チモロール、ドルゾラミドおよびブリモニジンからなる薬学的に安定な化合物
【課題】塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの生理化学的に適合性および安定性の組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、眼の病気の治療のための眼科製剤に関する。より具体的には、高眼圧症の治療のための眼科薬剤を製造する製薬産業に関する。他の従来の治療に優る本発明の利点は、優れた安定特性を有し、活性分子の修飾を生じる化学反応を起こさず、各成分間に拮抗作用が存在しない、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組成物を達成することである。本発明は、以下の賦形剤：ステアリン酸ポリオキシル４０、ホウ酸ナトリウム結晶、塩化ナトリウム、マンニトールおよび塩化ベンザルコニウムからなることを特徴とする高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物からなる。
【解決手段】本発明は、眼の病気の治療のための眼科製剤に関する。より具体的には、高眼圧症の治療のための眼科薬剤を製造する製薬産業に関する。他の従来の治療に優る本発明の利点は、優れた安定特性を有し、活性分子の修飾を生じる化学反応を起こさず、各成分間に拮抗作用が存在しない、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組成物を達成することである。本発明は、以下の賦形剤：ステアリン酸ポリオキシル４０、ホウ酸ナトリウム結晶、塩化ナトリウム、マンニトールおよび塩化ベンザルコニウムからなることを特徴とする高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物からなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、眼の病気の治療のための眼科製剤に関する。より具体的には、トニファイング剤（ｔｏｎｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝剤、可溶化剤および防腐剤の組み合わせを含有し、優れた安定特性を有することによって特徴付けることができるマレイン酸チモロール、塩酸ドルゾラミドおよび酒石酸ブリモニジンをベースとする溶液の製剤に関する。より具体的には、本発明は、高眼圧症の治療のための製薬産業および眼科薬の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組み合わせは、従来の高眼圧症薬に優る著しい利点を有することが証明されている。
【０００３】
医薬組成物が通常多様な機能を有する賦形剤で構成されていることはよく知られている。
【０００４】
眼科薬物療法の場合、眼における外用のために通常製品は液体溶液である。
【０００５】
安定な処方を得るために、化学的安定性を得て、賦形剤を構成する活性成分が分解したり成分間で反応したりすることを防止するために必要な、ｐＨ緩衝液、防腐剤、オスモル濃度の調節剤、可溶化剤など種々の賦形剤を考慮することが重要である。
【０００６】
すなわち、賦形剤は、トニファイング剤、緩衝剤、可溶化剤および防腐剤などの組み合わせである。
【０００７】
現行技術におけるこの知識にもかかわらず、問題としている３つの分子との併用においてどの特定の賦形剤が製品中で使用され得るかを決定するためには、医薬品の研究および開発が必要である。
【０００８】
マンニトールは、医薬品処方および食品において広く使用されている。これは主に、オスモル濃度を調整するために錠剤および液体溶液の希釈剤として医薬品調製物において使用される。
【０００９】
治療的には、非経口投与されるマンニトールは、浸透圧利尿薬として、そして腎臓機能の診断薬として使用され、脳浮腫の治療において頭蓋内圧を低下させるためおよび眼内圧を低下させるためにも使用される。
【００１０】
マンニトールはほとんど全ての野菜中に存在する。これは大量に摂取されると緩下剤としての働きをする。静脈内注射の後、マンニトールは代謝されず、腎臓管においてわずかに吸収されるだけであり、従って用量の約８０％は最初の３時間で尿中に排出される。
【００１１】
ステアリン酸ポリオキシル４０は、通常、油／水型のクリームおよびローション中の乳化剤として使用される。ステアリン酸ポリオキシル４０は、静脈点滴における乳化剤として使用されている。
【００１２】
ポリオキシエチレンは外用のための医薬品処方における乳化剤として主に使用されるが、特定の材料、特にステアリン酸ポリオキシル４０は、静脈内注射および経口調製物においても使用されている。
【００１３】
ステアリン酸ポリオキシエチレンは、動物における毒性について広範囲にわたって試験されており、医薬品および化粧品製剤において広く使用されている。
【００１４】
これらは、通常、無毒性および非刺激性材料として分類される。
【００１５】
ホウ酸およびホウ酸ナトリウムの組み合わせは良好な緩衝能力を有し、眼科調製物においてｐＨ緩衝剤として一般に使用される。
【００１６】
塩化ナトリウムは様々な非経口および経口の医薬品製剤において広く使用されており、主な目的は等張液を製造することである。眼科製剤では、主な使用はオスモル濃度を調節することである。
