ダビガトランエテキシラートの製造方法
【化１】
本発明は、ダビガトランエテキシラートおよび式７の類似化合物の改善された製造方法に関する。
本発明は、ダビガトランエテキシラートおよび式７の類似化合物の改善された製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンズアミジン、特に、ダビガトランエテキシラート（ＣＡＳ ５９３２８２−２０−３）は、トロンビン阻害およびトロンビン時間延長活性を有する活性物質として、国際特許出願ＷＯ ９８／３７０７５によりすでに知られている。化学式Iの化合物の主な適応分野は、術後の深部静脈血栓症の予防および脳卒中の予防（心房細動に起因する脳卒中の予防、略して、ＳＰＡＦ）である。
ＷＯ ９８／３７０７５において、対応する置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンゾニトリルをアンモニアと反応させることによって、置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンズアミジンを製造することが提案されている。この方法は、製造上の観点から極度に煩雑であり、処理しなければならない大量の酸を生じる（ＷＯ ２００７／０７１７４３、ＷＯ ２００７／０７１７４２も参照）。
【発明の概要】
【０００２】
ダビガトランエテキシラートおよびその類似化合物を調製するための改善された方法を以下に記載する。新しい出発物質への切り替え、相間移動触媒作用の使用、およびカップリング試薬を用いないベンゾイミダゾールの生成によって、ダビガトランエテキシラートの著しくより効率的な合成が実現される。中間体のカップリングにおける高い選択性（ステップ２）が、新しい合成経路の経済性に大きく寄与する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
本発明は、式７の化合物の調製方法を記載する。
【０００４】
【化１】
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、ここで、また以下で、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、Ｈａｌ＝塩素または臭素であり、好ましくは塩素であり、本発明によれば、５として、ハロ酢酸無水物（５ｂ−１）、ハロ酢酸（５ｂ−２）、オルト−ハロアセテート（５ｂ−３）、またはハロアセチルクロリド（５ｂ−４）を使用でき、好ましくは、５として、ハロ酢酸無水物（５ｂ−１）またはオルトハロアセテート（５ｂ−３）を用いる。
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、ここで、また以下で、それぞれ互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシルを表し、特に好ましくは、メチル、エチルまたはヘキシル、特に、Ｒ1＝ヘキシル、Ｒ2＝メチル、およびＲ3＝エチルを表す。
【０００５】
ステップ１ａでは、ｐ−アミノベンズアミジン（１）およびＣ1-6−アルキルクロロホルメート（２）を反応させて、中間体（３）（４−アミノベンズアミジン−Ｃ1-6−アルキル−カルバメート）を生成する。
【０００６】
【化２】
【０００７】
これを行うために、好ましくは塩酸塩としての、特に好ましくは二塩酸塩としての、アミノベンズアミジン（１）を、アセトン、酢酸エチルおよび酢酸ブチルの中から選択される極性溶媒、好ましくはアセトン中で、４０℃未満、好ましくは１０から３５℃、特に好ましくは１５から２５℃、特に１８から２２℃に冷却する。次いで、ＮａＯＨまたは類似の塩基、およびクロロホルメート（２）（Ｒ1＝Ｃ1-6−アルキル）を添加する。約５から３０分、好ましくは１０から２０分の反応時間の後、相が分離する。
混合物を蒸発減量し、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される極性溶媒、好ましくは酢酸ブチルで希釈し、水で抽出することによって精製する。
次いで、生成物を、塩酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸の中から選択される酸Ｓ、好ましくは塩酸により析出させ、任意選択で、アセトン、酢酸ブチルおよび酢酸エチルまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒、好ましくはアセトンと酢酸ブチルの混合物で洗浄する。アセトンと酢酸ブチルの好ましい混合比は１：１である。化合物３が、前記酸Ｓの対応する塩として得られる。
【０００８】
平行するステップ１ｂでは、化合物４を化合物５と反応させて、中間体６を得る。
【０００９】
【化３】
【００１０】
カップリング剤によって活性化させたカルボン酸または酸クロリドによるベンゾイミダゾールの合成は知られているが、α−モノクロロ酢酸無水物によるものは、これまで記載されていない。本発明によれば、次の化合物を、５として使用し得る。
・変形形態１ｂ−１：ハロ酢酸無水物（５ｂ−１）；
・変形形態１ｂ−２：ハロ酢酸（５ｂ−２）；
・変形形態１ｂ−３：オルト−ハロアセテート（５ｂ−３）、好ましくは、式、Ｈａｌ−ＣＨ3−Ｃ（ＯＲ4）3、（Ｒ4は、互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、好ましくは、互いに独立に、メチルまたはエチルを表す）のもの；例として、２，２，２−トリエトキシ−クロロエタンを挙げることができる；
・変形形態１ｂ−４：ハロアセチルクロリド（５ｂ−４）。
ここで、ハロゲン（Ｈａｌ）＝臭素または塩素であり、好ましくは塩素を表す。変形形態１ｂ−１、１ｂ−２、１ｂ−３および１ｂ−４のいずれにおいても、ジアミン（４）（Ｒ2/3＝Ｃ1-6−アルキル）を予め分離する必要はない。先行技術において記載されている、ニトロ化合物の還元反応による生成物溶液を反応させてもよい（ＷＯ ９８／３７０７５、ＷＯ ２００７／０７１７４３、ＷＯ ２００７／ ０７１７４２を参照）。
【００１１】
変形形態１ｂ−１では、化合物４を、冷却した溶媒に懸濁する。この溶媒は、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびテトラヒドロフランの中から選択され、好ましくは、酢酸エチルであり、温度は、５０℃未満、好ましくは０から３０℃、特に好ましくは５から２５℃、特に１８から２２℃である。懸濁液に、例えば、クロロ酢酸無水物（５ｂ−１’）を加え、次いで、５０から８０℃、好ましくは５５から７５℃、特に好ましくは６０から７０℃、特に６５℃に加熱する。１から６時間、好ましくは１から４時間、特に好ましくは１から３時間、特に２時間後に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの中から選択される弱い塩基、好ましくは炭酸カリウムを、２０から６０℃、好ましくは３０から５０℃、特に好ましくは３５から４５℃、特に４０℃の温度で添加し、混合物は、さらに、３０から６０分間、好ましくは４０から５０分間、特に好ましくは４５分間撹拌する。濾過後、濾液を、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびテトラヒドロフランの中から選択される溶媒、好ましくは酢酸エチルで洗浄し、次いで、蒸発減量し、２５から６５℃、好ましくは３５から５５℃、特に好ましくは４０から５０℃、特に４５℃の温度で、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランの中から選択される別の溶媒、好ましくはＭＴＢＥを添加することによって、析出させる。析出は、混合物を冷却することによって改善できる。こうして得られた生成物を、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸エチルとＭＴＢＥの混合物で洗浄する。フィルターケーキを乾燥した後、生成物６が得られる。
