) 〜 c)：
a) 以下の式II
【００８５】
【化６】
【００８６】
で表される化合物の脱保護または高分子支持体からの切断。式中、R1〜R9は上記のとおりであり、R’がtert-ブチル、メチル、エチル、アリルまたはベンジル基であるか、またはR’OCOが、固体が支持するカルバメート基（solid supported carbamate group）である；または、
b) 式III
【００８７】
【化７】
【００８８】
で表される化合物の対応するジアゾニウム化合物への化学的変換、およびそれに続く式IV
【００８９】
【化８】
【００９０】
のチオフェノールとの反応。式中、R1〜R9は上記のとおりである；または、
c) 式V
【００９１】
【化９】
【００９２】
で表される化合物の脱水、および場合により同時の脱保護。式中、R1〜R9は上記のとおりであり、R’’ は水素原子であるか、またはR’’ は、R’がtert-ブチル、メチル、エチル、アリルまたはベンジル基であり、またはR’OCOが固体が支持するカルバメート基であるカルバメートR’OCOであってもよい。
（医薬調合物）
本発明の化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術のとおりに、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに製剤化することができる。
【００９３】
上記医薬調合物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下腺（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈および皮内を含む）経路、好ましくは経口経路のような適当な投与経路による投与のために特異的に製剤化することができる。好ましい経路が、治療される対象者の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質および選択される有効成分に依存することは認識されるだろう。
経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣剤（dragees）、丸剤（pills）、ドロップ剤（lozenges）、散剤および顆粒剤のような固体の剤形が含まれる。適当な場合には、当業者に公知の方法により、それらは腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを施して製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように製剤化することもできる。
【００９４】
経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【００９５】
非経口投与のための医薬調合物としては、使用する前に滅菌された注射用溶液または分散剤でもどす滅菌散剤と同様に、水系および非水系の滅菌された注射用溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射（Depot injectable）製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
【００９６】
その他の適当な投与形態には、座剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ（dermal patches）、インプラント等が含まれる。
【００９７】
典型的な経口用量は、約0.001から約100 mg/kg body weight per dayまでの範囲内、好ましくは約0.01から約50 mg/kg body weight per dayまで、さらに好ましくは約0.05から約10 mg/kg body weight per dayまでの範囲内で、1回以上の投薬、例えば1から3回までの投薬によって投与される。正確な用量は、投与の頻度や形態、治療される対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度および治療されるべき付随した疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【００９８】
製剤は、当業者に公知の方法により都合よく単位用量（unit dosage form）の形態で存在することができる。1日あたり1から3回といったような1日あたり1回以上の経口投与のための、典型的な単位用量の形態には、0.01から約1000 mgまで、好ましくは約0.05から約500 mgまで、そしてさらに好ましくは、約0.5 mgから約200 mgまでが含まれる。
【００９９】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は典型的には、経口投与で必要とされる用量の約半分の次数である。
【０１００】
本発明の化合物は、一般的に遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例としては、遊離塩基の有効性を有する化合物の酸付加塩である。式 (I)で表される化合物が遊離塩基を含む場合には、上記塩は式 (I)で表される遊離塩基の溶液または懸濁液を、化学的に当量の薬学的に許容される酸で処理することにより、通常の方法で製造される。代表的な例については上述した。
【０１０１】
非経口投与においては、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマもしくはピーナッツ油における、式 (I)で表される新規化合物の溶液を用いることができる。上記水溶液は必要な場合には適当に緩衝されなくてはならず、そして十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤により、まず等張化される。上記水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。利用される滅菌水系媒体は、当業者に公知の標準的な技術により、すべて容易に利用することができる。
【０１０２】
適当な薬学的な担体には、不活性な固体の希釈剤または充填剤（fillers）、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体担体の例としては、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体の担体の例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、上記担体または希釈剤には、単独のまたはワックス（wax）と混合したモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当業者に公知の除放性の物質が含まれる。式 (I)で表される新規化合物および薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成される医薬調合物は、従って、開示されている投与の経路に適した種々の投薬形態で、容易に投与される。製剤は、当業者に公知の方法により、都合よく単位用量の形態で存在することができる。
【０１０３】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用できる製剤は、散剤または顆粒剤、水系または非水系液体における液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水型の液体乳剤の形態でよい。
固体の担体が経口投与に使用される場合には、上記調合物は錠剤でよく、散剤またはペレット（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されていてもよく、またはトローチ剤もしくはドロップ剤の形態でもよい。
【０１０４】
固体の担体の量は、通常約25 mgから約1 gまで広く変化する。
【０１０５】
液体の担体が使用される場合には、上記調合物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水系もしくは非水系液体の懸濁剤もしくは溶剤のような滅菌された注射用液剤の形態でよい。
【０１０６】
本発明の化合物は以下の一般的な方法により、製造することができる。
a) 以下の式II
【０１０７】
【化１０】
【０１０８】
で表される化合物の脱保護または高分子支持体からの切断を行う。式中、R1〜R9は上記のとおりであり、R’がtert-ブチル、メチル、エチル、アリルまたはベンジル基であるか、またはR’OCOが、ワングレジン結合カルバメートリンカー（Wang resin-based carbamate linker）のような固体が支持するカルバメート基である。
b) 式III
【０１０９】
【化１１】
【０１１０】
で表される化合物を対応するジアゾニウム化合物に化学的に変換し、そして引き続き式IV
【０１１１】
【化１２】
【０１１２】
で表されるチオフェノールと反応させる。式中、R1〜R9は上記のとおりである。
c) 式V
【０１１３】
【化１３】
【０１１４】
で表される化合物を脱水、そして場合により同時に脱保護する。式中、R1〜R9は上記のとおりであり、R’’ は水素原子であるか、またはR’’ は、R’がtert-ブチル、メチル、エチル、アリルまたはベンジル基であり、またはR’OCOがワングレジン結合カルバメートリンカーのような固体が支持するカルバメート基であるカルバメートR’OCOであってもよい。
【０１１５】
方法a) における脱保護は当業者によって公知の標準的な技術によって行われ、詳細は、「Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016」に記載されている。ワングレジン結合のカルバメートリンカーからのような、高分子支持体からの切断は、文献（Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678およびConti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918）によって公知の方法により行うことができる。
【０１１６】
方法a) における式IIで表される出発物質は、以下の実験方法において説明されるように、式Vで表される化合物を酸、例えばトリフルオロ酢酸または氷酢酸中の濃HCl （5:1）で処理することにより式Vの化合物を脱水することによって製造することができる。式IIで表される出発物質はまた、以下の実験方法において説明されるように、式VI
【０１１７】
【化１４】
【０１１８】
の化合物をパラジウム触媒の存在下で式IV
【０１１９】
【化１５】
【０１２０】
のチオフェノールと反応させることにより製造することができる。式VIおよびIVの化合物は、R1〜R9は上記のとおりであり、Gは臭素またはヨウ素原子である。
【０１２１】
方法b) におけるジアゾ化、それに続くチオフェノールIVとの反応は、対応するアニリンのジアゾニウム塩を、銅の水系懸濁液において、チオフェノールのナトリウム塩溶液へ添加することにより実施することができる。式IIIで表される出発物質および対応するジアゾニウム塩は、文献（例えばBerridge, M. S. et al. J. Med. Chem. 1993, 36,1284-1290）に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。式IVのチオフェノールは、市販のものを利用することができ、または標準的な文献、例えば「Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart」、「Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York」に記載の方法に従って、すなわち、公知の反応条件および上記反応に適した条件下において製造することができる。
【０１２２】
方法c) における式Vで表される化合物の脱水反応および場合により同時の脱保護は、「Palmer et al J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989」における記載と類似の方法で、または以下の実験方法において説明されるような酸処理によって製造することができる。
【０１２３】
方法c) における式Vで表される出発物質は、「Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989」の記載と類似の方法における、金属-ハロゲン交換、それに続く式VIII
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
の適当な求電子物質の添加により、式VII
【０１２６】
【化１７】
【０１２７】
で表される対応する適当に置換された1-ブロモ-フェニルスルファニルベンゼンから製造することができる。式VIIIおよびVIIの化合物は、R1〜R9は上記のとおりであり、Gは臭素またはヨウ素原子である。
【０１２８】
適当に置換された1-ブロモ-フェニルスルファニルベンゼンVIIは文献の記載と類似の方法で、「Schopfer and Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073」、「Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806」および「Kwong et al. Org. Lett. 2002, 4, 581-584」に従って、適当に置換されたチオフェノールを適当に置換されたヨウ化アリールと反応させることにより製造することができる。
【０１２９】
方法c) における式Vで表される出発物質はまた、式IX
【０１３０】
【化１８】
【０１３１】
で表されるチオフェノールを、式X
【０１３２】
【化１９】
【０１３３】
で表される、対応する適当に置換されたヨウ化アリールまたは臭化アリールと、以下の実験方法において説明されるように、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより製造した。式IXおよびXの化合物は、R1〜R9 およびR’は上記のとおりであり、Gは臭素またはヨウ素原子である。
【実施例】
【０１３４】
分析LC-MSデータは、イオンスプレー源（IonSpray source）を装備したPE Sciex API 150EX 装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムにより得た。カラム: 粒子サイズ3.5 μｍの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム; 溶剤系: A = 水/ トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03); 方法: 4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度は、UV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間（RT）は分で表す。
【０１３５】
LC-MS-分取精製（Preparative LC-MS-purification）は、同一の装置で行った。カラム: 粒子サイズ5 μｍの 50 X 20 mm YMC ODS-A; 方法: 7分間で80% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。フラクションの回収は、分流式 MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
【０１３６】
イオン交換クロマトグラフィーには以下の器具：Varian社製SCX-カラム (1 g) Mega Bond Elut（Ｒ）（Chrompack cat. No. 220776）を使用した。使用する前に、10%酢酸のメタノール溶液でSCX-カラムの前処理を行った。照射による錯体解離（de-complexation） のために、Philipps社製の紫外線光源（300 W）を使用した。固相合成のための出発の高分子支持体として、ワング-レジン（1.03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tuebingen, Germany）を使用した。
（中間体の製造）
4-ヒドロキシ-4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル
アルゴン下、-78 oCにおいて、BuLi (ヘキサン中で2.5 M, 12.0 ml, 30 mmol) の溶液を、1-ブロモ-2-(4-クロロフェニルスルファニル)ベンゼン (30 mmol) の乾燥THF溶液 (75 ml) にゆっくりと添加した。上記溶液を10分間撹拌した後に、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (5.98 g, 30 mmol)を一度に添加した。上記溶液を室温まで温め、その後3時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液（150 ml）を添加して、溶液を酢酸エチル（150 ml）で抽出した。有機相をブライン（brine）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、溶剤を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶出液: 酢酸エチル／ヘプタン20:80）により精製して、表題化合物を白色の発泡体（white foam）として得た。HPLC: RT = 3.97; 純度UV: 92%; ELSD: 99%; 収量: 4.66 g (37%)。
【０１３７】
以下の誘導体：
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(5-メチル-2-p-トリルスルファニルフェニル)ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[4-フルオロ-2-(p-トリルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[4-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(2-p-トリルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[5-ブロモ-2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2,4-ジクロロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(3-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(2-o-トリルスルファニルフェニル)ピペリジン-4-オール、
を同様に製造した。
【０１３８】
4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプトフェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル
ヘキサン中の1.6 M n-ブチルリチウム4 mL（6.4 mmol）を乾燥THF 5 mL中の2-ブロモ-チオフェノール590 mg (3.1 mmol) に-78 ℃で滴加した。上記溶液を30分間撹拌した。乾燥THF 5 mL中のN-tert-ブトキシカルボニルピペリドン640 mg (3.2 mmol) を滴加して、反応混合物を-78 ℃で3時間撹拌した。上記溶液を飽和NH4Cl（水溶液）に注ぎ入れ、酢酸エチル（2x50mL）で抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により650 mgの生成物（2.1 mmol, 66%）を得た。
（本発明の化合物）
（実施例1）
合成方法A
化合物 2: 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
