ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル含有油性組成物
【課題】刺激緩和作用に優れたダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを含有する安定な油性組成物を提供する。
【解決手段】ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルと２価アルコールを含有する油性組成物。
【解決手段】ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルと２価アルコールを含有する油性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、環境の変化に伴い、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患者や、いわゆる敏感肌と感じる人が増加し、これらの人は皮膚が過敏になっているため、化粧品などにより発赤、かゆみといった刺激を感じることが多く、より低刺激な化粧品が求められる。したがって、そのような刺激を緩和する優れた成分を新たに提供することが求められている。
界面活性剤等の皮膚刺激緩和剤として、トレハロースモノ脂肪酸エステル（特許文献１：特開平１０−４５５６０号公報）、パーフルオロアルキル基およびポリオキシアルキレン基を側鎖として持つシリコーン（特許文献２：特開平６−１９９６２９号公報）、アルコール刺激緩和剤として、フェニルエチル−α−グルコシド、フェニルエチル−β−グルコシドのようなグルコース誘導体（特許文献３：特開平８−２８３１２１号公報）、脂溶性薬剤の刺激緩和剤としてポリアルキレングリコール（特許文献４：特開２００２−２１２０２４号公報）、経皮外用剤の刺激緩和剤としてクエン酸トリアルキル、多価アルコール、水（特許文献５：特開平５−２５５１１８号公報）が開示されている。しかしながら、化粧品の基剤として大きな配合比を占める油剤に関しては、安全性に関しては研究されているが（非特許文献１： 杉山、太田、「化粧品油性原料の皮膚刺激性評価」、日皮協ジャーナル、日本産業皮膚衛生協会、１９９９年２月、第４１巻、ｐ．１３６−１４２）、刺激緩和作用については研究されていない。
【０００３】
ダイマー酸のエステルを含有する化粧料に関しては、つや、保水性、感触、皮膚及び毛髪への密着性、感触向上の持続性、毛髪のセット性について検討したものが特許文献６（特開２００４−２７７２８５号公報）に開示されている。特許文献６では、刺激緩和作用は検討されていない。
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−４５５６０号公報
【特許文献２】特開平６−１９９６２９号公報
【特許文献３】特開平８−２８３１２１号公報
【特許文献４】特開２００２−２１２０２４号公報
【特許文献５】特開平５−２５５１１８号公報
【特許文献６】特開２００４−２７７２８５号公報
【非特許文献１】杉山、太田、「化粧品油性原料の皮膚刺激性評価」、日皮協ジャーナル、日本産業皮膚衛生協会、１９９９年２月、第４１巻、ｐ．１３６−１４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを用いた刺激緩和性に優れ、安定した油性組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の主な構成は、次のとおりである。
（１）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルと２価アルコールを含有する油性組成物。
（２）２価のアルコールが、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、プロピレングリコールのいずれか１つあるいは複数であることを特徴とする（１）記載の油性組成物。
（３）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルであることを特徴とする（１）又は（２）記載の油性組成物。
（４）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モルであることを特徴とする（１）又は（２）記載の油性組成物。
（５）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの２５℃における粘度が２，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする（１）又は（２）記載の油性組成物。
（６）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルが皮膚刺激緩和成分であること特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の油性組成物。
（７）顔用または身体用の保湿化粧料又は皮膚外用剤であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の油性組成物。
（８）（７）記載の油性組成物からなる皮膚刺激緩和化粧料。
【発明の効果】
【０００７】
１．ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを含有する刺激緩和効果に優れた安定な油性組成物を提供することができた。
２．本発明の油性組成物は刺激緩和効果に優れるので、本発明の油性組成物を用いることにより、刺激物質による皮膚のバリア破壊を抑制することができる。バリア破壊の抑制により肌荒れが改善し、皮膚が保護されるので、肌荒れ改善効果・保湿効果に優れる油性組成物を提供することができる。
３．本発明の油性組成物を用いることにより、皮膚刺激に伴う乾燥から引き起こされる老化に対し、優れた保湿効果により皮膚の健康を維持するので老化を予防できる。
４．本発明の油性組成物は、軟膏状化粧料、軟膏状医薬部外品、軟膏状皮膚外用剤、リップクリーム、あるいは、油性増粘剤でゲル化した油性ゲル状化粧料、油性ゲル状医薬部外品、油性ゲル状皮膚外用剤、油性ゲル状リップクリーム等に適用できる。本発明の油性組成物は、顕著な刺激緩和効果及び肌荒れ防止効果を有するので、保湿化粧料、肌荒れ改善外用薬に適している。本発明は、刺激緩和化粧料として適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の詳細を説明する。
本発明は、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルと、２価アルコールを含有する油性組成物を基本構成とする。皮膚刺激緩和性に優れ、安定した油性組成物を構成する。
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルが好ましく、特に、０．５モル：１．０モルが好ましい。
【０００９】
[ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル]
本発明に用いるダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（以下「ＤＥＧ−ＤＡ」と称することがある）は、ダイマージリノール酸とジエチレングリコールをエステル化して得られる。 ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの２５℃における粘度は、２，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは皮膚刺激緩和成分である。
本発明の油性組成物料に配合するダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの配合量は必ずしも制限されないが、化粧料全量に対し、１０〜８０質量%が好ましい。
＜ダイマージリノール酸＞
ダイマージリノール酸は、一般的にはダイマー酸と呼ばれる２塩基酸で、２分子のリノール酸［(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン酸］等の不飽和脂肪酸を重合させたリノール酸の２量体である。リノール酸の重合反応の生成物にはリノール酸の２量体の他に、未反応のリノール酸や３量体、さらに高重合のリノール酸重合体が含まれる。分子蒸留によりリノール酸の２量体の含有量を９０質量％以上に高めることができる。また、得られたリノール酸の２量体の不飽和結合に水素を添加して安定化させることができる。これらのリノール酸の２量体を水素添加したものは、一般的には水添ダイマー酸と呼ばれている。本発明のダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの合成に用いるダイマージリノール酸としては、これらのダイマー酸、及び、水添ダイマー酸の何れをも使用することができるが、酸化安定性の観点から水添ダイマー酸を使用することがより好ましい。水添ダイマー酸は市販品、例えばユニケマ社ＰＲＩＰＯＬ１００６、ＰＲＩＰＯＬ１００９、ＰＲＩＰＯＬ１０２５等を用いることが可能である。
【００１０】
＜ジエチレングリコール＞
ジエチレングリコールはＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の化学式で表される化合物であり、有機合成原料として市販されている。
【００１１】
ダイマージリノール酸とジエチレングリコールをエステル化反応で重合することによりダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを得ることができる。エステル化法は特に限定されないが、例えば、無触媒若しくは触媒としてパラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸等を用いて、無溶媒若しくは溶媒としてトルエン、ヘキサン、ヘプタン等を用いて、５０〜２６０℃の温度で反応すれば良い。
【００１２】
ダイマージリノール酸とジエチレングリコールの構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率は０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルが好ましい。ダイマージリノール酸：ジエチレングリコールの比率が０．５モル：１．０モルのときは、ダイマージリノール酸の両端にジエチレングリコールが結合したものを中心とした分布のオリゴマーとなる。ダイマージリノール酸：ジエチレングリコールの比率が０．８モル：１．０モルのときはダイマージリノール酸４つとジエチレングリコール５つがエステル結合したものを中心とした分布のオリゴマーとなる。
いずれにしてもダイマージリノール酸と比べてジエチレングリコールが過剰なので、カルボキシル基はほとんど残存せず、オリゴマーの末端に残存する官能基はほとんど水酸基となる。ダイマージリノール酸とジエチレングリコールのモル比が１に近づくと重合度が増大し、油剤の粘性が増大し好ましくない。また、ジエチレングリコールと比べてダイマージリノール酸のモル濃度が過剰になると、残存する官能基がカルボキシル基となり、安全性の点で好ましくない。
【００１３】
特に、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モルであって、２５℃における粘度が２，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓであるダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、薬物の皮膚浸透性が小さく、刺激緩和作用、経皮水分蒸散抑制作用が認められ、肌荒れ防止効果が高いことが確認できた。この作用は、類似のダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルに比べても、顕著な差があることが確認できた。
なお、特許文献６には、各種のダイマー酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを配合した化粧料について検討されているが、刺激緩和作用は検討されていない。特開２００４−２５６５１５号公報には、ダイマー酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマー酸：ジエチレングリコール＝１：０．５）／混合アルコール（ベヘニルアルコール：イソステアリルアルコール：フィトステロール＝９：１：１）エステルが開示されているが、本願発明の仕込み比率がダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルであるダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは開示されておらず、極性が異なり、両者は物性、使用性が全く異なる。
【００１４】
[２価のアルコール]
本発明の油性組成物に配合する２価のアルコールとしては、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００１５】
[用途]
