セロトニン増加剤
【課題】 この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤を提供することによりセロトニンの低下により発生する病気、とくに、うつ病を解消することを目的とする。
【解決手段】 この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤に関する。
【解決手段】 この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願発明はクルクミンを含むセロトニン増加剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病患者は現在、わが国で６５０万人いるといわれており、成人人口の約７％がうつ病を患っているとされている。うつ病の明確な原因はいまだ解明されていないが、うつ病患者の血清・髄液などでは、セロトニン前駆物質や代謝物が低下していることからシナプス間隙内のセロトニンの低下が、うつ病の原因であると考えられている（モノアミン仮説）。これは最も古くからある仮説で、レセルピンのような神経伝達物質を枯渇させる薬物がうつ病を誘発した事実から発生した。レセルピン投与により、脳内のセロトニン量は低下する。また、カテコールアミン、セロトニンの取込を阻害する薬物、あるいはそれらを代謝するモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬などはいずれもシナプス間隙のモノアミン濃度を上昇させ、これらはうつ病を回復させる。従って、モノアミンの欠乏がうつの病因と考えられている。うつ病には、脳内セロトニン神経が関与していると言われており、セロトニン作動性神経は中脳の縫線核にあり、大脳皮質、海馬、線条体、視床下部へと神経を送っている。特に海馬は、不安の発現に重要な役割を担っており、うつ病患者では海馬が萎縮するという報告もある。
現在、抗うつ薬としては主にカテコールアミン、セロトニンの取込を阻害する三環系・四環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）といった西洋薬が使われているが、ドイツではハーブの１つであるセント・ジョーンズワート、中国ではウコンなどの天然物も使用され一定の効果をあげている。
我国においてもウコンは漢方薬や健康食品に配合され、抗うつ作用、利胆作用、鎮静・鎮痛作用などを期待して繁用されている。ウコンは熱帯アジア原産で、海外ではインド、東南アジア、中国南部で栽培されている。我国には平安時代中期に中国から渡来し、現在は主に沖縄、鹿児島で栽培されており、食品の色素や染料、薬用として使用されてきた。ウコンはショウガ科クルクマ属の多年草であり、ウコンの属するクルクマ属の種類は極めて多岐にわたり５０種以上知られている。
通常、日本でウコンと呼ばれているものは秋ウコンを指し、７〜８月に花を咲かせる。カレー粉にも含まれており、布の染色や漬物の色づけにも使われている。また、沖縄では古くからお茶として日常的に飲まれている。
ウコンは、黄色色素であるクルクミンを主成分とし、その誘導体、精油、ミネラル、フラボノイド、食物繊維を含有する。ウコンの抗うつ作用も、このクルクミンによるものであるとされている。このクルクミンは星状細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの実験において、ＭＡＯ阻害作用を示すとの報告があり、このＭＡＯ阻害作用がクルクミンの抗うつ作用の一つの機序ではないかと考えられている。
そこで、この出願発明ではマウスにクルクミンを単回および連続投与し、脳内の海馬、前頭皮質および線条体におけるセロトニン含量に及ぼす影響を検討した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この出願発明はこのような問題を解決することを目的とするものであって、クルクミンを利用することにより新たなセロトニン増加剤を開発した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤に関するものであって、短い期間、特に、単回投与することが好ましい。この出願発明で単回投与とは、１回あるいは短期間投与することをいう。
【発明の効果】
【０００５】
この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤に関するものであり、うつ病に優れた効果をもつ薬剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
この出願発明は、扶正作用のある生薬、ニンジン、トウジン、タイシジン、オウギ、サンヤク、タイソウ、カンゾウ、コウイ、オウセイ、ジュクジオウ、カシュウ、トウキ、ビャクシャク、クコシ、リュウガンニク、ソウジンが含まれていることが好ましく、ジュクジオウ、トウキ、ビャクシャク、クコシ、リュウガンニクがより好ましく、ニンジン、トウジン、オウギ、サンヤク、タイソウ、カンゾウがとくに好ましい。
これらの生薬によって生理機能を賦活化し、新陳代謝を盛んにする。
【０００７】
この出願発明は、利水作用のある生薬、ビャクジュツ、ブクリョウ、チョレイ、タクシャ、インチンコウ、モクボウイ、ボウイ、カッセキ、トウカニン、モクツウ、シャゼンシ、セキショウズ、ハンペンレン、ケイシ（ケイヒ）が含まれていることが好ましく、インチンコウ、ボウイ、カッセキ、セキショウズがより好ましく、ビャクジュツ、ブクリョウ、チョレイ、タクシャ、モクツウ、シャゼンシがとくに好ましい。
ビャクジュツの利水作用により、体内の余分な水を排出することができる。
【０００８】
この出願発明は、オウレン、オウバク、マオウ、レンギョウ、ケイガイ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、コーヒー、キダチアロエ、テングサ、カンテン、トウガラシ、ショウガ、コショウの１種以上が含まれていることが好ましく、レンギョウ、ケイガイ、テングサがより好ましく、オウレン、オウバク、マオウ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、キダチアロエがとくに好ましい。
【０００９】
