本発明は式Ｉの新規トリアゾロ−ピリヂン｛式中、Ｒ¹はフルオロである；ｓは２〜３の整数である；Ｒ²はハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の基により場合により置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである；又はＲ²はハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の基により場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。｝に、それらの調製のための中間体に、それらを含む医薬組成物に、及びそれらの医薬的使用に関する。但し、当該式Ｉの化合物は、６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；又は６−［４−（３，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂンではない。本発明に係る化合物はＭＡＰキナーゼ、好ましくはｐ３８キナーゼの強い阻害剤である。それらは炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、卒中又は心臓発作における再灌流又は虚血、自己免疫疾患及び他の障害の治療において有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリアゾロ−ピリヂンに、それらの製造のための中間体に、それらを含む医薬組成物に及びそれらの医薬的使用に関する。本発明に係る化合物はＭＡＰキナーゼ、好ましくはｐ３８キナーゼの強い阻害剤である。それらは炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、卒中若しくは心臓発作における再灌流又は虚血、自己免疫疾患及び他の障害の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する方法である。細胞表面受容体の性質（例えば、タンパク質チロシンキナーゼ又は７回膜貫通型Ｇ−タンパク質共役）に関わらず、タンパク質キナーゼ及びフォスファターゼはフォスフォリパーゼと共に、上記シグナルが細胞内でさらに伝達される重要な機構である［Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｊ． Ｃ． Ｃｅｌｌ， ８０， １７９−２７８（１９９５）］。タンパク質キナーゼは５のクラスに分類されうる、及び２の主なクラスは、上記酵素が特異的なチロシン（単数又は複数）残基上でその基質（単数又は複数）をリン酸化するか又はセリン／スレオニン（単数又は複数）残基上でその基質（単数又は複数）をリン酸化するかにより、チロシンキナーゼ及びセリン／スレオニンキナーゼである［Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ） ｐ． ３， Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ．； Ｓｅｆｔｏｎ， Ｂ． Ｍ．； ｅｄｓ． ｖｏｌ． ２００， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ； Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， １９９１］。
【０００３】
ほとんどの生物学的応答について、複数の細胞内キナーゼが関与し、及び個々のキナーゼは１超のシグナル経路に関連しうる。これらのキナーゼはしばしば細胞質ゾルのものであり、及びそれらがそれぞれ転写及び翻訳事件に影響しうる核又はリボソームに局在化しうる。転写制御におけるキナーゼの関与は、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む成長因子誘導シグナル伝達についての研究により例示されるように、それらの翻訳に対する効果より現在のところよく理解されている［Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｃ． Ｊ． Ｃｅｌｌ， ８０， １７９（１９９５）；Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ， Ｉ． Ｃｅｌｌ， ８０， １８７（１９９５）； Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ． Ｃｅｌｌ， ８０， ２２５（１９９５）；Ｓｅｇｅｒ， Ｒ．， ａｎｄ Ｋｒｅｂｓ， Ｅ． Ｇ． ＦＡＳＥＢ Ｊ．， ７２６−７３５（１９９５）］。
【０００４】
多くのシグナル経路は正常な細胞ホメオスタシスの部分であるが、多くのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１及びＴＮＦ）及びいくつかの他の炎症仲介物質（例えば、ＣＯＸ−２、及びｉＮＯＳ）は細菌リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の如きストレスシグナルへの応答としてのみ生成される。ＬＰＳ−誘導サイトカイン生合成を引き起こすシグナル伝達経路はタンパク質キナーゼを含むということを示唆する初期の証拠はＷｅｌｎｓｔｅｉｎの研究に由来するが［Ｗｅｌｎｓｔｅｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ， １５１， ３８２９（１９９３）］、含まれる特異的タンパク質キナーゼは同定されていなかった。同様の観点から取り組んで、Ｈａｎ［Ｈａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５， ８０８（１９９４）］はマウスｐ３８をＬＰＳに応答してチロシンリン酸化されるキナーゼとして同定した。前炎症性サイトカイン生合成の開始を引き起こすＬＰＳ−刺激されたシグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与のさらなる証拠はＬｅｅ［Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３７２， ７３９（１９９４）］による新規クラスの抗炎症剤のための分子標的としてのｐ３８キナーゼ（ＭＡＰＫ１４、ＣＳＢＰ１及び２）の発見により提供された。したがって、ｐ３８を阻害する化合物はヒト単球においてＩＬ−１及びＴＮＦ合成を阻害するであろう。上記結果は［Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．， １０（７）， ８３５（１９８８）］及び［Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌｓ Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ６９６， １４９（１９９３）］により報告されている。
【０００５】
ＣＳＢＰ／ｐ３８は、類似のマイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）キナーゼカスケードに並行する及び主としてそれとは独立したストレス−応答シグナル伝達経路に関連するいくつかのキナーゼの１であるということが現在受け入れられている。ＬＰＳ、前炎症性サイトカイン、オキシダント、紫外線及び浸透圧ストレスを含む、ストレスシグナルはＣＳＢＰ／ｐ３８の上流のキナーゼを活性化し、そのキナーゼはスレオニン１８０及びチロシン１８２でＣＳＢＰ／ｐ３８をリン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８活性化をもたらす。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２及びＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３はＣＳＢＰ／ｐ３８の下流の基質として同定されており、それらは熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化する。ＭＡＰＫＡＰ−２はＬＰＳ誘導ＴＮＦα生合成に重要であることが今般知られている［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １， ９４（１９９４）、またＣｏｈｅｎ， Ｐ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ３５３−３６１（１９９７）を参照のこと］。
【０００６】
ＩＬ−１及びＴＮＦを阻害することに加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤はまたＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ及びＣＯＸ−２を含む広くさまざまな前炎症性タンパク質の合成をも減少させる。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤はまた内皮細胞上のＶＣＡＭ−１のＴＮＦ−誘導発現、細胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ−誘導リン酸化及び活性化並びにコラーゲナーゼ及びストロメリシンのＩＬ−１刺激合成を抑制することも示されている。これらの及び追加のデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８はサイトカイン合成に関与するのみでなく、サイトカイン伝達にも関与することを示す［Ｃｏｈｅｎ， Ｐ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ３５３−３６１（１９９７）中に概略されるＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］。
【０００７】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は単球又はマクロファージの如き、さまざまな細胞により生成される生物学的物質である。ＩＬ−１は免疫制御及び炎症の如き他の生理学的状態に重要であると考えられるさまざまな生物学的活性を仲介することが示されている［例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓｅａｓｅ， ６， ５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の無数の既知の生物学的活性はＴヘルパー細胞の活性化、熱の誘導、プロスタグランヂン又はコラーゲナーゼ生成の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導及び血漿鉄分値の抑制を含む。
【０００８】
過剰の又は制御されないＩＬ−１生成が疾患を悪化させる及び／又は引き起こすことに関係している多くの疾患状態がある。これらは慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症及び／又はトキシックショック症候群、内毒素により誘導される炎症性反応又は炎症性腸疾患の如き他の急性又は慢性炎症性疾患状態、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉退化、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、及び急性滑膜炎を含む。他の研究はまたＩＬ−１活性を糖尿病及び膵臓β細胞に関連付ける、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ， Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ５（５），２８７−２９７（１９８５）。
【０００９】
過剰の又は制御されないＴＮＦ生成は慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎及び他の関節炎状態；敗血症、敗血症性卒中、内毒素卒中、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、インフルエンザの如き感染のための熱及び筋痛、感染又は悪性疾患に二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎又は胸焼けを含むいくつかの疾患を仲介する又は悪化させることに関係している。
【００１０】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、及びケラチノサイトを含むいくつかの細胞型により生成される走化性因子である。内皮細胞からのその生成はＩＬ−１、ＴＮＦ又はリポポリサッカライド（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８はｉｎ ｖｉｔｒｏでいくつかの機能を刺激する。それは好中球、Ｔ−リンパ球、及び好塩基球にとって化学誘引特性を有することが示されている。さらに、それは正常な及びアトピー性個体両方からの好塩基球からのヒスタミン放出、並びに好中球からのリソソーム酵素放出及び呼吸バーストをも誘導する。ＩＬ−８はまたｄｅ ｎｏｖｏタンパク質合成なしに好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させることも示されており、このことは血管内皮細胞への好中球の増大した接着に寄与しうる。多くの疾患は大量の好中球浸潤により特徴付けられる。（炎症部位への好中球の走化性の原因である）ＩＬ−８生成における増大に関連する状態はＩＬ−８生成に抑制性である化合物により恩恵を受けるであろう。
【００１１】
ヒトインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）は最近同定されたインターロイキンファミリーのもうひとつのメンバーである。ＩＬ−１８は生物学的に不活性な１９３アミノ酸前駆体タンパク質として合成されるサイトカインである（Ｕｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５ ６：４２７４， １９９６）。例えば、カスパーゼ−１又はカスパーゼ−４による上記前駆体タンパク質の切断は１５６アミノ酸成熟タンパク質を遊離させ（Ｇｕ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：２０６， １９９７；Ｇｈａｙｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３８６：６１９， １９９７）、それはＴ細胞増殖の共刺激、ＮＫ細胞の細胞毒性の上昇、Ｔ細胞及びＮＫ細胞によるＩＦＮ−γ生成の誘導、並びにＴヘルパーＩ型（ＴｈＩ）分化の増強を含む生物学的活性を示す（Ｏｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３７８：８８， １９９５； Ｕｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５６：４２７４， １９９６； Ｍｉｃａｌｌｅｆ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６：１６４７， １９９６；Ｋｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５８：１５４１， １９９７； Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６５：３５９４， １９９７； Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：５７１， １９９７）。さらに、ＩＬ−１８はＩＬ−８、腫瘍壊死因子−α、及びプロスタグランヂンＥ２（ＰＧＥ２）を含む、ヒト単球前炎症性仲介物質の効果的な誘導物質である（Ｕｓｈｉｏ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５６：４２７４−４２７９， １９９６；Ｐｕｒｅｎ， Ａ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０：７１１−７２１， １９９７）。
【００１２】
ＩＬ−１及びＴＮＦは広くさまざまな細胞及び組織に影響し、及びこれらのサイトカイン及び他の白血球由来サイトカインは広くさまざまな疾患状態及び状態の重要な及び決定的な炎症仲介物質である。これらのサイトカインの阻害はこれらの疾患状態の多くを制御する、減少させる及び緩和することにおいて有益である。
【００１３】
上記に示されるＩＬ−１、ＴＮＦ及びＩＬ−８に加えてまたいくつかの追加の前炎症性タンパク質（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラーゲナーゼ及びストロメリシン）の合成及び／又は活性に必要とされる、ＣＳＢＰ／ｐ３８を介したシグナル伝達の阻害は免疫系の過剰な及び破壊的な活性化を制御するための高く有効な機構であると予想される。この予想はＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について示される強い及び多様な抗炎症活性により支持される［Ｂａｄｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａ．， ２７９（３）；１４５３−１４６１．（１９９６）； Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍ．， ７， ３２３−２２９（１９９６）］。
【００１４】
サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＭＡＰＫ１４／ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物について、この分野において、治療のための必要性が残っている。
【００１５】
本発明に係る化合物により特異的に影響される他のキナーゼは：細胞外シグナル制御キナーゼ−１（ＥＲＫ１又はＭＡＰＫ３）、細胞外シグナル制御キナーゼ−２（ＥＲＫ２又はＭＡＰＫ２）、細胞外シグナル制御キナーゼ−３（ＥＲＫ３又はＭＡＰＫ６）、細胞外シグナル制御キナーゼ−５（ＥＲＫ５又はＭＡＰＫ７）、細胞外シグナル制御キナーゼ−６（ＥＲＫ６又はＭＡＰＫ１２）、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、及びＭＡＰＫ１３を含む。
【００１６】
ＭＡＰＫ１４／ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ阻害剤は当業者に周知である。それぞれ、２００１年３月９日、２００１年３月９日、及び２００１年４月４日出願の、及びそれぞれ、“Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、 “Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”及び“Ｎｏｖｅｌ Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”と題された米国仮出願第６０／２７４７９１号、第６０／２７４８４０号及び第６０／２８１３３１号はＭＡＰキナーゼ、好ましくはｐ３８キナーゼのある阻害剤について言及する。２０００年７月１３日公開の国際特許公開公報ＷＯ ００／４０２４３はピリヂン置換ピリヂン化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。２０００年１０月２６日公開の国際特許公開公報ＷＯ ００／６３２０４は置換アゾール化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。２０００年６月２日公開の国際特許公開公報ＷＯ ００／３１０６５はあるヘテロ環状化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。２０００年２月１０日公開の国際特許公開公報ＷＯ ００／０６５６３は置換イミダゾール化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。２０００年７月２０日公開の国際特許公開公報ＷＯ ００／４１６９８はあるω−カルボキシアリール置換ヂフェニルウレア化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。米国特許第６，２８８，０６２号はある置換オキサゾール化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。米国特許第５，７１６，９５５号はある置換イミダゾール化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。米国特許第５，７１６，９７２号はあるピリヂニル置換イミダゾール化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。米国特許第５，７５６，４９９号はある置換イミダゾール化合物及びこれらの化合物がｐ３８阻害剤である状態について言及する。
【発明の開示】
【００１７】
発明の要約
本発明は、以下の式：
【化１】