本発明の油性組成物としては軟膏状化粧料、軟膏状医薬部外品、軟膏状皮膚外用剤、リップクリーム、あるいは、油性増粘剤でゲル化した油性ゲル状化粧料、油性ゲル状医薬部外品、油性ゲル状皮膚外用剤、油性ゲル状リップクリーム等が挙げられる。本発明の油性組成物は、顕著な刺激緩和効果及び肌荒れ防止効果を有するので、保湿化粧料、肌荒れ改善外用薬に適している。刺激緩和化粧料として適している。
【００１６】
[その他成分]
本発明の油性組成物には、その用途、使用目的、剤形などに応じて、トリグリセライド油、エステル油、炭化水素油、シリコーン油、高級脂肪酸、高級アルコール、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、油性増粘剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、ｐＨ調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
【００１７】
トリグリセライド油としては、トリ（２−エチルヘキサン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、動植物油等が挙げられる。
エステル油としては２−エチルヘキサン酸セチル、イソノナン酸イソトリデシル等が挙げられる。
炭化水素油として、スクワラン、流動パラフィンなどが挙げられる。
シリコーン油として、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、シクロジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
【００１８】
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等があげられる。
【００１９】
アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等があげられる。
カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等があげられる。
【００２０】
両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等があげられる。
非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体があげられる。
油性増粘剤として、パルミチン酸デキストリン、マイクロクリスタリンワックス、（ベヘン酸／エイコサンニ酸）グリセリル、シリカ、シリル化シリカ等が挙げられる。
防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等をあげることができる。
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩をあげることができる。
べたつきを抑えたり、色を付けたりするために、粉末成分として、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末、無機白色顔料、無機赤色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等のタール色素をあげることができる。
【００２１】
紫外線吸収剤として、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン等をあげることができる。
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等をあげることができる。
【００２２】
保湿剤として、例えば、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン、グリセリン等があげられる。
薬効成分として、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ2類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ6類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ2、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類をあげることができる。
【００２３】
そのほかに、ローヤルゼリー、ぶなの木エキス等の皮膚賦活剤、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、γ−オリザノール等の血行促進剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アズレン等の消炎剤、アルギニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類、常在菌コントロール剤のマルトースショ糖縮合物、塩化リゾチーム等をあげることができる。
さらに、カミツレエキス、パセリエキス、ワイン酵母エキス、グレープフルーツエキス、スイカズラエキス、コメエキス、ブドウエキス、ホップエキス、コメヌカエキス、ビワエキス、オウバクエキス、ヨクイニンエキス、センブリエキス、メリロートエキス、バーチエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、トウガラシエキス、レモンエキス、ゲンチアナエキス、シソエキス、アロエエキス、ローズマリーエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海藻エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ハマメリスエキス、クワエキス等の各種抽出物を配合することができる。
【実施例】
【００２４】
[ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ＤＥＧ−ＤＡ）に関する試験]
以下に、本発明の乳化組成物の主要な成分の１つであるダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルに関する製造例及び刺激緩和作用、安全性等の確認試験を記載する。なお、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは以下「ＤＥＧ−ＤＡ」と表記する場合がある。
【００２５】
[ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの例１（ＤＥＧ−ＤＡ５）]
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル）をＤＥＧ−ＤＡの例１とし、その製造を示す。
攪拌機、温度計、ガス導入管を備えた１Ｌの反応器に、ダイマージリノール酸（ユニケマ社製、ＰＲＩＰＯＬ１０２５）３４９ｇ（０．６モル）及びジエチレングリコール１２７ｇ（１．２モル）を仕込み、窒素気流中２１０〜２２０℃に加熱し、生成する水を留去しながら１２時間エステル化反応を行い、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５：１．０）（以下「ＤＥＧ−ＤＡ５」と表すことがある）４１６ｇを淡黄色高粘度油状物として得た。
得られた３ロットの油剤の物性値を以下表１に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
[ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの例２（ＤＥＧ−ＤＡ８）]
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．８モル：１．０モル）をＤＥＧ−ＤＡの例２とし、その製造を示す。
攪拌機、温度計、ガス導入管を備えた１Ｌの反応器に、ダイマージリノール酸（ユニケマ社製、ＰＲＩＰＯＬ１０２５）３７２ｇ（０．６４モル）及びジエチレングリコール８４．８ｇ（０．８モル）を仕込み、窒素気流中２１０〜２２０℃に加熱し、生成する水を留去しながら１４時間エステル化反応を行い、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．８：１．０）（以下「ＤＥＧ−ＤＡ８」と表すことがある）３７５ｇを淡黄色高粘度油状物として得た。
得られた油剤の物性値を以下表２に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
＜薬物皮膚浸透試験＞
油剤としてＤＥＧ−ＤＡ５、市販のダイマー酸エステル、ダイマージオールエステルを用いての薬物皮膚浸透性を評価した。
１．試料
表３に示すＤＥＧ−ＤＡ５を油剤とし及び市販のダイマー酸エステル、ダイマージオールエステルに、１％となるようイブプロフェン（Ｓｉｇｍａ）を溶解した試料を用いて、薬物皮膚浸透試験を実施した。
【００３０】
２．試験方法
−８０℃に冷凍保存されたＹｕｃａｔａｎ Ｍｉｃｒｏｐｉｇ背部皮膚（５ヵ月齢雌性、日本チャールスリバー（株））を室温で３０分間解凍し、皮膚についた余分な脂肪を取り除いた後、約２cm四方に切断し試験に用いた。
有効面積０．９５cm２で皮膚をセルにはさみ、試料０．２mlを塗布した。４８時間後に皮膚表面の試料を拭き取りにより除去し、皮膚をメタノール／０．１%リン酸水溶液混液（７０：３０）中で鋏およびホモジナイザーを用いて破砕してイブプロフェンを抽出し、皮膚中のイブプロフェン量をＨＰＬＣにて測定した。測定結果を表３に示す。
２．１ ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計ＬＣ−１０ＡＤ（（株）島津製作所 製）
測定波長：２２０ｎｍ
カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０Ｔｓ４．６mm×１５０mm（東ソ（株））
移動相：メタノール：０．１％リン酸水溶液＝ ７５：２５
流 速：１ｍｌ／分
２．２ データ処理
ＣＬＡＳＳ−ＶＰ（島津製作所（株）製）を用い、イブプロフェンのピーク面積から別に検量線を作成し、計算により濃度を求めた。
【００３１】
３．結果
測定結果を表３に示す。
イブプロフェンは経皮吸収性の指標として一般的に用いる。イブプロフェンの皮膚への吸収が少なければ、刺激物質の吸収を抑制する効果に優れる。
ＤＥＧ−ＤＡ５にイブプロフェンを溶解した場合、４８時間後の皮膚中のイブプロフェン量が２１μｇなのに対して、市販のダイマー酸エステル、ダイマージオールエステルの場合、イブプロフェン量は３７μｇ〜７０μｇであった。ダイマー酸エステル、ダイマージオールエステルの中でも油剤としてのＤＥＧ−ＤＡ５は、極めてイブプロフェンの皮膚浸透を抑制する効果に優れ、刺激物質の吸収抑制効果に優れている。市販油剤の中でもLUSPLAN DD-DHR：日本精化(株)製 ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物 （イブプロフェン量３７μｇ）、LUSPLAN DD-DA7：日本精化(株)製 ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル（イブプロフェン量４２μｇ）もイブプロフェンの吸収量が低いほうであるが、両油剤とも粘性が高く、べたつきが強く、ぎらつくので、保湿化粧料に用いることは困難である。
【００３２】
【表３】
【００３３】
＜コラーゲンゲル法を用いた刺激緩和性試験＞
ＤＥＧ−ＤＡ５、ＤＥＧ−ＤＡ８と市販の油剤の刺激緩和作用を比較した。
１．被験物質
表４に示す油剤をそのまま、あるいは動物やヒトで刺激性があると報告されているラウリン酸を油剤中に０．５質量％、０．８質量％、１．２質量％添加して被験物質とした。
【００３４】
２．試験方法
２．１ コラーゲンゲルの作製
タイプＩ−ＡＣコラーゲン（高研）水溶液と正常ヒト線維芽細胞（CAMBLEX製）の培地中懸濁液、並びに適量の再構築液をスターラーで混合して調製し、タイプＩ−ＡＣコラーゲン（高研）の最終濃度０．１質量％、正常ヒト線維芽細胞（CAMBLEX製）の最終濃度４．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとして、６ｗｅｌｌカルチャーインサート（ＦＡＬＣＯＮ製）に１ｍＬ滴下した。培養培地はＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを用いた。コラーゲンゲルを、約１６時間（１２時間〜２４時間）培養した。
２．２ 被験物質のコラーゲンゲルへの適用
２．１で作製したコラーゲンゲル上にラウリン酸０．５質量％、０．８質量％、１．２質量％添加および無添加の被験物質を１ｇ添加し、２４時間暴露させた。２４時間暴露後、被験物質を除去しＭＴＴａｓｓａｙによる細胞生存率を測定・算出し、細胞生存率のラウリン酸濃度依存性を調べた。
【００３５】
３．結果
結果を表４に示す。
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５：１．０）はラウリン酸を１．２質量％添加したものでも細胞生存率は約８０％であり、刺激緩和効果に極めて優れることが分かった。ラウリン酸無添加よりも、ラウリン酸０．５％添加のほうが細胞生存率が向上しているデータがあるがＤＥＧ−ＤＡ５で９５％→１０４％、LUSPLAN DD-ISで７２％→７８％）、これはデータのばらつきによる。
【００３６】
【表４】
【００３７】