この出願発明は、イソフラボンおよびイソフラボン配糖体が含まれていることが好ましく、イソフラボンおよびイソフラボン配糖体は、大豆に含まれる大豆イソフラボンおよび大豆イソフラボン配糖体がとくに好ましい。
【００１０】
大豆に含まれるこの目的のための有効成分はダイズイン（Ｄａｉｄｚｉｎ）、グリシチン（Ｇｌｙｃｉｔｉｎ）、ゲニスチン（Ｇｅｎｉｓｔｉｎ）などの数種のイソフラボン配糖体であり、また、そのアグリコンであるダイゼイン（Ｄａｉｄｚｅｉｎ）、グリシテイン（Ｇｌｙｃｉｔｅｉｎ）、ゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）などの数種のイソフラボンである。
大豆は大豆油の製造原料であるが、大豆油の需要量は大きく、その副産物である大豆粕は同時に大量に生産される。大豆粕の一部は食品原料となる大豆蛋白などの製造原料となるが主として肥料、飼料として使われその価格は極めて低い。産業廃棄物に近い大豆粕を原料として大豆イソフラボンおよび大豆イソフラボン配糖体を高い純度で廉価に製造することができる。
【００１１】
この出願発明の生薬は、そのまま使用してもよいし、抽出したものを使用してもよい。
また、この出願発明のセロトニン増加剤の薬剤の剤形としては、とくに限定されないが、錠剤、カプセル剤、粉末剤、固形剤、液剤その他として投与する。
また、化粧品として使用することもできる。
【００１２】
クルクミンの一日の投与量は、１〜１０００ｍｇが好ましく、５〜３００ｍｇがより好ましく、１０〜７０ｍｇがとくに好ましい。
【００１３】
イソフラボンおよびイソフラボン配糖体の一日の量は、１〜５００ｍｇが好ましく、５〜３００ｍｇがより好ましく、１０〜２００ｍｇがとくに好ましい。
【００１４】
ニンジン、ビャクジュツ、オウレンなど生薬の１日量は、それぞれ１〜２０ｇが好ましく、１．５〜５ｇがとくに好ましい。
生薬を煎じたエキス量は、１００〜６００ｍｇが好ましく、２００〜４００ｍｇがとくに好ましい。
【００１５】
以下に、この出願発明を具体的に説明する。
使用する大豆イソフラボン、大豆イソフラボン配糖体の純度は４０％とした。
【実施例１】
【００１６】
散剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
乳糖 ２５００ｍｇ
トウモロコシデンプン ４１５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して散剤を製造した。
【実施例２】
【００１７】
顆粒剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
乳糖 １８１５ｍｇ
トウモロコシデンプン ８００ｍｇ
結晶セルロース ３００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して顆粒剤を製造した。
【実施例３】
【００１８】
球形顆粒剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
乳糖 ５１５ｍｇ
トウモロコシデンプン １５１５ｍｇ
寒梅粉 ５００ｍｇ
結晶セルロース ４００ｍｇ
合計 ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して球形顆粒剤を製造した。
【実施例４】
【００１９】
錠剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
乳糖 ３１００ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ７５ｍｇ
結晶セルロース ８４０ｍｇ
カープレックス ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 ５６００ｍｇ
（１錠５６０ｍｇ、１回５錠）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して錠剤を製造した。
【実施例５】
【００２０】
ハードカプセル剤
クルクミン ３０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ２００ｍｇ
ビャクジュツエキス ２００ｍｇ
オウレンエキス ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン １０３５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 １８００ｍｇ
（１カプセル３００ｍｇ、１回３錠）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用してハードカプセル剤を製造した。
【実施例６】
【００２１】
ソフトカプセル剤
クルクミン ３０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ２００ｍｇ
ビャクジュツエキス ２００ｍｇ
オウレンエキス ２００ｍｇ
ミツロウ ５５ｍｇ
食用油 ９９０ｍｇ
合計 １８００ｍｇ
（１カプセル３００ｍｇ、１回３錠）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりにアセチル大豆イソフラボン、大豆イソフラボンを使用してソフトカプセル剤を製造した。
【実施例７】
【００２２】
ドリンク剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
ローヤルゼリー １５０ｍｇ
リン酸リボフラビンナトリウム １０ｍｇ
エタノール １．２ｍｌ
パラオキシ安香酸 ４ｍｇ
精製水 適量
合計 ５０ｍｌ
（１本５０ｍｌ、１回１本）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用してドリンク剤を製造した。
【実施例８】
【００２３】
注射剤
クルクミン ２０ｍｇ
日局亜硫酸ナトリウム ４ｍｇ
日局アンモニア水 適量
日局生理食塩液 適量
合計 ５ｍｌ
（１バイアル５ｍｌ、１回１バイアル）
【実施例９】
【００２４】
ローション剤
クルクミン ３ｇ
大豆イソフラボン配糖体 １．２５ｇ
朝鮮ニンジンエキス ３ｇ
ビャクジュツエキス ３ｇ
オウレンエキス ３ｇ
９９．５％エタノール ３００ｍｌ
精製水 適量
香料 適量