濃塩酸水溶液（10 mL）を、撹拌している1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン-4-オール (0.84 g, 2 mmol) の酢酸溶液（30 mL）に添加した。上記溶液を還流下で一晩煮沸し、室温まで冷却して、その後氷浴において撹拌した。NaOH水溶液（9.1 M, 40 mL）をゆっくりと添加し、不透明な溶液（unclear solution）を酢酸エチル（2 x 40 ml）で抽出した。混合した有機相を乾燥（MgSO4）し、溶剤を減圧下で蒸発させた。粗な物質（0.48 g）を酢酸エチル（3.2 mL）に50 oCで溶解させ、シュウ酸（0.11 g）のEtOH溶液（3.2 mL）をゆっくりと添加した。表題化合物を白色のシュウ酸塩として回収した。1H (DMSO-d6) δ 7.3-7.2 (m, 7H); 7.15 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 5.6 (d, 1H); 3.7 (d, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.6 (m, 2H); LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.29; 純度(UV, ELSD): 100%, 100%; 収量: 0.31 g (40%)。
（実施例2）
合成方法B
化合物24: 4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
ビス[(2-ジフェニルホスフィノ) フェニル] エーテル (22mg; 0.04 mmol) およびビス(ジベンジリデン)パラジウム (23 mg; 0.04 mmol) を2.5 mLのトルエンに溶解させ、4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプト-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (200 mg; 0.64 mmol) および1-クロロ-2-ヨードベンゼン (200 mg; 0.84 mmol) の4 mLトルエン溶液に添加した。カリウムtert-ブトキシド（80 mg; 0.68 mmol）を添加して、上記反応混合物をアルゴン下、100℃で16時間撹拌した。上記反応混合物を酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカを通してろ過した。溶剤を減圧下で除去した。残留物を4 mLの氷酢酸および1 mLの濃HClに溶解させた。上記混合物を100 ℃で16時間撹拌した。上記溶液を氷に注ぎ入れ、8 mLの28% NaOH水溶液を添加した。上記アルカリ懸濁液を酢酸エチル（2x50 mL）で抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮することにより、褐色の油状物を得た。LC-MS: M+H: 302.1; 保持時間 = 2.03分; UV: 78%; ELSD 94%。
【０１３９】
以下の化合物を表1に記載した方法により製造し、付随する分析データを表1に示す。
（実施例）
1. 4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
2. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
3. 4-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4. 4-(5-メチル-2-p-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
5. 4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
6. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
7. 4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
8. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
9. 4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
10. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
11. 4-[4-フルオロ-2-(p-トリルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
12. 4-[4-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
13. 4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
14. 4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
15. 4-(2-p-トリルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
16. 4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
17. 4-[5-ブロモ-2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
18. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
19. 4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
20. 4-[2-(2,4-ジクロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
21. 4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
22. 4-[2-(3-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
23. 4-[3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
24. 4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
25. 4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
26. 4-[2-(2-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
27. 4-[2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
28. 4-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
29. 4-(2-o-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
30. 4-[2-(4-クロロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
31. 4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
32. 4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
33. 4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
34. 4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
35. 4-[2-(2-メトキシ-5-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
36. 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
37. 4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
38. 4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
39. 4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
40. 4-(5-フルオロ-2-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
41. 4-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
42. 4-(2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
43. 4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
44. 4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
45. 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
46. 4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
47. 4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
48. 4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
49. 4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
50. 4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
51. 4-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
52. 4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
53. 4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
54. 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
55. 4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
56. 4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
57. 4-[2-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
58. 4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
59. 4-(5-メチル-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
60. 4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
61. 4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
62. 4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
63. 4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
64. 4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
65. 4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
66. 4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
67. 4-[2-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
68. 4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
69. 4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
70. 4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
71. 4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
72. 4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
73. 4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
74. 4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
75. 4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
76. 4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
77. 4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
78. 4-[5-メチル-2-(3-メチル-フェニルスルファニル)--フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
79. 4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
80. 4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
81. 4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
82. 4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
83. 4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
84. 4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
85. 4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
86. 4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
87. 4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
88. 4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
89. 4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
90. 4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
91. 4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
92. 4-[2-(3-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
93. 4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
94. 4-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
95. 4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
96. 4-[2-(2-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
97. 4-[2-(4-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
98. 4-[2-(2-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
99. 4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
100. 4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
101. 4-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
102. 4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
103. 4-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
104. 4-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
105. 4-[2-(3,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
106. 4-[2-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
107. 4-[2-(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
108. 4-[2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
109. 4-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
110. 4-[2-(2,4,6-トリメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
111. 4-[5-メチルアミノ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）,
112. 4-[5-フルオロ-2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
113. 4-(5-フルオロ-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
114. 4-(5-フルオロ-2-p-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
115. 4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
116. 4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
117. 4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
118. 4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
119. 4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
120. 4-[5-フルオロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
121. 4-(5-フルオロ-2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
122. 4-[5-フルオロ-2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
123. 4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
124. 4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
125. 4-[4-フルオロ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[4-Fluoro-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）,
126. 4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