＜細胞を用いた刺激緩和性試験＞
ラウリル硫酸ナトリウムを添加したクリームを正常ヒト線維芽細胞に適用し、クリームがラウリル硫酸ナトリウムの刺激を緩和する効果を調べた。
１．被験クリーム
表５に示された処方のＤＥＧ−ＤＡ５を配合したクリームである試験例１３と参考比較例１、参考比較例２のクリームを用い、各クリーム、並びに、それらのクリームに１０％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を添加混合し、クリーム中のラウリル硫酸ナトリウムの含有量を０．１％に調整したものを用いた。
【００３８】
【表５】
【００３９】
２．試験方法
被験クリームを培地に混合希釈した。
正常ヒト線維芽細胞を９６穴プレートに３．５×１０３播種し、５日間培養した。
コンフルエントの状態で、被験クリームの濃度が０．１５６％〜２０％となるように混合希釈した培地に交換し、細胞を被験クリームに暴露させた。
２０時間暴露後ＭＴＴアッセイ法を用いて細胞生存率を求めた。
【００４０】
３．結果
ラウリル硫酸ナトリウムを含有しないクリームを各種濃度で細胞に暴露したときの生存率を図１に、０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させたクリームを各種濃度で細胞に暴露したときの生存率を図２に示す。
図１に示すように、各例ともラウリル硫酸ナトリウムを含有しないクリームを各種濃度で細胞に暴露したとき、培地中のクリームの濃度が０．１５６％から２０％に増大するにつれて、生存率は約８０％から約６０％にほぼ同様に低下した。
一方、図２に示すように、０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させたクリームを各種濃度で細胞に暴露したとき、培地中のクリームの濃度を０．１５６％から１０％まで増大させても、各例とも細胞生存率は約８０％から約７０％にほぼ同様に低下する程度であった。
しかしながら、培地中のクリームの濃度を２０％にすると０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させた試験例１のクリームは５４％の細胞生存率を維持したが、０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させた参考比較例１及び２のクリームでは細胞が殆ど死滅した（細胞生存率１％）。
従って、試験例１のクリームはラウリル硫酸ナトリウムの刺激を緩和する効果が特に優れている。
【００４１】
＜ヒトパッチテストによる刺激緩和性試験＞
ＤＥＧ−ＤＡ５、ＤＥＧ−ＤＡ５を油剤として配合したクリーム（試験例１とする）、流動パラフィン、流動パラフィンを配合したクリーム（参考比較例１）について、ラウリル硫酸ナトリウムの刺激を緩和する効果をヒトパッチテストにて評価した。
１．前処理被験品
ＤＥＧ−ＤＡ５、流動パラフィン並びに表５の組成の試験例１、参考比較例１のクリームをパッチテスト被験品を適用する前に皮膚に塗布した。
２．パッチテスト被験品
０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液と滅菌水（対照）をパッチテスト被験品とした。
【００４２】
３．被験者
過去のパッチテストにおいてラウリル硫酸ナトリウム０．１〜０．５％水溶液で擬陽性反応以上を示し、貼付部位にかゆみ、かぶれなどの皮膚症状がでていない、健康な２０〜５０代の１２名（男３名、女９名）を用いた。
４．試験方法
前処理被験品を塗布し、その後、パッチテスト被験品を検体とした２４時間閉塞貼付試験を行った。被験者の上腕内側部にあらかじめ１０ｍｍ×３０ｍｍの範囲を片腕３箇所および２箇所（両腕で５箇所）マーキングし、各箇所の経皮水分蒸散量をＤｅｌｆｉｎ製ｖａｐｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。次に、前処理被験品４品を１箇所ずつ１０μＬ塗布し５〜１０分程度なじませた（残り１箇所は前処理被験品無塗布）。前処理被験品が皮膚になじんだことを確認後、パッチテスト被験品約２０μＬを人体貼付試験用フィンチャンバー（直径１１ｍｍ大正製薬）上の濾紙に滴下し、直ちに被験者の５箇所のマーキング箇所に２２時間閉塞貼付した。フィンチャンバーを除去して、２時間後（貼付２４時間後）および翌日２４時間後（貼付４８時間後）に表６に示す判定基準に従って、皮膚反応を目視観察した。同時に経皮水分蒸散量を測定した。
【００４３】
【表６】
【００４４】
５．目視判定結果
目視判定結果を表７に示す。
前処理被験品無塗布の場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の皮膚刺激評点平均値０．７５０であるが、前処理被験品を塗布することにより、皮膚刺激評点平均値が低減する。特に、ＤＥＧ−ＤＡ５（０．２０８）、試験例１のクリーム（０．１６７）は刺激緩和効果が顕著であり、前処理被験品無塗布と比べて皮膚刺激評点平均値が２／１０〜３／１０に低減している。参考比較例１のクリーム（０．４５８）は、前処理被験品無塗布と比べて６／１０であり刺激緩和効果が認められるが、流動パラフィン（０．６６７）は、前処理被験品無塗布と比べて９／１０であり、刺激緩和効果は殆ど認められない。
【００４５】
前処理被験品無塗布の場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の皮膚刺激評点平均値は１．０８３である。前処理被験品塗布効果については、ＤＥＧ−ＤＡ５（０．３３３）は前処理被験品無塗布と比べて３／１０であり、顕著な刺激緩和効果が認められる。試験例１のクリーム（０．５８３）は前処理被験品無塗布と比べて５／１０であり、刺激緩和効果が認められる。参考比較例１のクリーム（０．７９２）は前処理被験品無塗布と比べて７／１０であり、弱いながらも刺激緩和効果が認められる。一方、流動パラフィンを塗布した場合には皮膚刺激評点平均値が１．２９２であり、前処理被験品無塗布と比べて１２／１０であり、ラウリル硫酸ナトリウムの刺激をやや増強する結果である。
ＤＥＧ−ＤＡ５、並びにＤＥＧ−ＤＡ５を配合した試験例１のクリームが顕著な刺激緩和作用を有することが確認できた。
【００４６】
【表７】
【００４７】
６．経皮水分蒸散量測定結果
経皮水分蒸散量測定結果を表７に示す。
前処理被験品無塗布の場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の経皮水分蒸散量は８である。滅菌水を貼付したときの経皮水分蒸散量は３であり、それと比べて明らかに皮膚バリアが破壊され、肌荒れが進んでいることがわかる。ＤＥＧ−ＤＡ５、試験例１のクリームを事前に塗布することにより、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の経皮水分蒸散量はそれぞれ５及び４であり、前処理被験品無塗布８の約半分に抑制される。
従って、刺激緩和効果及び肌荒れ防止効果が発揮されている。参考比較例１のクリームを事前に塗布した場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の経皮水分蒸散量は７であり、前処理被験品無塗布８と殆ど変わらず、刺激緩和効果及び肌荒れ防止効果が殆ど認められない。流動パラフィンを事前に塗布した場合は、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の経皮水分蒸散量は１１であり、前処理被験品無塗布８の約１．４倍であり、皮膚刺激並びに肌荒れが増強されている。
【００４８】
前処理被験品無塗布の場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の経皮水分蒸散量は１２に増大し、肌荒れが進行している。ＤＥＧ−ＤＡ５、試験例１のクリームを事前に塗布することにより、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の経皮水分蒸散量はどちらも４であり、前処理被験品無塗布１２の１／３である。そして、前処理被験品無塗布、滅菌水貼付４８時間後の経皮水分蒸散量２との差が小さい。従って、肌荒れは進行せず軽微であり、肌荒れが顕著に抑制されている。参考比較例１のクリームを事前に塗布した場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の経皮水分蒸散量は８であり、前処理被験品無塗布１２の２／３である。肌荒れ防止効果が認められるが、ＤＥＧ−ＤＡ５、試験例１のクリームほど顕著ではない。流動パラフィンを事前に塗布した場合は、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の経皮水分蒸散量は１５であり、前処理被験品無塗布１２の約１．３倍であり、皮膚刺激並びに肌荒れが増強されている。
【００４９】
ＤＥＧ−ＤＡ５、並びにＤＥＧ−ＤＡ５を配合した試験例１のクリームが顕著な刺激緩和作用及び肌荒れ防止効果を有することが確認できた。
【００５０】
＜アトピー性皮膚炎または皮脂欠乏症を有する男性２０名のパッチテストによる刺激緩和効果試験＞
ＤＥＧ−ＤＡ５（ＤＥＧ−ＤＡ５）、ＤＥＧ−ＤＡ５を配合したクリームのアトピー性皮膚炎または皮脂欠乏症の被験者に対する刺激緩和効果をヒトパッチテストにて検証した。
【００５１】
１．被験者
１−１ 年齢構成
１９歳〜４５歳までの男性２０例で平均年齢は２７．９歳であった。試験途中の脱落はなかった。
１−２ 被験者の皮膚疾患
事前に試験担当医師が被験者の症状について診断した。アトピー性皮膚炎１１例、皮脂欠乏症９例であった。アトピー性皮膚炎疾患の被験者は軽症が７例、軽症〜中等症が２例、中等症が２例であった。
【００５２】
２．前処理被験品
ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５を配合したクリーム３種、参考比較例として化粧品用油剤として一般的に使用される流動パラフィンとスクワランを配合したクリーム４種及び皮膚科で処方される保湿剤の代表としてワセリンを前処理被験品とした。無処理を対照とした。
１．ＤＥＧ−ＤＡ５を２０％配合した試験例１のクリーム
２．ＤＥＧ−ＤＡ５を１０％配合した試験例２のクリーム
３．ＤＥＧ−ＤＡ５を５％配合した試験例３のクリーム
４．流動パラフィンを２０％配合した参考比較例１のクリーム
５．流動パラフィンを１０％配合した参考比較例３のクリーム
６．スクワランを２０％配合した参考比較例２のクリーム
７．スクワランを１０％配合した参考比較例４のクリーム
８．ＤＥＧ−ＤＡ５
９．ワセリン（日興リカ製）
１０．無処理 （対照）
試験例１、参考比較例１、２のクリームの処方は表５に示した。試験例４、５、参考比較例３、４のクリームの処方を表８に示す。
【００５３】
前処理剤の安全性試験
前処理剤の安全性確認試験のため２４時間クローズドパッチテストを実施した。貼付した４被験物質［ＤＥＧ−ＤＡ５配合２０％クリーム（試験例１）、流動パラフィン２０％配合クリーム（参考比較例１）、スクワラン２０％配合クリーム（参考比較例２）、ワセリン］の目視評価結果を表８に示した。ＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームや流動パラフィン配合クリームが各判定時間で全陰性の結果に対し、スクワラン配合クリームでスコア３を示した被験者が２４ｈ判定で１名、ワセリンではスコア１を示した被験者が２４ｈで１名認めた。しかし、４８ｈ、7日目では刺激反応が低減しており、アレルギー症状ではないことが確認できた。以上の結果より、４被験物質は、２４ｈ閉塞貼付結果、明らかな一次皮膚刺激性はないことが確認できた。
【００５４】
【表８】
【００５５】
３．パッチテスト被験品
皮膚一次刺激の緩和効果を評価するため、皮膚刺激物質として０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（関東化学）水溶液（以下、ＳＬＳと呼ぶ）をパッチテスト被験品とした。各塗布部には、対照としてそれぞれ滅菌水を同時に貼付した。
【００５６】
４．変法クローズドパッチテスト試験方法
被験者の背部にプラスチック枠を用いて１０ｍｍ×３０ｍｍの領域を１０箇所設定し、ＤＥＧ−ＤＡ５、ワセリン並びに試験例１〜５、参考比較例１〜４のクリームの一定量（約１５μＬ）を微量分注器で量り採り、１箇所に１種類の前処理被験品を塗布した。前処理被験品塗布領域は９箇所であり、残りの１箇所は対照として無処理区とした。
その後、皮膚刺激物質である０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ＳＬＳ）および対照の滅菌水をパッチテスト被験品として２４時間クローズドパッチテストを実施した。パッチテストには大正製薬のフィンチャンバーを使用した。
塗布部は背骨を挟んで左右5箇所を選択した。塗布部は試験担当医師が被験者の背部を所見し、紅斑等の炎症部位は避けて前処理被験品塗布、パッチ絆貼付を行った。
【００５７】
５．評価項目と評価時期
以下の２項目を評価した。
１) 皮膚所見： パッチテストによる皮膚変化の目視判定（試験２日目、３日目、７日目）
２) 理学検査： vapometer（Delfin）による経表皮水分蒸散量（試験２日目、３日目）
【００５８】
６．評価方法
６．１ 皮膚所見