合計 １０００ｍｌ
（１回１０ｍｌ）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用してローション剤を製造した。
【実施例１０】
【００２５】
軟膏剤
クルクミン １．５ｇ
大豆イソフラボン配糖体 １．２５ｇ
朝鮮ニンジンエキス ３ｇ
ビャクジュツエキス ３ｇ
オウレンエキス ３ｇ
９９．５％エタノール ２０ｍｌ
親水軟膏 適量
香料 適量
合計 ５００ｇ
（１回１０ｇ）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して軟膏剤を製造した。
【実施例１１】
【００２６】
坐剤
クルクミン １５０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 ６２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス １０００ｍｇ
ビャクジュツエキス １０００ｍｇ
オウレンエキス １０００ｍｇ
カカオ脂または適当な基剤 適量
以上坐剤１０個とする。
（１回１剤）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して坐剤を製造した。
【００２７】
参考例
実験方法
５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを購入し、１ケージ５匹として１週間予備飼育した。１週間後、体重を測定し、体重により１群５匹として群分けを行なった。３０日後に断頭により採血し、脳の海馬、前頭皮質および線条体を摘出した。
１〜５群は単回投与群として、普通食で２９日間飼育し、１群にはオリブ油、２群にはクルクミン−オリブ油溶液０．５ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ヒト相当量）、３群にはクルクミン−オリブ油溶液１０ｍｇ／ｋｇ（６００ｍｇ／ヒト相当量）を断頭６０分前に経口投与した。また、４群にはイミプラミン水溶液１０ｍｇ／ｋｇを断頭３０分前に腹腔内投与し、５群にはレセルピン水溶液２ｍｇ／ｋｇを断頭２４時間前に腹腔内投与、断頭６０分前にオリブ油を経口投与した。
６〜８群は連続投与群として、６群には普通食を与え、７群および８群にはクルクミンの投与量がそれぞれ０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（３０ｍｇ／ヒト相当量）および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（６００ｍｇ／ヒト相当量）となるように混餌した餌を与えた。
摘出した脳を、海馬、前頭皮質および線条体に分離し、それぞれの部位におけるセロトニン量をＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。セロトニン量は、組織重量あたりの値（ｎｇ／ｇ）に補正した。また、断頭時に得た血液を７，６００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、得られた血清からのグルコース値、ＢＵＮ、ＧＯＴおよびＧＰＴをそれぞれキットを用いて定量した。
尿素窒素（ＢＵＮ）
図１にクルクミン連続投与群のＢＵＮ値を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＢＵＮ値は、１３±１ｍｇ／ｄＬであった。クルクミン０．５ｍｇ／ｋｇ群においてＢＵＮ値の変動は認められなかった。一方、クルクミン１０ｍｇ／ｋｇ群のＢＵＮ値は１７±２ｍｇ／ｄＬであり、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して有意に高かった。しかしながら、このＢＵＮ値は正常範囲内であり、特に高用量においても腎毒性は認められなかった。
トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）
図２にクルクミン連続投与群のＧＯＴ値を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＧＯＴ値は３１±３ ＩＵ／Ｌであった。クルクミン０．５ｍｇ／ｋｇ群においてＧＯＴ値の変動は認められなかった。一方、クルクミン１０ｍｇ／ｋｇ群のＧＯＴ値は４５±６ｍｇ／ｄＬであり、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して有意に高かった。しかしながら、このＧＯＴ値は正常範囲内であり、特に高用量においても肝毒性は認められなかった。
トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）
図３にクルクミン連続投与群のＧＰＴ値を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＧＰＴ値は５±１ＩＵ／Ｌであった。いずれの投与群においても、Ｃｏｎｔｒｏｌ群との間に有意な差は認められず、すべて正常範囲内であった。
血糖値
図４にクルクミン連続投与群の血糖値を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群の血糖値は１７５±１５ｍｇ／ｄＬであった。いずれの投与群においても、Ｃｏｎｔｒｏｌ群との間に有意な差は認められなかった。
クルクミンのセロトニンに及ぼす影響
海馬
単回投与
図５に単回投与での海馬におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群の海馬におけるセロトニン量は３０９±２４ｎｇ／ｇであった。クルクミン０．５ｍｇ／ｋｇ単回投与群のセロトニン量は４３８±１３１ｎｇ／ｇ、クルクミン１０ｍｇ／ｋｇ単回投与群のセロトニン量は５３３±８１ｎｇ／ｇであり、クルクミン投与により海馬のセロトニン量は上昇した。特にクルクミン１０ｍｇ／ｋｇ群では、Ｃｏｎｔｒｏｌ郡に比べて有意差が認められた。一方、海馬のセロトニン量を増加することが知られているイミプラミン投与群（ポジティブコントロール群）においても、海馬のセロトニン量の有意な上昇が認められた。また、海馬のセロトニン量を減少させることが知られているレセルピン投与群においては、セロトニン量の有意な減少が認められた。