変形形態１ｂ−２：モレキュラーシーブ（４オングストローム）、および、例えば、クロロ酢酸を、トルエン中の化合物４に加える。混合物を、ｍａｘ．６０℃に、好ましくは３０から５５℃、特に好ましくは３５から５５℃、特に５０℃に加熱し、撹拌する。１から８時間、好ましくは１から６時間、特に好ましくは１から４時間、特に３時間後に、混合物を、ｍａｘ．２０℃に冷却し、生成物を析出させる。こうして得られた生成物を、トルエンで洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物６が得られる。
【００１２】
変形形態１ｂ−３では、化合物４を、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびテトラヒドロフランの中から選択される極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに懸濁し、例えば、オルトクロロアセテート（５ｂ−３’）、および任意選択でｐ−トルエンスルホン酸を添加し、次いで、混合物を、４０から８０℃、好ましくは５０から７０℃、特に好ましくは５５から６５℃、特に６０℃に加熱する。１から６時間、好ましくは２から５時間、特に好ましくは２．５から３．５時間、特に３時間後に、反応混合物を、真空中で蒸発減量し、残留物を、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランの中から選択される溶媒、好ましくはＭＴＢＥにより析出させる。析出は、混合物を冷却することによって改善できる。こうして得られた生成物を、酢酸エチル、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸エチルとＭＴＢＥの混合物で洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物６が得られる。
変形形態１ｂ−４では、化合物４を、酢酸エチル、ＴＨＦおよびジオキサンの中から選択される溶媒に懸濁し、例えば、クロロアセチルクロリド（５ｂ−４’）に、５０℃で３時間以内に添加し、次いで、ＮａＯＨまたは類似の塩基によりアルカリ性とする。次に、水性相を分離除去し、有機相を蒸発減量し、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される極性溶媒に溶解させ、相を分離させ、有機相を再び蒸発減量する。残留物を、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランの中から選択される溶媒により析出させる。析出は、混合物を冷却することによって改善できる。こうして得られた生成物を、酢酸ブチル、酢酸エチル、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒で洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物６が得られる。
【００１３】
ステップ２において、中間体３および６を相間移動触媒作用により反応させ、ヨウ化物により活性化して、化合物７を生成する。
【００１４】
【化４】
【００１５】
ヨウ化物イオンを触媒として用いる、塩化アルキルとアミジンのカップリングは知られているが、これまで、このカップリング反応が、高い選択性をもつとは報告されておらず、これが、当技術分野において知られている合成が、２重に保護されたアミジンに変わった理由である。驚くべきことに、１つだけが保護されたｐ−アミノベンズアミジン（３）とのカップリング反応は、下に記載される方法を用いて、高い位置選択性（＞９９．７％）で実施できる。
この目的で、化合物３を、ＮａＯＨ、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの中から選択される塩基、好ましくはＮａＯＨと一緒に、トルエン、テトラヒドロフラン、２‐メチルテトラヒドロフラン、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸ブチルと、水との混合物に入れ、３０から６５℃、好ましくは４０から６０℃、特に好ましくは４５から５５℃、特に５０℃に加熱する。次いで、相を分離し、任意選択で、有機相を、再度水で抽出する。
有機相を、シクロヘキサンおよび水の中の化合物６、さらには、ヨウ化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドと合わせ、次いで、３０から６０℃、好ましくは３５から５０℃、特に好ましくは３５から４５℃、特に４０℃に加熱する。１から６時間、好ましくは１から４時間、特に好ましくは１から３時間、特に２時間後に、シクロヘキサンを留去し、酢酸ブチルを添加し、その混合物を、再び、５０から９０℃、好ましくは６０から８０℃、特に好ましくは６５から７５℃、特に７０℃に、１から６時間、好ましくは１から４時間、特に好ましくは１から３時間、特に２時間に渡って加熱する。次いで、相を分離し、任意選択で、有機相を水で抽出する。有機相を蒸発減量し、冷却し、濾過する。こうして得られた生成物を、酢酸ブチルおよびＭＴＢＥの中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸ブチルまたはこれらの混合物で洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物７が得られる（Ｒ1/2/3＝Ｃ1-6−アルキル）。
選択性および反応速度は、前記溶媒系によってかなり影響を受ける。特に、水と、酢酸ブチル／シクロヘキサンのような２種の異なる極性有機溶媒との２相系を用いる場合、前記反応は、卓越した反応時間内に、対応した高い生成物純度で完了できる。
【００１６】
第３ステップにおいて、先行技術と同様に、任意選択で、式７の化合物を７をメタンスルホン酸（９）と反応させることによって、メシレート（８）に変換してもよい。
【００１７】
【化５】
【００１８】
別の態様において、本発明は、上記方法の新しい中間体生成物に関する。これは、式３の化合物を含む。
【００１９】
【化６】
式中、基Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシル、特に好ましくは、メチル、エチルまたはヘキシル、特にｎ−へキシルを表す。
本発明は、さらに、式６の化合物に関する。
【００２０】
【化７】
式中、基Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、好ましくは、互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシル、特に好ましくは、メチル、エチルまたはヘキシルを表し、特に、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝エチルであり、また、Ｈａｌは、塩素または臭素、好ましくは塩素を表す。
【００２１】
定義