目視判定は皮膚刺激判定基準（表９）に準じて試験担当医師が行った。判定結果は評点にかえ平均値を算出した。得られた値を無塗布部、ワセリン塗布部と比較して有効性を判断した。
【００５９】
【表９】
【００６０】
６．２ 理学検査
vapometerを用いて得られた経表皮水分蒸散量測定値は、各パッチ絆貼付部位より無貼付部位値を差し引いた値を解析に用いた。それぞれの被験物質塗布部の値と無塗布部、ワセリン塗布部と比較して、有効性を判断した。
【００６１】
７．皮膚科医による目視判定
貼付２４時間後、４８時間後、７日目に皮膚刺激基準に従って試験担当医師が目視判定した。貼付２４時間後の目視判定結果を表１０に、貼付４８時間後の目視判定結果を表１１に示す。図３、図４に各前処理剤における２０名の０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ＳＬＳ）皮膚刺激スコアのうち、皮膚刺激基準スコア３、４だけを抜粋し、２４時間後、４８時間後の総和人数を示した。皮膚刺激基準スコアが４を超える被験者はいなかった。
２４時間判定では、無塗布部位と比較してＤＥＧ−ＤＡ５塗布部位、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）塗布部位で明らかに目視評価スコア３，４以上を示した被験者が少なく、次いでＤＥＧ−ＤＡ５ １０％配合クリーム（試験例２）、ＤＥＧ−ＤＡ５ ５％配合クリーム（試験例３）であった。ワセリンは０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ＳＬＳ）貼付による目視評価スコア３，４以上を示した被験者が５人と無塗布部位の１２人と比較すると、少ない結果となったが、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームと比較するとその人数は多かった。ＤＥＧ−ＤＡ５配合はスコア１以上の合計点数として見ると全体的に刺激が緩和されていることが認められ、さらに、前述のように刺激が強いスコア３以上も少ないことが認められる。
Wilcoxon符号付順位和検定の結果、ＤＥＧ−ＤＡ５塗布部位（ＤＥＧ−ＤＡ５）、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）塗布部位、ＤＥＧ−ＤＡ５ １０％クリーム（試験例２）塗布部位でワセリン塗布部位と比較して有為にスコアが低い結果となった（p<0.05）。ＤＥＧ−ＤＡ５ ５％配合クリーム（試験例３）では抑制傾向はみられたものの有為差はなかった。また、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）は、流動パラフィン２０％配合クリーム（参考比較例１）、スクワラン２０％配合クリーム（参考比較例２））と比較して有意に刺激スコアが抑制されていた。さらに、ＤＥＧ−ＤＡ５ １０％配合クリーム（試験例２）は、流動パラフィン１０％配合クリーム（参考比較例３）、スクワラン１０％配合クリーム（参考比較例４）と比較して有意に刺激スコアが抑制されていた。
【００６２】
４８時間判定では、無塗布部位と比較してＤＥＧ−ＤＡ５塗布部位、ＤＥＧ−ＤＡ５ ５％配合クリーム（試験例３）塗布部位で明らかに目視評価スコア３，４以上を示した被験者が少なく、次いでＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）、流動パラフィン２０％配合クリーム（参考比較例１）であった。ワセリンはＳＬＳ貼付による目視評価スコア３，４以上を示した被験者が８人と無塗布部位の１５人と比較すると、少ない結果となったが、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームと比較するとその人数は多かった。
Wilcoxon符号付順位和検定の結果、ＤＥＧ−ＤＡ５塗布部位（ＤＥＧ−ＤＡ５）、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）塗布部位、ＤＥＧ−ＤＡ５ ５％クリーム（試験例３）塗布部位でワセリン塗布部位と比較して有為にスコアが低い結果となった（p<0.05）。また、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）はスクワラン２０％配合クリーム（参考比較例２）と比較して有意に刺激スコアが抑制されていた（p<0.05）。
７日目判定は、アレルギー症状の有無を確認するために実施した。その結果、スコア１以上を示した被験者は１名のみで無塗布部のSLS貼付部位であり、前処理剤の影響はなかった。
【００６３】
【表１０】
【００６４】
【表１１】
【００６５】
【表１２】
【００６６】
８．機器測定による経表皮水分蒸散量
表１３、図５、図６に各被験物質の経表皮水分蒸散量値の平均値を示す。貼付２４ｈ後では、SLS貼付部位でその刺激性によるＴＥＷＬ値抑制傾向が認められた箇所はＤＥＧ−ＤＡ５、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）、ＤＥＧ−ＤＡ５ １０％配合クリーム（試験例２）であった。ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％クリーム（試験例１）、ＤＥＧ−ＤＡ５ １０％クリーム（試験例２）は無塗布部位に対して、またＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％クリーム（試験例１）はワセリン塗布部位に対しても有為に刺激抑制効果が認められた(p<0.05)。貼付４８ｈ後では、すべての前処理剤において無塗部位と比較するとSLS貼付によるＴＥＷＬ値上昇が有為に抑制されていた（p<0.05）。特にＤＥＧ−ＤＡ５（ＤＥＧ−ＤＡ５）、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）ではワセリン塗布部位と比較しても有為に抑制された（ｐ<0.05）。
【００６７】
【表１３】
【００６８】
１３．ＤＥＧ−ＤＡに関する被験者評価試験まとめ
本試験では、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５を配合したクリームの刺激成分浸透抑制効果をアトピー性皮膚炎患者の方、皮脂欠乏症の方２０名を対象にして検証した。その結果、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームが濃度依存的にＳＬＳの刺激を抑制する傾向が認められ、ヒトに用いる際に効果を発揮するおおよその濃度が示唆された。
また、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームのアトピー性皮膚炎疾患者、皮脂欠乏症疾患者に対する２４時間クローズドパッチテストによる安全性確認ができた。
以上の結果より、ＤＥＧ−ＤＡ５を配合した化粧料は、バリア機能が低下したアトピー性皮膚炎疾患者、皮脂欠乏症者の使用に適している。
【００６９】
[油性組成物に関する実施例]
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ＤＥＧ−ＤＡ）と２価アルコールを含有する油性組成物に関する実施例及び比較例について以下に記載する。
【００７０】
＜ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを含有する油性組成物の調製並びに安定性評価試験＞
油性組成物の調製
実施例１〜５、比較例１〜５の油性組成物を、表１４の処方にて、１〜９の成分を加熱溶解し、攪拌しながら冷却して調製した。
【００７１】
油性組成物の安定性評価
ガラス瓶に油性組成物を充填し、４０℃の恒温槽に入れ、１ヵ月後の安定性（外観）を以下の基準により評価した。
○：変化なし
×：液状油が分離した
【００７２】
２価のアルコールであるジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールを配合した実施例１〜５は４０℃１ヶ月で変化せず、安定であった。
２価アルコールを配合しない比較例１、２価のアルコールに換えてエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、グルコース、ラフィノースを配合した比較例２〜５は４０℃1ヶ月で、液状油が分離した。
【００７３】
【表１４】
【００７４】
＜コラーゲンゲル法を用いた実施例１の油性組成物の刺激緩和性試験＞
比較例５
実施例１の油剤（ＤＥＧ−ＤＡ５）をスクワランに置き換え、ジプロピレングリコールの換わりに油性増粘剤のパルミチン酸デキストリンを配合して安定化させた比較例６の油性組成物を、表１５の処方にて成分１〜５を加熱溶解し、攪拌しながら冷却して調製した。
【００７５】
【表１５】
【００７６】
＜コラーゲンゲル法を用いた刺激緩和性試験＞
実施例１と比較例６の油性組成物の刺激緩和作用を比較した。
１．被験物質
実施例１、比較例６の油性組成物をそのまま、あるいは動物やヒトで刺激性があると報告されているラウリン酸を油性組成物中に０．５質量％、０．８質量％添加して被験物質とした。
【００７７】
２．試験方法
２．１ コラーゲンゲルの作製
タイプＩ−ＡＣコラーゲン（高研）水溶液と正常ヒト線維芽細胞（CAMBLEX製）の培地中懸濁液、並びに適量の再構築液をスターラーで混合して調製し、タイプＩ−ＡＣコラーゲン（高研）の最終濃度０．１質量％、正常ヒト線維芽細胞（CAMBLEX製）の最終濃度４．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとして、６ｗｅｌｌカルチャーインサート（ＦＡＬＣＯＮ製）に１ｍＬ滴下した。培養培地はＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを用いた。コラーゲンゲルを、約１６時間（１２時間〜２４時間）培養した。
２．２ 被験物質のコラーゲンゲルへの適用
２．１で作製したコラーゲンゲル上にラウリン酸０．５質量％、０．８質量％添加および無添加の被験物質を１ｇ添加し、２４時間暴露させた。２４時間暴露後、被験物質を除去しＭＴＴａｓｓａｙによる細胞生存率を測定・算出し、細胞生存率のラウリル硫酸ナトリウム濃度依存性を調べた。
【００７８】
３．結果
結果を図７、表１６に示す。
【００７９】
【表１６】
【００８０】
実施例１の油性組成物にラウリン酸を０．５質量％混合しても、細胞生存率は６２．１％であったが、実施例１に配合した油剤（ＤＥＧ−ＤＡ５）をスクワランに置き換えた比較例６にラウリン酸を０．５質量％混合した場合には、細胞生存率が７．９％に低下した。本発明の油性組成物の顕著な刺激緩和作用が確認された。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】DEG−DAについて、ラウリル硫酸ナトリウムを含有しないクリームを各種濃度で細胞に暴露したときの生存率
【図２】DEG−DAについて、０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させたクリームを各種濃度で細胞に暴露したときの生存率
【図３】DEG−DAについて、24時間判定におけるスコア３，４を示した被験者の総和
【図４】DEG−DAについて、48時間判定におけるスコア３，４を示した被験者の総和
【図５】DEG−DAについて、貼付２４ｈ後の経表皮水分蒸散量平均値（平均値±S.D.）
【図６】DEG−DAについて、貼付４８ｈ後の経表皮水分蒸散量平均値（平均値±S.D.）
【図７】実施例１に関する細胞生存率試験結果
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、環境の変化に伴い、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患者や、いわゆる敏感肌と感じる人が増加し、これらの人は皮膚が過敏になっているため、化粧品などにより発赤、かゆみといった刺激を感じることが多く、より低刺激な化粧品が求められる。したがって、そのような刺激を緩和する優れた成分を新たに提供することが求められている。
界面活性剤等の皮膚刺激緩和剤として、トレハロースモノ脂肪酸エステル（特許文献１：特開平１０−４５５６０号公報）、パーフルオロアルキル基およびポリオキシアルキレン基を側鎖として持つシリコーン（特許文献２：特開平６−１９９６２９号公報）、アルコール刺激緩和剤として、フェニルエチル−α−グルコシド、フェニルエチル−β−グルコシドのようなグルコース誘導体（特許文献３：特開平８−２８３１２１号公報）、脂溶性薬剤の刺激緩和剤としてポリアルキレングリコール（特許文献４：特開２００２−２１２０２４号公報）、経皮外用剤の刺激緩和剤としてクエン酸トリアルキル、多価アルコール、水（特許文献５：特開平５−２５５１１８号公報）が開示されている。しかしながら、化粧品の基剤として大きな配合比を占める油剤に関しては、安全性に関しては研究されているが（非特許文献１： 杉山、太田、「化粧品油性原料の皮膚刺激性評価」、日皮協ジャーナル、日本産業皮膚衛生協会、１９９９年２月、第４１巻、ｐ．１３６−１４２）、刺激緩和作用については研究されていない。
【０００３】
ダイマー酸のエステルを含有する化粧料に関しては、つや、保水性、感触、皮膚及び毛髪への密着性、感触向上の持続性、毛髪のセット性について検討したものが特許文献６（特開２００４−２７７２８５号公報）に開示されている。特許文献６では、刺激緩和作用は検討されていない。