連続投与
図６に連続投与での海馬におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は４５５±１１６ｎｇ／ｇであり、クルクミンを連続投与した場合には、単回投与とは異なり、Ｃｏｎｔｒｏｌ群との間に有意なセロトニン量の上昇は認められなかった。
前頭皮質
単回投与
図７に単回投与での前頭皮質におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は３８０±８１ｎｇ／ｇであった。有意な差は認められなかったものの、クルクミン単回投与群では、濃度依存的にセロトニン量の上昇傾向が見られた。一方、ポジティブコントロール群においてはイミプラミン投与群は上昇傾向を、レセルピン投与群は有意なセロトニンの低下が認められた。
連続投与
図８に連続投与での前頭皮質におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は５３０±９６ｎｇ／ｇであった。クルクミン０．５ｍｇ／ｋｇ連続投与群および１０ｍｇ／ｋｇ連続投与群のセロトニン量はそれぞれ３２５±７３ｎｇ／ｇおよび３２８±８３ｎｇ／ｇであり、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して有意に低い値を示した。連続投与におけるセロトニン量の減少は、単回投与とは異なる結果であり、クルクミンの連続投与はうつ状態を誘発する可能性が示唆された。
線条体
単回投与
図９に単回投与での線条体におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は３１０±１２４ｎｇ／ｇであり、クルクミン単回投与群ではＣｏｎｔｒｏｌ群との間に有意な差は認められなかった。一方、ポジティブコントロール群においては、イミプラミン投与群ではセロトニン量の変化は認められず、レセルピン投与群では有意な減少が認められた。
連続投与
図１０に連続投与での線条体におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は２５４±６７ｎｇ／ｇであった。クルクミンを連続投与しても、セロトニン量の有意な上昇は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤を提供することによりうつ病を解消することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】クルクミン連続投与でのＢＵＮ値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊＊；ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図２】クルクミン連続投与でのＧＯＴ値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊；ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図３】連続投与でのＧＰＴ値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５）
【図４】連続投与での血糖値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、）
【図５】単回投与での海馬におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊＊；ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図６】連続投与での海馬におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５）
【図７】単回投与での前頭皮質におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊；ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図８】連続投与での前頭皮質におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊；ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図９】単回投与での線条体におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊；ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図１０】連続投与での線条体におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５）
【技術分野】
【０００１】
この出願発明はクルクミンを含むセロトニン増加剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病患者は現在、わが国で６５０万人いるといわれており、成人人口の約７％がうつ病を患っているとされている。うつ病の明確な原因はいまだ解明されていないが、うつ病患者の血清・髄液などでは、セロトニン前駆物質や代謝物が低下していることからシナプス間隙内のセロトニンの低下が、うつ病の原因であると考えられている（モノアミン仮説）。これは最も古くからある仮説で、レセルピンのような神経伝達物質を枯渇させる薬物がうつ病を誘発した事実から発生した。レセルピン投与により、脳内のセロトニン量は低下する。また、カテコールアミン、セロトニンの取込を阻害する薬物、あるいはそれらを代謝するモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬などはいずれもシナプス間隙のモノアミン濃度を上昇させ、これらはうつ病を回復させる。従って、モノアミンの欠乏がうつの病因と考えられている。うつ病には、脳内セロトニン神経が関与していると言われており、セロトニン作動性神経は中脳の縫線核にあり、大脳皮質、海馬、線条体、視床下部へと神経を送っている。特に海馬は、不安の発現に重要な役割を担っており、うつ病患者では海馬が萎縮するという報告もある。