用語「Ｃ1-6−アルキル」（他の基の一部分であるものを含めて）とは、１から６個の炭素原子を有する分岐状および非分岐状アルキル基を意味し、用語「Ｃ1-4−アルキル」とは、１から４個の炭素原子を有する分岐状および非分岐状アルキル基を意味する。１から４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルが挙げられる。省略形である、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどもまた、前記の基に任意選択により用いてもよい。特に断らなければ、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義は、当該の基の全ての可能な異性体を含む。したがって、例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
本発明の範囲内では、「有機溶媒」とは、物理的な方法によって他の有機物質を溶解し得る有機低分子物質を意味する。溶媒としての溶解性に対する前提条件は、溶解過程の間に、溶けている物質も、溶かされる物質も、化学的に変化してはならない、すなわち、溶液の成分が、蒸留、晶析、昇華、蒸発および吸着のような物理的分離方法によって、それらの元の形で回収できることである。様々な理由で、純粋な溶媒だけでなく、溶解特性を組み合わせる混合物もまた使用され得る。例として、
・アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール；
・グリコール、好ましくは、エチレングリコール、ジエチレングリコール；
・エーテル／グリコールエーテル、好ましくは、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ−、ジ−、トリ−、ポリエチレングリコールエーテル；
・ケトン、好ましくは、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・エステル、好ましくは、酢酸エステル、グリコールエステル；
・アミド、特に、窒素化合物、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル；
・硫黄化合物、好ましくは、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン；
・窒素化合物、好ましくは、ニトロベンゼン；
・ハロ炭化水素、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、トリ−、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン；
・脂肪族または脂環式炭化水素、好ましくは、ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、テルペン−Ｌ；または
・芳香族炭化水素、好ましくは、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン；
あるいは、これらの対応する混合物が挙げられる。
［実施例］
【００２２】
ステップ１Ａ：４−アミノベンズアミジン−ｎ−へキシルカルバメートの合成
【００２３】
【化８】
アミノベンズアミジン*２ＨＣｌ（２１．２ｇ）を、アセトン（１５０ｍｌ）に溶かし、２０℃の温度に調節し、水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｌ、４Ｍ）を滴下して加える。２０℃で、ｎ−ヘキシルクロロホルメート（１６．５ｇ）を計量供給する。アセトン（２０ｍＬ）ですすぎ洗いした後、混合物を、５〜１０℃でさらに１５分間撹拌する。次いで、相を分離する。有機相を真空で蒸発減量し、酢酸ブチル（１５０ｍＬ）で希釈し、再び相を分離する。混合物を水（４０ｍＬ）でもう一度抽出し、塩酸（９．８４ｍＬ、３２％）と一緒にする。水分離装置を用い、残留水を留去し、次に、蒸発減量する。懸濁液を、４５℃で、アセトン（１５０ｍＬ）と混合し、２０℃に冷却し、吸引濾過する。それを、酢酸ブチルとアセトンの混合物（１００ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、２９．２ｇの生成物３を得る（理論値の９７．２％）。
【００２４】
ステップ１Ｂ：６（β−アラニン−Ｎ−［［１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−クロロメチル］−５−カルボニル］−Ｎ−２−ピリジニル−エチルエステル）の合成
【００２５】
【化９】
合成の変形形態に応じて、５は、クロロ酢酸無水物（５ｂ−１’）、クロロ酢酸（５ｂ−２’）、またはオルトクロロアセテート（５ｂ−３’）、またはクロロアセチルクロリド（５ｂ−４’）であり得る。
【００２６】
変形形態１ｂ−１：化合物４（２８．０ｇ）を、２０℃で酢酸エチル（１２０ｍＬ）に懸濁させる。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）とクロロ酢酸無水物（５ｂ−１’）（１４．５ｇ）の混合物を、２０℃でゆっくりと加え、次に、６５℃に加熱する。２時間の撹拌後に、炭酸カリウム（１５．０ｇ）を、４０℃で加え、４５分後に濾過する。フィルター残留物を酢酸エチル（８．０ｍＬ）で洗う。濾液を、真空で蒸発減量し、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）により４５℃で析出させる。−２℃に冷却し、濾過する。生成物を、酢酸エチルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物（５０ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、２９．６ｇの生成物６（理論値の９０．３％）を得る。
変形形態１ｂ−２：トルエン（２０ｍＬ）中の化合物４（２ｇ）を、モレキュラーシーブ（４Ａ、２ｇ）およびクロロ酢酸（２．０８ｇ）と一緒にする。混合物を、５０℃に加熱し、撹拌する。約３時間後に、混合物を２０℃未満に冷却し、生成物を析出させる。こうして得た生成物をトルエンで洗う。フィルターケーキを乾燥後、生成物６を得る（理論値の３０％）。
変形形態１ｂ−３：化合物４（４．２８ｇ）を、周囲温度で酢酸エチル（２６ｍＬ）に懸濁させ、オルトクロロアセテート（５ｂ−３’）（２．７９ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０２ｇ）と一緒にし、次いで、６０℃に加熱する。３時間の撹拌後、反応混合物を、真空で蒸発減量し、残留物を、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で晶析させ、濾過する。生成物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、４．７７ｇの生成物６を得る（理論値の９５．２％）。
変形形態１ｂ−４：化合物４（２８．０ｇ）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）に懸濁させる。次いで、２．５時間以内に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）とクロロアセチルクロリド（５ｂ−４’）（１０．０ｇ）の混合物を５０℃で加え、次に、ＮａＯＨ（２ｍｏｌ／ｌ、５０ｍｌ）によりアルカリ性にする。次いで、水性相を分離して除き、有機相を蒸発減量し、酢酸ブチルに溶解させる。再び、相を分離し、有機相を真空で蒸発減量し、ＭＴＢＥ（２４０ｍＬ）により４５℃で析出させる。−２℃に冷却し、濾過する。生成物を、酢酸ブチルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物（５０ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、２３．３ｇの生成物６を得る（理論値の７１％）。