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−４５５６０号公報
【特許文献２】特開平６−１９９６２９号公報
【特許文献３】特開平８−２８３１２１号公報
【特許文献４】特開２００２−２１２０２４号公報
【特許文献５】特開平５−２５５１１８号公報
【特許文献６】特開２００４−２７７２８５号公報
【非特許文献１】杉山、太田、「化粧品油性原料の皮膚刺激性評価」、日皮協ジャーナル、日本産業皮膚衛生協会、１９９９年２月、第４１巻、ｐ．１３６−１４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを用いた刺激緩和性に優れ、安定した油性組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の主な構成は、次のとおりである。
（１）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルと２価アルコールを含有する油性組成物。
（２）２価のアルコールが、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、プロピレングリコールのいずれか１つあるいは複数であることを特徴とする（１）記載の油性組成物。
（３）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルであることを特徴とする（１）又は（２）記載の油性組成物。
（４）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モルであることを特徴とする（１）又は（２）記載の油性組成物。
（５）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの２５℃における粘度が２，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする（１）又は（２）記載の油性組成物。
（６）ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルが皮膚刺激緩和成分であること特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の油性組成物。
（７）顔用または身体用の保湿化粧料又は皮膚外用剤であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の油性組成物。
（８）（７）記載の油性組成物からなる皮膚刺激緩和化粧料。
【発明の効果】
【０００７】
１．ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを含有する刺激緩和効果に優れた安定な油性組成物を提供することができた。
２．本発明の油性組成物は刺激緩和効果に優れるので、本発明の油性組成物を用いることにより、刺激物質による皮膚のバリア破壊を抑制することができる。バリア破壊の抑制により肌荒れが改善し、皮膚が保護されるので、肌荒れ改善効果・保湿効果に優れる油性組成物を提供することができる。
３．本発明の油性組成物を用いることにより、皮膚刺激に伴う乾燥から引き起こされる老化に対し、優れた保湿効果により皮膚の健康を維持するので老化を予防できる。
４．本発明の油性組成物は、軟膏状化粧料、軟膏状医薬部外品、軟膏状皮膚外用剤、リップクリーム、あるいは、油性増粘剤でゲル化した油性ゲル状化粧料、油性ゲル状医薬部外品、油性ゲル状皮膚外用剤、油性ゲル状リップクリーム等に適用できる。本発明の油性組成物は、顕著な刺激緩和効果及び肌荒れ防止効果を有するので、保湿化粧料、肌荒れ改善外用薬に適している。本発明は、刺激緩和化粧料として適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の詳細を説明する。
本発明は、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルと、２価アルコールを含有する油性組成物を基本構成とする。皮膚刺激緩和性に優れ、安定した油性組成物を構成する。
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルが好ましく、特に、０．５モル：１．０モルが好ましい。
【０００９】
[ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル]
本発明に用いるダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（以下「ＤＥＧ−ＤＡ」と称することがある）は、ダイマージリノール酸とジエチレングリコールをエステル化して得られる。 ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの２５℃における粘度は、２，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは皮膚刺激緩和成分である。
本発明の油性組成物料に配合するダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの配合量は必ずしも制限されないが、化粧料全量に対し、１０〜８０質量%が好ましい。
＜ダイマージリノール酸＞
ダイマージリノール酸は、一般的にはダイマー酸と呼ばれる２塩基酸で、２分子のリノール酸［(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン酸］等の不飽和脂肪酸を重合させたリノール酸の２量体である。リノール酸の重合反応の生成物にはリノール酸の２量体の他に、未反応のリノール酸や３量体、さらに高重合のリノール酸重合体が含まれる。分子蒸留によりリノール酸の２量体の含有量を９０質量％以上に高めることができる。また、得られたリノール酸の２量体の不飽和結合に水素を添加して安定化させることができる。これらのリノール酸の２量体を水素添加したものは、一般的には水添ダイマー酸と呼ばれている。本発明のダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの合成に用いるダイマージリノール酸としては、これらのダイマー酸、及び、水添ダイマー酸の何れをも使用することができるが、酸化安定性の観点から水添ダイマー酸を使用することがより好ましい。水添ダイマー酸は市販品、例えばユニケマ社ＰＲＩＰＯＬ１００６、ＰＲＩＰＯＬ１００９、ＰＲＩＰＯＬ１０２５等を用いることが可能である。
【００１０】
＜ジエチレングリコール＞
ジエチレングリコールはＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の化学式で表される化合物であり、有機合成原料として市販されている。
【００１１】
ダイマージリノール酸とジエチレングリコールをエステル化反応で重合することによりダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを得ることができる。エステル化法は特に限定されないが、例えば、無触媒若しくは触媒としてパラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸等を用いて、無溶媒若しくは溶媒としてトルエン、ヘキサン、ヘプタン等を用いて、５０〜２６０℃の温度で反応すれば良い。
【００１２】
ダイマージリノール酸とジエチレングリコールの構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率は０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルが好ましい。ダイマージリノール酸：ジエチレングリコールの比率が０．５モル：１．０モルのときは、ダイマージリノール酸の両端にジエチレングリコールが結合したものを中心とした分布のオリゴマーとなる。ダイマージリノール酸：ジエチレングリコールの比率が０．８モル：１．０モルのときはダイマージリノール酸４つとジエチレングリコール５つがエステル結合したものを中心とした分布のオリゴマーとなる。
いずれにしてもダイマージリノール酸と比べてジエチレングリコールが過剰なので、カルボキシル基はほとんど残存せず、オリゴマーの末端に残存する官能基はほとんど水酸基となる。ダイマージリノール酸とジエチレングリコールのモル比が１に近づくと重合度が増大し、油剤の粘性が増大し好ましくない。また、ジエチレングリコールと比べてダイマージリノール酸のモル濃度が過剰になると、残存する官能基がカルボキシル基となり、安全性の点で好ましくない。
【００１３】
特に、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モルであって、２５℃における粘度が２，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓであるダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、薬物の皮膚浸透性が小さく、刺激緩和作用、経皮水分蒸散抑制作用が認められ、肌荒れ防止効果が高いことが確認できた。この作用は、類似のダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルに比べても、顕著な差があることが確認できた。
なお、特許文献６には、各種のダイマー酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを配合した化粧料について検討されているが、刺激緩和作用は検討されていない。特開２００４−２５６５１５号公報には、ダイマー酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマー酸：ジエチレングリコール＝１：０．５）／混合アルコール（ベヘニルアルコール：イソステアリルアルコール：フィトステロール＝９：１：１）エステルが開示されているが、本願発明の仕込み比率がダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルであるダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは開示されておらず、極性が異なり、両者は物性、使用性が全く異なる。
【００１４】
[２価のアルコール]
本発明の油性組成物に配合する２価のアルコールとしては、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００１５】
[用途]
本発明の油性組成物としては軟膏状化粧料、軟膏状医薬部外品、軟膏状皮膚外用剤、リップクリーム、あるいは、油性増粘剤でゲル化した油性ゲル状化粧料、油性ゲル状医薬部外品、油性ゲル状皮膚外用剤、油性ゲル状リップクリーム等が挙げられる。本発明の油性組成物は、顕著な刺激緩和効果及び肌荒れ防止効果を有するので、保湿化粧料、肌荒れ改善外用薬に適している。刺激緩和化粧料として適している。
【００１６】
[その他成分]
本発明の油性組成物には、その用途、使用目的、剤形などに応じて、トリグリセライド油、エステル油、炭化水素油、シリコーン油、高級脂肪酸、高級アルコール、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、油性増粘剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、ｐＨ調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
【００１７】
トリグリセライド油としては、トリ（２−エチルヘキサン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、動植物油等が挙げられる。
エステル油としては２−エチルヘキサン酸セチル、イソノナン酸イソトリデシル等が挙げられる。
炭化水素油として、スクワラン、流動パラフィンなどが挙げられる。
シリコーン油として、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、シクロジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
【００１８】
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等があげられる。
【００１９】
アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等があげられる。
カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等があげられる。
【００２０】
両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等があげられる。
非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体があげられる。
油性増粘剤として、パルミチン酸デキストリン、マイクロクリスタリンワックス、（ベヘン酸／エイコサンニ酸）グリセリル、シリカ、シリル化シリカ等が挙げられる。