｛式中、Ｒ¹はフルオロである；
ｓは２〜３の整数である；
Ｒ²はハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の基により場合により置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである；
又はＲ²はハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の基により場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。｝で表される化合物又はその医薬として許容される塩及びプロドラッグに関する。
但し、前記式Ｉの化合物は、
６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；又は
６−［４−（３，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
ではない。
【００１８】
本発明はまた式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加（添加）塩にも関する。本発明に係る上記に挙げられる基礎化合物の医薬として許容される酸添加塩を調製するために使用される酸は非毒性酸添加塩、すなわち、塩化、臭化、ヨー化、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、重酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ベンゾエート、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸及びパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩の如き、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成するものである。
【００１９】
本発明はまた式Ｉの塩基添加塩にも関する。天然において酸性であるそれらの式Ｉの化合物の医薬として許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は上記化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。上記非毒性塩基性塩は、非限定的に、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土壌金属陽イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の如き薬理学的に許容される陽イオンに由来するもの、アンモニウム又はＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）の如き水溶性アミン添加塩、及び低級アルカノールアンモニウム及び医薬として許容される有機アミンの他の塩基性塩を含む。
【００２０】
本発明に係る化合物は全ての立体異性体（例えば、シス及びトランス異性体）及び幾何異性体及びその混合物及び式Ｉの化合物の全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳエナンチオマー）並びに上記異性体のラセミ、ヂアステレオマー及び他の混合物をも含む。
【００２１】
本発明に係る化合物及びプロドラッグはエノール及びエナミン形、並びにケト及びイミン形を含む、いくつかの互変異性形で存在しうる。全ての上記互変異性形は本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は溶液中の互変異性体の混合物として存在する。固体形では、通常１の互変異性体が優位を占める。１の互変異性体が示されうるが、本発明は本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。
【００２２】
本発明はまた本発明に係るアトロプ異性体をも含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離されうる式Ｉの化合物をいう。
【００２３】
本発明に係る化合物はオレフィン様二重結合を含みうる。上記結合が存在するとき、本発明に係る化合物はシス及びトランス配置として並びにそれらの混合物として存在する。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキル」、及び本明細書中で言及される他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ヂフルオロメトキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの如き上記に定義される１〜３の好適な置換基により場合により置換される；（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチルの如き）直鎖又は有枝鎖でありうる。上記句「前記アルキルのそれぞれ」は、本明細書中で使用されるとき、アルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノの如き基内の前記アルキル基のいずれかをいう。好ましいアルキルは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはメチルを含む。
【００２４】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「シクロアルキル」は、１〜２の二重結合を場合により含む及びフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ヂフルオロメトキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの如き上記に定義される１〜３の好適な置換基により場合により置換される；モノ又はバイ環状炭素環状環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、バイシクロ［２．２．１］ヘプタニル、バイシクロ［３．２．１］オクタニル及びバイシクロ［５．２．０］ノナニル等）をいう。好ましいシクロアルキルは（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００２５】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード又はフッ化物、塩化物、臭化物若しくはヨー化物を含む。
【００２６】
本明細書中で使用されるとき、（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアルコキシカルボニルの如き句において使用される）上記用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」はアルキル又はアミノ基（すなわち、アミド基）の如き第二の基への＞Ｃ＝Ｏ基の結合をいう。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）はアルキルカルバメート基をいう。上記カルボニル基はまた（Ｃ＝Ｏ）として本明細書中で同等に定義される。アルキルカルボニルアミノはアセトアミドの如き基をいう。
【００２７】
より特には、本発明はまた、Ｒ₂が場合により置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである式Ｉの化合物にも関する。より特には、本発明はまた、Ｒ²が１〜２の二重結合を場合により含む；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである式Ｉの化合物にも関する。
【００２８】
本発明の他の態様は、上記化合物が、以下の式：
【化２】

｛式中、Ｒ²は場合により置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである｝
を有する、それらの式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の他の態様は、上記化合物が、以下の式：
【化３】

｛式中、Ｒ²は場合により置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである｝
を有する、それらの式Ｉの化合物である。
【００３０】
本発明の他の態様は、上記化合物が、以下の式：
【化４】

｛式中、Ｒ²は場合により置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである｝
を有する、それらの式Ｉの化合物である。
【００３１】
本発明の他の態様は、Ｒ²が（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである、それらの式Ｉの化合物である。
本発明の他の態様は、Ｒ²が１又は２の置換基で置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキルであり、ここで、前記置換基の少なくとも１はハロである、それらの式Ｉの化合物（又はＩａ、Ｉｂ若しくはＩｃ）である。
【００３２】
本発明の他の態様は、Ｒ²が１又は２の置換基で置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキルであり、ここで、前記置換基の少なくとも１はヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−である、それらの式Ｉの化合物（又はＩａ、Ｉｂ若しくはＩｃ）である。
【００３３】
本発明の他の態様は、Ｒ²が１又は２の（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、より特には１又は２のメチル、エチル又はプロピル基；より好ましくは１又は２のメチル基で置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである、それらの式Ｉの化合物である。
【００３４】
特に好ましい式Ｉのヂフルオロ化合物の例は以下の：
３−シクロブチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−シクロプロピル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
である。
【００３５】
特に好ましい式Ｉのトリフルオロ化合物の例は以下の：
３−シクロプロピル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−（１−メチル−シクロプロピル）−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
である。
【００３６】
式Ｉのヂフルオロ−トリアゾロピリヂン化合物の他の特定の態様は以下の：
３−シクロペンチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロヘキシル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロペンチル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロヘキシル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロペンチル−６−［４−（２，３−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロヘキシル−６−［４−（２，３−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロブチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−（１−メトキシ−シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−（１−ブチル−シクロプロピル）−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−（−フルオロ−シクロプロピル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
を含む。
【００３７】
式Ｉのトリフルオロ−トリアゾロピリヂン化合物の他の特定の態様は以下の：
３−シクロプロピル−６−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−（１−メチル−シクロプロピル）−６−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロプロピル−６−［４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−（１−メチル−シクロプロピル）−６−［４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロペンチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−（シクロヘキシル）−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
を含む。
【００３８】
本発明の他の態様は、Ｒ²が場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、それらの式Ｉの化合物である。
本発明の他の態様は、Ｒ²がハロ、ヒドロキシ、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立に選ばれる１又は２の基で場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである；より好ましくは、Ｒ²が場合により置換されるエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は第二−ブチルである、それらの式Ｉの化合物である。
【００３９】
本発明の他の態様は、上記化合物が、以下の式：
【化５】

｛式中、Ｒ²は場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである｝
を有する、それらの式Ｉの化合物である。
【００４０】
本発明の他の態様は、上記化合物が、以下の式：
【化６】

｛式中、Ｒ²は場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである｝
を有する、それらの式Ｉの化合物である。
【００４１】
本発明の他の態様は、上記化合物が、以下の式：
【化７】