【００２７】
ステップ２：β−アラニン−Ｎ−［［２［［［４［［［（へキシルオキシ）カルボニル］４アミノ］−イミノメチル］フェニル］アミノ］メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５イル］カルボニル］−Ｎ−２−ピリジニル−エチルエステルの合成
【００２８】
【化１０】
化合物３（７．７ｇ）を、酢酸ブチル（６５ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ，４５％）および水（２５ｍＬ）に入れ、５０℃に加熱する。次いで、相を分離し、有機相を再び水（３０ｍＬ）で抽出する。有機相を、ヨウ化ナトリウム（１．５４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４．００ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．７５ｇ）、化合物６（１０．０ｇ）、シクロヘキサン（６５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）と一緒にし、４０℃で２時間撹拌する。次いで、シクロヘキサンを真空で留去し、酢酸ブチル（９５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌する。次に、相を分離し、有機相を水（１０ｍＬ）で２回抽出する。有機相を真空で蒸発減量し、溶液を０℃に冷却し、濾過する。生成物を酢酸ブチル（３０ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、１３．８ｇの生成物７を得る（理論値の８７．８％）。
【００２９】
ステップ３：β−アラニン−Ｎ−［［２−［［［４−［［［（へキシルオキシ）−カルボニル］４−アミノ］イミノメチル］フェニル］アミノ］メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５イル］カルボニル］−Ｎ−２−ピリジニル−エチルエステル−メタンスルホネート
【００３０】
【化１１】
化合物７（２０ｇ）を、周囲温度でアセトン（２３８ｍＬ）に懸濁させ、還流する。溶液を全て濾過し、アセトン（２０ｍＬ）ですすぎ洗いする。濾液を３３℃に冷却し、０℃に冷却した、メタンスルホン酸（３．０ｇ）のアセトン（３４ｍＬ）溶液を計量供給し、混合物をアセトン（５．０ｍＬ）ですすぎ洗いする。次いで、それを２０℃に冷却し、濾過する。生成物をアセトン（５４ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、２２．２ｇの生成物８を得る（理論値の９６．３％）。
【背景技術】
【０００１】
置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンズアミジン、特に、ダビガトランエテキシラート（ＣＡＳ ５９３２８２−２０−３）は、トロンビン阻害およびトロンビン時間延長活性を有する活性物質として、国際特許出願ＷＯ ９８／３７０７５によりすでに知られている。化学式Iの化合物の主な適応分野は、術後の深部静脈血栓症の予防および脳卒中の予防（心房細動に起因する脳卒中の予防、略して、ＳＰＡＦ）である。
ＷＯ ９８／３７０７５において、対応する置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンゾニトリルをアンモニアと反応させることによって、置換（４−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルアミノ）−ベンズアミジンを製造することが提案されている。この方法は、製造上の観点から極度に煩雑であり、処理しなければならない大量の酸を生じる（ＷＯ ２００７／０７１７４３、ＷＯ ２００７／０７１７４２も参照）。
【発明の概要】
【０００２】
ダビガトランエテキシラートおよびその類似化合物を調製するための改善された方法を以下に記載する。新しい出発物質への切り替え、相間移動触媒作用の使用、およびカップリング試薬を用いないベンゾイミダゾールの生成によって、ダビガトランエテキシラートの著しくより効率的な合成が実現される。中間体のカップリングにおける高い選択性（ステップ２）が、新しい合成経路の経済性に大きく寄与する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
本発明は、式７の化合物の調製方法を記載する。
【０００４】
【化１】
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、ここで、また以下で、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、Ｈａｌ＝塩素または臭素であり、好ましくは塩素であり、本発明によれば、５として、ハロ酢酸無水物（５ｂ−１）、ハロ酢酸（５ｂ−２）、オルト−ハロアセテート（５ｂ−３）、またはハロアセチルクロリド（５ｂ−４）を使用でき、好ましくは、５として、ハロ酢酸無水物（５ｂ−１）またはオルトハロアセテート（５ｂ−３）を用いる。
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、ここで、また以下で、それぞれ互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシルを表し、特に好ましくは、メチル、エチルまたはヘキシル、特に、Ｒ1＝ヘキシル、Ｒ2＝メチル、およびＲ3＝エチルを表す。
【０００５】
ステップ１ａでは、ｐ−アミノベンズアミジン（１）およびＣ1-6−アルキルクロロホルメート（２）を反応させて、中間体（３）（４−アミノベンズアミジン−Ｃ1-6−アルキル−カルバメート）を生成する。
【０００６】
【化２】
【０００７】
これを行うために、好ましくは塩酸塩としての、特に好ましくは二塩酸塩としての、アミノベンズアミジン（１）を、アセトン、酢酸エチルおよび酢酸ブチルの中から選択される極性溶媒、好ましくはアセトン中で、４０℃未満、好ましくは１０から３５℃、特に好ましくは１５から２５℃、特に１８から２２℃に冷却する。次いで、ＮａＯＨまたは類似の塩基、およびクロロホルメート（２）（Ｒ1＝Ｃ1-6−アルキル）を添加する。約５から３０分、好ましくは１０から２０分の反応時間の後、相が分離する。
混合物を蒸発減量し、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される極性溶媒、好ましくは酢酸ブチルで希釈し、水で抽出することによって精製する。
次いで、生成物を、塩酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸の中から選択される酸Ｓ、好ましくは塩酸により析出させ、任意選択で、アセトン、酢酸ブチルおよび酢酸エチルまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒、好ましくはアセトンと酢酸ブチルの混合物で洗浄する。アセトンと酢酸ブチルの好ましい混合比は１：１である。化合物３が、前記酸Ｓの対応する塩として得られる。
【０００８】
平行するステップ１ｂでは、化合物４を化合物５と反応させて、中間体６を得る。