127. 4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
128. 4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン。
表1. 測定分子量、測定HPLC-保持時間 (RT, 分) およびUV- およびELSD-純度 (%) および合成方法。
［表１］
【０１４０】
【表１ａ】
【０１４１】
【表１ｂ】
【０１４２】
【表１ｃ】
【０１４３】
【表１ｄ】
【０１４４】
（ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定）
雄ウィスターラット（Wistar rats）（125-225 g）由来の全脳を、小脳を除いて、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、1mM のニアラミドを加えた0.32 Mショ糖中で均質化（homogenized）した。ホモジネート（homogenate）を4 oC において600 x gで10分間遠心分離した。ペレット（pellet）を廃棄し、上清を20.000 x g で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをこのアッセイ緩衝液（assay buffer）中で均質化（20秒）した（元の組織0.5 mg /ウェル）。試験化合物（または緩衝液）および10 nMの[3H]- 5-HTを96ウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37 ℃において10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させ、pHを 7.4に調整した。組織を0.2 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンに1時間浸漬）で直接ろ過し、3 x 0.2 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、シタロプラム（最終濃度10 μＭ）を用いて測定した。シタロプラムは、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
本発明の好ましい化合物は、上記アッセイにおいて200 nM (IC50) 未満でセロトニン再取り込み阻害を示す。さらに好ましいのは100 nM未満で、最も好ましいのは50 nM未満で阻害を示す化合物である。
（[3H]メスレルギン（Mesulergine）の5-HT2C受容体への結合）
10〜20 pmol/mgタンパク質ヒト5-HT2C-VSV受容体を発現する細胞株（Euroscreen社製）を氷冷した125 mM NaClを含む50 mM トリス pH 7.7緩衝液中に回収し、-80 o Cで保存した。実験の当日に細胞を急速に解凍し、ウルトラ-タラックス（Ultra-Thurax）を用いて50 mM トリス pH 7.7中で均質化させた。6〜30 μg タンパク質、[3H]メスレルギン（1 nM）および試験物質からなるアリコート（Aliqouts）を37 oCで30分間インキュベートした。アッセイ緩衝液（50 mM トリス pH 7.7）を用いて全結合を測定し、非特異的結合を100 μＭ 5-HTの存在下において定義した。結合したおよび遊離の[3H]メスレルギンをGF/Bフィルター（予め0.1% PEIに１／２時間浸漬）における減圧ろ過により分離して、シンチレーション計測器で計測した。
（蛍光測定法により測定される5-HT2C受容体の有効性）
この分析は、「Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13」により記載される方法に以下の記載のような改変を施して実施した。実験の2日前に、10〜20 pmol/mgタンパク質ヒト5-HT2C-VSV受容体を発現するCHO細胞（Euroscreen社製）を、実験当日に一層のコンフルエント層が得られるのに十分な濃度でプレートに播種した。細胞に95% の湿度での5% CO2インキュベーター中、37 oCにおいて色素をロードした（dye loaded）（Molecular Devices社製のCa2+-キット、およびその説明書に従った）。レーザー強度を、約8000 RFUsの基底値が得られる適当なレベルにセットした。基底の蛍光における変動は10%未満である。30段階にわたって濃度を増加させた試験化合物を用いてEC50 値を評価した。試験物質の30段階にわたる濃度を用いて5-HTのEC85を調べ、IC50値を評価した。Ki 値をCheng-Prusoff式を用いて計算した。
（[3H]ノルアドレナリンのラット皮質シナプトソームへの取り込みの測定）
雄ウィスターラット（125-225 g）由来の新鮮な皮質を、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、0.4Mショ糖中で均質化した。ホモジネートを4 oC において600 x gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を20.000 x g で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをこのアッセイ緩衝液中で均質化（20 sec）した（元の組織6 mg/mL = 4 mg/ウェル（6 mg original tissue/mL = 4 mg/well））。試験化合物（または緩衝液）および10 nMの[3H]-ノルアドレナリンを96ウェルのディープウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37 ℃において10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させ、pHを 7.4に調整した。組織を1 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンに1時間浸漬）で直接ろ過し、3 x 1 mLの試験緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、タルスプラム（talsupram）（最終濃度10 μＭ）を用いて測定した。デュロキセチン（Duloxetine）は、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤であり、例えばうつ病および不安の治療に有効な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下SSRIsと呼ぶ）は、うつ病、特定の形態の不安および対人恐怖症の治療における第一選択の治療になっており、なぜならこれらは効果的で、良く許容され、そして古典的な三環系抗うつ剤と比較して良好かつ安全なプロファイルを有するからである。
【０００３】
しかし、うつ病の臨床研究においては、SSRIsに対する非応答が30%に至るほどの相当な数であることが示されている。しばしば軽視されてしまう抗うつ治療におけるもう1つの要素はコンプライアンス（compliance）であり、これは薬物治療を続けるための患者の動機付けに相当大きな影響を有する。
【０００４】
まず第一に、SSRIsの治療効果における遅延がある。時折、治療の第一週の間でも症状が悪化することさえある。第二に、全てのSSRIsに共通の副作用として性機能障害がある。これらの問題に対処せずに、うつ病および不安障害の薬物治療における本当の進展は生じ得ない。
【０００５】
非応答に対処するために、精神科医は時々増強戦略を用いる。抗うつ治療の増強は、炭酸リチウムまたはトリヨードチロニンのような気分安定薬の同時投与を通して、または電気ショックの使用により達成される。
【０００６】
セロトニン再取り込みを阻害する化合物および5-HT1A受容体アンタゴニストの併用投与の効果については、いくつかの研究において評価されている（非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3）。これらの研究において、5-HT1A受容体アンタゴニストが、セロトニン再取り込み阻害剤によって誘導される5-HT 神経伝達の初期の抑制を取り除き、従って、5-HT伝達の迅速な増加および治療的作用の急速な発現を生じさせることが見出された。
【０００７】
うつ病の治療のために、5-HT1A アンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤を併用して使用することを含む特許出願がいくつか出願されている（例えば特許文献1および特許文献2参照）。
【０００８】
終末5-HTを増加させるためのもう1つの方法は、5-HT1B自己受容体の遮断を通してのものである。 ラットにおける微小透析実験はまさに、シタロプラムによる海馬5-HT の増加が、実験的な5-HT1B受容体アンタゴニストであるGMC 2-29により増強されることを示している。
【０００９】
SSRIおよび5-HT1B アンタゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用を含む種々の特許出願もまた出願されている（特許文献3、特許文献4、特許文献5および特許文献6）。
【００１０】
微小透析実験において測定されるように（特許文献7）、セロトニン再取り込み阻害剤と、5-HT2C アンタゴニストまたは逆のアゴニスト効果を有する化合物（5-HT2C受容体において負の有効性を有する化合物）との併用により、終末領域における5-HTのレベルが大幅に増加することがすでにわかっている。このことは、臨床における抗うつ効果の短期での発現およびセロトニン再取り込み阻害剤（SRI）の治療効果の増大または増強を意味する。
【００１１】
うつ病におけるセロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン取り込み阻害の併用効果が、デュロキセチン（非特許文献4）およびベンラファキシン（非特許文献5）のような化合物の臨床研究において調べられている。
【特許文献１】欧州特許（EP- A2）第687472号明細書。
【特許文献２】欧州特許（EP- A2）第714663号明細書。
【特許文献３】特許出願公開（WO）第97/28141号明細書。
【特許文献４】特許出願公開（WO）第96/03400号明細書。
【特許文献５】欧州特許（EP- A）第701819号明細書。
【特許文献６】特許出願公開（WO）第99/13877号明細書。
【特許文献７】特許出願公開（WO）第01/41701号明細書。
【非特許文献１】Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095-204
【非特許文献２】Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070
【非特許文献３】Blier et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220
【非特許文献４】Wong, Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699
【非特許文献５】Khan-A et al, Venlafaxine in depressed outpatients Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である化合物を提供する。いくつかの化合物はまた、セロトニン再取り込み阻害および5-HT2C受容体変調（modulation）の併用効果を有し、特許文献7においてはこれにより抗うつ活性が急速に発現することが示唆されている。さらに、いくつかの化合物はまた、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン取り込み阻害の併用効果を有する。つまり本発明化合物は、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害の治療に適している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下の一般式I、
【００１４】
【化１】
【００１５】
で表される化合物であって、式中、R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9が以下のように定義される上記化合物を提供する。
【００１６】
本発明は、薬剤として使用するための上記化合物を提供する。
【００１７】
本発明は、上記化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体（carrier）または希釈剤（diluent）からなる医薬調合物を提供する。
【００１８】
本発明は、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療するための薬剤を製造するために、上記化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法を提供する。
【００１９】
本発明は、治療的に有効な量の上記化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することからなる、生きているヒトを含む動物体における、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療するための方法を提供する。
【００２０】
（置換基の定義）
ハロゲンはフルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）またはヨード（iodo）を意味する。
【００２１】
C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。
【００２２】
C1-6 アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、1から6個までの炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を示す。
【００２３】
同様に、C2-6 アルケニルおよびC2-6 アルキニルはそれぞれ、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれらに限定されない、1つの二重結合および1つの三重結合をそれぞれ含む、2から6個までの炭素原子を有する基を表す。
【００２４】
C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、NRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）およびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシという語句は、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上記のように定義される上記基を表す。ハロはハロゲンを意味する。
【００２５】
NRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）は、以下の式、
【００２６】
【化２】
【００２７】
で表される基を示す。
【００２８】
C3-8 シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むがそれらに限定されない、3から8個までのC-原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【００２９】
C3-8 シクロアルケニルという語句は、3から8個までのC-原子を有し、1つの二重結合を含む、単環式または二環式の炭素環を表す。
【００３０】
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）という語句における、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）は、上記のように定義される。
【００３１】
本明細書において使用される、場合により、N、Oまたは Sのようなヘテロ原子を1つ以上含む3-7員環は、1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル（1-azepinyl）、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルのような環系を示し、これら全ては、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される基によってさらに置換されていてもよい。
（本発明の詳細な説明）
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤であって、例えばうつ病および不安の治療に有効な4-(2-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン誘導体に関する。ほとんどの試験化合物は、実施例の欄に記載されている試験において測定された場合に、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン取り込み阻害の併用効果を有する。
従って本発明は、以下の一般式I
【００３２】
【化３】
【００３３】
で表される化合物またはその塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたはRx および Ryが、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるか；または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し；または
R2およびR3は一緒に、以下の式、
【００３４】
【化４】
【００３５】
から選択される、フェニル環と融合するヘテロ環を形成し；そしてR1、R4、R5は上記のように定義され；
R6、R7、R8、R9は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、またはRx および Ryが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるか；または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し；
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の少なくとも1つは水素とは異なることを条件として；R3がメチルまたはメトキシの場合には、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9の少なくとも1つは水素とは異なることも条件とする、
上記化合物またはその塩に関する。
【００３６】