｛式中、Ｒ²は場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである｝
を有する、それらの式Ｉの化合物である。
【００４２】
本発明の他の態様は、Ｒ²がハロ又はヒドロキシで場合により置換される、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（より好ましくはエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は第二−ブチル）である、それらの式Ｉの化合物である。最も好ましくは、Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。
【００４３】
特に好ましい式Ｉのヂフルオロ化合物の例は以下の：
６−［４−（２，６−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−第三−ブチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−第三−ブチル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
である。
【００４４】
特に好ましい式Ｉのトリフルオロ化合物の例は以下の：
３−イソプロピル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−第三−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
である。
【００４５】
式Ｉのヂフルオロ−トリアゾロピリヂン化合物の他の特定の態様は以下の：
６−［４−（２，６−ヂフルオロ−フェニル）−５−イル］−３−イソブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
２−｛６−［４−（２，４−ヂフルオロフェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン−３−イル｝−プロパン−２−オール；
２−｛６−［４−（２，５−ヂフルオロフェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン−３−イル｝−プロパン−２−オール；
３−イソペンチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−イソペンチル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
を含む。
【００４６】
式Ｉのトリフルオロ化合物の他の特定の態様は以下の：
３−エチル−６−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
２−｛６−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン−３−イル｝−プロパン−２−オール；
３−イソプロピル−６−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−第三−ブチル−６−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−メチル−６−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−第三−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
である。
【００４７】
本発明はまた、式Ｉ中に再引用されるものと同一であるが、１以上の原子が天然に通常見られる原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を有する原子により置換される点で異なる、同位体標識化合物をも含む。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例は、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁸Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。上記に挙げられる同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明に係る化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物の又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明に係るある同位体標識化合物、例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃの如き放射活性同位体が導入されるものは薬物及び／又は基質組織分布分析において有用である。トリチウム化、すなわち、³Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、¹⁴Ｃ同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、²Ｈの如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性から生ずるある治療的利点、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性を提供しうる、及び、それゆえ、いくつかの状況において好まれうる。本発明に係る式Ｉの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般的にスキーム中及び／又は以下の実施例及び調製中に開示される手順を行うことにより、非同位体標識試薬について容易に入手可能な同位体標識試薬を置換することにより、調製されうる。
【００４８】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、ヒト又は他の哺乳類における、非限定的に単球及び／又はマクロファージの如き上記哺乳類の細胞による過剰な又は制御されないサイトカイン生成により悪化される又は引き起こされる疾患状態の予防的又は治療的処置のための医薬の製造において使用されうる。
【００４９】
式Ｉの化合物はＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８及びＴＮＦの如き、前炎症性サイトカインを阻害することができ、及びそれゆえ治療において有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８及びＴＮＦは広くさまざまな細胞及び組織に影響し、及びこれらのサイトカイン及び他の白血球由来サイトカインは広くさまざまな疾患状態及び状態の重要な及び決定的な炎症仲介物質である。これらの前炎症性サイトカインの阻害はこれらの疾患状態の多くを制御する、減少させる及び緩和することにおいて有益である。
【００５０】
したがって、本発明は有効なサイトカインを妨害する量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、サイトカイン仲介疾患の治療方法を提供する。
【００５１】
ある式Ｉの化合物は、またプロスタグランヂンエンドペルオキシド合成酵素−２（ＰＧＨＳ−２）の如き多くの他の名称によっても呼ばれる、ＣＯＸ−２の如き、誘導性前炎症性タンパク質を阻害することができ、及びそれゆえ、治療において有用である。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）経路のこれらの前炎症性脂質仲介物質は誘導性ＣＯＸ−２酵素により生成される。それゆえ、プロスタグランヂンの如きアラキドン酸由来のこれらの生成物の原因であるＣＯＸ−２の制御は広くさまざまな細胞及び組織に影響する。ＣＯＸ−１の発現は式Ｉの化合物により影響されない。このＣＯＸ−２選択的阻害は、それにより細胞保護効果に重要なプロスタグランヂンを阻害するＣＯＸ−１の阻害に関連する潰瘍発生傾向を緩和する又は控えることとして受け入れられる。したがって、これらの前炎症性仲介物質の阻害はこれらの疾患状態の多くを制御する、減少させる及び緩和することにおいて有益である。最も注目すべきことに、これらの炎症性仲介物質、特にプロスタグランヂンは、痛み受容体の感作におけるような痛み又は浮腫に関係している。この痛み管理の局面は、それゆえ、神経筋の痛み、頭痛、癌の痛み、及び関節炎の痛みの処置を含む。式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成阻害により、ヒト又は他の哺乳類における治療において有用である。
【００５２】
したがって、本発明は有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、ＣＯＸ−２の合成の阻害方法を提供する。本発明はまた、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒト又は他の哺乳類における治療方法をも提供する。
【００５３】
特に、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、ヒト又は他の哺乳類における、非限定的に、単球及び／又はマクロファージの如き上記哺乳類の細胞による過剰な又は制御されないＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦ生成により悪化される又は引き起こされる疾患状態の治療において有用である。
【００５４】
したがって、他の局面において、本発明は、前記哺乳類に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、その必要のある哺乳類におけるＩＬ−１生成の阻害方法に関する。
【００５５】
過剰な又は制御されないＩＬ−１生成が疾患を悪化させる及び／又は引き起こすことに関連する多くの疾患状態がある。これらは慢性関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性及び出血性卒中、神経外傷／閉鎖頭部損傷、卒中、内毒素血症及び／又はトキシックショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応又は炎症性腸疾患の如き他の急性又は慢性炎症性疾患状態、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉退化、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎を含む。最近の証拠はまたＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患、及びアルツハイマー病にも関連付ける。
【００５６】
ｐ３８仲介疾患状態の治療のためのｐ３８阻害剤の使用は、非限定的に、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症等の如き、神経変性疾患を含みうる。さらなる局面においては、本発明は、前記哺乳類に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、その必要のある哺乳類におけるＴＮＦ生成の阻害方法に関する。
【００５７】
過剰な又は制御されないＴＮＦ生成は慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性卒中、内毒素卒中、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、卒中、大脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨粗しょう症の如き骨吸収疾患、心臓の、脳の及び腎臓の再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、（ＨＩＶ−誘導形を含む）インフルエンザの如き感染のための熱及び筋痛、大脳マラリア、髄膜炎、虚血性及び出血性卒中、感染又は悪性疾患に二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎又は胸焼けを含むいくつかの疾患を仲介する又は悪化させることに関係している。
【００５８】
式Ｉの化合物はまたウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性である又はｉｎ ｖｉｖｏＴＮＦ生成を誘発するであろう、ウイルス感染の治療においても有用である。本明細書中の治療のために企図されるウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生成するもの又はＴＮＦを阻害する式Ｉの化合物による、直接的な若しくは間接的な、減少された複製によるような、阻害に感受性であるものである。上記ウイルスは、非限定的に、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及び、非限定的に、帯状ヘルペス及び単純ヘルペスの如きヘルペス群のウイルスを含む。したがって、さらなる局面において、本発明は、上記哺乳類に有効なＴＮＦ阻害量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を患う哺乳類の治療方法に関する。
【００５９】
式Ｉの化合物はまたＴＮＦ生成の阻害の必要のある、ヒト以外の哺乳類の獣医学的処置に関連しても使用されうる。動物における処置についてのＴＮＦ仲介疾患は上記に示されるものの如き疾患状態、しかし特にウイルス感染を含む。上記ウイルスの例は、非限定的に、ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ヴィスナウイルス若しくはマエディウイルスの如きレンチウイルス感染又は非限定的に、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス若しくはイヌ免疫不全ウイルス又は他のレトロウイルス感染の如きレトロウイルス感染を含む。
【００６０】
式Ｉの化合物はまた、炎症を起こした関節、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬及び日焼けの如き他の炎症性皮膚状態；結膜炎を含む炎症性の眼の状態；胸焼け、痛み及び炎症に関連する他の状態の如き、それぞれ、ＩＬ−１、ＩＬ−１８又はＴＮＦによるような、過剰なサイトカイン生成により仲介される又は悪化される局所的疾患状態の治療において局所的にも使用されうる。歯周疾患はまた、局所的に及び体系的に、サイトカイン生成に関係している。したがって、歯肉炎及び歯周炎の如き経口疾患におけるサイトカイン生成に関連する炎症を制御するための式Ｉの化合物の使用は本発明の他の局面である。
【００６１】
式Ｉの化合物はまたＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の生成を阻害することも示されている。したがって、さらなる局面において、本発明は、前記哺乳類に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、その必要のある哺乳類におけるＩＬ−８生成の阻害方法に関する。
【００６２】
過剰な又は制御されないＩＬ−８生成が疾患を悪化させる及び／又は引き起こすことに関係する多くの疾患状態がある。これらの疾患は乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓の及び腎臓の再灌流損傷、成人呼吸促進症候群、血栓症及び糸球体腎炎の如き大量の好中球浸潤により特徴付けられる。全てのこれらの疾患は炎症部位への好中球の走化性の原因である増大したＩＬ−８生成に関連する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、及びＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球走化性及び活性化を促進する独特な特性を有する。それゆえ、ＩＬ−８生成の阻害は好中球浸潤における直接的な減少を引き起こすであろう。
【００６３】
式Ｉの化合物は、疾患状態を緩和する又は予防するために、サイトカイン生成が正常値まで又はいくつかの場合サブ正常値まで制御されるように、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦ生成を阻害するのに十分な量で投与される。例えば、本発明の関係における、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦの異常な値は（ｉ）１ｍｌ当たり１ピコグラム以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦの値；（ｉｉ）細胞に関連したＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦ；又は（ｉｉｉ）それぞれ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦが生成される細胞又は組織における基礎値超のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦｍＲＮＡの存在を構成する。
【００６４】
式Ｉの化合物はサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８及びＴＮＦの阻害剤であるという発見は、本明細書中に示される又は当業者に周知であるｉｎ ｖｉｔｒｏ分析におけるＩＬ−１、ＩＬ−８及びＴＮＦの生成に対する式Ｉの化合物の効果に基づく。
【００６５】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦ）の生成を阻害する」は：
ａ）非限定的に、単球又はマクロファージを含む全ての細胞によるサイトカインのｉｎ ｖｉｖｏ放出の阻害による正常又はサブ−正常値への、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦ）の過剰のｉｎ ｖｉｖｏ値の減少；
ｂ）正常又はサブ−正常値への、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦ）の過剰のｉｎ ｖｉｖｏ値の、ゲノムレベルでのダウンレギュレーション；
【００６６】
ｃ）正常又はサブ−正常値への、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦ）の直接的な合成の阻害による又は翻訳後事件としてのダウンレギュレーション；又は
ｄ）正常又はサブ−正常値への、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８又はＴＮＦ）の過剰のｉｎ ｖｉｖｏ値の、翻訳レベルでのダウンレギュレーション
をいう。
【００６７】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ＴＮＦ仲介疾患又は疾患状態」は、ＴＮＦそれ自体の生成により又はＴＮＦが非限定的に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＩＬ−１８の如き他のモノカインの放出を引き起こすことにより、ＴＮＦが役割を果たすいずれかの及び全ての疾患状態をいう。例えば、ＩＬ−１が主な成分である、及びその生成又は活性がＴＮＦに応答して悪化される又は分泌される疾患状態は、それゆえ、ＴＮＦにより仲介される疾患状態と考えられるであろう。
【００６８】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「サイトカイン」は細胞の機能に影響する及び免疫、炎症又は造血応答において細胞間の相互作用を調節する分子である分泌されるポリペプチドをいう。サイトカインは、非限定的に、どの細胞がそれらを生成するかに関わらず、モノカイン及びリンフォカインを含む。例えば、モノカインはマクロファージ及び／又は単球の如き単核細胞により生成される及び分泌されるものといわれる。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳の星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイト及びＢ−リンパ球の如き多くの他の細胞もまたモノカインを生成する。リンフォカインは一般的にリンパ球細胞により生成されるものといわれる。サイトカインの例は、非限定的に、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）及び腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β）を含む。
【００６９】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「サイトカインを妨害する」又は「サイトカイン抑制量」は、過剰な又は制御されないサイトカイン生成により悪化される又は引き起こされる疾患状態の治療のために患者に与えられるとき、正常又はサブ−正常値までのサイトカインのｉｎ ｖｉｖｏ値における減少を引き起こすであろう有効な量の式Ｉの化合物をいう。
【００７０】
本明細書中で使用されるとき、句「ＨＩＶに感染したヒトの治療における使用のためのサイトカインの阻害」において引用されるサイトカインは（ａ）Ｔ細胞活性化の開始及び／又は維持及び／又は活性化Ｔ細胞仲介ＨＩＶ遺伝子発現及び／又は複製及び／又は（ｂ）悪液質又は筋肉退化の如きサイトカイン仲介疾患関連問題に関連するサイトカインである。
【００７１】
（リンフォトキシンとしても知られる）ＴＮＦ−βは（カケクチンとしても知られる）ＴＮＦ−αと近い構造ホモロジーを有するので、及びそれぞれは同様の生物学的応答を誘発し、及び同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βの両方は本発明に係る化合物により阻害され、及びしたがって本明細書中で特に別段の定めなき限り「ＴＮＦ」として集合的に呼ばれる。
【００７２】
ＭＡＰＫ１４、ＣＳＢＰ、ｐ３８又はＲＫとも呼ばれる、ＭＡＰキナーゼファミリーの比較的新しいメンバーはいくつかの研究室により同定されている［Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ． ３００， ｎ（７２）， ７３９−７４６（１９９４）を参照のこと］。二重リン酸化を介したこのタンパク質キナーゼの活性化は、物理化学的ストレス並びにリポポリサッカライド又はインターロイキン−１及び腫瘍壊死因子の如き前炎症性サイトカインでの処置の如き、広い範囲の刺激による刺激に際して種々の細胞系において観察されている。本発明に係るサイトカイン生合成阻害剤、式Ｉの化合物はＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強い及び選択的な阻害剤であることが決定されている。これらの阻害剤は炎症応答におけるシグナル経路関与を決定することにおいて助けとなる。特に、完成したシグナル伝達経路がマクロファージでのサイトカイン生成におけるリポポリサッカライドの活性について指定されうる。本明細書中に既に示されたそれらの疾患に加えて、卒中、神経外傷／ＣＮＳ頭部損傷、心臓の、脳の及び腎臓の再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病及び膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉退化、湿疹、乾癬、日焼け、及び結膜炎の治療もまた含まれる。
【００７３】
上記サイトカイン阻害剤はその後抗炎症活性についていくつかの動物モデルにおいて試験された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を明らかにするためにシクロオキシゲナーゼ阻害剤について比較的鈍感なモデル系が選ばれた。上記阻害剤は多くの上記ｉｎ ｖｉｖｏ研究において顕著な活性を示した。さらに、本発明に係るサイトカイン阻害剤はコラーゲン誘発関節炎モデル及び内毒素卒中モデルにおけるＴＮＦ生成の阻害において有効である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿値における減少は生存及び内毒素卒中関連死亡率からの保護と相互関係があった。また重要なのはラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を阻害することにおける化合物の有効性である。Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ３１：１４０６−１４１２； Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｃｉｒｃ． Ｓｈｏｃｋ ２７， ５１−６１， Ｖｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．， （１９９４） ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｂｏｎｅ １５， ５３３−５３８； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， （１９９３）． Ｂ Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ６９６， １４９−１７０。
【００７４】
ＩＬ−６及びＩＬ−８の両方はライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に生成され、及びＨＲＶ感染に関連する普通感冒の病因及び喘息の悪化に寄与することもまた認識されている（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， （１９９８）， Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃ． Ｄｉｓ．， Ｖｏｌ． ２６， ｐ． ８４０； Ｔｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ． １５５， ｐ． １３６２； Ｇｒｕｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ． （１９９７）， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ． １５６， ｐ． ６０９及びＺｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． （１９９６）， Ｖｏｌ． ９７， ｐ ４２１）。ＨＲＶでの肺の上皮細胞の感染はＩＬ−６及びＩＬ−８の生成をもたらすこともまたｉｎ ｖｉｔｒｏで示されている（Ｓｕｂａｕｓｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． （１９９５）， Ｖｏｌ． ９６， ｐ．５４９）。上皮細胞はＨＲＶ感染の初期部位を示す。それゆえ、本発明の他の局面は、必ずしもウイルスそれ自体の直接的な効果ではなく、ライノウイルス感染に関連する炎症を減少させるための処置方法である。
【００７５】
本発明の他の局面は、過剰な又は不適切な新脈管形成により引き起こされる、慢性炎症性又は増殖性又は新脈管形成性疾患の治療のためのこれらのｐ３８／サイトカイン阻害剤の新規使用を含む。
【００７６】
不適切な新脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症及び黄斑変性の如き、さまざまな眼の新生血管形成である。脈管構造の過剰な又は増大した増殖を有する他の慢性疾患は腫瘍成長及び転移、アテローム性動脈硬化症及びいくつかの関節炎状態である。それゆえ、サイトカイン阻害剤はこれらの疾患状態の新脈管形成成分の防御において利用性を有するであろう。
【００７７】
上記用語「脈管構造の過剰な又は増大した増殖、不適切な新脈管形成」は本明細書中で使用されるとき、非限定的に、血管腫及び眼の疾患により特徴付けられる疾患を含む。
上記用語「不適切な新脈管形成」は、本明細書中で使用されるとき、非限定的に、癌、転移、関節炎及びアテローム性動脈硬化症において起こるような、付随の組織増殖を伴う小胞増殖により特徴付けられる疾患を含む。
【００７８】
本発明はまた、前記哺乳類に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒトにおけるＭＡＰの阻害により治療され又は予防されうる障害の治療又は予防方法をも含む。
したがって、本発明は、前記哺乳類に有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む、その必要のある哺乳類、好ましくはヒトにおけるｐ３８キナーゼ仲介疾患の治療方法を提供する。
【００７９】
処置に好ましいｐ３８仲介疾患は、非限定的に、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性卒中、内毒素卒中、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、卒中、虚血性及び出血性卒中、神経外傷／閉鎖頭部損傷、喘息、成人呼吸促進症候群、慢性閉塞性肺疾患、大脳マラリア、髄膜炎、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗しょう症、再狭窄、心臓再灌流損傷、脳の及び腎臓の再灌流損傷、慢性腎不全、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、多発性硬化症、筋肉退化、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍成長及び転移、新脈管形成疾患、ライノウイルス感染、歯肉炎及び歯周炎の如き経口疾患、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、及び結膜炎を含む。
【００８０】
上記用語「治療する」は、本明細書中で使用されるとき、上記用語が適用する障害若しくは状態又は上記障害若しくは状態の１以上の症状を逆転させる、緩和する、その進行を阻害する又は予防することをいう。上記用語「治療」は、本明細書中で使用されるとき、「治療する」が上記に定義されるとおりの、治療する行為をいう。
【００８１】
本発明はまた、上記治療において有効な量の式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類における関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性卒中、内毒素卒中、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺のサルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗しょう症、再狭窄、心臓の及び腎臓の再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉退化、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け又は結膜炎卒中から成る群から選ばれる状態の治療のための医薬組成物をも含む。
【００８２】
本発明はまた、上記治療において有効な量の請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるＭＡＰキナーゼの阻害により治療されうる状態の治療のための医薬組成物をも含む。
【００８３】
本発明はまた、上記治療において有効な量の請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるｐ３８キナーゼの阻害により治療されうる状態の治療のための医薬組成物をも含む。
【００８４】
本発明はまた式Ｉの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物をも含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する式Ｉの化合物はプロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合をとおして共有結合される化合物を含む。上記アミノ酸残基は通常３文字シンボルにより示される２０の天然アミノ酸を含み、及びまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチヂン、ノルヴァリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。プロドラッグはまたカーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖をとおして上記式Ｉの置換基に共有結合される、化合物をも含む。
【００８５】
本発明はまた持続性放出組成物をも含む。
【００８６】
当業者は、本発明に係る化合物は多様な配列の疾患の治療において有用であることを理解するであろう。当業者はまた特定の疾患の治療において本発明に係る化合物を用いるとき、本発明に係る化合物はその疾患のために使用されるさまざまな現存の治療用剤と混合されうることをも理解するであろう。
【００８７】
慢性関節リウマチの治療のために、本発明に係る化合物は（Ｒｅｍｉｃａｄｅ， ＣＤＰ−８７０及びＤ₂Ｅ₇の如き）抗−ＴＮＦモノクローナル抗体及び（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）の如き）ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子の如きＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニスト又は可溶性ＩＬ−１ｒａ（例えば、Ｋｉｎｅｒｅｔ又はＩＣＥ阻害剤）、（セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブ及びエトリコキシブの如き）ＣＯＸ−２阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤（好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害剤）、ｐ２Ｘ７阻害剤、α２δ阻害剤、低用量メトトレキセート、レフルノミデ、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシルラミン、アウラノフィン又は非経口の若しくは経口の金の如き剤と混合されうる。
【００８８】
本発明に係る化合物はまた変形性関節症の治療のための現存の治療用剤と共にも使用されうる。共に使用されるのに好適な剤はピロキシカム；ヂクロフェナック；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンの如きプロピオン酸；メフェナム酸の如きフェナメート；インドメタシン；サリンダック；アパゾン；フェニルブタゾンの如きピラゾロン；アスピリンの如きサリチル酸塩；セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブの如きＣＯＸ−２阻害剤；鎮痛薬の如き、標準の非ステロイド抗炎症剤（本明細書中後にＮＳＡＩＤ’ｓ）並びにコルチコステロイド及びヒアルガン及びシンヴィスクの如きヒアルロン酸の如き関節内治療を含む。
【００８９】
本発明に係る化合物はまたエンドスタチン及びアンジオスタチンの如き抗癌剤又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナ、エトポシド、タキソール、タキソテレ及びヴィンクリスチンの如きアルカロイドの如き細胞毒性薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、及びメトトレキセートの如き抗代謝薬と共にも使用されうる。
本発明に係る化合物はまたＶｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロヴィル及びファムシクロヴィルの如き抗ウイルス剤、及びＶａｌａｎｔの如き抗敗血症化合物と共にも使用されうる。
【００９０】
本発明に係る化合物はまたカルシウムチャネルブロッカーの如き心血管剤、スタチン、フィブレートの如き脂質低下剤、ベータ−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤と共にも使用されうる。
本発明に係る化合物はまた（セルトラリンの如き）抗うつ剤、（デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、セレジン及びラサジリンの如きＭＡＯＢ阻害剤、Ｔａｓｍａｒの如きｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤の如き）抗−パーキンソン病薬、及びドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィルリン又はメトリフォネートの如き抗アルツハイマー病薬の如きＣＮＳ剤と共にも使用されうる。
【００９１】
本発明に係る化合物はまたロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックスの如き骨粗しょう症薬及びＦＫ−５０６及びラパマイシンの如き免疫抑制剤と共にも使用されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９２】
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物は以下の反応スキーム及び議論にしたがって調製されうる。別段の定めなき限り、以下の反応スキーム及び議論中のｓ、Ｒ¹及びＲ²並びに構造式Ｉ（及びＩａ、Ｉｂ及びＩｃ）は上記に定義されるとおりである。
【化８】