【０００９】
【化３】
【００１０】
カップリング剤によって活性化させたカルボン酸または酸クロリドによるベンゾイミダゾールの合成は知られているが、α−モノクロロ酢酸無水物によるものは、これまで記載されていない。本発明によれば、次の化合物を、５として使用し得る。
・変形形態１ｂ−１：ハロ酢酸無水物（５ｂ−１）；
・変形形態１ｂ−２：ハロ酢酸（５ｂ−２）；
・変形形態１ｂ−３：オルト−ハロアセテート（５ｂ−３）、好ましくは、式、Ｈａｌ−ＣＨ3−Ｃ（ＯＲ4）3、（Ｒ4は、互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、好ましくは、互いに独立に、メチルまたはエチルを表す）のもの；例として、２，２，２−トリエトキシ−クロロエタンを挙げることができる；
・変形形態１ｂ−４：ハロアセチルクロリド（５ｂ−４）。
ここで、ハロゲン（Ｈａｌ）＝臭素または塩素であり、好ましくは塩素を表す。変形形態１ｂ−１、１ｂ−２、１ｂ−３および１ｂ−４のいずれにおいても、ジアミン（４）（Ｒ2/3＝Ｃ1-6−アルキル）を予め分離する必要はない。先行技術において記載されている、ニトロ化合物の還元反応による生成物溶液を反応させてもよい（ＷＯ ９８／３７０７５、ＷＯ ２００７／０７１７４３、ＷＯ ２００７／ ０７１７４２を参照）。
【００１１】
変形形態１ｂ−１では、化合物４を、冷却した溶媒に懸濁する。この溶媒は、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびテトラヒドロフランの中から選択され、好ましくは、酢酸エチルであり、温度は、５０℃未満、好ましくは０から３０℃、特に好ましくは５から２５℃、特に１８から２２℃である。懸濁液に、例えば、クロロ酢酸無水物（５ｂ−１’）を加え、次いで、５０から８０℃、好ましくは５５から７５℃、特に好ましくは６０から７０℃、特に６５℃に加熱する。１から６時間、好ましくは１から４時間、特に好ましくは１から３時間、特に２時間後に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの中から選択される弱い塩基、好ましくは炭酸カリウムを、２０から６０℃、好ましくは３０から５０℃、特に好ましくは３５から４５℃、特に４０℃の温度で添加し、混合物は、さらに、３０から６０分間、好ましくは４０から５０分間、特に好ましくは４５分間撹拌する。濾過後、濾液を、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびテトラヒドロフランの中から選択される溶媒、好ましくは酢酸エチルで洗浄し、次いで、蒸発減量し、２５から６５℃、好ましくは３５から５５℃、特に好ましくは４０から５０℃、特に４５℃の温度で、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランの中から選択される別の溶媒、好ましくはＭＴＢＥを添加することによって、析出させる。析出は、混合物を冷却することによって改善できる。こうして得られた生成物を、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸エチルとＭＴＢＥの混合物で洗浄する。フィルターケーキを乾燥した後、生成物６が得られる。
変形形態１ｂ−２：モレキュラーシーブ（４オングストローム）、および、例えば、クロロ酢酸を、トルエン中の化合物４に加える。混合物を、ｍａｘ．６０℃に、好ましくは３０から５５℃、特に好ましくは３５から５５℃、特に５０℃に加熱し、撹拌する。１から８時間、好ましくは１から６時間、特に好ましくは１から４時間、特に３時間後に、混合物を、ｍａｘ．２０℃に冷却し、生成物を析出させる。こうして得られた生成物を、トルエンで洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物６が得られる。
【００１２】
変形形態１ｂ−３では、化合物４を、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびテトラヒドロフランの中から選択される極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに懸濁し、例えば、オルトクロロアセテート（５ｂ−３’）、および任意選択でｐ−トルエンスルホン酸を添加し、次いで、混合物を、４０から８０℃、好ましくは５０から７０℃、特に好ましくは５５から６５℃、特に６０℃に加熱する。１から６時間、好ましくは２から５時間、特に好ましくは２．５から３．５時間、特に３時間後に、反応混合物を、真空中で蒸発減量し、残留物を、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランの中から選択される溶媒、好ましくはＭＴＢＥにより析出させる。析出は、混合物を冷却することによって改善できる。こうして得られた生成物を、酢酸エチル、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸エチルとＭＴＢＥの混合物で洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物６が得られる。
変形形態１ｂ−４では、化合物４を、酢酸エチル、ＴＨＦおよびジオキサンの中から選択される溶媒に懸濁し、例えば、クロロアセチルクロリド（５ｂ−４’）に、５０℃で３時間以内に添加し、次いで、ＮａＯＨまたは類似の塩基によりアルカリ性とする。次に、水性相を分離除去し、有機相を蒸発減量し、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される極性溶媒に溶解させ、相を分離させ、有機相を再び蒸発減量する。残留物を、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランの中から選択される溶媒により析出させる。析出は、混合物を冷却することによって改善できる。こうして得られた生成物を、酢酸ブチル、酢酸エチル、ＭＴＢＥおよびテトラヒドロフランまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒で洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物６が得られる。
【００１３】
ステップ２において、中間体３および６を相間移動触媒作用により反応させ、ヨウ化物により活性化して、化合物７を生成する。
【００１４】
【化４】
【００１５】
ヨウ化物イオンを触媒として用いる、塩化アルキルとアミジンのカップリングは知られているが、これまで、このカップリング反応が、高い選択性をもつとは報告されておらず、これが、当技術分野において知られている合成が、２重に保護されたアミジンに変わった理由である。驚くべきことに、１つだけが保護されたｐ−アミノベンズアミジン（３）とのカップリング反応は、下に記載される方法を用いて、高い位置選択性（＞９９．７％）で実施できる。
この目的で、化合物３を、ＮａＯＨ、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの中から選択される塩基、好ましくはＮａＯＨと一緒に、トルエン、テトラヒドロフラン、２‐メチルテトラヒドロフラン、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸ブチルと、水との混合物に入れ、３０から６５℃、好ましくは４０から６０℃、特に好ましくは４５から５５℃、特に５０℃に加熱する。次いで、相を分離し、任意選択で、有機相を、再度水で抽出する。