式Iの1つの実施態様において、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、またはRxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRw が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、Rx およびRyの一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方は水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；またはRx およびRyはそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とする。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R1は、Rx およびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、例えば、水素、シアノメチル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRyである。さらなる実施態様において、R1はNRxRyであって、Rxは、Rz およびRw が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であり、そしてRyは、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R1は、RxおよびRyがそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成する、1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルのようなNRxRyであって、場合によりC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から1つ以上選択され、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから1つまたは2つ選択され、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから1つまたは2つ選択される置換基で置換される。典型的には、R1は水素; ハロゲン; シアノ; C1-6-アルキル; C1-6-アルキルオキシ; C1-6-アルキルスルファニル; ハロ-C1-6-アルキル; RxおよびRyが水素、C1-6-アルキル、シアノメチルから独立して選択されるNRxRy; Ryが水素またはC1-6-アルキルから選択され、RxがNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であり、Rz およびRw が水素またはC1-6-アルキルから独立して選択されるNRxRy; 場合により、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R1 の1つの実施態様は水素であり; R1 のもう1つの実施態様はメチル、エチル、tert-ブチルのようなC1-6-アルキルであり; R1 のさらにもう1つの実施態様はフルオロ、ブロモまたはクロロのようなハロゲンであり；R1 のさらにもう1つの実施態様はメトキシのようなC1-6-アルキルオキシであり； R1 のさらにもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルである。
【００３７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R2の１つの実施態様は水素であり；R2のもう1つの実施態様は、メトキシのようなC1-6-アルコキシであり；R2のもう1つの実施態様は、フルオロ、ブロモまたはクロロのようなハロゲンであり；R2のもう1つの実施態様は、メチルのようなC1-6-アルキルであり；R2 のさらにもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルである。
【００３８】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R3の1つの実施態様は水素であり；R3のもう1つの実施態様は、メチル、エチル、tert-ブチルのようなC1-6-アルキルであり；R3のさらなる実施態様は、メトキシのようなC1-6-アルコキシであり；R3のさらなる実施態様は、クロロ、ブロモまたはフルオロのようなハロゲンであり；R3のさらなる実施態様は、メチルスルファニルのようなC1-6-アルキルスルファニルであり；R3のさらにもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルであり；R3のさらにもう1つの実施態様はトリフルオロメチルオキシのようなハロ-C1-6-アルキルオキシである。
【００３９】
式Iで表される化合物のさらなる実施態様において、R2およびR3は一緒に、以下の式
【００４０】
【化５】
【００４１】
から選択されるフェニル環と融合するヘテロ環を形成する。
【００４２】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R4は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R4の1つの実施態様は水素であり；R4のもう1つの実施態様はメトキシのようなC1-6-アルコキシであり；R4のもう1つの実施態様はフルオロ、ブロモまたはクロロのようなハロゲンであり；R4のもう1つの実施態様はメチルのようなC1-6-アルキルであり；R4のもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルである。
【００４３】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはRxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、RxおよびRyの一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；またはRx およびRyはそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とする。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R5は、RxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、例えば、水素、シアノメチル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択される、NRxRyである。さらなる実施態様において、R5はNRxRyであって、Rxは、Rz およびRw が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であり、Ryは水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R5はNRxRyであって、RxおよびRyはそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含み、場合によりC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される1つ以上、例えばヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルのような3-7員環を形成する。典型的にはR5は水素; ハロゲン; シアノ; C1-6-アルキル; C1-6-アルキルオキシ; C1-6-アルキルスルファニル; ハロ-C1-6-アルキル; Rx およびRyが水素、C1-6-アルキル、シアノメチルから独立して選択されるNRxRy；Ryが水素または C1-6-アルキルから選択され、RxがNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であって、RzおよびRw が水素または C1-6-アルキルから独立して選択されるNRxRy；場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基により置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R5の1つの実施態様は水素であり；R5のもう1つの実施態様はメチル、エチル、tert-ブチルのようなC1-6-アルキルであり；R5のさらにもう1つの実施態様はフルオロ、ブロモまたはクロロのようなハロゲンであり；R5のさらにもう1つの実施態様はメトキシのようなC1-6-アルキルオキシであり；R5のさらにもう1つの実施態様は、CF3のようなハロ-C1-6-アルキルである。
【００４４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R6は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR6は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R6の１つの実施態様は水素であり；R6のもう1つの実施態様はフルオロのようなハロゲンである。
【００４５】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R7は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR7は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R7の１つの実施態様は水素であり；R7のもう1つの実施態様はフルオロのようなハロゲンである。
【００４６】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R8は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、または RxおよびRy が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、RxおよびRy の一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方が水素、 C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、 C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；またはRxおよびRy はそれらが結合する窒素と一緒に場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とする。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R8は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、またはRxおよびRy が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRyから選択される。さらなる実施態様において、R8は、RxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、例えば、水素、シアノメチル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRyである。さらなる実施態様において、R8はNRxRyであり、RxはNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であって、RzおよびRwは、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択され、Ryは水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。さらなる実施態様において、R8は、場合により、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される1つ以上、例えばヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基で置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルのような、RxおよびRyがそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のへトロ原子を含む3-7員環を形成するNRxRyである。典型的にはR8は、水素; ハロゲン; シアノ; C1-6-アルキル; C1-6-アルキルオキシ; C1-6-アルキルスルファニル; ハロ-C1-6-アルキル; RxおよびRyが水素、C1-6-アルキル、シアノメチルから独立して選択されるNRxRy；Ryが水素またはC1-6-アルキルから選択され、Rx がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であって、RzおよびRwが水素または C1-6-アルキルから独立して選択されるNRxRy；場合により、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルから選択される1つまたは2つ、特にヒドロキシ、メトキシ-メチル、メチルから選択される1つまたは2つの置換基で置換される1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリルまたはピラゾリルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R8の1つの実施態様は水素であり；R8のもう1つの実施態様はフルオロまたはブロモのようなハロゲンであり；R8のさらなる実施態様はメチルのようなC1-6-アルキルであり；R8のもう1つの実施態様はCF3のようなハロ-C1-6-アルキルであり； R8のさらなる実施態様はRxが水素であり、RyがメチルのようなC1-6-アルキルであるNRxRyである。
【００４７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R9は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択される。典型的にはR9は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキルから選択される。さらに本発明を限定することなく例証すると、R9の1つの実施態様は水素である。
【００４８】
典型的には、式Iの化合物は1個または複数のフェニル環において、R1〜R9のうちいずれか1つから選択される水素とは異なる少なくとも1つの置換基、例えば、1個または複数のフェニル環におけるR1〜R9のうちから選択され水素とは異なる1、2、3または4個の置換基を有し、そしてその残りの置換基は水素である。従って、さらなる実施態様においては、R1〜R9のうちいずれか1つから選択される、水素とは異なる1つの置換基、例えばR1〜R5 から選択されるか、またはR6〜R9から選択される1つの置換基が、2つのフェニル環のいずれかに存在する。さらなる実施態様においては、例えば1つの置換基がR1〜R5 から選択され、他方がR6〜R9から選択されるか、または両方の置換基がR1〜R5 から選択されるように、R1〜R9のうちから選択され水素とは異なる2つの置換基が2つのフェニル環のいずれかに存在し；この場合に、R2およびR3は一緒に、上記のようなヘテロ環を形成することができる。さらなる実施態様においては、例えば2つの置換基がR1〜R5 から選択され、残りの1つがR6〜R9から選択されるように、R1〜R9から選択され水素とは異なる3つの置換基が、2つのフェニル環のいずれかに存在する。いずれの実施態様においても上述したようにその残りの置換基は水素である。さらに本発明を限定することなく例証するために、いくつかの典型的な実施態様を以下に概説する。
【００４９】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、1つの置換基が存在し、それは水素を除いて上記で定義されるようなR2である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、1つの置換基が存在し、それは水素を除いて上記で定義されるようなR3である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3 およびR8である2つの置換基が存在し、R3 およびR8は水素を除いて上記のように定義される。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3 およびR6である2つの置換基が存在し、R3 およびR6は水素を除いて上記のように定義される。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3 およびR7である2つの置換基が存在し、R3 およびR7は水素を除いて上記のように定義される。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1 およびR3である2つの置換基が存在し、R1 およびR3は水素を除いて上記のように定義される。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R2 およびR3である2つの置換基が存在し、R2 およびR3は水素を除いて上記のように定義され、この場合にR2 およびR3は一緒に、上記のようにヘテロ環を形成することができる。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1、 R3およびR8である3つの置換基が存在し、R1、 R3およびR8は水素を除いて上記のように定義される。それぞれの態様において、上記のように残りの置換基は水素である。
【００５０】
式Iで表される化合物のさらなる実施態様において、上記化合物は、以下の化合物：
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-(5-メチル-2-p-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[4-フルオロ-2-(p-トリルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[4-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-(2-p-トリルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[5-ブロモ-2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2,4-ジクロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(3-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-(2-o-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-メトキシ-5-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-フルオロ-2-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-メチル-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-メチル-2-(3-メチル-フェニルスルファニル)--フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,4,6-トリメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-メチルアミノ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）、
4-[5-フルオロ-2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-フルオロ-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-フルオロ-2-p-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-(5-フルオロ-2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[4-フルオロ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[4-Fluoro-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）、
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。これらの化合物のそれぞれは、特定の実施態様であると考えられ、個々の請求項に従属することができる。
【００５１】
上述のように、ほとんどの試験化合物は、本明細書における試験においてセロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン取り込み阻害の併用効果を有するが、以下：
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、または
4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
から選択されるいくつかの化合物は、セロトニン再取り込み阻害を示すが、ノルエピネフリン取り込み阻害は示さない。
【００５２】