現在、抗うつ薬としては主にカテコールアミン、セロトニンの取込を阻害する三環系・四環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）といった西洋薬が使われているが、ドイツではハーブの１つであるセント・ジョーンズワート、中国ではウコンなどの天然物も使用され一定の効果をあげている。
我国においてもウコンは漢方薬や健康食品に配合され、抗うつ作用、利胆作用、鎮静・鎮痛作用などを期待して繁用されている。ウコンは熱帯アジア原産で、海外ではインド、東南アジア、中国南部で栽培されている。我国には平安時代中期に中国から渡来し、現在は主に沖縄、鹿児島で栽培されており、食品の色素や染料、薬用として使用されてきた。ウコンはショウガ科クルクマ属の多年草であり、ウコンの属するクルクマ属の種類は極めて多岐にわたり５０種以上知られている。
通常、日本でウコンと呼ばれているものは秋ウコンを指し、７〜８月に花を咲かせる。カレー粉にも含まれており、布の染色や漬物の色づけにも使われている。また、沖縄では古くからお茶として日常的に飲まれている。
ウコンは、黄色色素であるクルクミンを主成分とし、その誘導体、精油、ミネラル、フラボノイド、食物繊維を含有する。ウコンの抗うつ作用も、このクルクミンによるものであるとされている。このクルクミンは星状細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの実験において、ＭＡＯ阻害作用を示すとの報告があり、このＭＡＯ阻害作用がクルクミンの抗うつ作用の一つの機序ではないかと考えられている。
そこで、この出願発明ではマウスにクルクミンを単回および連続投与し、脳内の海馬、前頭皮質および線条体におけるセロトニン含量に及ぼす影響を検討した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この出願発明はこのような問題を解決することを目的とするものであって、クルクミンを利用することにより新たなセロトニン増加剤を開発した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤に関するものであって、短い期間、特に、単回投与することが好ましい。この出願発明で単回投与とは、１回あるいは短期間投与することをいう。
【発明の効果】
【０００５】
この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤に関するものであり、うつ病に優れた効果をもつ薬剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
この出願発明は、扶正作用のある生薬、ニンジン、トウジン、タイシジン、オウギ、サンヤク、タイソウ、カンゾウ、コウイ、オウセイ、ジュクジオウ、カシュウ、トウキ、ビャクシャク、クコシ、リュウガンニク、ソウジンが含まれていることが好ましく、ジュクジオウ、トウキ、ビャクシャク、クコシ、リュウガンニクがより好ましく、ニンジン、トウジン、オウギ、サンヤク、タイソウ、カンゾウがとくに好ましい。
これらの生薬によって生理機能を賦活化し、新陳代謝を盛んにする。
【０００７】
この出願発明は、利水作用のある生薬、ビャクジュツ、ブクリョウ、チョレイ、タクシャ、インチンコウ、モクボウイ、ボウイ、カッセキ、トウカニン、モクツウ、シャゼンシ、セキショウズ、ハンペンレン、ケイシ（ケイヒ）が含まれていることが好ましく、インチンコウ、ボウイ、カッセキ、セキショウズがより好ましく、ビャクジュツ、ブクリョウ、チョレイ、タクシャ、モクツウ、シャゼンシがとくに好ましい。
ビャクジュツの利水作用により、体内の余分な水を排出することができる。
【０００８】
この出願発明は、オウレン、オウバク、マオウ、レンギョウ、ケイガイ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、コーヒー、キダチアロエ、テングサ、カンテン、トウガラシ、ショウガ、コショウの１種以上が含まれていることが好ましく、レンギョウ、ケイガイ、テングサがより好ましく、オウレン、オウバク、マオウ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、キダチアロエがとくに好ましい。
【０００９】
この出願発明は、イソフラボンおよびイソフラボン配糖体が含まれていることが好ましく、イソフラボンおよびイソフラボン配糖体は、大豆に含まれる大豆イソフラボンおよび大豆イソフラボン配糖体がとくに好ましい。
【００１０】
大豆に含まれるこの目的のための有効成分はダイズイン（Ｄａｉｄｚｉｎ）、グリシチン（Ｇｌｙｃｉｔｉｎ）、ゲニスチン（Ｇｅｎｉｓｔｉｎ）などの数種のイソフラボン配糖体であり、また、そのアグリコンであるダイゼイン（Ｄａｉｄｚｅｉｎ）、グリシテイン（Ｇｌｙｃｉｔｅｉｎ）、ゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）などの数種のイソフラボンである。
大豆は大豆油の製造原料であるが、大豆油の需要量は大きく、その副産物である大豆粕は同時に大量に生産される。大豆粕の一部は食品原料となる大豆蛋白などの製造原料となるが主として肥料、飼料として使われその価格は極めて低い。産業廃棄物に近い大豆粕を原料として大豆イソフラボンおよび大豆イソフラボン配糖体を高い純度で廉価に製造することができる。
【００１１】
この出願発明の生薬は、そのまま使用してもよいし、抽出したものを使用してもよい。
また、この出願発明のセロトニン増加剤の薬剤の剤形としては、とくに限定されないが、錠剤、カプセル剤、粉末剤、固形剤、液剤その他として投与する。
また、化粧品として使用することもできる。
【００１２】
クルクミンの一日の投与量は、１〜１０００ｍｇが好ましく、５〜３００ｍｇがより好ましく、１０〜７０ｍｇがとくに好ましい。
【００１３】
イソフラボンおよびイソフラボン配糖体の一日の量は、１〜５００ｍｇが好ましく、５〜３００ｍｇがより好ましく、１０〜２００ｍｇがとくに好ましい。
【００１４】
ニンジン、ビャクジュツ、オウレンなど生薬の１日量は、それぞれ１〜２０ｇが好ましく、１．５〜５ｇがとくに好ましい。
生薬を煎じたエキス量は、１００〜６００ｍｇが好ましく、２００〜４００ｍｇがとくに好ましい。
【００１５】
以下に、この出願発明を具体的に説明する。