有機相を、シクロヘキサンおよび水の中の化合物６、さらには、ヨウ化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドと合わせ、次いで、３０から６０℃、好ましくは３５から５０℃、特に好ましくは３５から４５℃、特に４０℃に加熱する。１から６時間、好ましくは１から４時間、特に好ましくは１から３時間、特に２時間後に、シクロヘキサンを留去し、酢酸ブチルを添加し、その混合物を、再び、５０から９０℃、好ましくは６０から８０℃、特に好ましくは６５から７５℃、特に７０℃に、１から６時間、好ましくは１から４時間、特に好ましくは１から３時間、特に２時間に渡って加熱する。次いで、相を分離し、任意選択で、有機相を水で抽出する。有機相を蒸発減量し、冷却し、濾過する。こうして得られた生成物を、酢酸ブチルおよびＭＴＢＥの中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸ブチルまたはこれらの混合物で洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物７が得られる（Ｒ1/2/3＝Ｃ1-6−アルキル）。
選択性および反応速度は、前記溶媒系によってかなり影響を受ける。特に、水と、酢酸ブチル／シクロヘキサンのような２種の異なる極性有機溶媒との２相系を用いる場合、前記反応は、卓越した反応時間内に、対応した高い生成物純度で完了できる。
【００１６】
第３ステップにおいて、先行技術と同様に、任意選択で、式７の化合物を７をメタンスルホン酸（９）と反応させることによって、メシレート（８）に変換してもよい。
【００１７】
【化５】
【００１８】
別の態様において、本発明は、上記方法の新しい中間体生成物に関する。これは、式３の化合物を含む。
【００１９】
【化６】
式中、基Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシル、特に好ましくは、メチル、エチルまたはヘキシル、特にｎ−へキシルを表す。
本発明は、さらに、式６の化合物に関する。
【００２０】
【化７】
式中、基Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、好ましくは、互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシル、特に好ましくは、メチル、エチルまたはヘキシルを表し、特に、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝エチルであり、また、Ｈａｌは、塩素または臭素、好ましくは塩素を表す。
【００２１】
定義
用語「Ｃ1-6−アルキル」（他の基の一部分であるものを含めて）とは、１から６個の炭素原子を有する分岐状および非分岐状アルキル基を意味し、用語「Ｃ1-4−アルキル」とは、１から４個の炭素原子を有する分岐状および非分岐状アルキル基を意味する。１から４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルが挙げられる。省略形である、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどもまた、前記の基に任意選択により用いてもよい。特に断らなければ、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義は、当該の基の全ての可能な異性体を含む。したがって、例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
本発明の範囲内では、「有機溶媒」とは、物理的な方法によって他の有機物質を溶解し得る有機低分子物質を意味する。溶媒としての溶解性に対する前提条件は、溶解過程の間に、溶けている物質も、溶かされる物質も、化学的に変化してはならない、すなわち、溶液の成分が、蒸留、晶析、昇華、蒸発および吸着のような物理的分離方法によって、それらの元の形で回収できることである。様々な理由で、純粋な溶媒だけでなく、溶解特性を組み合わせる混合物もまた使用され得る。例として、
・アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール；
・グリコール、好ましくは、エチレングリコール、ジエチレングリコール；
・エーテル／グリコールエーテル、好ましくは、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ−、ジ−、トリ−、ポリエチレングリコールエーテル；
・ケトン、好ましくは、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・エステル、好ましくは、酢酸エステル、グリコールエステル；
・アミド、特に、窒素化合物、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル；
・硫黄化合物、好ましくは、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン；
・窒素化合物、好ましくは、ニトロベンゼン；
・ハロ炭化水素、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、トリ−、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン；
・脂肪族または脂環式炭化水素、好ましくは、ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、テルペン−Ｌ；または
・芳香族炭化水素、好ましくは、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン；
あるいは、これらの対応する混合物が挙げられる。
［実施例］
【００２２】
ステップ１Ａ：４−アミノベンズアミジン−ｎ−へキシルカルバメートの合成
【００２３】
【化８】
アミノベンズアミジン*２ＨＣｌ（２１．２ｇ）を、アセトン（１５０ｍｌ）に溶かし、２０℃の温度に調節し、水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｌ、４Ｍ）を滴下して加える。２０℃で、ｎ−ヘキシルクロロホルメート（１６．５ｇ）を計量供給する。アセトン（２０ｍＬ）ですすぎ洗いした後、混合物を、５〜１０℃でさらに１５分間撹拌する。次いで、相を分離する。有機相を真空で蒸発減量し、酢酸ブチル（１５０ｍＬ）で希釈し、再び相を分離する。混合物を水（４０ｍＬ）でもう一度抽出し、塩酸（９．８４ｍＬ、３２％）と一緒にする。水分離装置を用い、残留水を留去し、次に、蒸発減量する。懸濁液を、４５℃で、アセトン（１５０ｍＬ）と混合し、２０℃に冷却し、吸引濾過する。それを、酢酸ブチルとアセトンの混合物（１００ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、２９．２ｇの生成物３を得る（理論値の９７．２％）。
【００２４】
ステップ１Ｂ：６（β−アラニン−Ｎ−［［１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−クロロメチル］−５−カルボニル］−Ｎ−２−ピリジニル−エチルエステル）の合成
【００２５】
【化９】
合成の変形形態に応じて、５は、クロロ酢酸無水物（５ｂ−１’）、クロロ酢酸（５ｂ−２’）、またはオルトクロロアセテート（５ｂ−３’）、またはクロロアセチルクロリド（５ｂ−４’）であり得る。