本発明はまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。上記塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩を含む。酸付加塩は、有機酸と同様に無機酸の塩を含む。
【００５３】
適当な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸およびそれらと同等のものが含まれる。
【００５４】
適当な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルピン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、8-ハロテオフィリン酸、例えば8-ブロモテオフィリン酸と同様に、テオフィリン酢酸およびそれらと同等のものが含まれる。
【００５５】
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩およびそれらと同等のものが含まれる。
【００５６】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩およびそれらと同等のものが含まれる。
【００５７】
さらに本発明の化合物は、水、エタノールおよびそれらと同等のもののような薬学的に許容される溶剤に対して、溶媒和した形態と同様に非溶媒和の形態としても存在することができる。本発明の目的においては、溶媒和形態は概して非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００５８】
本発明の化合物は1つ以上の不斉中心を有することができ、分離され純粋なまたは部分的に精製された異性体およびラセミ体混合物を含むそれらの混合物のような、いずれの光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）も本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
ラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸を用いたそのジアステレオマー塩の分離により、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により光学対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう1つの方法は、光学活性マトリックスを用いたクロマトグラフィーに基づいたものである。本発明のラセミ化合物は、例えば、d- またはl-（酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸）塩の分別晶出（fractional crystallization）により、それらの光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。
【００６０】
加えてさらに、当業者に公知である光学異性体の分割のための方法を使用することができる。上記方法は、「 “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)」においてJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより議論されているものを含む。
【００６１】
光学活性化合物は、光学活性な出発物質から、または立体選択的合成により製造することができる。
【００６２】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が、分子内に存在するときは、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なまたは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のような、いずれの幾何異性体も本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性体で存在することができ、上記化合物が形成することができる互変異性体はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
本発明には、投与において、薬理学的な活性物質になる前に代謝過程により化学的変換を受ける、上記化合物のプロドラッグもまた含まれる。概してこのようなプロドラッグは、一般式 (I) で表される化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に所望である一般式 (I) で表される化合物に変換される。適当なプロドラッグ誘導体を選択および製造する通常の方法が、例えば「Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。
【００６５】
本発明には、上記化合物の活性代謝物もまた含まれる。
【００６６】
上述のように、式Iの化合物はセロトニン再取り込み阻害剤であり、従って、うつ病、全般性不安障害およびパニック障害および強迫性障害を含む不安障害のような情動障害の予防を含む治療に適用することができる。
【００６７】
従って、さらなる態様において本発明は、薬剤として使用するための式Iで表される化合物に関する。
【００６８】
本発明はまた、式Iで表される化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤からなる医薬調合物に関する。上記調合物は、上述の式Iの実施態様のいずれか1つからなることができる。
【００６９】
医薬調合物の実施態様においては、式Iで表される化合物は、約0.001から約100 mg/kg body weight per day（1日につき体重1 kgあたり約0.001から約100 mg）までの量で存在する。
【００７０】
本発明はまた、セロトニン再取り込み阻害剤が有効な病気または疾患を治療するための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。上記薬剤は上述の式Iの実施態様のいずれか1つからなることができる。
【００７１】
特に、本発明はまた、情動障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７２】
さらなる実施態様において、本発明はまた、うつ病の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７３】
さらなる実施態様において、本発明はまた、不安障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７４】
さらなる実施態様において、本発明はまた、全般性不安障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７５】
さらなる実施態様において、本発明はまた、社会不安障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７６】
さらなる実施態様において、本発明はまた、心的外傷後ストレス精神障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７７】
さらなる実施態様において、本発明はまた、強迫性障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７８】
さらなる実施態様において、本発明はまた、パニック障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００７９】
さらなる実施態様において、本発明はまた、パニック発作の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００８０】
さらなる実施態様において、本発明はまた、特定恐怖症の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００８１】
さらなる実施態様において、本発明はまた、対人恐怖症の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００８２】
さらなる実施態様において、本発明はまた、広場恐怖症の治療のための薬剤を製造するために、式Iで表される化合物を使用する方法に関する。
【００８３】
本発明のさらなる態様は、薬学的に有効な量の式Iで表される化合物をそれを必要としている対象に投与することからなり、生きているヒトを含む動物体における、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害からなる群から選択される病気または疾患を治療する方法に関する。
【００８４】
さらなる実施態様において、本発明は以下のa) 〜 c)：
a) 以下の式II
【００８５】
【化６】
【００８６】
で表される化合物の脱保護または高分子支持体からの切断。式中、R1〜R9は上記のとおりであり、R’がtert-ブチル、メチル、エチル、アリルまたはベンジル基であるか、またはR’OCOが、固体が支持するカルバメート基（solid supported carbamate group）である；または、
b) 式III
【００８７】
【化７】
【００８８】
で表される化合物の対応するジアゾニウム化合物への化学的変換、およびそれに続く式IV
【００８９】
【化８】
【００９０】
のチオフェノールとの反応。式中、R1〜R9は上記のとおりである；または、
c) 式V
【００９１】
【化９】
【００９２】
で表される化合物の脱水、および場合により同時の脱保護。式中、R1〜R9は上記のとおりであり、R’’ は水素原子であるか、またはR’’ は、R’がtert-ブチル、メチル、エチル、アリルまたはベンジル基であり、またはR’OCOが固体が支持するカルバメート基であるカルバメートR’OCOであってもよい。
（医薬調合物）
本発明の化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術のとおりに、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに製剤化することができる。
【００９３】
上記医薬調合物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下腺（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈および皮内を含む）経路、好ましくは経口経路のような適当な投与経路による投与のために特異的に製剤化することができる。好ましい経路が、治療される対象者の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質および選択される有効成分に依存することは認識されるだろう。
経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣剤（dragees）、丸剤（pills）、ドロップ剤（lozenges）、散剤および顆粒剤のような固体の剤形が含まれる。適当な場合には、当業者に公知の方法により、それらは腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを施して製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように製剤化することもできる。
【００９４】
経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【００９５】
非経口投与のための医薬調合物としては、使用する前に滅菌された注射用溶液または分散剤でもどす滅菌散剤と同様に、水系および非水系の滅菌された注射用溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射（Depot injectable）製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
【００９６】
その他の適当な投与形態には、座剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ（dermal patches）、インプラント等が含まれる。
【００９７】
典型的な経口用量は、約0.001から約100 mg/kg body weight per dayまでの範囲内、好ましくは約0.01から約50 mg/kg body weight per dayまで、さらに好ましくは約0.05から約10 mg/kg body weight per dayまでの範囲内で、1回以上の投薬、例えば1から3回までの投薬によって投与される。正確な用量は、投与の頻度や形態、治療される対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度および治療されるべき付随した疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【００９８】
製剤は、当業者に公知の方法により都合よく単位用量（unit dosage form）の形態で存在することができる。1日あたり1から3回といったような1日あたり1回以上の経口投与のための、典型的な単位用量の形態には、0.01から約1000 mgまで、好ましくは約0.05から約500 mgまで、そしてさらに好ましくは、約0.5 mgから約200 mgまでが含まれる。
【００９９】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は典型的には、経口投与で必要とされる用量の約半分の次数である。
【０１００】
本発明の化合物は、一般的に遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例としては、遊離塩基の有効性を有する化合物の酸付加塩である。式 (I)で表される化合物が遊離塩基を含む場合には、上記塩は式 (I)で表される遊離塩基の溶液または懸濁液を、化学的に当量の薬学的に許容される酸で処理することにより、通常の方法で製造される。代表的な例については上述した。
【０１０１】
非経口投与においては、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマもしくはピーナッツ油における、式 (I)で表される新規化合物の溶液を用いることができる。上記水溶液は必要な場合には適当に緩衝されなくてはならず、そして十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤により、まず等張化される。上記水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。利用される滅菌水系媒体は、当業者に公知の標準的な技術により、すべて容易に利用することができる。
【０１０２】
適当な薬学的な担体には、不活性な固体の希釈剤または充填剤（fillers）、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体担体の例としては、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体の担体の例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、上記担体または希釈剤には、単独のまたはワックス（wax）と混合したモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当業者に公知の除放性の物質が含まれる。式 (I)で表される新規化合物および薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成される医薬調合物は、従って、開示されている投与の経路に適した種々の投薬形態で、容易に投与される。製剤は、当業者に公知の方法により、都合よく単位用量の形態で存在することができる。
【０１０３】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用できる製剤は、散剤または顆粒剤、水系または非水系液体における液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水型の液体乳剤の形態でよい。
固体の担体が経口投与に使用される場合には、上記調合物は錠剤でよく、散剤またはペレット（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されていてもよく、またはトローチ剤もしくはドロップ剤の形態でもよい。
【０１０４】
固体の担体の量は、通常約25 mgから約1 gまで広く変化する。
【０１０５】
液体の担体が使用される場合には、上記調合物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水系もしくは非水系液体の懸濁剤もしくは溶剤のような滅菌された注射用液剤の形態でよい。
【０１０６】
本発明の化合物は以下の一般的な方法により、製造することができる。
a) 以下の式II
【０１０７】
【化１０】
【０１０８】
で表される化合物の脱保護または高分子支持体からの切断を行う。式中、R1〜R9は上記のとおりであり、R’がtert-ブチル、メチル、エチル、アリルまたはベンジル基であるか、またはR’OCOが、ワングレジン結合カルバメートリンカー（Wang resin-based carbamate linker）のような固体が支持するカルバメート基である。
b) 式III
【０１０９】
【化１１】
【０１１０】
で表される化合物を対応するジアゾニウム化合物に化学的に変換し、そして引き続き式IV
【０１１１】
【化１２】
【０１１２】
で表されるチオフェノールと反応させる。式中、R1〜R9は上記のとおりである。
c) 式V
【０１１３】
【化１３】
【０１１４】
で表される化合物を脱水、そして場合により同時に脱保護する。式中、R1〜R9は上記のとおりであり、R’’ は水素原子であるか、またはR’’ は、R’がtert-ブチル、メチル、エチル、アリルまたはベンジル基であり、またはR’OCOがワングレジン結合カルバメートリンカーのような固体が支持するカルバメート基であるカルバメートR’OCOであってもよい。
【０１１５】
方法a) における脱保護は当業者によって公知の標準的な技術によって行われ、詳細は、「Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016」に記載されている。ワングレジン結合のカルバメートリンカーからのような、高分子支持体からの切断は、文献（Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678およびConti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918）によって公知の方法により行うことができる。
【０１１６】
方法a) における式IIで表される出発物質は、以下の実験方法において説明されるように、式Vで表される化合物を酸、例えばトリフルオロ酢酸または氷酢酸中の濃HCl （5:1）で処理することにより式Vの化合物を脱水することによって製造することができる。式IIで表される出発物質はまた、以下の実験方法において説明されるように、式VI
【０１１７】
【化１４】
【０１１８】
の化合物をパラジウム触媒の存在下で式IV
【０１１９】
【化１５】
【０１２０】
のチオフェノールと反応させることにより製造することができる。式VIおよびIVの化合物は、R1〜R9は上記のとおりであり、Gは臭素またはヨウ素原子である。
【０１２１】
方法b) におけるジアゾ化、それに続くチオフェノールIVとの反応は、対応するアニリンのジアゾニウム塩を、銅の水系懸濁液において、チオフェノールのナトリウム塩溶液へ添加することにより実施することができる。式IIIで表される出発物質および対応するジアゾニウム塩は、文献（例えばBerridge, M. S. et al. J. Med. Chem. 1993, 36,1284-1290）に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。式IVのチオフェノールは、市販のものを利用することができ、または標準的な文献、例えば「Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart」、「Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York」に記載の方法に従って、すなわち、公知の反応条件および上記反応に適した条件下において製造することができる。