【００９３】
【化９】

【００９４】
【化１０】

【００９５】
【化１１】

【００９６】
【化１２】

【００９７】
【化１３】

【００９８】
スキーム１は式ＩＩＩの化合物からの２段階での式Ｉの化合物の調製を示す。スキーム１を参照して、Ｌがフルオロ、ブロモ、クロロ又はメシル（ＭｅＳＯ₂）、好ましくはブロモ又はクロロの如き好適な脱離基である、式ＩＩＩの化合物はヒドラジンとの反応により式ＩＩの対応する化合物に変換され、ヒドラジノ−ピリヂンを形成し、続いてアシル化試薬との反応にかけられる。ヒドラジンとの式ＩＩＩの化合物の反応はピリヂン、エタノール又は第三−ブタノールの如き極性溶媒中で又はストレートのヒドラジン中で、好ましくはストレートのヒドラジン中で行われる。上記ヒドラジン反応は約４０℃〜約８０℃、好ましくは約７０℃の温度で約１０分間〜約６０分間、好ましくは約１５分間行われる。式ＩＩの化合物を与えるための生ずるヒドラジノ−ピリヂンのアシル化は約０℃〜約２２℃の温度で、好ましくは約０℃で、約１０分間〜約１２０分間、好ましくは約３０分間、ヂクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、好ましくはヂクロロメタンの如き溶媒中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で塩化酸で行われる。あるいは、上記ヒドラジノ−ピリヂンは当業者に周知の様式でアミドカップリング剤を用いて、カルボン酸でアシル化され、式ＩＩの化合物を与えうる。
【００９９】
式ＩＩの化合物は好適な脱水剤を用いて又はシクロ−脱水を促進する条件下で式Ｉの化合物に変換されうる。式ＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換に好適な脱水剤は酸塩化リン及びヂクロロトリフェニルフォスフォラン、好ましくは酸塩化リンを含む。酸塩化リンを用いる反応は約２時間〜約１６時間、約６０℃〜約１１０℃の温度でストレートの酸塩化リン中で行われる。ヂクロロトリフェニルフォスフォランを用いる反応は約１時間〜約８時間、約６０℃〜還流の温度で、アセトニトリルの如き極性溶媒中で、トリエチルアミンの如き塩基の存在下で行われる。
【０１００】
式ＩＩＩの化合物はスキーム２の方法にしたがって作出されうる。
スキーム２は、スキーム１において式Ｉの化合物の調製において有用な中間体である、式ＩＩＩの化合物の調製を示す。スキーム２を参照して、式ＩＩＩの化合物はフォルムアミドと共に熱することにより式ＩＶの化合物から調製されうる。前記反応は約１００℃〜約１６０℃の温度で、約１時間〜約１２時間、好ましくは約１６０℃で約３時間行われうる。
【０１０１】
式ＩＶの化合物は、０℃〜３０℃の温度で、好ましくは２２℃で、１５分間〜約３時間、好ましくは３０分間、メタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはメタノールの如きアルコール溶媒中で、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド又はナトリウム第三−ブトキシド、好ましくはナトリウムメトキシドとの反応により式Ｖの化合物から調製される。前記反応は続いて水性酸ワークアップにかけられる。
【０１０２】
式Ｖの化合物は極性溶媒中でのＢｒ₂との反応により式ＶＩの化合物から調製される。好適な溶媒は酢酸、クロロフォルム又は塩化メチレン、好ましくは酢酸を含む。前記反応は約０℃〜約３０℃の温度で、好ましくは約２２℃（室温）で、約１０分間〜約４時間、好ましくは約３０分間行われる。
【０１０３】
式ＩＶの化合物はまたスキーム４の方法にしたがっても調製されうる。式ＶＩの化合物はスキーム５の方法にしたがって調製される。式ＶＩに関連する化合物の合成についての追加の経路は文献中に示される：Ｄａｖｉｅｓ， Ｉ． Ｗ．； Ｍａｒｃｏｕｘ， Ｊ．−Ｆ．； Ｃｏｒｌｅｙ， Ｅ． Ｇ．； Ｊｏｕｒｎｅｔ， Ｍ．； Ｃａｉ， Ｄ．−Ｗ．； Ｐａｌｕｃｋｉ， Ｍ．； Ｗｕ， Ｊ．； Ｌａｒｓｅｎ， Ｒ． Ｄ．； Ｒｏｓｓｅｎ， Ｋ．； Ｐｙｅ， Ｐ． Ｊ．； ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ， Ｌ．； Ｄｏｒｍｅｒ， Ｐ．； Ｒｅｉｄｅｒ， Ｐ． Ｊ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ６５， ｐｐ．８４１５−８４２０（２０００）。
【０１０４】
スキーム３はスキーム１における中間体である、式ＩＩＩの化合物の代替の調製を示す。スキーム３を参照して、式ＩＩＩの化合物は塩基の存在下で以下の式：
【化１４】

のイソシアニドとの反応により式ＶＩＩＩの化合物から調製されうる。好適な塩基は炭酸カリウム、トリエチルアミン、２，６−ルチヂン及びピペラジン、好ましくは２，６−ルチヂンを含む。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、好ましくはアセトニトリル又はテトラヒドロフランの如き極性溶媒を含む。前記反応は約２２℃〜約７０℃の温度で、好ましくは約２２℃で約２時間〜約４時間、続いて約７０℃の温度で約６時間〜約１０時間行われうる。
【０１０５】
式ＶＩＩＩの化合物は文献中で知られる（Ｌがクロロであるとき：Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ．； Ｌｏｈ， Ｔ−Ｐ．； Ａｃｈｙｕｔｈａ Ｒａｏ， Ｓ．； Ｄａｌｅｙ， Ｄ． Ｃ．； Ｓａｒｓｈａｒ， Ｓ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ５８，５６００−５６０２を参照のこと）又は当業者に周知の様式で調製されうる。
【０１０６】
以下の式：
【化１５】

の化合物は以下の式：
【化１６】

の化合物をＰＯＣｌ₃の如き脱水剤、及び２，６−ルチヂン又は２，４，６−トリメチルピリヂンの如き弱い妨げられた塩基と反応させることにより調製されうる。好ましくは、上記反応はテトラヒドロフラン、ヂメチルエーテル又は塩化メチレンの如き溶媒の存在下で行われる。前記反応は約−２０℃〜約５０℃の温度で、好ましくは約０℃〜およそ室温で約２時間〜約４８時間、好ましくは約２４時間行われうる。
【０１０７】
スキーム４は、式Ｉの化合物の調製において有用な、スキーム２における中間体である、式ＩＶの化合物の代替の調製を示す。
【０１０８】
式ＩＶの化合物は、Ｍが臭化又は塩化マグネシウムの如き活性化基である、式（Ｒ¹）₅−フェニル−Ｍの好適に置換されたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との反応により式ＩＸの化合物から調製されうる（例えば：Ｊａｃｋｓｏｎ， Ｗ． Ｒ．； Ｊａｃｏｂｓ， Ｈ． Ａ．； Ｊａｙａｔｉｌａｋｅ， Ｇ． Ｓ．； Ｍａｔｔｈｅｗｓ， Ｂ． Ｒ．； Ｗａｔｓｏｎ， Ｋ． Ｇ． Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ４３， ２０４５−２０６２を参照のこと）。式（Ｒ¹）₅−フェニル−Ｍの試薬は商業的に入手可能である又は当業者により調製されうる。
【０１０９】
式Ｘの化合物の調製及び式ＩＸのトリメチルシリルシアノヒドリンへの変換は、例えば、Ｐｉｒｒｕｎｇ， Ｍ．； Ｓｈｕｅｙ， Ｓ． Ｗ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ５９， ３８９０−３８９７の如き、当業者に知られる方法により行われうる。
【０１１０】
スキーム５は、スキーム２における式ＩＩＩの化合物の調製のための中間体である、式ＶＩの化合物の調製を示す。スキーム５を参照して、式ＶＩの化合物は溶媒中での、Ｍが臭化マグネシウム又は塩化マグネシウムの如き活性化基である式（Ｒ¹）₅−フェニル−ＭのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との反応により式ＸＩの化合物から調製される。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ヂオキサン、ヂメチルエチルエーテル又はヂエチルエーテル、好ましくはテトラヒドロフランを含む。前記反応は約−７８℃〜０℃の温度で約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間行われる。式（Ｒ¹）₅−フェニル−Ｍの試薬は商業的に入手可能である又は当業者により調製されうる。
【０１１１】
式ＸＩの化合物は、Ｐ²及びＰ³は独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、好ましくはメチルである、以下の式：
【化１７】

のヒドロキシルアミン、及び活性化剤との反応により式ＸＩＩの化合物から調製される。好適な活性化剤はカルボニルヂイミダゾール又は塩化オキサリル、好ましくはカルボニルヂイミダゾールを含む。好適な溶媒は塩化メチレン又はヂクロロエタンを含む。
【０１１２】
式ＸＩＩの化合物は、約１００℃〜約１２０℃、好ましくは約１１０℃の温度で約１時間〜約６時間、好ましくは約４時間、硫酸／水（好ましくは１：１）との反応によるように、酸加水分解により式ＸＩＶの化合物から調製される。あるいは、式ＸＩＩの化合物は約２３℃〜約１００℃の温度で、好ましくは約８０℃の温度で約４〜１０時間、水中での水酸化リチウムとの反応によるように、塩基加水分解により調製される。
【０１１３】
スキーム６は式Ｉの化合物の代替の調製を示す。スキーム６を参照して、式Ｉの化合物は以下の式：
【化１８】