【００２６】
変形形態１ｂ−１：化合物４（２８．０ｇ）を、２０℃で酢酸エチル（１２０ｍＬ）に懸濁させる。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）とクロロ酢酸無水物（５ｂ−１’）（１４．５ｇ）の混合物を、２０℃でゆっくりと加え、次に、６５℃に加熱する。２時間の撹拌後に、炭酸カリウム（１５．０ｇ）を、４０℃で加え、４５分後に濾過する。フィルター残留物を酢酸エチル（８．０ｍＬ）で洗う。濾液を、真空で蒸発減量し、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）により４５℃で析出させる。−２℃に冷却し、濾過する。生成物を、酢酸エチルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物（５０ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、２９．６ｇの生成物６（理論値の９０．３％）を得る。
変形形態１ｂ−２：トルエン（２０ｍＬ）中の化合物４（２ｇ）を、モレキュラーシーブ（４Ａ、２ｇ）およびクロロ酢酸（２．０８ｇ）と一緒にする。混合物を、５０℃に加熱し、撹拌する。約３時間後に、混合物を２０℃未満に冷却し、生成物を析出させる。こうして得た生成物をトルエンで洗う。フィルターケーキを乾燥後、生成物６を得る（理論値の３０％）。
変形形態１ｂ−３：化合物４（４．２８ｇ）を、周囲温度で酢酸エチル（２６ｍＬ）に懸濁させ、オルトクロロアセテート（５ｂ−３’）（２．７９ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０２ｇ）と一緒にし、次いで、６０℃に加熱する。３時間の撹拌後、反応混合物を、真空で蒸発減量し、残留物を、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で晶析させ、濾過する。生成物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、４．７７ｇの生成物６を得る（理論値の９５．２％）。
変形形態１ｂ−４：化合物４（２８．０ｇ）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）に懸濁させる。次いで、２．５時間以内に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）とクロロアセチルクロリド（５ｂ−４’）（１０．０ｇ）の混合物を５０℃で加え、次に、ＮａＯＨ（２ｍｏｌ／ｌ、５０ｍｌ）によりアルカリ性にする。次いで、水性相を分離して除き、有機相を蒸発減量し、酢酸ブチルに溶解させる。再び、相を分離し、有機相を真空で蒸発減量し、ＭＴＢＥ（２４０ｍＬ）により４５℃で析出させる。−２℃に冷却し、濾過する。生成物を、酢酸ブチルとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物（５０ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、２３．３ｇの生成物６を得る（理論値の７１％）。
【００２７】
ステップ２：β−アラニン−Ｎ−［［２［［［４［［［（へキシルオキシ）カルボニル］４アミノ］−イミノメチル］フェニル］アミノ］メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５イル］カルボニル］−Ｎ−２−ピリジニル−エチルエステルの合成
【００２８】
【化１０】
化合物３（７．７ｇ）を、酢酸ブチル（６５ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ，４５％）および水（２５ｍＬ）に入れ、５０℃に加熱する。次いで、相を分離し、有機相を再び水（３０ｍＬ）で抽出する。有機相を、ヨウ化ナトリウム（１．５４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４．００ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．７５ｇ）、化合物６（１０．０ｇ）、シクロヘキサン（６５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）と一緒にし、４０℃で２時間撹拌する。次いで、シクロヘキサンを真空で留去し、酢酸ブチル（９５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌する。次に、相を分離し、有機相を水（１０ｍＬ）で２回抽出する。有機相を真空で蒸発減量し、溶液を０℃に冷却し、濾過する。生成物を酢酸ブチル（３０ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、１３．８ｇの生成物７を得る（理論値の８７．８％）。
【００２９】
ステップ３：β−アラニン−Ｎ−［［２−［［［４−［［［（へキシルオキシ）−カルボニル］４−アミノ］イミノメチル］フェニル］アミノ］メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５イル］カルボニル］−Ｎ−２−ピリジニル−エチルエステル−メタンスルホネート
【００３０】
【化１１】
化合物７（２０ｇ）を、周囲温度でアセトン（２３８ｍＬ）に懸濁させ、還流する。溶液を全て濾過し、アセトン（２０ｍＬ）ですすぎ洗いする。濾液を３３℃に冷却し、０℃に冷却した、メタンスルホン酸（３．０ｇ）のアセトン（３４ｍＬ）溶液を計量供給し、混合物をアセトン（５．０ｍＬ）ですすぎ洗いする。次いで、それを２０℃に冷却し、濾過する。生成物をアセトン（５４ｍＬ）で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、２２．２ｇの生成物８を得る（理論値の９６．３％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式６の化合物
【化１】
を、式３の化合物
【化２】
と反応させることを特徴とする、
式７の化合物
【化３】
［上記化合物７、６および３において、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、Ｈａｌは塩素または臭素である］
の調製方法。
【請求項２】
式６の化合物
【化４】
が、式４の化合物
【化５】
を、ハロ酢酸無水物（５ｂ−１）、ハロ酢酸（５ｂ−２）、オルト−ハロアセテート（５ｂ−３）、またはハロアセチルクロリド（５ｂ−４）の中から選択される式５の化合物［ここで、ハロゲン（Ｈａｌ）は塩素または臭素を表し、上記化合物４および６において、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表す］
と反応させることによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式３の化合物が、式１の化合物
【化６】
を、式２の化合物
【化７】
［上記化合物３および２において、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表す］
と反応させることによって調製される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