使用する大豆イソフラボン、大豆イソフラボン配糖体の純度は４０％とした。
【実施例１】
【００１６】
散剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
乳糖 ２５００ｍｇ
トウモロコシデンプン ４１５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して散剤を製造した。
【実施例２】
【００１７】
顆粒剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
乳糖 １８１５ｍｇ
トウモロコシデンプン ８００ｍｇ
結晶セルロース ３００ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して顆粒剤を製造した。
【実施例３】
【００１８】
球形顆粒剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
乳糖 ５１５ｍｇ
トウモロコシデンプン １５１５ｍｇ
寒梅粉 ５００ｍｇ
結晶セルロース ４００ｍｇ
合計 ４０００ｍｇ
（１包１ｇ、１回２包）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して球形顆粒剤を製造した。
【実施例４】
【００１９】
錠剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
乳糖 ３１００ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ３２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ７５ｍｇ
結晶セルロース ８４０ｍｇ
カープレックス ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 ５６００ｍｇ
（１錠５６０ｍｇ、１回５錠）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して錠剤を製造した。
【実施例５】
【００２０】
ハードカプセル剤
クルクミン ３０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ２００ｍｇ
ビャクジュツエキス ２００ｍｇ
オウレンエキス ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン １０３５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 １８００ｍｇ
（１カプセル３００ｍｇ、１回３錠）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用してハードカプセル剤を製造した。
【実施例６】
【００２１】
ソフトカプセル剤
クルクミン ３０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ２００ｍｇ
ビャクジュツエキス ２００ｍｇ
オウレンエキス ２００ｍｇ
ミツロウ ５５ｍｇ
食用油 ９９０ｍｇ
合計 １８００ｍｇ
（１カプセル３００ｍｇ、１回３錠）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりにアセチル大豆イソフラボン、大豆イソフラボンを使用してソフトカプセル剤を製造した。
【実施例７】
【００２２】
ドリンク剤
クルクミン ４５ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 １２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス ３００ｍｇ
ビャクジュツエキス ３００ｍｇ
オウレンエキス ３００ｍｇ
ローヤルゼリー １５０ｍｇ
リン酸リボフラビンナトリウム １０ｍｇ
エタノール １．２ｍｌ
パラオキシ安香酸 ４ｍｇ
精製水 適量
合計 ５０ｍｌ
（１本５０ｍｌ、１回１本）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用してドリンク剤を製造した。
【実施例８】
【００２３】
注射剤
クルクミン ２０ｍｇ
日局亜硫酸ナトリウム ４ｍｇ
日局アンモニア水 適量
日局生理食塩液 適量
合計 ５ｍｌ
（１バイアル５ｍｌ、１回１バイアル）
【実施例９】
【００２４】
ローション剤
クルクミン ３ｇ
大豆イソフラボン配糖体 １．２５ｇ
朝鮮ニンジンエキス ３ｇ
ビャクジュツエキス ３ｇ
オウレンエキス ３ｇ
９９．５％エタノール ３００ｍｌ
精製水 適量
香料 適量
合計 １０００ｍｌ
（１回１０ｍｌ）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用してローション剤を製造した。
【実施例１０】
【００２５】
軟膏剤
クルクミン １．５ｇ
大豆イソフラボン配糖体 １．２５ｇ
朝鮮ニンジンエキス ３ｇ
ビャクジュツエキス ３ｇ
オウレンエキス ３ｇ
９９．５％エタノール ２０ｍｌ
親水軟膏 適量
香料 適量
合計 ５００ｇ
（１回１０ｇ）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して軟膏剤を製造した。
【実施例１１】
【００２６】
坐剤
クルクミン １５０ｍｇ
大豆イソフラボン配糖体 ６２５ｍｇ
朝鮮ニンジンエキス １０００ｍｇ
ビャクジュツエキス １０００ｍｇ
オウレンエキス １０００ｍｇ
カカオ脂または適当な基剤 適量
以上坐剤１０個とする。
（１回１剤）
同様に、大豆イソフラボン配糖体の代わりに大豆イソフラボンを使用して坐剤を製造した。
【００２７】
参考例
実験方法
５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを購入し、１ケージ５匹として１週間予備飼育した。１週間後、体重を測定し、体重により１群５匹として群分けを行なった。３０日後に断頭により採血し、脳の海馬、前頭皮質および線条体を摘出した。