【００１７】
塩化ナトリウムは体内で見られる最も重要な塩であり、血液および組織内の浸透圧の張力を調節する。普通の食事で毎日約５〜１２ｇの塩化ナトリウムが個人で摂取され、毎日同量が尿中に排出される。賦形剤として塩化ナトリウムは、無毒性および非刺激性材料として添加することができる。
【００１８】
塩化ベンザルコニウムは、セトリミドなどの他のカチオン性界面活性剤と同様の用途の防腐剤として医薬品製剤中で使用される第４級アンモニウム成分である。
【００１９】
眼科製剤では、塩化ベンザルコニウムは最も広く使用される防腐剤の１つであり、０．０１％と０．０２％の間の濃度で使用される。
【００２０】
塩化ベンザルコニウムは通常刺激性ではなく、皮膚および粘膜において通常使用される濃度において十分に耐性である。しかしながら、塩化ベンザルコニウムは、いくつかの眼科製剤において副作用に関連している。ウサギでの毒性実験によって、塩化ベンザルコニウムは、製剤において通常使用される濃度よりも高い濃度では損傷を与えることが示された。しかしながら、ヒトの眼はウサギの眼よりも影響が少ないと思われる。
【００２１】
今まで、高眼圧症の治療のための塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組み合わせを特に示唆する眼科製剤は知られておらず、従って、本発明は、以下の説明によって明らかになるようにその独自の発明の利点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
発明の目的
本発明の目的の１つは、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの生理化学的に適合性および安定性の組成物を達成することである。
【００２３】
もう１つの目的は、前記目的を達成する賦形剤の定性的な組成物を決定することである。
【００２４】
さらにもう１つの目的は、最初の目的を達成する組み合わせにおいて、活性分子の修飾を生じる化学反応が起こるかどうかを決定することである。
【００２５】
本発明のさらにもう１つの目的は、各成分間に拮抗作用が存在しないことを実証することである。
【００２６】
上記の目的は全て、以下の説明および添付書類によって明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
発明の簡単な説明
本発明は、良好な安定性を有して、３つの活性要素が共存できるようにする賦形剤と共に、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組み合わせを含有する高眼圧症の治療のための定性的な組成物および新規の定量的な組成物からなる。
【００２８】
選択のための多大な取組みの後に、賦形剤の基本組成物は、少なくとも以下の成分：ステアリン酸ポリオキシル４０、ホウ酸ナトリウム結晶、塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含有すべきであることが確定された。
【００２９】
好ましい取り込みの１つでは、上記の基本賦形剤組成物中にマンニトールが含まれる。
【００３０】
好ましい取り込みのもう１つでは、ヒドロキシプロピル−βシクロデキストリンおよびヒアルロン酸ナトリウムが基本賦形剤の定性的な組成物に添加される。
【００３１】
一般に、本発明の態様の１つは、以下の定量的な組成物を有する、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組成物からなる。
【００３２】
【表１】
【００３３】
賦形剤の適合性試験の結果に基づいて、以下の処方を実行するための基剤を得て、低密度ポリエチレン瓶内で３ヶ月間（４０℃）の加速された安定性を受けた。
【００３４】
【表２】
【００３５】
以下の内容を有する第２の処方もある。
【００３６】
【表３】
【００３７】
そして最後に、第３の処方は以下の内容を有する。
【００３８】
【表４】
【００３９】
本発明をより良く理解するために、以下は本発明の詳細な説明であり、選択された組成物で実行された様々な試験の結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
以下は、本発明の２つの態様の詳細な説明である。
【００４１】
決定するための多数の取組みの後、賦形剤の基本化合物は、少なくとも以下の成分：ステアリン酸ポリオキシル４０などの可溶化剤、ホウ酸ナトリウム結晶などのｐＨの緩衝を助ける薬剤、塩化ナトリウムなどのトニファイング剤および塩化ベンザルコニウムなどの抗菌防腐剤を含むべきである。
【００４２】
好ましい取り込みの１つでは、マンニトールであるもう１つのトニファイング剤が基本化合物の組成物に添加される。
【００４３】
もう１つの好ましい取り込みでは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびヒアルロン酸ナトリウムが基本化合物の定性的な組成物に添加される。
【実施例】
【００４４】
賦形剤の適合性試験の結果に基づいて、以下の処方を実行するために必要な基剤を見出し、これらは、低密度ポリエチレン瓶内で３ヶ月間（４０℃）の加速された安定性を受けた。
【００４５】
【表５】