防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等をあげることができる。
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩をあげることができる。
べたつきを抑えたり、色を付けたりするために、粉末成分として、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末、無機白色顔料、無機赤色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等のタール色素をあげることができる。
【００２１】
紫外線吸収剤として、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン等をあげることができる。
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等をあげることができる。
【００２２】
保湿剤として、例えば、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン、グリセリン等があげられる。
薬効成分として、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ2類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ6類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ2、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類をあげることができる。
【００２３】
そのほかに、ローヤルゼリー、ぶなの木エキス等の皮膚賦活剤、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、γ−オリザノール等の血行促進剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アズレン等の消炎剤、アルギニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類、常在菌コントロール剤のマルトースショ糖縮合物、塩化リゾチーム等をあげることができる。
さらに、カミツレエキス、パセリエキス、ワイン酵母エキス、グレープフルーツエキス、スイカズラエキス、コメエキス、ブドウエキス、ホップエキス、コメヌカエキス、ビワエキス、オウバクエキス、ヨクイニンエキス、センブリエキス、メリロートエキス、バーチエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、トウガラシエキス、レモンエキス、ゲンチアナエキス、シソエキス、アロエエキス、ローズマリーエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海藻エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ハマメリスエキス、クワエキス等の各種抽出物を配合することができる。
【実施例】
【００２４】
[ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ＤＥＧ−ＤＡ）に関する試験]
以下に、本発明の乳化組成物の主要な成分の１つであるダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルに関する製造例及び刺激緩和作用、安全性等の確認試験を記載する。なお、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは以下「ＤＥＧ−ＤＡ」と表記する場合がある。
【００２５】
[ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの例１（ＤＥＧ−ＤＡ５）]
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル）をＤＥＧ−ＤＡの例１とし、その製造を示す。
攪拌機、温度計、ガス導入管を備えた１Ｌの反応器に、ダイマージリノール酸（ユニケマ社製、ＰＲＩＰＯＬ１０２５）３４９ｇ（０．６モル）及びジエチレングリコール１２７ｇ（１．２モル）を仕込み、窒素気流中２１０〜２２０℃に加熱し、生成する水を留去しながら１２時間エステル化反応を行い、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５：１．０）（以下「ＤＥＧ−ＤＡ５」と表すことがある）４１６ｇを淡黄色高粘度油状物として得た。
得られた３ロットの油剤の物性値を以下表１に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
[ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの例２（ＤＥＧ−ＤＡ８）]
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．８モル：１．０モル）をＤＥＧ−ＤＡの例２とし、その製造を示す。
攪拌機、温度計、ガス導入管を備えた１Ｌの反応器に、ダイマージリノール酸（ユニケマ社製、ＰＲＩＰＯＬ１０２５）３７２ｇ（０．６４モル）及びジエチレングリコール８４．８ｇ（０．８モル）を仕込み、窒素気流中２１０〜２２０℃に加熱し、生成する水を留去しながら１４時間エステル化反応を行い、ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．８：１．０）（以下「ＤＥＧ−ＤＡ８」と表すことがある）３７５ｇを淡黄色高粘度油状物として得た。
得られた油剤の物性値を以下表２に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
＜薬物皮膚浸透試験＞
油剤としてＤＥＧ−ＤＡ５、市販のダイマー酸エステル、ダイマージオールエステルを用いての薬物皮膚浸透性を評価した。
１．試料
表３に示すＤＥＧ−ＤＡ５を油剤とし及び市販のダイマー酸エステル、ダイマージオールエステルに、１％となるようイブプロフェン（Ｓｉｇｍａ）を溶解した試料を用いて、薬物皮膚浸透試験を実施した。
【００３０】
２．試験方法
−８０℃に冷凍保存されたＹｕｃａｔａｎ Ｍｉｃｒｏｐｉｇ背部皮膚（５ヵ月齢雌性、日本チャールスリバー（株））を室温で３０分間解凍し、皮膚についた余分な脂肪を取り除いた後、約２cm四方に切断し試験に用いた。
有効面積０．９５cm２で皮膚をセルにはさみ、試料０．２mlを塗布した。４８時間後に皮膚表面の試料を拭き取りにより除去し、皮膚をメタノール／０．１%リン酸水溶液混液（７０：３０）中で鋏およびホモジナイザーを用いて破砕してイブプロフェンを抽出し、皮膚中のイブプロフェン量をＨＰＬＣにて測定した。測定結果を表３に示す。
２．１ ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計ＬＣ−１０ＡＤ（（株）島津製作所 製）
測定波長：２２０ｎｍ
カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０Ｔｓ４．６mm×１５０mm（東ソ（株））
移動相：メタノール：０．１％リン酸水溶液＝ ７５：２５
流 速：１ｍｌ／分
２．２ データ処理
ＣＬＡＳＳ−ＶＰ（島津製作所（株）製）を用い、イブプロフェンのピーク面積から別に検量線を作成し、計算により濃度を求めた。
【００３１】
３．結果
測定結果を表３に示す。
イブプロフェンは経皮吸収性の指標として一般的に用いる。イブプロフェンの皮膚への吸収が少なければ、刺激物質の吸収を抑制する効果に優れる。
ＤＥＧ−ＤＡ５にイブプロフェンを溶解した場合、４８時間後の皮膚中のイブプロフェン量が２１μｇなのに対して、市販のダイマー酸エステル、ダイマージオールエステルの場合、イブプロフェン量は３７μｇ〜７０μｇであった。ダイマー酸エステル、ダイマージオールエステルの中でも油剤としてのＤＥＧ−ＤＡ５は、極めてイブプロフェンの皮膚浸透を抑制する効果に優れ、刺激物質の吸収抑制効果に優れている。市販油剤の中でもLUSPLAN DD-DHR：日本精化(株)製 ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物 （イブプロフェン量３７μｇ）、LUSPLAN DD-DA7：日本精化(株)製 ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル（イブプロフェン量４２μｇ）もイブプロフェンの吸収量が低いほうであるが、両油剤とも粘性が高く、べたつきが強く、ぎらつくので、保湿化粧料に用いることは困難である。
【００３２】
【表３】
【００３３】
＜コラーゲンゲル法を用いた刺激緩和性試験＞
ＤＥＧ−ＤＡ５、ＤＥＧ−ＤＡ８と市販の油剤の刺激緩和作用を比較した。
１．被験物質
表４に示す油剤をそのまま、あるいは動物やヒトで刺激性があると報告されているラウリン酸を油剤中に０．５質量％、０．８質量％、１．２質量％添加して被験物質とした。
【００３４】
２．試験方法
２．１ コラーゲンゲルの作製
タイプＩ−ＡＣコラーゲン（高研）水溶液と正常ヒト線維芽細胞（CAMBLEX製）の培地中懸濁液、並びに適量の再構築液をスターラーで混合して調製し、タイプＩ−ＡＣコラーゲン（高研）の最終濃度０．１質量％、正常ヒト線維芽細胞（CAMBLEX製）の最終濃度４．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとして、６ｗｅｌｌカルチャーインサート（ＦＡＬＣＯＮ製）に１ｍＬ滴下した。培養培地はＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを用いた。コラーゲンゲルを、約１６時間（１２時間〜２４時間）培養した。
２．２ 被験物質のコラーゲンゲルへの適用
２．１で作製したコラーゲンゲル上にラウリン酸０．５質量％、０．８質量％、１．２質量％添加および無添加の被験物質を１ｇ添加し、２４時間暴露させた。２４時間暴露後、被験物質を除去しＭＴＴａｓｓａｙによる細胞生存率を測定・算出し、細胞生存率のラウリン酸濃度依存性を調べた。
【００３５】
３．結果
結果を表４に示す。
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５：１．０）はラウリン酸を１．２質量％添加したものでも細胞生存率は約８０％であり、刺激緩和効果に極めて優れることが分かった。ラウリン酸無添加よりも、ラウリン酸０．５％添加のほうが細胞生存率が向上しているデータがあるがＤＥＧ−ＤＡ５で９５％→１０４％、LUSPLAN DD-ISで７２％→７８％）、これはデータのばらつきによる。
【００３６】
【表４】
【００３７】
＜細胞を用いた刺激緩和性試験＞
ラウリル硫酸ナトリウムを添加したクリームを正常ヒト線維芽細胞に適用し、クリームがラウリル硫酸ナトリウムの刺激を緩和する効果を調べた。
１．被験クリーム
表５に示された処方のＤＥＧ−ＤＡ５を配合したクリームである試験例１３と参考比較例１、参考比較例２のクリームを用い、各クリーム、並びに、それらのクリームに１０％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を添加混合し、クリーム中のラウリル硫酸ナトリウムの含有量を０．１％に調整したものを用いた。
【００３８】
【表５】
【００３９】
２．試験方法
被験クリームを培地に混合希釈した。
正常ヒト線維芽細胞を９６穴プレートに３．５×１０３播種し、５日間培養した。
コンフルエントの状態で、被験クリームの濃度が０．１５６％〜２０％となるように混合希釈した培地に交換し、細胞を被験クリームに暴露させた。
２０時間暴露後ＭＴＴアッセイ法を用いて細胞生存率を求めた。
【００４０】
３．結果
ラウリル硫酸ナトリウムを含有しないクリームを各種濃度で細胞に暴露したときの生存率を図１に、０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させたクリームを各種濃度で細胞に暴露したときの生存率を図２に示す。
図１に示すように、各例ともラウリル硫酸ナトリウムを含有しないクリームを各種濃度で細胞に暴露したとき、培地中のクリームの濃度が０．１５６％から２０％に増大するにつれて、生存率は約８０％から約６０％にほぼ同様に低下した。
一方、図２に示すように、０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させたクリームを各種濃度で細胞に暴露したとき、培地中のクリームの濃度を０．１５６％から１０％まで増大させても、各例とも細胞生存率は約８０％から約７０％にほぼ同様に低下する程度であった。
しかしながら、培地中のクリームの濃度を２０％にすると０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させた試験例１のクリームは５４％の細胞生存率を維持したが、０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させた参考比較例１及び２のクリームでは細胞が殆ど死滅した（細胞生存率１％）。
従って、試験例１のクリームはラウリル硫酸ナトリウムの刺激を緩和する効果が特に優れている。
【００４１】