１〜５群は単回投与群として、普通食で２９日間飼育し、１群にはオリブ油、２群にはクルクミン−オリブ油溶液０．５ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ヒト相当量）、３群にはクルクミン−オリブ油溶液１０ｍｇ／ｋｇ（６００ｍｇ／ヒト相当量）を断頭６０分前に経口投与した。また、４群にはイミプラミン水溶液１０ｍｇ／ｋｇを断頭３０分前に腹腔内投与し、５群にはレセルピン水溶液２ｍｇ／ｋｇを断頭２４時間前に腹腔内投与、断頭６０分前にオリブ油を経口投与した。
６〜８群は連続投与群として、６群には普通食を与え、７群および８群にはクルクミンの投与量がそれぞれ０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（３０ｍｇ／ヒト相当量）および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（６００ｍｇ／ヒト相当量）となるように混餌した餌を与えた。
摘出した脳を、海馬、前頭皮質および線条体に分離し、それぞれの部位におけるセロトニン量をＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。セロトニン量は、組織重量あたりの値（ｎｇ／ｇ）に補正した。また、断頭時に得た血液を７，６００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、得られた血清からのグルコース値、ＢＵＮ、ＧＯＴおよびＧＰＴをそれぞれキットを用いて定量した。
尿素窒素（ＢＵＮ）
図１にクルクミン連続投与群のＢＵＮ値を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＢＵＮ値は、１３±１ｍｇ／ｄＬであった。クルクミン０．５ｍｇ／ｋｇ群においてＢＵＮ値の変動は認められなかった。一方、クルクミン１０ｍｇ／ｋｇ群のＢＵＮ値は１７±２ｍｇ／ｄＬであり、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して有意に高かった。しかしながら、このＢＵＮ値は正常範囲内であり、特に高用量においても腎毒性は認められなかった。
トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）
図２にクルクミン連続投与群のＧＯＴ値を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＧＯＴ値は３１±３ ＩＵ／Ｌであった。クルクミン０．５ｍｇ／ｋｇ群においてＧＯＴ値の変動は認められなかった。一方、クルクミン１０ｍｇ／ｋｇ群のＧＯＴ値は４５±６ｍｇ／ｄＬであり、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して有意に高かった。しかしながら、このＧＯＴ値は正常範囲内であり、特に高用量においても肝毒性は認められなかった。
トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）
図３にクルクミン連続投与群のＧＰＴ値を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＧＰＴ値は５±１ＩＵ／Ｌであった。いずれの投与群においても、Ｃｏｎｔｒｏｌ群との間に有意な差は認められず、すべて正常範囲内であった。
血糖値
図４にクルクミン連続投与群の血糖値を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群の血糖値は１７５±１５ｍｇ／ｄＬであった。いずれの投与群においても、Ｃｏｎｔｒｏｌ群との間に有意な差は認められなかった。
クルクミンのセロトニンに及ぼす影響
海馬
単回投与
図５に単回投与での海馬におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群の海馬におけるセロトニン量は３０９±２４ｎｇ／ｇであった。クルクミン０．５ｍｇ／ｋｇ単回投与群のセロトニン量は４３８±１３１ｎｇ／ｇ、クルクミン１０ｍｇ／ｋｇ単回投与群のセロトニン量は５３３±８１ｎｇ／ｇであり、クルクミン投与により海馬のセロトニン量は上昇した。特にクルクミン１０ｍｇ／ｋｇ群では、Ｃｏｎｔｒｏｌ郡に比べて有意差が認められた。一方、海馬のセロトニン量を増加することが知られているイミプラミン投与群（ポジティブコントロール群）においても、海馬のセロトニン量の有意な上昇が認められた。また、海馬のセロトニン量を減少させることが知られているレセルピン投与群においては、セロトニン量の有意な減少が認められた。
連続投与
図６に連続投与での海馬におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は４５５±１１６ｎｇ／ｇであり、クルクミンを連続投与した場合には、単回投与とは異なり、Ｃｏｎｔｒｏｌ群との間に有意なセロトニン量の上昇は認められなかった。
前頭皮質
単回投与
図７に単回投与での前頭皮質におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は３８０±８１ｎｇ／ｇであった。有意な差は認められなかったものの、クルクミン単回投与群では、濃度依存的にセロトニン量の上昇傾向が見られた。一方、ポジティブコントロール群においてはイミプラミン投与群は上昇傾向を、レセルピン投与群は有意なセロトニンの低下が認められた。
連続投与
図８に連続投与での前頭皮質におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は５３０±９６ｎｇ／ｇであった。クルクミン０．５ｍｇ／ｋｇ連続投与群および１０ｍｇ／ｋｇ連続投与群のセロトニン量はそれぞれ３２５±７３ｎｇ／ｇおよび３２８±８３ｎｇ／ｇであり、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して有意に低い値を示した。連続投与におけるセロトニン量の減少は、単回投与とは異なる結果であり、クルクミンの連続投与はうつ状態を誘発する可能性が示唆された。
線条体
単回投与
図９に単回投与での線条体におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は３１０±１２４ｎｇ／ｇであり、クルクミン単回投与群ではＣｏｎｔｒｏｌ群との間に有意な差は認められなかった。一方、ポジティブコントロール群においては、イミプラミン投与群ではセロトニン量の変化は認められず、レセルピン投与群では有意な減少が認められた。