【００４６】
以下の内容を有する第２の処方が得られた。
【００４７】
【表６】
【００４８】
そして最後に、第３の処方は以下の内容を有する。
【００４９】
【表７】
【００５０】
５人に対して試験を実行し、刺激性レベルを決定した。結果は以下のとおりである。
【００５１】
【表８】
【００５２】
上記の結果に基づいて、処方２および３だけが加速された安定性を受けた。
【００５３】
以下は、加速された安定性の試験結果である。
【００５４】
【表９】
【００５５】
【表１０】
【００５６】
【表１１】
【００５７】
安定性の結果に基づいて、その化学的な安定性および低刺激性のために処方Ｆ２を選択した。
【００５８】
すなわち、その好ましい取り込みの１つでは、本発明は以下の処方からなる。
【００５９】
【表１２】
【００６０】
これが最適な処方として確立されたので、各成分の機能的な間隔を見出すために特定の試験を実行し、以下の間隔が最も適切であることが分かった。
【００６１】
【表１３】
【００６２】
本発明は、当該分野において平均的な知識を有する者が本発明で言及された結果を再現および獲得できるように十分に説明された。しかしながら、本発明の当業者は本出願において記載されていない変更を行うことができるかもしれない。そして、特定の組成物における前記変更を適用するために特許請求の範囲で権利請求された事項が必要とされる場合には、前記方法および溶液は本発明の範囲内に含まれると考えるべきである。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、眼の病気の治療のための眼科製剤に関する。より具体的には、トニファイング剤（ｔｏｎｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝剤、可溶化剤および防腐剤の組み合わせを含有し、優れた安定特性を有することによって特徴付けることができるマレイン酸チモロール、塩酸ドルゾラミドおよび酒石酸ブリモニジンをベースとする溶液の製剤に関する。より具体的には、本発明は、高眼圧症の治療のための製薬産業および眼科薬の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組み合わせは、従来の高眼圧症薬に優る著しい利点を有することが証明されている。
【０００３】
医薬組成物が通常多様な機能を有する賦形剤で構成されていることはよく知られている。
【０００４】
眼科薬物療法の場合、眼における外用のために通常製品は液体溶液である。
【０００５】
安定な処方を得るために、化学的安定性を得て、賦形剤を構成する活性成分が分解したり成分間で反応したりすることを防止するために必要な、ｐＨ緩衝液、防腐剤、オスモル濃度の調節剤、可溶化剤など種々の賦形剤を考慮することが重要である。
【０００６】
すなわち、賦形剤は、トニファイング剤、緩衝剤、可溶化剤および防腐剤などの組み合わせである。
【０００７】
現行技術におけるこの知識にもかかわらず、問題としている３つの分子との併用においてどの特定の賦形剤が製品中で使用され得るかを決定するためには、医薬品の研究および開発が必要である。
【０００８】
マンニトールは、医薬品処方および食品において広く使用されている。これは主に、オスモル濃度を調整するために錠剤および液体溶液の希釈剤として医薬品調製物において使用される。
【０００９】
治療的には、非経口投与されるマンニトールは、浸透圧利尿薬として、そして腎臓機能の診断薬として使用され、脳浮腫の治療において頭蓋内圧を低下させるためおよび眼内圧を低下させるためにも使用される。
【００１０】
マンニトールはほとんど全ての野菜中に存在する。これは大量に摂取されると緩下剤としての働きをする。静脈内注射の後、マンニトールは代謝されず、腎臓管においてわずかに吸収されるだけであり、従って用量の約８０％は最初の３時間で尿中に排出される。
【００１１】
ステアリン酸ポリオキシル４０は、通常、油／水型のクリームおよびローション中の乳化剤として使用される。ステアリン酸ポリオキシル４０は、静脈点滴における乳化剤として使用されている。
【００１２】
ポリオキシエチレンは外用のための医薬品処方における乳化剤として主に使用されるが、特定の材料、特にステアリン酸ポリオキシル４０は、静脈内注射および経口調製物においても使用されている。
【００１３】
ステアリン酸ポリオキシエチレンは、動物における毒性について広範囲にわたって試験されており、医薬品および化粧品製剤において広く使用されている。
【００１４】
これらは、通常、無毒性および非刺激性材料として分類される。
【００１５】
ホウ酸およびホウ酸ナトリウムの組み合わせは良好な緩衝能力を有し、眼科調製物においてｐＨ緩衝剤として一般に使用される。
【００１６】
塩化ナトリウムは様々な非経口および経口の医薬品製剤において広く使用されており、主な目的は等張液を製造することである。眼科製剤では、主な使用はオスモル濃度を調節することである。
【００１７】
塩化ナトリウムは体内で見られる最も重要な塩であり、血液および組織内の浸透圧の張力を調節する。普通の食事で毎日約５〜１２ｇの塩化ナトリウムが個人で摂取され、毎日同量が尿中に排出される。賦形剤として塩化ナトリウムは、無毒性および非刺激性材料として添加することができる。
【００１８】