＜ヒトパッチテストによる刺激緩和性試験＞
ＤＥＧ−ＤＡ５、ＤＥＧ−ＤＡ５を油剤として配合したクリーム（試験例１とする）、流動パラフィン、流動パラフィンを配合したクリーム（参考比較例１）について、ラウリル硫酸ナトリウムの刺激を緩和する効果をヒトパッチテストにて評価した。
１．前処理被験品
ＤＥＧ−ＤＡ５、流動パラフィン並びに表５の組成の試験例１、参考比較例１のクリームをパッチテスト被験品を適用する前に皮膚に塗布した。
２．パッチテスト被験品
０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液と滅菌水（対照）をパッチテスト被験品とした。
【００４２】
３．被験者
過去のパッチテストにおいてラウリル硫酸ナトリウム０．１〜０．５％水溶液で擬陽性反応以上を示し、貼付部位にかゆみ、かぶれなどの皮膚症状がでていない、健康な２０〜５０代の１２名（男３名、女９名）を用いた。
４．試験方法
前処理被験品を塗布し、その後、パッチテスト被験品を検体とした２４時間閉塞貼付試験を行った。被験者の上腕内側部にあらかじめ１０ｍｍ×３０ｍｍの範囲を片腕３箇所および２箇所（両腕で５箇所）マーキングし、各箇所の経皮水分蒸散量をＤｅｌｆｉｎ製ｖａｐｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。次に、前処理被験品４品を１箇所ずつ１０μＬ塗布し５〜１０分程度なじませた（残り１箇所は前処理被験品無塗布）。前処理被験品が皮膚になじんだことを確認後、パッチテスト被験品約２０μＬを人体貼付試験用フィンチャンバー（直径１１ｍｍ大正製薬）上の濾紙に滴下し、直ちに被験者の５箇所のマーキング箇所に２２時間閉塞貼付した。フィンチャンバーを除去して、２時間後（貼付２４時間後）および翌日２４時間後（貼付４８時間後）に表６に示す判定基準に従って、皮膚反応を目視観察した。同時に経皮水分蒸散量を測定した。
【００４３】
【表６】
【００４４】
５．目視判定結果
目視判定結果を表７に示す。
前処理被験品無塗布の場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の皮膚刺激評点平均値０．７５０であるが、前処理被験品を塗布することにより、皮膚刺激評点平均値が低減する。特に、ＤＥＧ−ＤＡ５（０．２０８）、試験例１のクリーム（０．１６７）は刺激緩和効果が顕著であり、前処理被験品無塗布と比べて皮膚刺激評点平均値が２／１０〜３／１０に低減している。参考比較例１のクリーム（０．４５８）は、前処理被験品無塗布と比べて６／１０であり刺激緩和効果が認められるが、流動パラフィン（０．６６７）は、前処理被験品無塗布と比べて９／１０であり、刺激緩和効果は殆ど認められない。
【００４５】
前処理被験品無塗布の場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の皮膚刺激評点平均値は１．０８３である。前処理被験品塗布効果については、ＤＥＧ−ＤＡ５（０．３３３）は前処理被験品無塗布と比べて３／１０であり、顕著な刺激緩和効果が認められる。試験例１のクリーム（０．５８３）は前処理被験品無塗布と比べて５／１０であり、刺激緩和効果が認められる。参考比較例１のクリーム（０．７９２）は前処理被験品無塗布と比べて７／１０であり、弱いながらも刺激緩和効果が認められる。一方、流動パラフィンを塗布した場合には皮膚刺激評点平均値が１．２９２であり、前処理被験品無塗布と比べて１２／１０であり、ラウリル硫酸ナトリウムの刺激をやや増強する結果である。
ＤＥＧ−ＤＡ５、並びにＤＥＧ−ＤＡ５を配合した試験例１のクリームが顕著な刺激緩和作用を有することが確認できた。
【００４６】
【表７】
【００４７】
６．経皮水分蒸散量測定結果
経皮水分蒸散量測定結果を表７に示す。
前処理被験品無塗布の場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の経皮水分蒸散量は８である。滅菌水を貼付したときの経皮水分蒸散量は３であり、それと比べて明らかに皮膚バリアが破壊され、肌荒れが進んでいることがわかる。ＤＥＧ−ＤＡ５、試験例１のクリームを事前に塗布することにより、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の経皮水分蒸散量はそれぞれ５及び４であり、前処理被験品無塗布８の約半分に抑制される。
従って、刺激緩和効果及び肌荒れ防止効果が発揮されている。参考比較例１のクリームを事前に塗布した場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の経皮水分蒸散量は７であり、前処理被験品無塗布８と殆ど変わらず、刺激緩和効果及び肌荒れ防止効果が殆ど認められない。流動パラフィンを事前に塗布した場合は、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付２４時間後の経皮水分蒸散量は１１であり、前処理被験品無塗布８の約１．４倍であり、皮膚刺激並びに肌荒れが増強されている。
【００４８】
前処理被験品無塗布の場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の経皮水分蒸散量は１２に増大し、肌荒れが進行している。ＤＥＧ−ＤＡ５、試験例１のクリームを事前に塗布することにより、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の経皮水分蒸散量はどちらも４であり、前処理被験品無塗布１２の１／３である。そして、前処理被験品無塗布、滅菌水貼付４８時間後の経皮水分蒸散量２との差が小さい。従って、肌荒れは進行せず軽微であり、肌荒れが顕著に抑制されている。参考比較例１のクリームを事前に塗布した場合、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の経皮水分蒸散量は８であり、前処理被験品無塗布１２の２／３である。肌荒れ防止効果が認められるが、ＤＥＧ−ＤＡ５、試験例１のクリームほど顕著ではない。流動パラフィンを事前に塗布した場合は、０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液貼付４８時間後の経皮水分蒸散量は１５であり、前処理被験品無塗布１２の約１．３倍であり、皮膚刺激並びに肌荒れが増強されている。
【００４９】
ＤＥＧ−ＤＡ５、並びにＤＥＧ−ＤＡ５を配合した試験例１のクリームが顕著な刺激緩和作用及び肌荒れ防止効果を有することが確認できた。
【００５０】
＜アトピー性皮膚炎または皮脂欠乏症を有する男性２０名のパッチテストによる刺激緩和効果試験＞
ＤＥＧ−ＤＡ５（ＤＥＧ−ＤＡ５）、ＤＥＧ−ＤＡ５を配合したクリームのアトピー性皮膚炎または皮脂欠乏症の被験者に対する刺激緩和効果をヒトパッチテストにて検証した。
【００５１】
１．被験者
１−１ 年齢構成
１９歳〜４５歳までの男性２０例で平均年齢は２７．９歳であった。試験途中の脱落はなかった。
１−２ 被験者の皮膚疾患
事前に試験担当医師が被験者の症状について診断した。アトピー性皮膚炎１１例、皮脂欠乏症９例であった。アトピー性皮膚炎疾患の被験者は軽症が７例、軽症〜中等症が２例、中等症が２例であった。
【００５２】
２．前処理被験品
ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５を配合したクリーム３種、参考比較例として化粧品用油剤として一般的に使用される流動パラフィンとスクワランを配合したクリーム４種及び皮膚科で処方される保湿剤の代表としてワセリンを前処理被験品とした。無処理を対照とした。
１．ＤＥＧ−ＤＡ５を２０％配合した試験例１のクリーム
２．ＤＥＧ−ＤＡ５を１０％配合した試験例２のクリーム
３．ＤＥＧ−ＤＡ５を５％配合した試験例３のクリーム
４．流動パラフィンを２０％配合した参考比較例１のクリーム
５．流動パラフィンを１０％配合した参考比較例３のクリーム
６．スクワランを２０％配合した参考比較例２のクリーム
７．スクワランを１０％配合した参考比較例４のクリーム
８．ＤＥＧ−ＤＡ５
９．ワセリン（日興リカ製）
１０．無処理 （対照）
試験例１、参考比較例１、２のクリームの処方は表５に示した。試験例４、５、参考比較例３、４のクリームの処方を表８に示す。
【００５３】
前処理剤の安全性試験
前処理剤の安全性確認試験のため２４時間クローズドパッチテストを実施した。貼付した４被験物質［ＤＥＧ−ＤＡ５配合２０％クリーム（試験例１）、流動パラフィン２０％配合クリーム（参考比較例１）、スクワラン２０％配合クリーム（参考比較例２）、ワセリン］の目視評価結果を表８に示した。ＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームや流動パラフィン配合クリームが各判定時間で全陰性の結果に対し、スクワラン配合クリームでスコア３を示した被験者が２４ｈ判定で１名、ワセリンではスコア１を示した被験者が２４ｈで１名認めた。しかし、４８ｈ、7日目では刺激反応が低減しており、アレルギー症状ではないことが確認できた。以上の結果より、４被験物質は、２４ｈ閉塞貼付結果、明らかな一次皮膚刺激性はないことが確認できた。
【００５４】
【表８】
【００５５】
３．パッチテスト被験品
皮膚一次刺激の緩和効果を評価するため、皮膚刺激物質として０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（関東化学）水溶液（以下、ＳＬＳと呼ぶ）をパッチテスト被験品とした。各塗布部には、対照としてそれぞれ滅菌水を同時に貼付した。
【００５６】
４．変法クローズドパッチテスト試験方法
被験者の背部にプラスチック枠を用いて１０ｍｍ×３０ｍｍの領域を１０箇所設定し、ＤＥＧ−ＤＡ５、ワセリン並びに試験例１〜５、参考比較例１〜４のクリームの一定量（約１５μＬ）を微量分注器で量り採り、１箇所に１種類の前処理被験品を塗布した。前処理被験品塗布領域は９箇所であり、残りの１箇所は対照として無処理区とした。
その後、皮膚刺激物質である０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ＳＬＳ）および対照の滅菌水をパッチテスト被験品として２４時間クローズドパッチテストを実施した。パッチテストには大正製薬のフィンチャンバーを使用した。
塗布部は背骨を挟んで左右5箇所を選択した。塗布部は試験担当医師が被験者の背部を所見し、紅斑等の炎症部位は避けて前処理被験品塗布、パッチ絆貼付を行った。
【００５７】
５．評価項目と評価時期
以下の２項目を評価した。
１) 皮膚所見： パッチテストによる皮膚変化の目視判定（試験２日目、３日目、７日目）
２) 理学検査： vapometer（Delfin）による経表皮水分蒸散量（試験２日目、３日目）
【００５８】
６．評価方法
６．１ 皮膚所見
目視判定は皮膚刺激判定基準（表９）に準じて試験担当医師が行った。判定結果は評点にかえ平均値を算出した。得られた値を無塗布部、ワセリン塗布部と比較して有効性を判断した。
【００５９】
【表９】
【００６０】
６．２ 理学検査
vapometerを用いて得られた経表皮水分蒸散量測定値は、各パッチ絆貼付部位より無貼付部位値を差し引いた値を解析に用いた。それぞれの被験物質塗布部の値と無塗布部、ワセリン塗布部と比較して、有効性を判断した。
【００６１】
７．皮膚科医による目視判定
貼付２４時間後、４８時間後、７日目に皮膚刺激基準に従って試験担当医師が目視判定した。貼付２４時間後の目視判定結果を表１０に、貼付４８時間後の目視判定結果を表１１に示す。図３、図４に各前処理剤における２０名の０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ＳＬＳ）皮膚刺激スコアのうち、皮膚刺激基準スコア３、４だけを抜粋し、２４時間後、４８時間後の総和人数を示した。皮膚刺激基準スコアが４を超える被験者はいなかった。
２４時間判定では、無塗布部位と比較してＤＥＧ−ＤＡ５塗布部位、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）塗布部位で明らかに目視評価スコア３，４以上を示した被験者が少なく、次いでＤＥＧ−ＤＡ５ １０％配合クリーム（試験例２）、ＤＥＧ−ＤＡ５ ５％配合クリーム（試験例３）であった。ワセリンは０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ＳＬＳ）貼付による目視評価スコア３，４以上を示した被験者が５人と無塗布部位の１２人と比較すると、少ない結果となったが、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームと比較するとその人数は多かった。ＤＥＧ−ＤＡ５配合はスコア１以上の合計点数として見ると全体的に刺激が緩和されていることが認められ、さらに、前述のように刺激が強いスコア３以上も少ないことが認められる。