【０１２２】
方法c) における式Vで表される化合物の脱水反応および場合により同時の脱保護は、「Palmer et al J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989」における記載と類似の方法で、または以下の実験方法において説明されるような酸処理によって製造することができる。
【０１２３】
方法c) における式Vで表される出発物質は、「Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989」の記載と類似の方法における、金属-ハロゲン交換、それに続く式VIII
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
の適当な求電子物質の添加により、式VII
【０１２６】
【化１７】
【０１２７】
で表される対応する適当に置換された1-ブロモ-フェニルスルファニルベンゼンから製造することができる。式VIIIおよびVIIの化合物は、R1〜R9は上記のとおりであり、Gは臭素またはヨウ素原子である。
【０１２８】
適当に置換された1-ブロモ-フェニルスルファニルベンゼンVIIは文献の記載と類似の方法で、「Schopfer and Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073」、「Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806」および「Kwong et al. Org. Lett. 2002, 4, 581-584」に従って、適当に置換されたチオフェノールを適当に置換されたヨウ化アリールと反応させることにより製造することができる。
【０１２９】
方法c) における式Vで表される出発物質はまた、式IX
【０１３０】
【化１８】
【０１３１】
で表されるチオフェノールを、式X
【０１３２】
【化１９】
【０１３３】
で表される、対応する適当に置換されたヨウ化アリールまたは臭化アリールと、以下の実験方法において説明されるように、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより製造した。式IXおよびXの化合物は、R1〜R9 およびR’は上記のとおりであり、Gは臭素またはヨウ素原子である。
【実施例】
【０１３４】
分析LC-MSデータは、イオンスプレー源（IonSpray source）を装備したPE Sciex API 150EX 装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムにより得た。カラム: 粒子サイズ3.5 μｍの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム; 溶剤系: A = 水/ トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03); 方法: 4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度は、UV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間（RT）は分で表す。
【０１３５】
LC-MS-分取精製（Preparative LC-MS-purification）は、同一の装置で行った。カラム: 粒子サイズ5 μｍの 50 X 20 mm YMC ODS-A; 方法: 7分間で80% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。フラクションの回収は、分流式 MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
【０１３６】
イオン交換クロマトグラフィーには以下の器具：Varian社製SCX-カラム (1 g) Mega Bond Elut（Ｒ）（Chrompack cat. No. 220776）を使用した。使用する前に、10%酢酸のメタノール溶液でSCX-カラムの前処理を行った。照射による錯体解離（de-complexation） のために、Philipps社製の紫外線光源（300 W）を使用した。固相合成のための出発の高分子支持体として、ワング-レジン（1.03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tuebingen, Germany）を使用した。
（中間体の製造）
4-ヒドロキシ-4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル
アルゴン下、-78 oCにおいて、BuLi (ヘキサン中で2.5 M, 12.0 ml, 30 mmol) の溶液を、1-ブロモ-2-(4-クロロフェニルスルファニル)ベンゼン (30 mmol) の乾燥THF溶液 (75 ml) にゆっくりと添加した。上記溶液を10分間撹拌した後に、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (5.98 g, 30 mmol)を一度に添加した。上記溶液を室温まで温め、その後3時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液（150 ml）を添加して、溶液を酢酸エチル（150 ml）で抽出した。有機相をブライン（brine）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、溶剤を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶出液: 酢酸エチル／ヘプタン20:80）により精製して、表題化合物を白色の発泡体（white foam）として得た。HPLC: RT = 3.97; 純度UV: 92%; ELSD: 99%; 収量: 4.66 g (37%)。
【０１３７】
以下の誘導体：
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(5-メチル-2-p-トリルスルファニルフェニル)ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[4-フルオロ-2-(p-トリルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[4-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(2-p-トリルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[5-ブロモ-2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2,4-ジクロロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(3-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(2-o-トリルスルファニルフェニル)ピペリジン-4-オール、
を同様に製造した。
【０１３８】
4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプトフェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル
ヘキサン中の1.6 M n-ブチルリチウム4 mL（6.4 mmol）を乾燥THF 5 mL中の2-ブロモ-チオフェノール590 mg (3.1 mmol) に-78 ℃で滴加した。上記溶液を30分間撹拌した。乾燥THF 5 mL中のN-tert-ブトキシカルボニルピペリドン640 mg (3.2 mmol) を滴加して、反応混合物を-78 ℃で3時間撹拌した。上記溶液を飽和NH4Cl（水溶液）に注ぎ入れ、酢酸エチル（2x50mL）で抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により650 mgの生成物（2.1 mmol, 66%）を得た。
（本発明の化合物）
（実施例1）
合成方法A
化合物 2: 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
濃塩酸水溶液（10 mL）を、撹拌している1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン-4-オール (0.84 g, 2 mmol) の酢酸溶液（30 mL）に添加した。上記溶液を還流下で一晩煮沸し、室温まで冷却して、その後氷浴において撹拌した。NaOH水溶液（9.1 M, 40 mL）をゆっくりと添加し、不透明な溶液（unclear solution）を酢酸エチル（2 x 40 ml）で抽出した。混合した有機相を乾燥（MgSO4）し、溶剤を減圧下で蒸発させた。粗な物質（0.48 g）を酢酸エチル（3.2 mL）に50 oCで溶解させ、シュウ酸（0.11 g）のEtOH溶液（3.2 mL）をゆっくりと添加した。表題化合物を白色のシュウ酸塩として回収した。1H (DMSO-d6) δ 7.3-7.2 (m, 7H); 7.15 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 5.6 (d, 1H); 3.7 (d, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.6 (m, 2H); LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.29; 純度(UV, ELSD): 100%, 100%; 収量: 0.31 g (40%)。
（実施例2）
合成方法B
化合物24: 4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
ビス[(2-ジフェニルホスフィノ) フェニル] エーテル (22mg; 0.04 mmol) およびビス(ジベンジリデン)パラジウム (23 mg; 0.04 mmol) を2.5 mLのトルエンに溶解させ、4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプト-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (200 mg; 0.64 mmol) および1-クロロ-2-ヨードベンゼン (200 mg; 0.84 mmol) の4 mLトルエン溶液に添加した。カリウムtert-ブトキシド（80 mg; 0.68 mmol）を添加して、上記反応混合物をアルゴン下、100℃で16時間撹拌した。上記反応混合物を酢酸エチルを溶出液として用いて、シリカを通してろ過した。溶剤を減圧下で除去した。残留物を4 mLの氷酢酸および1 mLの濃HClに溶解させた。上記混合物を100 ℃で16時間撹拌した。上記溶液を氷に注ぎ入れ、8 mLの28% NaOH水溶液を添加した。上記アルカリ懸濁液を酢酸エチル（2x50 mL）で抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮することにより、褐色の油状物を得た。LC-MS: M+H: 302.1; 保持時間 = 2.03分; UV: 78%; ELSD 94%。
【０１３９】
以下の化合物を表1に記載した方法により製造し、付随する分析データを表1に示す。
（実施例）
1. 4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
2. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
3. 4-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4. 4-(5-メチル-2-p-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
5. 4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
6. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
7. 4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
8. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
9. 4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
10. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
11. 4-[4-フルオロ-2-(p-トリルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
12. 4-[4-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
13. 4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
14. 4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
15. 4-(2-p-トリルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
16. 4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
17. 4-[5-ブロモ-2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
18. 4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
19. 4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
20. 4-[2-(2,4-ジクロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
21. 4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
22. 4-[2-(3-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
23. 4-[3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
24. 4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
25. 4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
26. 4-[2-(2-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
27. 4-[2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
28. 4-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
29. 4-(2-o-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
30. 4-[2-(4-クロロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
31. 4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
32. 4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
33. 4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
34. 4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
35. 4-[2-(2-メトキシ-5-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
36. 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
37. 4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
38. 4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
39. 4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
40. 4-(5-フルオロ-2-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
41. 4-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
42. 4-(2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
43. 4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
44. 4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
45. 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
46. 4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
47. 4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
48. 4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
49. 4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
50. 4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
51. 4-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
52. 4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
53. 4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
54. 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
55. 4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
56. 4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
57. 4-[2-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
58. 4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
59. 4-(5-メチル-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
60. 4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
61. 4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
62. 4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
63. 4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
64. 4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
65. 4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
66. 4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