塩化ベンザルコニウムは、セトリミドなどの他のカチオン性界面活性剤と同様の用途の防腐剤として医薬品製剤中で使用される第４級アンモニウム成分である。
【００１９】
眼科製剤では、塩化ベンザルコニウムは最も広く使用される防腐剤の１つであり、０．０１％と０．０２％の間の濃度で使用される。
【００２０】
塩化ベンザルコニウムは通常刺激性ではなく、皮膚および粘膜において通常使用される濃度において十分に耐性である。しかしながら、塩化ベンザルコニウムは、いくつかの眼科製剤において副作用に関連している。ウサギでの毒性実験によって、塩化ベンザルコニウムは、製剤において通常使用される濃度よりも高い濃度では損傷を与えることが示された。しかしながら、ヒトの眼はウサギの眼よりも影響が少ないと思われる。
【００２１】
今まで、高眼圧症の治療のための塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組み合わせを特に示唆する眼科製剤は知られておらず、従って、本発明は、以下の説明によって明らかになるようにその独自の発明の利点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
発明の目的
本発明の目的の１つは、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの生理化学的に適合性および安定性の組成物を達成することである。
【００２３】
もう１つの目的は、前記目的を達成する賦形剤の定性的な組成物を決定することである。
【００２４】
さらにもう１つの目的は、最初の目的を達成する組み合わせにおいて、活性分子の修飾を生じる化学反応が起こるかどうかを決定することである。
【００２５】
本発明のさらにもう１つの目的は、各成分間に拮抗作用が存在しないことを実証することである。
【００２６】
上記の目的は全て、以下の説明および添付書類によって明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
発明の簡単な説明
本発明は、良好な安定性を有して、３つの活性要素が共存できるようにする賦形剤と共に、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組み合わせを含有する高眼圧症の治療のための定性的な組成物および新規の定量的な組成物からなる。
【００２８】
選択のための多大な取組みの後に、賦形剤の基本組成物は、少なくとも以下の成分：ステアリン酸ポリオキシル４０、ホウ酸ナトリウム結晶、塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含有すべきであることが確定された。
【００２９】
好ましい取り込みの１つでは、上記の基本賦形剤組成物中にマンニトールが含まれる。
【００３０】
好ましい取り込みのもう１つでは、ヒドロキシプロピル−βシクロデキストリンおよびヒアルロン酸ナトリウムが基本賦形剤の定性的な組成物に添加される。
【００３１】
一般に、本発明の態様の１つは、以下の定量的な組成物を有する、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロールおよび酒石酸ブリモニジンの組成物からなる。
【００３２】
【表１】
【００３３】
賦形剤の適合性試験の結果に基づいて、以下の処方を実行するための基剤を得て、低密度ポリエチレン瓶内で３ヶ月間（４０℃）の加速された安定性を受けた。
【００３４】
【表２】
【００３５】
以下の内容を有する第２の処方もある。
【００３６】
【表３】
【００３７】
そして最後に、第３の処方は以下の内容を有する。
【００３８】
【表４】
【００３９】
本発明をより良く理解するために、以下は本発明の詳細な説明であり、選択された組成物で実行された様々な試験の結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
以下は、本発明の２つの態様の詳細な説明である。
【００４１】
決定するための多数の取組みの後、賦形剤の基本化合物は、少なくとも以下の成分：ステアリン酸ポリオキシル４０などの可溶化剤、ホウ酸ナトリウム結晶などのｐＨの緩衝を助ける薬剤、塩化ナトリウムなどのトニファイング剤および塩化ベンザルコニウムなどの抗菌防腐剤を含むべきである。
【００４２】
好ましい取り込みの１つでは、マンニトールであるもう１つのトニファイング剤が基本化合物の組成物に添加される。
【００４３】
もう１つの好ましい取り込みでは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびヒアルロン酸ナトリウムが基本化合物の定性的な組成物に添加される。
【実施例】
【００４４】
賦形剤の適合性試験の結果に基づいて、以下の処方を実行するために必要な基剤を見出し、これらは、低密度ポリエチレン瓶内で３ヶ月間（４０℃）の加速された安定性を受けた。
【００４５】
【表５】
【００４６】
以下の内容を有する第２の処方が得られた。
【００４７】
【表６】
【００４８】
そして最後に、第３の処方は以下の内容を有する。
【００４９】
【表７】
【００５０】
５人に対して試験を実行し、刺激性レベルを決定した。結果は以下のとおりである。
【００５１】
【表８】
【００５２】
上記の結果に基づいて、処方２および３だけが加速された安定性を受けた。