連続投与
図１０に連続投与での線条体におけるセロトニン量を示す。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群のセロトニン量は２５４±６７ｎｇ／ｇであった。クルクミンを連続投与しても、セロトニン量の有意な上昇は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
この出願発明は、クルクミンを含むセロトニン増加剤を提供することによりうつ病を解消することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】クルクミン連続投与でのＢＵＮ値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊＊；ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図２】クルクミン連続投与でのＧＯＴ値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊；ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図３】連続投与でのＧＰＴ値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５）
【図４】連続投与での血糖値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、）
【図５】単回投与での海馬におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊＊；ｐ＜０．０１ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図６】連続投与での海馬におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５）
【図７】単回投与での前頭皮質におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊；ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図８】連続投与での前頭皮質におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊；ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図９】単回投与での線条体におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５、＊；ｐ＜０．０５ ｖｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ）
【図１０】連続投与での線条体におけるセロトニン量（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝５）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クルクミンを含むことを特徴とするセロトニン増加剤。
【請求項２】
扶正作用を有する生薬を含むことを特徴とする請求項１に記載のセロトニン増加剤。
【請求項３】
利水作用を有する生薬を含むことを特徴とする請求項１または２に記載のセロトニン増加剤。
【請求項４】
オウレン、オウバク、マオウ、レンギョウ、ケイガイ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、コーヒー、キダチアロエ、テングサ、カンテン、トウガラシ、ショウガ、コショウの１種以上を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のセロトニン増加剤。
【請求項５】
イソフラボンまたはイソフラボン配糖体を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のセロトニン増加剤。
【請求項６】
クルクミンを単回投与することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のセロトニン増加剤。
【請求項１】
クルクミンを含むことを特徴とするセロトニン増加剤。
【請求項２】
扶正作用を有する生薬を含むことを特徴とする請求項１に記載のセロトニン増加剤。
【請求項３】
利水作用を有する生薬を含むことを特徴とする請求項１または２に記載のセロトニン増加剤。
【請求項４】
オウレン、オウバク、マオウ、レンギョウ、ケイガイ、緑茶、ウーロン茶、紅茶、コーヒー、キダチアロエ、テングサ、カンテン、トウガラシ、ショウガ、コショウの１種以上を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のセロトニン増加剤。
【請求項５】
イソフラボンまたはイソフラボン配糖体を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のセロトニン増加剤。
【請求項６】
クルクミンを単回投与することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のセロトニン増加剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２００７−３１４４４１（Ｐ２００７−３１４４４１Ａ）
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１４３６３１（Ｐ２００６−１４３６３１）
【出願日】平成１８年５月２４日（２００６．５．２４）
【出願人】（５０１０７２１９７）有限会社大長企画 (28)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２４日（２００６．５．２４）
【出願人】（５０１０７２１９７）有限会社大長企画 (28)
【Ｆターム（参考）】
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