67. 4-[2-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
68. 4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
69. 4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
70. 4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
71. 4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
72. 4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
73. 4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
74. 4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
75. 4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
76. 4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
77. 4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
78. 4-[5-メチル-2-(3-メチル-フェニルスルファニル)--フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
79. 4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
80. 4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
81. 4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
82. 4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
83. 4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
84. 4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
85. 4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
86. 4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
87. 4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
88. 4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
89. 4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
90. 4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
91. 4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
92. 4-[2-(3-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
93. 4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
94. 4-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
95. 4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
96. 4-[2-(2-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
97. 4-[2-(4-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
98. 4-[2-(2-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
99. 4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
100. 4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
101. 4-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
102. 4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
103. 4-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
104. 4-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
105. 4-[2-(3,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
106. 4-[2-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
107. 4-[2-(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
108. 4-[2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
109. 4-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
110. 4-[2-(2,4,6-トリメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
111. 4-[5-メチルアミノ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）,
112. 4-[5-フルオロ-2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
113. 4-(5-フルオロ-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
114. 4-(5-フルオロ-2-p-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
115. 4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
116. 4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
117. 4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
118. 4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
119. 4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
120. 4-[5-フルオロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
121. 4-(5-フルオロ-2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
122. 4-[5-フルオロ-2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
123. 4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
124. 4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
125. 4-[4-フルオロ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[4-Fluoro-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）,
126. 4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
127. 4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
128. 4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン。
表1. 測定分子量、測定HPLC-保持時間 (RT, 分) およびUV- およびELSD-純度 (%) および合成方法。
［表１］
【０１４０】
【表１ａ】
【０１４１】
【表１ｂ】
【０１４２】
【表１ｃ】
【０１４３】
【表１ｄ】
【０１４４】
（ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定）
雄ウィスターラット（Wistar rats）（125-225 g）由来の全脳を、小脳を除いて、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、1mM のニアラミドを加えた0.32 Mショ糖中で均質化（homogenized）した。ホモジネート（homogenate）を4 oC において600 x gで10分間遠心分離した。ペレット（pellet）を廃棄し、上清を20.000 x g で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをこのアッセイ緩衝液（assay buffer）中で均質化（20秒）した（元の組織0.5 mg /ウェル）。試験化合物（または緩衝液）および10 nMの[3H]- 5-HTを96ウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37 ℃において10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させ、pHを 7.4に調整した。組織を0.2 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンに1時間浸漬）で直接ろ過し、3 x 0.2 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、シタロプラム（最終濃度10 μＭ）を用いて測定した。シタロプラムは、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
本発明の好ましい化合物は、上記アッセイにおいて200 nM (IC50) 未満でセロトニン再取り込み阻害を示す。さらに好ましいのは100 nM未満で、最も好ましいのは50 nM未満で阻害を示す化合物である。
（[3H]メスレルギン（Mesulergine）の5-HT2C受容体への結合）
10〜20 pmol/mgタンパク質ヒト5-HT2C-VSV受容体を発現する細胞株（Euroscreen社製）を氷冷した125 mM NaClを含む50 mM トリス pH 7.7緩衝液中に回収し、-80 o Cで保存した。実験の当日に細胞を急速に解凍し、ウルトラ-タラックス（Ultra-Thurax）を用いて50 mM トリス pH 7.7中で均質化させた。6〜30 μg タンパク質、[3H]メスレルギン（1 nM）および試験物質からなるアリコート（Aliqouts）を37 oCで30分間インキュベートした。アッセイ緩衝液（50 mM トリス pH 7.7）を用いて全結合を測定し、非特異的結合を100 μＭ 5-HTの存在下において定義した。結合したおよび遊離の[3H]メスレルギンをGF/Bフィルター（予め0.1% PEIに１／２時間浸漬）における減圧ろ過により分離して、シンチレーション計測器で計測した。
（蛍光測定法により測定される5-HT2C受容体の有効性）
この分析は、「Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13」により記載される方法に以下の記載のような改変を施して実施した。実験の2日前に、10〜20 pmol/mgタンパク質ヒト5-HT2C-VSV受容体を発現するCHO細胞（Euroscreen社製）を、実験当日に一層のコンフルエント層が得られるのに十分な濃度でプレートに播種した。細胞に95% の湿度での5% CO2インキュベーター中、37 oCにおいて色素をロードした（dye loaded）（Molecular Devices社製のCa2+-キット、およびその説明書に従った）。レーザー強度を、約8000 RFUsの基底値が得られる適当なレベルにセットした。基底の蛍光における変動は10%未満である。30段階にわたって濃度を増加させた試験化合物を用いてEC50 値を評価した。試験物質の30段階にわたる濃度を用いて5-HTのEC85を調べ、IC50値を評価した。Ki 値をCheng-Prusoff式を用いて計算した。
（[3H]ノルアドレナリンのラット皮質シナプトソームへの取り込みの測定）
雄ウィスターラット（125-225 g）由来の新鮮な皮質を、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、0.4Mショ糖中で均質化した。ホモジネートを4 oC において600 x gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を20.000 x g で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをこのアッセイ緩衝液中で均質化（20 sec）した（元の組織6 mg/mL = 4 mg/ウェル（6 mg original tissue/mL = 4 mg/well））。試験化合物（または緩衝液）および10 nMの[3H]-ノルアドレナリンを96ウェルのディープウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37 ℃において10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させ、pHを 7.4に調整した。組織を1 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンに1時間浸漬）で直接ろ過し、3 x 1 mLの試験緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、タルスプラム（talsupram）（最終濃度10 μＭ）を用いて測定した。デュロキセチン（Duloxetine）は、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式I、
【化１】
で表される化合物またはその塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、またはRx および Ryが、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるか；または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し；または
R2およびR3は一緒に、以下の式、
【化２】
から選択される、フェニル環と融合するヘテロ環を形成し；そしてR1、R4、R5は上記のように定義され；
R6、R7、R8、R9は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、またはRx および Ryが、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるか；または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し；
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の少なくとも1つは水素とは異なることを条件として；R3がメチルまたはメトキシの場合には、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9の少なくとも1つは水素とは異なることも条件とする、
上記化合物またはその塩。
【請求項２】
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、またはRxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRw が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、Rx およびRyの一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方は水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；またはRx およびRyはそれらが結合する窒素とともに、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件として；典型的には、R1が水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、C1-6-アルコキシまたはハロ-C1-6-アルキルから選択され；さらに典型的には、R1が水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R2が水素、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはハロ-C1-6-アルキルから選択され；さらに典型的には、R2が水素またはC1-6-アルコキシから選択される、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R3が水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルまたはハロ-C1-6-アルキルオキシから選択され；さらに典型的には、R3が水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシまたはハロゲンから選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R2およびR3が一緒に、以下の式
【化３】
から選択されるフェニル環と融合するヘテロ環を形成する、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R4が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R4が水素、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはハロ-C1-6-アルキルから選択され；さらに典型的には、R4が水素またはC1-6-アルコキシから選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R5が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはRxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、RxおよびRyの一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；またはRx およびRyはそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とし；典型的には、R5が水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、C1-6-アルキルオキシまたはハロ-C1-6-アルキルから選択され；さらに典型的には、R5が水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンから選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
R6が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R6が水素またはハロゲンから選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