のホウ酸エステル、触媒、及び塩基との反応により式ＸＶの化合物から調製されうる。好適な触媒は銅又は（酢酸パラヂウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラヂウム（０）又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂の如き）パラヂウム、好ましくはテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラヂウム（０）を含む。好適な塩基はトリエチルアミン又はピリヂンの如き第三アミン塩基、Ｎａ₂ＣＯ₃、ナトリウムエトキシド、及びＫ₃ＰＯ₄、好ましくはトリエチルアミンを含む。好適な溶媒はメタノール、エタノール及びブタノールの如きアルコール、塩化メチレン、ヂメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、好ましくはエタノールを含む。前記反応は約１０℃〜８５℃、好ましくは約７０℃の温度で約６〜７２時間窒素ガス気体下で典型的に行われる。パラヂウム触媒ホウ酸カップリングはＭｉｙａｕｒａ， Ｎ．， Ｙａｎａｇｉ， Ｔ．， Ｓｕｚｕｋｉ， Ａ． Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９８１， １１， ７， ｐ．５１３中に示される。
【０１１４】
式ＸＶの化合物は三臭化フェニルトリメチルアンモニウム、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化ピリヂニウム、ペルブロマイド、Ｂｒ₂又はＢｒ₂−Ｐｈ₃Ｐ、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドの如き、好適な臭素化試薬との反応により式ＸＶＩＩの化合物から調製される。上記臭素化はＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、ヂエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、好ましくはヂメチルフォルムアミドの如き反応不活性溶媒中で行われうる。前記反応は約−７８℃〜約４０℃、好ましくは約−７８℃〜約０℃の温度で約１時間〜約１６時間行われる。好ましくは、上記反応はリチウムビス（トリメチルシリル（アミド））の如き塩基の存在下で行われる。
【０１１５】
式ＸＶＩＩの化合物は溶媒中での塩基の存在下でのトシルメチルイソシアニドとの反応により式ＸＶＩＩＩの化合物から調製される。好適な塩基は炭酸アルカリ金属又は水酸化塩基、好ましくは炭酸カリウムを含む。前記反応に好適な溶媒はヘキサン、塩化メチレン、アルコール、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ヂメチルアセトアミド又はＮ−メチルピローリヂノン（ＮＭＰ）、好ましくはメタノールを含む。前記反応は約３０℃〜１８０℃、好ましくは約６５℃の温度で約３０分間〜２４時間、好ましくは約２時間行われうる。
【０１１６】
あるいは、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換についてスキーム３中に以前に示されるように、式ＸＶＩＩＩのアルデヒドから調製されうる。
式ＸＶＩＩＩの化合物はフォルミル化反応により、Ｌ’がブロモ又はヨードである式ＸＩＸの化合物から調製される。フォルミル化に好適な条件は約０℃の温度で約３０分間のテトラヒドロフランの如き溶媒中での塩化イソプロピルマグネシウムとの金属ハロゲン交換、続いて約０℃の温度でのＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドの添加、続いて約５０℃の温度での約２．５時間を含む。
【０１１７】
式ＸＩＸの化合物は文献（Ｍｏｒａｎ， Ｄ． Ｂ．； Ｍｏｒｔｏｎ， Ｇ． Ｏ．； Ａｌｂｒｉｇｈｔ， Ｊ． Ｄ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ２３， ｐｐ． １０７１−１０７７（１９８６））中に示されるように又は式ＩＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換についてスキーム１中に示されるように、式ＸＸの化合物から調製される。式ＸＸの化合物は商業的に入手可能である。
【０１１８】
天然で塩基性である式Ｉの化合物はさまざまな無機及び有機酸と共に広くさまざまな異なる塩を形成することができる。上記塩は動物への投与のために医薬として許容されるものでなければならないが、医薬として許容されない塩として反応混合物から式Ｉの化合物をはじめに単離し、及びその後アルカリ試薬での処理により後者を遊離塩基化合物に単純に戻し、及び続いて上記遊離塩基を医薬として許容される酸添加塩に変換することは実際にしばしば所望される。本発明に係る塩基性化合物の酸付加（添加）塩は水性溶媒媒体中で又はメタノール若しくはエタノールの如き好適な有機溶媒中で上記塩基性化合物を実質的に当量の選択された鉱物又は有機酸で処理することにより容易に調製される。上記溶媒の慎重な蒸発に際して、上記所望の固体塩が得られる。
【０１１９】
本発明に係る塩基性化合物の医薬として許容される酸添加塩を調製するために使用される酸は非毒性酸添加塩、すなわち、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、硫酸若しくは重硫酸、リン酸若しくは酸リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸若しくは酸クエン酸、酒石酸若しくは重酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ベンゾエート、メタンスルフォン酸及びパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩の如き、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成するものである。
【０１２０】
また天然で酸性でもあるそれらの式Ｉの化合物はさまざまな薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。上記塩の例はアルカリ金属又はアルカリ土壌金属塩、及び特に、ナトリウム及びカリウム塩を含む。これらの塩は慣用の技術により全て調製される。本発明に係る医薬として許容される塩基性塩を調製するために試薬として使用される化学塩基は本明細書中に示される式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性塩基性塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等の如き薬理学的に許容される陽イオンに由来するものを含む。これらの塩は対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容される陽イオンを含む水溶液で処理し、及びその後生ずる溶液を、好ましくは減圧下で、乾燥するまで蒸発させることにより容易に調製されうる。あるいは、それらはまた酸性化合物の低級アルカノール酸溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、及びその後生ずる溶液を以前と同様の様式で乾燥するまで蒸発させることによっても調製されうる。いずれの場合でも、反応の完了及び最大生成物収率を確実にするために化学量論量の試薬が好ましく使用される。
【０１２１】
上記に示されるさまざまな障害のための本発明に係る化合物の活性は１以上の以下の分析にしたがって決定されうる。試験された本発明に係る全ての化合物はＴＮＦα及びＭＡＰＫＡＰ ｉｎ ｖｉｔｒｏ分析において１０μＭ未満のＩＣ₅₀及びｉｎ ｖｉｖｏＴＮＦα分析において５０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ₅₀を有した。
【０１２２】
本発明に係る化合物はまた１以上のｐ３８キナーゼ（すなわち、α、β、γ、及びδ）又は他のＭＡＰキナーゼについても特異な活性を有する（すなわち、それらについて選択的である）。いくつかの化合物はｐ３８β、γ、及びδにまさってｐ３８αについて選択的であり、他の化合物はｐ３８α、γ、及びδにまさってｐ３８βについて選択的であり、他の化合物はｐ３８γ及びδにまさってｐ３８α及びβについて選択的である。選択性はそれぞれの分析において阻害のＩＣ₅₀の割合として標準の分析において計測される。
【０１２３】
ヒトＬＰＳ−処理単球によるＴＮＦ−アルファ生成の阻害
単核細胞をＡｃｃｕｓｐｉｎ Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７管（Ｓｉｇｍａ Ａ−７０５４）を用いてヘパリン化血液（１．５ｍｌの注入用１０００ユニット／ｍｌヘパリン、Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ， Ｉｎｃ．それぞれ５０ｍｌサンプルに添加された）から単離する。３５ミリリットルの全血をそれぞれの管に添加し、及び上記管をＢｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＫＲ遠心分離機内で室温でブレーキなしで２１００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。界面に集まる単核細胞を除去し、最終容積５０ｍｌを達成するようにＭａｃｒｏｐｈａｇｅ血清フリー培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）（Ｍｅｄｉｕｍ）で希釈し、及び１０分間の遠心分離により集める。上記上清を捨て、及び上記細胞ペレットを５０ｍｌのＭｅｄｉｕｍで２回洗浄する。カウントのために２回目の洗浄前に懸濁された細胞のサンプルを取る。このカウントに基づいて、上記洗浄された細胞を１％ＦＢＳを含むＭｅｄｉｕｍで希釈して２．７×１０⁶細胞／ｍｌの最終濃度にし、及び７５μｌの細胞懸濁物を９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに添加する。
【０１２４】
化合物調製
化合物を２μＭ〜０．１６μＭの最終濃度で機械的に試験するが、活性に因り、他の濃度で試験しうる。試験剤をＤＭＳＯで希釈して２ｍＭの最終濃度にする。このストック溶液から、化合物をはじめに１：２５（５μｌの２ｍＭストック＋４００ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ及び１％ＦＢＳを含む１２０μｌ Ｍｅｄｉｕｍ）に希釈し、その後４０μｌのこの希釈液をＬＰＳを含む３６０μｌのＭｅｄｉｕｍで希釈する。連続希釈（１／５）を、２０μｌのこの希釈液をＬＰＳ及び０．４％ＤＭＳＯを含む８０μｌのＭｅｄｉｕｍに移すことにより達成し、８μＭ、１．６μＭ、０．３２μＭ及び０．０６４μＭの試験剤を含む溶液をもたらす。
【０１２５】
分析
分析を、２５μｌの希釈された化合物を単核細胞懸濁物に添加し、及び上記細胞を３７℃及び５％ＣＯ₂で４時間インキュベートすることにより開始する。
９６ウェルプレートをその後Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＫＲ遠心分離機内で４℃で２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、細胞及び細胞くずを除去する。９０μｌ等分のそれぞれの上清を除去し、及び９６ウェル丸底プレートに移し、及びこのプレートを、全ての細胞くずが除去されることを確実にするために再び遠心分離する。８０μｌの上清を除去し、及び新しい丸底プレートに移す。
【０１２６】
上清をＲ＆Ｄ ＥＬＩＳＡを用いてＴＮＦ−α内容量について分析する。２５μｌのそれぞれのサンプルを２５μｌの分析希釈液ＲＤ１Ｆ及び７５μｌの分析希釈液ＲＤ５を含むＥＬＩＳＡウェルに添加する。上記分析を、１００μｌの結合物及び基質溶液を使用することを除いては、キットの説明書にしたがって行う。
【０１２７】
解釈
サンプル中のＴＮＦ−α免疫反応性の量は以下のように計算される：
％Ｃｏｎｔｒｏｌ＝（Ｘ−Ｂ）／（ＴＯＴ−Ｂ）×１００
ここで、Ｘ＝試験化合物ウェルのＯＤ₄₅₀ｎｍ
Ｂ＝ＥＬＩＳＡ上の試薬ブランクウェルのＯＤ₄₅₀
Ｔｏｔａｌ＝０．１％ＤＭＳＯのみで処理された細胞のＯＤ₄₅₀
【０１２８】
ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２分析
単球調製
単核細胞を上記に詳述されるようにヘパリン化ヒト血液から集める。洗浄された細胞を（２ｍｌのＭｅｄｉｕｍ中）１×１０⁷細胞／ウェルの濃度で６−ウェルクラスタープレートにまく。上記プレートを５％ＣＯ₂環境で３７℃で２時間インキュベートし、単球の接着を許容し、その後非接着細胞を含む培地上清を吸引により除去し、及び２ｍｌの新しい培地をそれぞれのウェルに添加する。プレートを５％ＣＯ₂環境で３７℃で一晩インキュベートする。
【０１２９】
細胞活性化
培地を吸引により除去する。接着した細胞を新しい培地で２回すすぎ、その後１０％熱不活性化ＦＢＳを含む２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地をそれぞれのウェルに添加する。試験化合物をＤＭＳＯ中に３０ｍＭストック溶液として調製し、及び１％ＤＭＳＯ及び１０％ＦＢＳを含むＤ−ＭＥＭ中に１２５０、２５０、５０、１０、２、及び０．４μＭに希釈する。単球培養物の個々のウェルに、２０μｌのこれらの試験剤希釈物を添加し、１２．５、２．５、０．５、０．１、０．０２及び０．００４μＭの最終試験剤濃度をもたらす。１０分間のプレインキュベーション時間の後、２０μｌの１０μｇ／ｍｌ ＬＰＳ溶液をそれぞれのウェルに添加し、及び上記プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。培地を続いて吸引により除去し、接着した単球をリン酸緩衝塩水で２回すすぎ、その後１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１ｍｌのリン酸緩衝塩水（Ｌｙｓｉｓ−Ｂｕｆｆｅｒ；また１０ｍｌの緩衝液当たり１ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）タブレット［Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＃１６９７４９８］を含む）をそれぞれのウェルに添加する。上記プレートを氷上で１０分間インキュベートし、その後上記溶解物を回収し、及び遠心分離管に移す。全てのサンプルを回収した後、それらを遠心分離（４５，０００ｒｐｍ、２０分間）により不純物除去し、及び上記上清を回復させる。
【０１３０】
ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２免疫沈降
５μｌの抗−ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２抗血清（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃０６−５３４）をＰＢＳ中１ｍｌのＰｒｏｔｅｉｎ Ｇ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ３２９６）の５％懸濁物を含むマイクロ遠心分離管（上記細胞溶解物のそれぞれについて１管）に添加する。これらの混合物を４℃で１時間インキュベートし（揺すりながら）、その後結合したＩｇＧを含むビーズを遠心分離により回復させ、及び繰り返される遠心分離により１ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ オルトヴァナヂウム酸塩、０．１％ ２−メルカプトエタノール、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ ピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ β−グリセロリン酸ナトリウム、０．１ｍＭ フッ化フェニルメチルスルフォニル、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、及び５０ｍＭ フッ化ナトリウム（緩衝液Ａ）で２回洗浄する。個々の単球細胞抽出物（上記で調製された）をその後ＩｇＧでコーティングしたＰｒｏｔｅｉｎ Ｇ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅのペレットを含むそれぞれの管に移し、及びこれらの混合物を４℃で２時間インキュベートする（揺すりながら）。上記ビーズを続いて遠心分離により回収し、及び生ずるビーズペレットを０．５Ｍ ＮａＣｌを含む０．５ｍｌの緩衝液Ａで１回、０．５ｍｌの緩衝液Ａで１回、及び２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２５ｍＭ β−グリセロリン酸ナトリウム、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ オルトヴァナヂウム酸塩、及び１ｍＭ ヂチオスレイトールから成る０．１ｍｌの緩衝液（緩衝液Ｂ）で１回洗浄する。
【０１３１】
ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２活性評価
キナーゼ反応混合物ストックを以下のように調製する：２．２μｌの１０ｍＣｉ／ｍｌ γ［³²Ｐ］ＡＴＰ、８８μｌのＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２基質ペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃１２−２４０）の１．３μｇ／ｍｌ溶液、１１μｌの１０ｍＭ ＡＴＰ、８．８μｌの１Ｍ ＭｇＣｌ₂、及び７７０μｌの緩衝液Ｂ。免疫複合体−Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ−ペレットのそれぞれに、４０μｌのキナーゼ反応混合物を添加し、及び上記管を３０℃で３０分間インキュベートする。上記管をその後遠心分離により不純物除去し、及び２５μｌのそれぞれの上清をＰ８１フィルターペーパーディスク（Ｗｈａｔｍａｎ ＃３６９８−０２３）上にスポットする。全ての流動体が上記フィルター内に浸された後、それぞれのディスクを６−ウェルクラスタープレートの個々のウェル内に置き、及び上記フィルターを２ｍｌの０．７５％リン酸（３洗浄／それぞれ１５分間）で及びアセトン（１０分間）で１回連続して洗浄する。上記フィルターをその後風乾させ、及び５ｍｌのシンチレーション流体を含む液体シンチレーションバイアルに移す。放射活性を液体シンチレーションカウンター内で決定する。それぞれの試験剤濃度での上記フィルターに結合した放射活性の量を試験剤の不存在下でＬＰＳで刺激した細胞から観察されたもののパーセントとして表す。
【０１３２】
ＴＮＦαのｉｎ ｖｉｖｏ阻害
ラットを体重計測し、及び媒体（０．５％メチルセルロース、Ｓｉｇｍａ）又は薬物を投与した。１時間後、動物にＬＰＳ（５０μｇ／ラット、Ｓｉｇｍａ Ｌ−４１３０）をｉ．ｐ．注入した。９０分後、動物をＣＯ₂での窒息により殺し、及び心臓穿刺により出血させた。血液をＶａｃｃｕｔａｉｎｅｒ管中に集め、及び３０００ｒｐｍで２０分間スピンさせた。血清をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＴＮＦα値について分析した。
【０１３３】
本発明はまた式Ｉの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物及びそれを投与することを含む治療又は予防方法をも含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する式Ｉの化合物はプロドラッグに変換されうる。プロドラッグはアミノ酸残基又は２以上の（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合をとおして共有結合される、化合物を含む。上記アミノ酸残基は通常３文字シンボルにより示される２０の天然アミノ酸を含み、及びまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチヂン、ノルヴァリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。プロドラッグはまたカーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖をとおして上記式Ｉの置換基に共有結合される、化合物をも含む。
【０１３４】
本発明に係る組成物は1以上の医薬として許容される担体を用いて慣用の様式で調合されうる。したがって、本発明に係る活性化合物は経口の、頬の、鼻内の、非経口の（例えば、静脈内の、筋内の又は皮下の）若しくは直腸の投与のために又は吸入若しくは粉吹きによる投与に好適な形態で調合されうる。
【０１３５】
経口投与のために、上記医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリヴィニルピローリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の如き医薬として許容される賦形剤と共に、例えば、慣用の方法により調製される錠剤又はカプセルの形態を取りうる。上記錠剤は本分野において周知の方法によりコーティングされうる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁物の形態を取りうる又はそれらは使用前の水又は他の好適な媒体との構成のための乾燥製品として提示されうる。上記液体調製物は懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用油）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）の如き医薬として許容される添加物と共に慣用の方法により調製されうる。
【０１３６】
頬の投与のために、上記組成物は慣用の様式で調合される錠剤又は舐剤の形態をとりうる。
式Ｉの化合物はまた当業者に周知の方法にしたがって維持されたデリバリーのためにも調合されうる。上記調剤の例は、それらを全体として本明細書中に援用する、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、及び第３，４９２，３９７号中に見られうる。
【０１３７】
本発明に係る活性化合物は、慣用のカテーテル法技術又は融合を用いることを含む、注入による非経口投与のために調合されうる。注入のための調剤は添加された保存剤と共に、単位投与形態中、例えば、アンプル中又は複数用量容器中に提示されうる。上記組成物は油性又は水性媒体中の懸濁物、溶液又はエマルジョンの如き形態をとりうる、及び懸濁物、安定化剤及び／又は分散剤の如き調合剤を含みうる。あるいは、上記活性成分は使用前の、好適な媒体、例えば、滅菌ピローゲンフリー水との再構成のための粉末形態でありうる。
【０１３８】
本発明に係る活性化合物はまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドの如き慣用の坐剤基礎を含む、坐剤又は保持浣腸の如き直腸組成物でも調合されうる。
鼻内投与又は吸入による投与のために、本発明に係る活性化合物は患者により圧搾される又は汲み出されるポンプスプレイ容器からの溶液又は懸濁物の形態で又は好適な駆出剤、例えば、ヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴う、加圧容器又は噴霧器からのエーロゾルスプレイ提示として便利にデリバリーされる。加圧エーロゾルの場合には、投与単位は計測された量をデリバリーするための弁を提供することにより決定されうる。上記加圧容器又は噴霧器は上記活性化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は粉吹き器における使用のためのカプセル及びカートリッヂ（例えば、ゼラチンから作られる）は本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含んで調合されうる。
【０１３９】
上記に示される状態（例えば、炎症）の治療のための平均的な成人ヒトへの経口の、非経口の又は頬の投与のための本発明に係る活性化合物の提案される用量は単位用量当たり０．１〜２００ｍｇの活性成分であり、それは、例えば、１日１〜４回投与されうる。
平均的な成人ヒトにおける上記に示される状態（例えば、成人呼吸促進症候群）の治療のためのエーロゾル調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が２０μｇ〜１０００μｇの本発明に係る化合物を含むよう、好ましく配置される。エーロゾルでの日全体の用量は１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば、それぞれの時に１、２又は３用量を与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
平均的な成人ヒトにおける上記に示される状態の治療のためのエーロゾル組み合わせ調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明に係る活性化合物、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇの上記化合物を含むよう、好ましく配置される。投与は、例えば、それぞれの時に１、２又は３用量を与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
【０１４０】
平均的な成人ヒトにおける上記に示される状態の治療のためのエーロゾル調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇのＭＡＰキナーゼ阻害剤、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇのｐ３８キナーゼ阻害剤を含むよう、好ましく配置される。投与は、例えば、それぞれの時に１、２又は３用量を与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
【０１４１】
以下の実施例は本発明に係る化合物の調製を例示する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータは１００万当たりの部分（δ）で報告され、及びサンプル溶媒（別段の定めなき限り、重水素クロロフォルム）からの重水素ロックシグナルに引用される。マススペクトルデータはＧｉｌｓｏｎ勾配ハイパフォーマンス液体クロマトグラフで装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて得られた。以下の溶媒及び勾配は分析のために使用された。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％蟻酸及び溶媒Ｂ；０．００５％蟻酸を含むアセトニトリル。典型的に、勾配は９５％溶媒Ａで開始し、及び１００％溶媒Ｂで終了して、約４分間にわたり行われた。主な溶離成分のマススペクトルはその後１６５ａｍｕ〜１１００ａｍｕの分子量範囲をスキャニングするポジティブ又はネガティブイオンモードにおいて得られた。特定の回転はナトリウムＤライン（５８９ｎｍ）を用いて室温で計測された。市販の試薬はさらなる精製なしに利用された。ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドをいう。クロマトグラフィーは３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行われる及び窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーをいう。室温又は環境温度は２０〜２５℃をいう。全ての非水性反応は便利のために及び収率を最大にするために窒素気体下で行われた。減圧下での濃縮は、ロータリーエヴァポレーターが使用されたことを意味する。
【０１４２】
当業者は、いくつかの場合、保護基が調製の間に必要とされうることを理解するであろう。標的分子が調製された後、上記保護基はＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２^ndＥｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）中に示されるように、当業者に周知の方法により除去されうる。
【０１４３】
調製１
５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラヂン
【化１９】