基Ｒ1がヘキシル、基Ｒ2がメチル、および基Ｒ3がエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式５の化合物が、クロロ酢酸無水物５ｂ−１’、クロロ酢酸５ｂ−２’、オルトクロロアセテート５ｂ−３’、またはクロロアセチルクロリド５ｂ−４’の中から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式５の化合物が、クロロ酢酸無水物５ｂ−１’またはオルトクロロアセテート５ｂ−３’の中から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
中間体６の反応が、水と、水と非混和性である有機溶媒とからなる２相溶媒系において、式３の化合物を用いて行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
中間体６の反応が、水と、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸ブチル、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの中から選択される１種または複数の溶媒とからなる２相溶媒系において、式３の化合物を用いて行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物７を、メタンスルホン酸９と反応させて、式８の化合物
【化８】
を生成させる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法によって調製される化合物７。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法によって調製される化合物８。
【請求項１３】
式３の化合物
【化９】
［式中、基Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキルを表す］。
【請求項１４】
Ｒ1＝ｎ−へキシルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式６の化合物
【化１０】
［式中、基Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、Ｈａｌは塩素または臭素である］。
【請求項１６】
Ｒ2がメチル、Ｒ3がエチルであり、またＨａｌが塩素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１】
式６の化合物
【化１】
を、式３の化合物
【化２】
と反応させることを特徴とする、
式７の化合物
【化３】
［上記化合物７、６および３において、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、Ｈａｌは塩素または臭素である］
の調製方法。
【請求項２】
式６の化合物
【化４】
が、式４の化合物
【化５】
を、ハロ酢酸無水物（５ｂ−１）、ハロ酢酸（５ｂ−２）、オルト−ハロアセテート（５ｂ−３）、またはハロアセチルクロリド（５ｂ−４）の中から選択される式５の化合物［ここで、ハロゲン（Ｈａｌ）は塩素または臭素を表し、上記化合物４および６において、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表す］
と反応させることによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式３の化合物が、式１の化合物
【化６】
を、式２の化合物
【化７】
［上記化合物３および２において、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表す］
と反応させることによって調製される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
基Ｒ1がヘキシル、基Ｒ2がメチル、および基Ｒ3がエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式５の化合物が、クロロ酢酸無水物５ｂ−１’、クロロ酢酸５ｂ−２’、オルトクロロアセテート５ｂ−３’、またはクロロアセチルクロリド５ｂ−４’の中から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式５の化合物が、クロロ酢酸無水物５ｂ−１’またはオルトクロロアセテート５ｂ−３’の中から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
中間体６の反応が、水と、水と非混和性である有機溶媒とからなる２相溶媒系において、式３の化合物を用いて行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
中間体６の反応が、水と、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸ブチル、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの中から選択される１種または複数の溶媒とからなる２相溶媒系において、式３の化合物を用いて行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物７を、メタンスルホン酸９と反応させて、式８の化合物
【化８】
を生成させる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法によって調製される化合物７。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法によって調製される化合物８。
【請求項１３】
式３の化合物
【化９】
［式中、基Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキルを表す］。
【請求項１４】
Ｒ1＝ｎ−へキシルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式６の化合物
【化１０】
［式中、基Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立に、Ｃ1-6−アルキルを表し、Ｈａｌは塩素または臭素である］。
【請求項１６】
Ｒ2がメチル、Ｒ3がエチルであり、またＨａｌが塩素である、請求項１５に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１３−５１１４８２（Ｐ２０１３−５１１４８２Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９２６２（Ｐ２０１２−５３９２６２）
【出願日】平成２２年１１月６日（２０１０．１１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６９５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６１０８０
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月６日（２０１０．１１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６９５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６１０８０
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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