R7が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R7が水素またはハロゲンから選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
R8が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、または RxおよびRy が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、RxおよびRy の一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方が水素、 C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、 C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；またはRxおよびRy はそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とし；典型的には、R8が水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル、またはRxが水素でありRy がC1-6-アルキルであるNRxRy から選択され；さらに典型的には、R8が水素、C1-6-アルキル、ハロゲンまたはハロ-C1-6-アルキルから選択される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
R9が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R9が水素から選択される、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
式Iで表される化合物が、1個または複数のフェニル環において、R1〜R9のうちいずれか1つから選択される水素とは異なる1〜4個の置換基を有し、そして残りの置換基が水素である、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-(5-メチル-2-p-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[4-フルオロ-2-(p-トリルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[4-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-(2-p-トリルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[5-ブロモ-2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2,4-ジクロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(3-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-(2-o-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-メトキシ-5-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-フルオロ-2-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-メチル-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-メチル-2-(3-メチル-フェニルスルファニル)--フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4,6-トリメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-メチルアミノ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）,
4-[5-フルオロ-2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-フルオロ-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-フルオロ-2-p-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-フルオロ-2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[4-フルオロ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[4-Fluoro-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）,
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬調合物。
【請求項１５】
うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療するための薬剤を製造するために、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法。
【請求項１６】
治療において有効な量の請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、生きているヒトを含む動物体において、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療する方法。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１】
以下の一般式I、
【化１】
で表される化合物またはその塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、またはRx および Ryが、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるか；または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し；または
R2およびR3は一緒に、以下の式、
【化２】
から選択される、フェニル環と融合するヘテロ環を形成し；そしてR1、R4、R5は上記のように定義され；
R6、R7、R8、R9は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、またはRx および Ryが、水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるか；または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し；
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の少なくとも1つは水素とは異なることを条件として；R3がメチルまたはメトキシの場合には、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9の少なくとも1つは水素とは異なることも条件とする、
上記化合物またはその塩。
【請求項２】
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、またはRxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRw が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、Rx およびRyの一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方は水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；またはRx およびRyはそれらが結合する窒素とともに、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件として；典型的には、R1が水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、C1-6-アルコキシまたはハロ-C1-6-アルキルから選択され；さらに典型的には、R1が水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R2が水素、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはハロ-C1-6-アルキルから選択され；さらに典型的には、R2が水素またはC1-6-アルコキシから選択される、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R3が水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルまたはハロ-C1-6-アルキルオキシから選択され；さらに典型的には、R3が水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシまたはハロゲンから選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R2およびR3が一緒に、以下の式
【化３】
から選択されるフェニル環と融合するヘテロ環を形成する、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R4が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R4が水素、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはハロ-C1-6-アルキルから選択され；さらに典型的には、R4が水素またはC1-6-アルコキシから選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R5が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはRxおよびRyが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、RxおよびRyの一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；またはRx およびRyはそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とし；典型的には、R5が水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、C1-6-アルキルオキシまたはハロ-C1-6-アルキルから選択され；さらに典型的には、R5が水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンから選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
R6が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R6が水素またはハロゲンから選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
R7が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R7が水素またはハロゲンから選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
R8が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、または RxおよびRy が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRxRy、またはRzおよびRwが水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され、ただし、RxおよびRy の一方がNRzRw-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である場合には、他方が水素、 C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、シアノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、 C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；またはRxおよびRy はそれらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成することを条件とし；典型的には、R8が水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル、またはRxが水素でありRy がC1-6-アルキルであるNRxRy から選択され；さらに典型的には、R8が水素、C1-6-アルキル、ハロゲンまたはハロ-C1-6-アルキルから選択される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
R9が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から選択され；典型的には、R9が水素から選択される、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
式Iで表される化合物が、1個または複数のフェニル環において、R1〜R9のうちいずれか1つから選択される水素とは異なる1〜4個の置換基を有し、そして残りの置換基が水素である、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-(5-メチル-2-p-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[4-フルオロ-2-(p-トリルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[4-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-(2-p-トリルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[5-ブロモ-2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2,4-ジクロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(3-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2-クロロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2-フルオロフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(2-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-(2-o-トリルスルファニルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン,
4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-メトキシ-5-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-フルオロ-2-フェニルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-メチル-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-ブロモ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-メチル-2-(3-メチル-フェニルスルファニル)--フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-エチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,4,6-トリメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-メチルアミノ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[5-Methylamino-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）,
4-[5-フルオロ-2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-フルオロ-2-o-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-フルオロ-2-p-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-(5-フルオロ-2-m-トリルスルファニル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[4-フルオロ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（4-[4-Fluoro-2-(4-methyl-pheylsulfanyl)-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）,
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン,
4-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬調合物。
【請求項１５】
うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療するための薬剤を製造するために、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法。
【請求項１６】
治療において有効な量の請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、生きているヒトを含む動物体において、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス精神障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症および広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療する方法。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【公表番号】特表２００６−５２２０２９（Ｐ２００６−５２２０２９Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０４３４８（Ｐ２００６−５０４３４８）
【出願日】平成１６年４月２日（２００４．４．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００２４３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７６６２
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２日（２００４．４．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００２４３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７６６２
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
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