窒素バブラー及びサーモメーターと上部でつなげた、機械的スターラー及びコンデンサーで装備した、１２Ｌの３首丸底フラスコを２，５−ヂブロモピリヂン（４４２ｇ、１．８７ｍｏｌｅｓ）、ヒドラジン水和物（５５ｗｔ％、１０５７ｍｌ、１８．７ｍｏｌｅｓ）、ポリ（エチレングリコール）（平均Ｍ_n約３００、１．８７Ｌ）、２−ブタノール（３７３ｍｌ）及び水（１．８７Ｌ）でチャージした。上記混合物を還流で２９時間熱した。上記熱源を除去し、及び上記混合物をさらなる２０時間攪拌した。生ずるスラリーに、冷水（２．２Ｌ）を添加した。上記スラリーをさらなる３０分間攪拌し、及びろ過した。上記ケークを冷水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、及び吸引−オーブン（４０℃）内で４８時間乾燥させた。上記表題の化合物をオフホワイトのフレーク（３０５ｇ、収率８７％）として得た。
【化２０】

【０１４４】
調製２
塩酸６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン
ステップ２
【化２１】

【０１４５】
窒素バブラー及びサーモメーターに上部でつなげた、機械的スターラー及びコンデンサーで装備した、５００ｍｌの３首丸底フラスコを５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラジン（４３．４ｇ、０．２３１ｍｏｌｅｓ）及び塩化イソブチリル（２１８ｍｌ、２．０８ｍｏｌｅｓ）でチャージした。上記混合物を穏やかに３時間還流させた。上記熱源をその後氷水浴槽で置き換え、及び上記スラリーを室温まで冷却させた。ヘキサン（２２０ｍｌ）を添加し、及び上記スラリーを室温で１５分間攪拌し、及びろ過した。上記ケークをヘキサン（３×７０ｍｌ）で洗浄し、及びその後吸引−オーブン（３５℃）内で４８時間乾燥させた。上記表題の化合物をオフホワイトの粉末（５８．９６ｇ、収率９２．３%）として得た。
【０１４６】
調製３
６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン
【化２２】

機械的スターラー及びサーモメーターで装備した、５Ｌの３首丸底フラスコを塩酸６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン（５８７．０ｇ、２．１２ｍｏｌｅｓ）、水（１．２Ｌ）及びヂクロロメタン（１．８Ｌ）でチャージした。上記二相混合物を氷水浴槽を用いて５〜１０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２．１５Ｌ）を１０分間にわたり添加した。上記混合物を浴槽中で１５分間攪拌した。上記有機層をその後単離し、及び上記水層をヂクロロメタン（６００ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を１：１塩水−水（２Ｌ）で洗浄し、及び乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。ほとんどのヂクロロメタンをロータリーエヴァポレーターにより除去した。酢酸エチル（８００ｍｌ）をその後添加した。約４００ｍｌの溶媒を除去した後、ヘキサン（３．２Ｌ）を添加した。上記スラリーを氷水浴槽中で２時間攪拌し、及びその後ろ過した。上記ケークを９：１ヘキサン−酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で１８時間乾燥させた。上記表題の化合物（４７１．６ｇ、収率９２．５％）を黄褐色の砂状の粉末として得た。
【化２３】

【０１４７】
調製４
３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボサルデヒド
ステップ３
【化２４】

【０１４８】
機械的スターラー、追加の漏斗及びサーモメーターで装備した、１２Ｌの３首丸底フラスコを６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン（２００．０ｇ、０．８３３ｍｏｌｅｓ）及びテトラヒドロフラン（Ｊ． Ｔ． Ｂａｋｅｒ、低級水２．０Ｌ）でチャージした。上記溶液をアセトン／ドライアイス浴槽を用いて−８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２．０Ｍ、５００ｍｌ、１．０ｍｏｌｅ）を５５分間にわたり追加の漏斗を介して添加した。生ずる茶色がかったスラリーを−４〜０℃の間で３０分間攪拌した。ヂメチルフォルムアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、無水物、１５５ｍｌ、２．０ｍｏｌｅｓ）を追加の漏斗を介して５分間にわたり添加した。上記冷却浴槽を加熱マントルで置き換え、及び上記追加の漏斗をコンデンサーで置き換えた。上記スラリーを５５℃まで熱し、及びこの温度で２時間攪拌した。上記反応混合物を１５℃まで冷却し、及びヂクロロメタン（３Ｌ）を添加した。上記スラリーを攪拌した及び氷水で冷却した（１５℃）クエン酸（３ｋｇ）の１０重量％水溶液にゆっくり５分間にわたり注いだ。上記二相混合物を１７〜２０℃で３０分間攪拌した。上記有機層をその後単離し、及び上記水層をヂクロロメタン（５×１Ｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を１：１ ｖ／ｖ塩水−水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、及び濃縮させた。茶色がかった残留の固体に酢酸エチル（８００ｍｌ）を添加した。上記スラリーを室温で１０分間攪拌し、そのときヘキサン（８００ｍｌ）を添加した。上記スラリーを室温でさらに２時間攪拌し、及びろ過した。上記ケークを１：１ ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で１８時間乾燥させた。上記表題の化合物を黄色がかった砂状の粉末（１２６．６ｇ、収率８０％）として得た。
【化２５】

【０１４９】
調製５
ｐ−トルエンスルフィン酸
【化２６】

機械的スターラー及びサーモメーターで装備した、５Ｌの３首丸底フラスコをｐ−トルエンスルフィン酸，ナトリウム塩水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₂Ｎａ．ｘＨ₂Ｏ、３９２．０ｇ）、水道水（２Ｌ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）でチャージした。上記混合物を室温で１０分間攪拌し、そのとき塩酸（水中３７ｗｔ％、１４２ｍｌ、１．２ｍｏｌｅｓ）を５分間にわたり添加した。上記二相混合物を室温で３０分間攪拌した。上記有機層をその後単離し、及び上記水層をメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を残留の白色半固体になるまで濃縮させ、それをトルエン（７００ｍｌ）で希釈した。ほとんどの溶媒を除去し、及びヘキサン（１．８Ｌ）をその後添加した。上記スラリーを室温で３０分間攪拌し、及びろ過した。上記ケークをヘキサン（２×３００ｍｌ）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で３時間乾燥させた。上記生成物、ｐ−トルエンスルフィン酸（２４０．０ｇ）を白色粉末として得た。
【０１５０】
調製６
Ｎ−［（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド
【化２７】

機械的スターラー、コンデンサー及びサーモメーターで装備した、５Ｌの３首丸底フラスコを２，５−ヂフルオロベンズアルデヒド（１４２．１１ｇ、１ｍｏｌｅ）でチャージした。トルエン（５００ｍｌ）、アセトニトリル（５００ｍｌ）、フォルムアミド（９９．３ｍｌ、２．５ｍｏｌｅｓ）及びクロロトリメチルシラン（１３９．６ｍｌ、１．１ｍｏｌｅｓ）をそれぞれ添加した。上記濁った混合物を５０℃まで熱し、及びこの温度で７時間攪拌した。ｐ−トルエンスルフィン酸（２１８．６８ｇ、１．４ｍｏｌｅｓ）を添加した。上記混合物を５０℃で６時間、及びその後室温で１３時間攪拌した。メチルｔ−ブチルエーテル（１．８Ｌ）及び水（１．７Ｌ）をその後添加した。上記混合物を室温で１５分間攪拌し、そのとき上記有機層を分離した。上記水層をメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。ほとんどの溶媒を上記混合した有機抽出物から除去した。上記残留の白色半固体に、ヘキサン（１Ｌ）及び水（１Ｌ）を添加した。上記スラリーを室温で３０分間攪拌し、及びろ過した。上記ケークをヘキサン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で１８時間乾燥させた。上記生成物、Ｎ−［（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド（２５８．３ｇ、収率７９％）を白色粉末として得た。
【０１５１】
調製７
［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，５−ヂフルオロベンジル］イソニトリル
【化２８】

機械的スターラー、追加の漏斗及びサーモメーターで装備した、５Ｌの３首丸底フラスコをＮ−［（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド（２０７．０ｇ、０．６３６ｍｏｌｅｓ）及びテトラヒドロフラン（Ｊ． Ｔ． Ｂａｋｅｒ、低級水、１．５Ｌ）でチャージした。酸塩化リン（１１８．６ｍｌ、１．２７ｍｏｌｅｓ）を上記反応混合物中にすばやく（５分未満）注いだ。上記混合物を室温で１０分間攪拌し、及びその後氷／水浴槽を用いて４℃まで冷却させた。２，６−ルチヂン（４４５ｍｌ、３．８２ｍｏｌｅｓ）を追加の漏斗を介して３０分間にわたり添加した。上記冷却槽をその後除去し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を１．５ｋｇの氷及び１．１Ｌの飽和水性重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）の攪拌された及び氷水で冷却された溶液に注いだ。上記混合物をその後酢酸エチル（２Ｌ＋１．５Ｌ）で抽出した。上記混合した有機抽出物を１Ｎ水性塩酸（３Ｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（３Ｌ）及び塩水（３Ｌ）で洗浄し；及びその後乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。全ての溶媒を除去した後、イソプロパノール（１．８Ｌ）を残留の茶色がかった固体に添加した。生ずるスラリーを室温で２時間攪拌した。水（０．９Ｌ）を添加し、及び上記スラリーをさらなる３０分間室温で攪拌し、及びその後ろ過した。上記ケークを２：１イソプロパノール−水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で４８時間乾燥させた。上記生成物、［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，５−ヂフルオロベンジル］イソニトリル（１３３．４ｇ、収率６８％）を茶色がかった粉末として得た。
【化２９】

【０１５２】
調製８
［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，５−ヂフルオロベンジル］イソニトリル
【化３０】

クリーンな、乾燥した、窒素パージした、アセトンを煮て除いた１００ガロンガラス裏打ち反応器に、７．９ＫｇのＮ−［（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド（２４ｍｏｌｅｓ）、１６ガロンのテトラヒドロフラン及び７．８Ｋｇの酸塩化リン（５１ｍｏｌｅｓ）をチャージした。上記バッチを２０℃で３０分間攪拌させ、及びその後３．５℃まで冷却した。上記バッチに１５．８Ｋｇの２，６−ルチヂン（１４６ｍｏｌｅｓ）を１５分間にわたり添加した。上記反応混合物を２３℃まで温め、及び２３℃で１７時間攪拌した。上記反応をＨＰＬＣにより完了を判断し、及び２２℃の１０％重炭酸ナトリウムの４０ガロン溶液にチャージし、及び上記内容物を３０分間攪拌させた。上記バッチにその後２５ガロンの酢酸エチルを添加し、及び上記層を分離した。上記水層を９ガロンの酢酸エチルで再び洗い、及び上記生成物リッチ酢酸エチルを上記最初の洗浄物と混合した。上記生成物リッチ酢酸層を１０％クエン酸溶液（２０ガロン）に添加し、及びその後攪拌した。上記有機層を２，６ルチヂンについてＨＰＬＣによりチェックし、及びその後分離した。上記有機層を１０ガロンの飽和ＮａＣｌで洗浄し、及び７．９Ｋｇの硫酸マグネシウム上で乾燥させた。上記乾燥剤をろ過により除去し、及び上記ケークを４ガロンの酢酸エチルで洗浄した。上記酢酸エチル層を２４℃の内部温度で吸引下で７ガロンまで濃縮させた。上記バッチをその後２１℃で１１ガロンのＩＰＯに添加し、及び４℃で１２時間粒状化させた。上記生成物をろ過を介して単離し、及び４ガロンの５℃ＩＰＯで洗浄した。上記生成物をその後窒素流を伴って３４℃で２２時間乾燥させ、５．０Ｋｇの上記表題の化合物（６６％収率）を回復させた。
【０１５３】
調製９
６−［オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化３１】