【００５３】
以下は、加速された安定性の試験結果である。
【００５４】
【表９】
【００５５】
【表１０】
【００５６】
【表１１】
【００５７】
安定性の結果に基づいて、その化学的な安定性および低刺激性のために処方Ｆ２を選択した。
【００５８】
すなわち、その好ましい取り込みの１つでは、本発明は以下の処方からなる。
【００５９】
【表１２】
【００６０】
これが最適な処方として確立されたので、各成分の機能的な間隔を見出すために特定の試験を実行し、以下の間隔が最も適切であることが分かった。
【００６１】
【表１３】
【００６２】
本発明は、当該分野において平均的な知識を有する者が本発明で言及された結果を再現および獲得できるように十分に説明された。しかしながら、本発明の当業者は本出願において記載されていない変更を行うことができるかもしれない。そして、特定の組成物における前記変更を適用するために特許請求の範囲で権利請求された事項が必要とされる場合には、前記方法および溶液は本発明の範囲内に含まれると考えるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質が、活性分子のマレイン酸チモロール、酒石酸ブリモニジンおよび塩酸ドルゾラミドからなる高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物であって、
以下の賦形剤：ステアリン酸ポリオキシル４０、ホウ酸ナトリウム結晶、塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムから本質的になることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記賦形剤がマンニトールも含むことを特徴とする請求項１に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項３】
前記賦形剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびヒアルロン酸ナトリウムも含むことを特徴とする請求項１に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項４】
以下の定量的な組成物：
【表１】
からなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項５】
以下の内容を有する定量的な組成物：
【表２】
からなることを特徴とする請求項２に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項６】
以下の内容を有する定量的な組成物：
【表３】
からなることを特徴とする請求項５に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項１】
本質が、活性分子のマレイン酸チモロール、酒石酸ブリモニジンおよび塩酸ドルゾラミドからなる高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物であって、
以下の賦形剤：ステアリン酸ポリオキシル４０、ホウ酸ナトリウム結晶、塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムから本質的になることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記賦形剤がマンニトールも含むことを特徴とする請求項１に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項３】
前記賦形剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびヒアルロン酸ナトリウムも含むことを特徴とする請求項１に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項４】
以下の定量的な組成物：
【表１】
からなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項５】
以下の内容を有する定量的な組成物：
【表２】
からなることを特徴とする請求項２に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【請求項６】
以下の内容を有する定量的な組成物：
【表３】
からなることを特徴とする請求項５に記載の高眼圧症の治療のための安定な医薬組成物。
【公開番号】特開２００９−１０２２９１（Ｐ２００９−１０２２９１Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００８−４１０９（Ｐ２００８−４１０９）
【出願日】平成２０年１月１１日（２００８．１．１１）
【出願人】（５０８０１２０２４）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−４１０９（Ｐ２００８−４１０９）
【出願日】平成２０年１月１１日（２００８．１．１１）
【出願人】（５０８０１２０２４）
【Ｆターム（参考）】
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