Wilcoxon符号付順位和検定の結果、ＤＥＧ−ＤＡ５塗布部位（ＤＥＧ−ＤＡ５）、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）塗布部位、ＤＥＧ−ＤＡ５ １０％クリーム（試験例２）塗布部位でワセリン塗布部位と比較して有為にスコアが低い結果となった（p<0.05）。ＤＥＧ−ＤＡ５ ５％配合クリーム（試験例３）では抑制傾向はみられたものの有為差はなかった。また、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）は、流動パラフィン２０％配合クリーム（参考比較例１）、スクワラン２０％配合クリーム（参考比較例２））と比較して有意に刺激スコアが抑制されていた。さらに、ＤＥＧ−ＤＡ５ １０％配合クリーム（試験例２）は、流動パラフィン１０％配合クリーム（参考比較例３）、スクワラン１０％配合クリーム（参考比較例４）と比較して有意に刺激スコアが抑制されていた。
【００６２】
４８時間判定では、無塗布部位と比較してＤＥＧ−ＤＡ５塗布部位、ＤＥＧ−ＤＡ５ ５％配合クリーム（試験例３）塗布部位で明らかに目視評価スコア３，４以上を示した被験者が少なく、次いでＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）、流動パラフィン２０％配合クリーム（参考比較例１）であった。ワセリンはＳＬＳ貼付による目視評価スコア３，４以上を示した被験者が８人と無塗布部位の１５人と比較すると、少ない結果となったが、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームと比較するとその人数は多かった。
Wilcoxon符号付順位和検定の結果、ＤＥＧ−ＤＡ５塗布部位（ＤＥＧ−ＤＡ５）、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）塗布部位、ＤＥＧ−ＤＡ５ ５％クリーム（試験例３）塗布部位でワセリン塗布部位と比較して有為にスコアが低い結果となった（p<0.05）。また、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）はスクワラン２０％配合クリーム（参考比較例２）と比較して有意に刺激スコアが抑制されていた（p<0.05）。
７日目判定は、アレルギー症状の有無を確認するために実施した。その結果、スコア１以上を示した被験者は１名のみで無塗布部のSLS貼付部位であり、前処理剤の影響はなかった。
【００６３】
【表１０】
【００６４】
【表１１】
【００６５】
【表１２】
【００６６】
８．機器測定による経表皮水分蒸散量
表１３、図５、図６に各被験物質の経表皮水分蒸散量値の平均値を示す。貼付２４ｈ後では、SLS貼付部位でその刺激性によるＴＥＷＬ値抑制傾向が認められた箇所はＤＥＧ−ＤＡ５、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）、ＤＥＧ−ＤＡ５ １０％配合クリーム（試験例２）であった。ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％クリーム（試験例１）、ＤＥＧ−ＤＡ５ １０％クリーム（試験例２）は無塗布部位に対して、またＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％クリーム（試験例１）はワセリン塗布部位に対しても有為に刺激抑制効果が認められた(p<0.05)。貼付４８ｈ後では、すべての前処理剤において無塗部位と比較するとSLS貼付によるＴＥＷＬ値上昇が有為に抑制されていた（p<0.05）。特にＤＥＧ−ＤＡ５（ＤＥＧ−ＤＡ５）、ＤＥＧ−ＤＡ５ ２０％配合クリーム（試験例１）ではワセリン塗布部位と比較しても有為に抑制された（ｐ<0.05）。
【００６７】
【表１３】
【００６８】
１３．ＤＥＧ−ＤＡに関する被験者評価試験まとめ
本試験では、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５を配合したクリームの刺激成分浸透抑制効果をアトピー性皮膚炎患者の方、皮脂欠乏症の方２０名を対象にして検証した。その結果、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームが濃度依存的にＳＬＳの刺激を抑制する傾向が認められ、ヒトに用いる際に効果を発揮するおおよその濃度が示唆された。
また、ＤＥＧ−ＤＡ５およびＤＥＧ−ＤＡ５配合クリームのアトピー性皮膚炎疾患者、皮脂欠乏症疾患者に対する２４時間クローズドパッチテストによる安全性確認ができた。
以上の結果より、ＤＥＧ−ＤＡ５を配合した化粧料は、バリア機能が低下したアトピー性皮膚炎疾患者、皮脂欠乏症者の使用に適している。
【００６９】
[油性組成物に関する実施例]
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステル（ＤＥＧ−ＤＡ）と２価アルコールを含有する油性組成物に関する実施例及び比較例について以下に記載する。
【００７０】
＜ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルを含有する油性組成物の調製並びに安定性評価試験＞
油性組成物の調製
実施例１〜５、比較例１〜５の油性組成物を、表１４の処方にて、１〜９の成分を加熱溶解し、攪拌しながら冷却して調製した。
【００７１】
油性組成物の安定性評価
ガラス瓶に油性組成物を充填し、４０℃の恒温槽に入れ、１ヵ月後の安定性（外観）を以下の基準により評価した。
○：変化なし
×：液状油が分離した
【００７２】
２価のアルコールであるジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールを配合した実施例１〜５は４０℃１ヶ月で変化せず、安定であった。
２価アルコールを配合しない比較例１、２価のアルコールに換えてエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、グルコース、ラフィノースを配合した比較例２〜５は４０℃1ヶ月で、液状油が分離した。
【００７３】
【表１４】
【００７４】
＜コラーゲンゲル法を用いた実施例１の油性組成物の刺激緩和性試験＞
比較例５
実施例１の油剤（ＤＥＧ−ＤＡ５）をスクワランに置き換え、ジプロピレングリコールの換わりに油性増粘剤のパルミチン酸デキストリンを配合して安定化させた比較例６の油性組成物を、表１５の処方にて成分１〜５を加熱溶解し、攪拌しながら冷却して調製した。
【００７５】
【表１５】
【００７６】
＜コラーゲンゲル法を用いた刺激緩和性試験＞
実施例１と比較例６の油性組成物の刺激緩和作用を比較した。
１．被験物質
実施例１、比較例６の油性組成物をそのまま、あるいは動物やヒトで刺激性があると報告されているラウリン酸を油性組成物中に０．５質量％、０．８質量％添加して被験物質とした。
【００７７】
２．試験方法
２．１ コラーゲンゲルの作製
タイプＩ−ＡＣコラーゲン（高研）水溶液と正常ヒト線維芽細胞（CAMBLEX製）の培地中懸濁液、並びに適量の再構築液をスターラーで混合して調製し、タイプＩ−ＡＣコラーゲン（高研）の最終濃度０．１質量％、正常ヒト線維芽細胞（CAMBLEX製）の最終濃度４．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとして、６ｗｅｌｌカルチャーインサート（ＦＡＬＣＯＮ製）に１ｍＬ滴下した。培養培地はＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳを用いた。コラーゲンゲルを、約１６時間（１２時間〜２４時間）培養した。
２．２ 被験物質のコラーゲンゲルへの適用
２．１で作製したコラーゲンゲル上にラウリン酸０．５質量％、０．８質量％添加および無添加の被験物質を１ｇ添加し、２４時間暴露させた。２４時間暴露後、被験物質を除去しＭＴＴａｓｓａｙによる細胞生存率を測定・算出し、細胞生存率のラウリル硫酸ナトリウム濃度依存性を調べた。
【００７８】
３．結果
結果を図７、表１６に示す。
【００７９】
【表１６】
【００８０】
実施例１の油性組成物にラウリン酸を０．５質量％混合しても、細胞生存率は６２．１％であったが、実施例１に配合した油剤（ＤＥＧ−ＤＡ５）をスクワランに置き換えた比較例６にラウリン酸を０．５質量％混合した場合には、細胞生存率が７．９％に低下した。本発明の油性組成物の顕著な刺激緩和作用が確認された。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】DEG−DAについて、ラウリル硫酸ナトリウムを含有しないクリームを各種濃度で細胞に暴露したときの生存率
【図２】DEG−DAについて、０．１％の濃度でラウリル硫酸ナトリウムを含有させたクリームを各種濃度で細胞に暴露したときの生存率
【図３】DEG−DAについて、24時間判定におけるスコア３，４を示した被験者の総和
【図４】DEG−DAについて、48時間判定におけるスコア３，４を示した被験者の総和
【図５】DEG−DAについて、貼付２４ｈ後の経表皮水分蒸散量平均値（平均値±S.D.）
【図６】DEG−DAについて、貼付４８ｈ後の経表皮水分蒸散量平均値（平均値±S.D.）
【図７】実施例１に関する細胞生存率試験結果
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルと２価アルコールを含有する油性組成物。
【請求項２】
２価のアルコールが、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、プロピレングリコールのいずれか１つあるいは複数であることを特徴とする請求項１記載の油性組成物。
【請求項３】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルであることを特徴とする請求項１又は２記載の油性組成物。
【請求項４】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モルであることを特徴とする請求項１又は２記載の油性組成物。
【請求項５】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの２５℃における粘度が２，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする請求項１又は２記載の油性組成物。
【請求項６】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルが皮膚刺激緩和成分であること特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の油性組成物。
【請求項７】
顔用または身体用の保湿化粧料又は皮膚外用剤であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の油性組成物。
【請求項８】
請求項７記載の油性組成物からなる皮膚刺激緩和化粧料。
【請求項１】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルと２価アルコールを含有する油性組成物。
【請求項２】
２価のアルコールが、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、プロピレングリコールのいずれか１つあるいは複数であることを特徴とする請求項１記載の油性組成物。
【請求項３】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モル〜０．８モル：１．０モルであることを特徴とする請求項１又は２記載の油性組成物。
【請求項４】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルは、構成するダイマージリノール酸とジエチレングリコールの比率が、ダイマージリノール酸：ジエチレングリコール＝０．５モル：１．０モルであることを特徴とする請求項１又は２記載の油性組成物。
【請求項５】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルの２５℃における粘度が２，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする請求項１又は２記載の油性組成物。
【請求項６】
ダイマージリノール酸ジエチレングリコールオリゴマーエステルが皮膚刺激緩和成分であること特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の油性組成物。
【請求項７】
顔用または身体用の保湿化粧料又は皮膚外用剤であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の油性組成物。
【請求項８】
請求項７記載の油性組成物からなる皮膚刺激緩和化粧料。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００９−１０７９８４（Ｐ２００９−１０７９８４Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８３０７５（Ｐ２００７−２８３０７５）
【出願日】平成１９年１０月３１日（２００７．１０．３１）
【出願人】（５９３１０６９１８）株式会社ファンケル (310)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３１日（２００７．１０．３１）
【出願人】（５９３１０６９１８）株式会社ファンケル (310)
【Ｆターム（参考）】
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