機械的スターラー、窒素バブラー、加熱マントル、温度コントローラー、及びコンデンサーで装備した、クリーンな乾燥した５リットル丸底フラスコに３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド（１４０．９グラム、０．７４５ｍｏｌｅｓ）、炭酸カリウム（１３３．８グラム、０．９６８ｍｏｌｅｓ）、トシルメチルイソシアニド（１４６．９グラム、０．７４５ｍｏｌｅｓ）、及びメタノール（２１１４ｍｌ）をチャージした。この混合物を還流で熱し、及び１．５〜２．０時間６５〜７０℃で攪拌した。ＨＰＬＣによる分析は上記反応が完了したことを示した。上記ポットを元の容積の約１／３まで大気中で濃縮した。水（１４０９ｍｌ）を添加し、及び上記ポットをさらに６５〜６６℃のポット温度まで濃縮させて残りのメタノールを除去した。冷却後、所望の生成物を塩化メチレン（１４０９ｍｌ）で抽出した。上記抽出を塩化メチレン（２回、７０５ｍｌ）で２回繰り返した。上記混合した抽出物を大気中で濃縮させ、及びイソプロピルアルコール（４２０ｍｌ）で置換した。濃いスラリーが形成された。ヘキサン（１６９０ｍｌ）を添加し、及び上記スラリーを２０〜２５℃で１２〜１６時間粒状化させた。上記固体を吸引ろ過により集め、ヘキサンで洗浄し、及び乾燥させ、１１１．４５グラム、９７．８％純度（ＨＰＬＣ）、理論の６５．５％を得た。
【化３２】

【０１５４】
調製１０
６−［４−ブロモ−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化３３】

機械的スターラー、温度プローブで装備した、及び窒素でパージした、クリーンな、乾燥した、１リットル４首丸底フラスコを６−［オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（４５．２グラム、０．１９８ｍｏｌｅｓ）及びヂメチルフォルムアミド（２７１ｍｌ）でチャージした。上記ポットを氷／アセトン浴槽で−６０℃未満に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１モーラー溶液（１９８ｍｌ、０．１９８ｍｏｌｅｓ）を、温度を−６０℃未満に保ちながら添加した。上記添加が完了した後、上記ポットをさらに−７０℃未満に冷却し、及び１時間攪拌した。攪拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５．２４ｇ、０．１９８ｍｏｌｅｓ）及びヂメチルフォルムアミド（１０５ｍｌ）の溶液を窒素下で別の５００ｍｌ丸底フラスコ中で攪拌した。−７０℃での１時間の攪拌の後、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びヂメチルフォルムアミドの溶液を、温度を−７０℃未満に保ちながら上記陰イオンにゆっくりと添加した。上記添加後、上記反応を−７０℃未満で１時間続けた。上記バッチをその後室温まで温め、及び塩化メチレン（４５２ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（４５２ｍｌ）中へ注いで停止させた。上記有機層をその後分離した。上記水層を塩化メチレン（１３５ｍｌ）で再び抽出した。上記混合した有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム（４５２ｍｌ）及び飽和塩水溶液（４５２ｍｌ）で洗浄した。上記有機相をその後硫酸マグネシウム（５０グラム）上で乾燥させ、及び４２℃の温度まで濃縮させ／イソプロピルエーテル（２２６ｍｌ）で置換した。濃いスラリーが冷却に際して形成された。上記固体を２０〜２５℃で２時間粒状化し、ろ過し、イソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、５３．０グラムの薄黄色固体、９６．４％純度（ＨＰＬＣ）、理論の８７％を得た。
【化３４】

【０１５５】
実施例１
６−［４−（２，６−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化３５】

【０１５６】
Ａ）５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラヂン
窒素下の２，５−ヂブロモピリヂン（４４．２ｇ、０．１８７ｍｏｌｅｓ）、ヒドラジン水和物（５５重量％、１０５．７ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）（１８７．０ｍＬ）、２−ブタノール（３７．３ｍＬ）及び水（１８７．０ｍＬ）の混合物を穏やかに２９時間還流する。上記混合物をその後冷却し、及び２０時間攪拌する。生ずるスラリーに、冷水（２２０ｍＬ）を添加する。上記スラリーをさらなる３０分間攪拌し、及びろ過する。上記ケークを冷水（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（４０〜４５℃）内で４８時間乾燥する。上記表題の化合物（３０．５ｇ、８７％）をオフホワイトのフレークとして得る。
【０１５７】
Ｂ）６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラジン（４．３４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（２１．８ｍＬ、０．２０８ｍｏｌ）の混合物を穏やかに３時間還流する。上記混合物をその後室温まで冷却する。ヘキサン（２２．０ｍＬ）を添加し、及び生ずるスラリーを室温で１５分間攪拌し、及びろ過する。上記ろ過ケークをヘキサン（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で４８時間乾燥させる。上記生成物（５．９０ｇ、収率９２．３％）をオフホワイトの粉末として得うる。上記生成物（５．８７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、水（１２．０ｍＬ）及びヂクロロメタン（１８．０ｍＬ）の二相混合物を５〜１０℃まで冷却する。ＮａＯＨの１Ｎ水溶液（２１．５ｍＬ）を１０分間にわたり添加する。上記混合物をバッチ内で１５分間攪拌する。上記有機層を単離し、及び上記水層をヂクロロメタン（２×）で抽出する。上記混合した有機抽出物を１：１塩水−水で洗浄し、及び乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。ほとんどのヂクロロメタンをｉｎ ｖａｃｕｏで除去する。酢酸エチル（８．０ｍＬ）を添加する。上記溶媒の約半分を除去した後、ヘキサン（３２．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーを氷−水浴槽中で２時間攪拌し、及びろ過する。上記ケークを９：１ヘキサン−酢酸エチル（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で１８時間乾燥させる。上記表題の化合物を砂状の黄褐色の粉末（４．７２ｇ、９２．５％）として得うる。
【０１５８】
Ｃ）３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド
６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０．０ｍＬ）の冷却した（−８℃）溶液にＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、温度を−８〜０℃の間で維持しながら、５５分間にわたり添加する。生ずる茶色がかったスラリーを−４〜０℃で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）（１．５５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をその後５分間にわたり添加し、及び上記スラリーを５５℃まで２時間熱する。上記反応混合物を１５℃まで冷却し、及びヂクロロメタン（３０．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーを攪拌中の、冷却されたクエン酸（３０．０ｇ）の１０重量％水溶液にゆっくりと５分間にわたり注ぐ。上記二相混合物を１７〜２０℃で３０分間攪拌する。上記有機層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン（５×）で抽出する。上記混合した有機抽出物を１：１ ｖ／ｖ塩水−水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、及び茶色がかった残留固体になるまで濃縮させる。酢酸エチル（８．０ｍＬ）を添加し、上記スラリーを室温で１０分間攪拌し、及びその後ヘキサン（８．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーを室温で２時間攪拌し、及びろ過する。上記ケークを１：１ ｖ／ｖ ヘキサン−酢酸エチル（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で１８時間乾燥させる。上記表題の化合物を黄色がかった砂状の粉末（１．２７ｇ、８０％）として得うる。
【０１５９】
Ｄ）ｐ−トルエンスルフィン酸
ｐ−トルエンスルフィン酸，ナトリウム塩水和物（３９．２ｇ）、水（２００．０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２００．０ｍＬ）の混合物を室温で１０時間攪拌し、その後塩酸（水中３７ｗｔ％、１４．７ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を５分間にわたり注ぐ。上記二相混合物を室温で３０分間攪拌する。上記層を分離し、及び上記水層をメチル−ｔ−ブチル−エーテル（ＭＴＢＥ）（５０．０ｍＬ）で抽出する。上記混合した有機抽出物をｉｎ ｖａｃｕｏ（３５℃未満の浴槽温度）で濃縮させ、白色半固体にする。トルエン（７０．０ｍＬ）を残留固体に添加する。ほとんどの溶媒を除去し、及びヘキサン（１８０．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーを室温で３０分間攪拌し、及びろ過する。上記ケークをヘキサン（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で３時間乾燥させる。上記生成物、ｐ−トルエンスルフィン酸を白色粉末（２４．０ｇ）として得うる。
【０１６０】
Ｅ）Ｎ−［（２，６−ヂフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド
２，６−ヂフルオロベンズアルデヒド（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）にトルエン（５．０ｍＬ）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）、フォルムアミド（０．９９３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１．４０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を順に添加する。上記濁った混合物を５０℃まで熱し、及びこの温度で７時間攪拌する。ｐ−トルエンスルフィン酸（２．１９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を５０℃で６時間、その後室温で３時間攪拌する。ＭＴＢＥ（１８．０ｍＬ）及び水（１７．０ｍＬ）を添加し、及び上記混合物を室温で１５分間攪拌する。上記層を分離し、及び上記水層をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）で抽出する。ほとんどの溶媒を上記混合した有機抽出物から除去し、白色半固体を残す。上記残留物にヘキサン（１０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）を添加し、及び生ずるスラリーを室温で３０分間攪拌し、その後ろ過する。上記ケークをヘキサン（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で１８時間乾燥させる。上記表題の化合物を白色粉末（２．５８ｇ、７９％）として得うる。
【０１６１】
Ｆ）［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，６−ヂフルオロベンジル］イソニトリル
Ｎ−［（２，６−ヂフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド（２．０７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に酸塩化リン（ＰＯＣｌ₃）（１．１９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、及び生ずる混合物を室温で１０分間攪拌する。上記反応をその後氷／水浴槽を用いて４℃まで冷却し、及び２，６−ルチヂン（４．４５ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を、温度を１２℃未満に保ちながら、３０分間にわたり添加する。上記冷却槽を除去し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌する。上記反応混合物を氷及び飽和水性重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）の攪拌された、氷水で冷却された溶液に注ぐ。上記混合物を酢酸エチル（２×）で抽出する。上記混合した有機抽出物を１Ｎ水性塩酸（３０．０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）（３０．０ｍＬ）、塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、及び乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及びイソプロパノール（１８．０ｍＬ）を残留の茶色がかった固体に添加する。生ずるスラリーを室温で２時間攪拌し、その後水を添加し、及び上記スラリーをさらなる３０分間室温で攪拌する。上記スラリーをろ過し、上記ケークを２：１イソプロパノール−水（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で４８時間乾燥させる。上記表題の化合物を黄褐色の固体（１．３３ｇ、６８％）として得うる。
【０１６２】
Ｇ）６−［４−（２，６−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，６−ヂフルオロベンジル］イソニトリル（１．７９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド（１．１０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１７．５ｍＬ）の混合物を２２時間還流した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び氷水の攪拌された溶液に注いだ。生ずるスラリーを室温で２時間攪拌し、及びその後ろ過した。上記フィルターケークを水（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で４８時間乾燥させ、粗い化合物を茶色がかった粉末（１．８ｇ、９１％）として得た。上記粗い化合物（１．６５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。上記表題の化合物を黄色固体（１．１ｇ、６１％）として得た。
【化３６】

【０１６３】
実施例２
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化３７】

本化合物を段階Ｅにおいて２，５−ヂフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例１と類似の様式で調製した。
【化３８】

【０１６４】
実施例３
３−第三−ブチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化３９】

本化合物を段階Ｂにおいて塩化トリメチルアセチル及び段階Ｅにおいて２，５−ヂフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例１と類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５５（Ｍ＋１）。
【０１６５】
実施例４
３−第三−ブチル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化４０】

本化合物を段階Ｂにおいて塩化トリメチルアセチル及び段階Ｅにおいて２，４−ヂフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例１と類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５５（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例５
３−シクロプロピル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化４１】

【０１６７】
Ａ）５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラジン
窒素下の２，５−ヂブロモピリヂン（４４．２ｇ、０．１８７ｍｏｌｅｓ）、ヒドラジン水和物（５５重量％、１０５．７ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）（１８７．０ｍＬ）、２−ブタノール（３７．３ｍＬ）及び水（１８７．０ｍＬ）の混合物を穏やかに２９時間還流する。上記混合物を冷却し、２０時間攪拌する。生ずるスラリーに、冷水（２２０．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーをさらなる３０分間攪拌し、及びろ過する。上記ケークを冷水（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（４０〜４５℃）内で４８時間乾燥させる。上記表題の化合物（３０．５ｇ、８７％）をオフホワイトのフレークとして得うる。
【０１６８】
Ｂ）６−ブロモ−３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン
５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラジン（１５．０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンカルボニル（６５．０ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間熱する。上記茶色の混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、及びトルエンで洗浄して、薄茶色固体を得る。この固体をクロロフォルム（ＣＨＣｌ₃）中に取り、及び飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄する。上記有機層を単離し、及び上記水層をクロロフォルム（ＣＨＣｌ₃）で２回抽出する。上記混合した有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記表題の化合物を黄褐色固体（１８．２ｇ、９６％）として得る。
【０１６９】
Ｃ）３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド
６−ブロモ−３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン（４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４８．０ｍＬ）の冷却した（−１０℃）溶液にＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２．０Ｍ、１２．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃未満に維持しながら、一滴ずつ添加する。生ずるスラリーを−４〜０℃の間で３０分間攪拌する。ＤＭＦ（３．９ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）をその後５分間にわたり添加する。上記反応をその後５０〜５５℃で２時間熱し、その後室温まで冷却する。上記反応を１０％クエン酸の冷却溶液に注ぐ。上記反応混合物をＣＨＣｌ₃（３×）で抽出する。上記混合した有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び茶色固体（５．２ｇ）になるまでｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させる。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル粉砕は上記表題の化合物を黄色固体（１．８ｇ、４９％）として生成する。
【０１７０】
Ｄ）ｐ−トルエンスルフィン酸
ｐ−トルエンスルフィン酸，ナトリウム塩水和物（３９．２ｇ）、水（２００．０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２００．０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸（水中の３７ｗｔ％、１４．２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を５分間にわたり注ぐ。上記二相混合物を室温で３０分間攪拌する。上記層を分離し、及び上記水層をＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ）で抽出する。上記混合した有機抽出物をｉｎ ｖａｃｕｏ（３５℃未満の浴槽温度）で濃縮させ、白色半固体にする。トルエン（７０．０ｍＬ）を上記残留の固体に添加する。ほとんどの溶媒を除去し、及びヘキサン（１８０．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーを室温で３０分間攪拌し、及びろ過する。上記ケークをヘキサン（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で３時間乾燥させる。上記生成物、ｐ−トルエンスルフィン酸を白色粉末（２４．０ｇ）として得うる。
【０１７１】
Ｅ）Ｎ−［（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド
２，４−ヂフルオロベンズアルデヒド（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）にトルエン（５．０ｍＬ）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）、フォルムアミド（０．９９３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１．４０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を順に添加する。上記濁った混合物を５０℃まで熱し、及びこの温度で７時間攪拌する。ｐ−トルエンスルフィン酸（２．１９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を５０℃で６時間、その後室温で３時間攪拌する。ＭＴＢＥ（１８．０ｍＬ）及び水（１７．０ｍＬ）を添加し、及び上記混合物を室温で１５分間攪拌する。上記層を分離し、及び上記水層をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）で抽出する。ほとんどの溶媒を混合した有機抽出物から除去し、白色半固体を残す。上記残留物にヘキサン（１０．０ｍＬ）、及び水（１０．０ｍＬ）を添加し、及び生ずるスラリーを室温で３０分間攪拌し、その後ろ過する。上記ケークをヘキサン（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で１８時間乾燥させる。上記表題の化合物を白色粉末（２．５８ｇ、７９％）として得うる。
【０１７２】
Ｆ）［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，４−ヂフルオロベンジル］イソニトリル
Ｎ−［（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド（２．０７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に酸塩化リン（ＰＯＣｌ₃）（１．１９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、及び生ずる混合物を室温で１０分間攪拌する。上記反応をその後氷／水浴槽を用いて４℃まで冷却し、及び２，６−ルチヂン（４．４５ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を、温度を１２℃未満に維持しながら、３０分間にわたり添加する。上記冷却槽を除去し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌する。上記反応混合物を氷及び飽和水性ＮａＨＣＯ₃の攪拌された、氷水で冷却された溶液に注ぐ。上記混合物を酢酸エチル（２×）で抽出する。上記混合した有機抽出物を１Ｎ水性塩酸、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、及び乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及びイソプロパノール（１８．０ｍＬ）を上記残留の茶色がかった固体に添加する。生ずるスラリーを室温で２時間攪拌し、その後水（９．０ｍＬ）を添加し、及び上記スラリーをさらなる３０分間室温で攪拌する。上記スラリーをろ過し、上記ケークを２：１イソプロパノール−水（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で４８時間乾燥させる。上記表題の化合物を黄褐色固体（１．３３ｇ、６８％）として得うる。
【０１７３】
Ｇ）３−シクロプロピル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，４−ヂフルオロベンジル］イソニトリル（１２３．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド（７５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合物を７０℃で２２時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び氷水及び塩水に注いだ。上記水層をＣＨＣｌ₃（３×）で抽出した。上記混合した有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及び黄色固体になるまでｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて再結晶化（酢酸エチル）は白色固体（２４．０ｍｇ、１８％）を生成した。
【化４２】

【０１７４】
実施例６
３−シクロプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化４３】

本化合物を段階Ｅにおいて２，５−ヂフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例５に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３９（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例７
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化４４】

本化合物を段階Ｂにおいて塩化１−メチルシクロプロパンカルボニル（市販の１−メチルシクロプロパンカルボン酸から合成される）及び段階Ｅにおいて２，５−ヂフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例５に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例８
６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化４５】

本化合物を段階Ｂにおいて塩化１−メチルシクロプロパンカルボニル（市販の１−メチルシクロプロパンカルボン酸から合成される）で出発して、実施例５に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例９
３−シクロブチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化４６】

本化合物を段階Ｂにおいて塩化シクロブタンカルボニル及び段階Ｅにおいて２，５−ヂフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例５に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例１０
３−イソプロピル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化４７】

【０１７９】
Ａ）５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラジン
窒素下の２，５−ヂブロモピリヂン（４４．２ｇ、０．１８７ｍｏｌｅｓ）、ヒドラヂン水和物（５５重量％、１０５．７ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）（１８７．０ｍＬ）、２−ブタノール（３７．３ｍＬ）及び水（１８７．０ｍＬ）の混合物を穏やかに２９時間還流する。上記混合物を冷却し、及び２０時間攪拌する。生ずるスラリーに、冷水（２２０．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーをさらなる３０分間攪拌し、及びろ過する。上記ケークを冷水（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（４０〜４５℃）内で４８時間乾燥させる。上記表題の化合物（３０．５ｇ、８７％）をオフホワイトのフレークとして得うる。
【０１８０】
Ｂ）６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン
５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラジン（４．３４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（２１．８ｍＬ、０．２０８ｍｏｌ）の混合物を穏やかに３時間還流する。上記混合物を室温まで冷却する。ヘキサン（２２．０ｍＬ）を添加し、及び上記スラリーを室温で１５分間攪拌し、及びろ過する。上記ケークをヘキサン（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で４８時間乾燥させる。上記生成物（５．９０ｇ、収率９２．３％）をオフホワイトの粉末として得る。上記生成物（５．８７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、水（１２．０ｍＬ）及びヂクロロメタン（１８．０ｍＬ）の二相混合物を５〜１０℃まで冷却する。ＮａＯＨの１Ｎ水溶液（２１．５ｍＬ）を１０分間にわたり添加する。上記混合物を浴槽内で１５分間攪拌する。上記有機層を単離し、及び上記水層をヂクロロメタン（２×）で抽出する。上記混合した有機抽出物を１：１塩水−水で洗浄し、及び乾燥させる（ＭｇＳＯ₄）。ほとんどのヂクロロメタンはｉｎ ｖａｃｕｏで除去する。酢酸エチル（８．０ｍＬ）を添加する。上記溶媒の約半分を除去した後、ヘキサンを添加する。上記スラリーを氷−水浴槽中で２時間攪拌し、及びろ過する。上記ケークを９：１ヘキサン−酢酸エチル（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で１８時間乾燥させる。上記表題の化合物を砂状の黄褐色粉末（４．７２ｇ、９２．５％）として得うる。
【０１８１】
Ｃ）３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−６−ピリヂンカルボキサルデヒド
６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の冷却した（−８℃）溶液にＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、温度を−８〜０℃の間に維持しながら、５５分間にわたり添加する。生ずる茶色がかったスラリーを−４〜０℃の間で３０分間攪拌する。ＤＭＦ（１．５５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をその後５分間にわたり添加し、及び上記スラリーを５５℃で２時間熱する。上記反応混合物を１５℃まで冷却し、及びヂクロメタン（３０．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーをクエン酸（３０．０ｇ）の攪拌中の、冷却された１０重量パーセント水溶液に５分間にわたりゆっくりと注ぐ。上記二相混合物を１７〜２０℃で３０分間攪拌する。上記有機層を分離し、及び上記水層をヂクロロメタン（５×）で抽出する。上記混合した有機抽出物を１：１ 容積／容積 塩水−水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、及び茶色がかった残留固体になるまで濃縮させる。酢酸エチル（８．０ｍＬ）を添加し、上記スラリーを室温で１０分間攪拌し、及びその後ヘキサン（８．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーを室温で２時間攪拌し、及びろ過する。上記ケークを１：１ ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチル（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で１８時間乾燥させる。上記表題の化合物を黄色がかった砂状の粉末（１．２７ｇ、８０％）として得うる。
【０１８２】
Ｄ）ｐ−トルエンスルフィン酸
ｐ−トルエンスルフィン酸，ナトリウム塩水和物（３９．２ｇ）、水（２００．０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２００．０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸（水中３７重量％、１４．２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を５分間にわたり注ぐ。上記二相混合物を室温で３０分間攪拌する。上記層を分離し、及び上記水層をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５０．０ｍＬ）で抽出する。上記混合した有機抽出物をｉｎ ｖａｃｕｏ（３５℃未満の浴槽温度）で白色半固体になるまで濃縮させる。トルエン（７０．０ｍＬ）を上記残留固体に添加する。ほとんどの溶媒を除去し、及びヘキサン（１８０．０ｍＬ）を添加する。上記スラリーを室温で３０分間攪拌し、及びろ過する。上記ケークをヘキサン（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で３時間乾燥させる。上記生成物、ｐ−トルエンスルフィン酸を白色粉末（２４．０ｇ）として得うる。
【０１８３】
Ｅ）Ｎ−［（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド
２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）にトルエン（６０．０ｍＬ）、アセトニトリル（６０．０ｍＬ）、フォルムアミド（６．２ｍＬ、１５６．２ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（８．８ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を順に添加する。上記混合物を環境温度で１時間攪拌し、その後ｐ−トルエンスルフィン酸（１４．６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を５５℃で１８時間攪拌する。上記反応を環境温度まで冷却し、その後ろ過する。上記ろ過物を黄色油になるまでｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させる。シリカゲルクロマトグラフィーは上記表題の化合物を白色固体（１３．７７ｇ、６４％）として生成する。
【０１８４】
Ｆ）［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，４，５−トリフルオロベンジル］イソニトリル
Ｎ−［（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド（１３．７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１４０．０ｍＬ）の混合物にＰＯＣｌ₃（７．５ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、及び生ずる混合物を室温で１時間攪拌する。上記反応をその後０℃まで冷却し、及び２，６−ルチヂン（２８．０ｍＬ、２３９．４ｍｍｏｌ）を、温度を１２℃未満に維持しながら、３０分間にわたり添加する。上記冷却槽を除去し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌する。上記反応混合物を１０％水性ＮａＨＣＯ₃の攪拌された、氷水で冷却された溶液に注ぐ。上記混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。上記混合した有機抽出物を１Ｎ水性塩酸、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、及び乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化は上記表題の化合物を橙色固体（３．３７ｇ、２６％）として生成する。
【０１８５】
Ｇ）６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，４，５−トリフルオロベンジル］イソニトリル（１７２．０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド（１００．０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５．０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合物を７０℃で２２時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び水中に注いだ。上記水層をＣＨＣｌ₃（３×）で抽出した。上記抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃い色の固体になるまで濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーは上記表題の化合物を黄褐色固体（９０．０ｍｇ、４８％）として与えた。
【化４８】

【０１８６】
実施例１１
３−イソプロピル−６−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化４９】

本化合物を段階Ｅにおいて２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例１０に類似の様式で調製した。
【化５０】

【０１８７】
実施例１２
３−イソプロピル−６−［４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化５１】

本化合物を段階Ｅにおいて２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例１０に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例１３
３−イソプロピル−６−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化５２】

本化合物を段階Ｅにおいて２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例１０に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例１４
３−イソプロピル−６−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化５３】

本化合物を段階Ｅにおいて３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドで出発して、実施例１０に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例１５
３−第三−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化５４】

本化合物を段階Ｂにおいて塩化トリメチルアセチルで出発して、実施例１０に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７３（Ｍ＋１）。
【０１９１】
実施例１６
３−シクロプロピル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化５５】

Ａ）５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラジン
窒素下の２，５−ヂブロモピリヂン（４４．２ｇ、０．１８７ｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（５５重量％、１０５．７ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）（１８７．０ｍＬ）、２−ブタノール（３７．３ｍＬ）及び水（１８７．０ｍＬ）の混合物を穏やかに２９時間還流させた。上記混合物を冷却し、及び２０時間攪拌した。生ずるスラリーに、冷水（２２０．０ｍＬ）を添加した。上記スラリーをさらなる３０分間攪拌し、及びろ過した。上記ケークを冷水（３×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（４０〜４５℃）内で４８時間乾燥させた。上記表題の化合物（３０．５ｇ、８７％）をオフホワイトのフレークとして得た。
【０１９２】
Ｂ）６−ブロモ−３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン
５−ブロモ−ピリヂン−２−イル−ヒドラジン（１５．０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンカルボニル（６５ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間熱した。上記茶色混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、及びトルエンで洗浄して薄茶色固体を得た。この固体をＣＨＣｌ₃中に取り、及び飽和水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。上記有機層を単離し、及び上記水層をＣＨＣｌ₃（２×）で抽出した。上記混合した有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記表題の化合物を黄褐色固体（１８．２ｇ、９６％）として得た。
【０１９３】
Ｃ）３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド
６−ブロモ−３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）ピリヂン（４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４８．０ｍＬ）の冷却した（−１０℃）溶液にＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２．０Ｍ、１２．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃未満に維持しながら、一滴ずつ添加した。生ずるスラリーを−４〜０℃の間で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（３．９ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）をその後５分間にわたり添加した。上記反応をその後５０〜５５℃で２時間熱し、その後室温まで冷却した。上記反応を１０％クエン酸の冷却溶液に注いだ。上記反応混合物をＣＨＣｌ₃（３×）で抽出した。上記混合した有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで茶色がかった固体（５．２ｇ）になるまで濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル粉砕は上記表題の化合物を黄色固体（１．８ｇ、４９％）として生成した。
【０１９４】
Ｄ）ｐ−トルエンスルフィン酸
ｐ−トルエンスルフィン酸，ナトリウム塩水和物（３９．２ｇ）、水（２００．０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２００．０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間攪拌し、その後塩酸（水中の３７ｗｔ％、１４．２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を５分間にわたり注いだ。上記二相混合物を室温で３０分間攪拌した。上記層を分離し、及び上記水層をＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ）で抽出した。上記混合した有機抽出物をｉｎ ｖａｃｕｏ（３５℃未満の浴槽温度）で白色半固体になるまで濃縮させた。トルエン（７０．０ｍＬ）を上記残留固体に添加した。ほとんどの溶媒を除去し、及びヘキサン（１８０．０ｍＬ）を添加した。上記スラリーを室温で３０分間攪拌し、及びろ過した。上記ケークをヘキサン（２×）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０〜３５℃）内で３時間乾燥させた。上記生成物、ｐ−トルエンスルフィン酸を白色粉末（２４．０ｇ）として得た。
【０１９５】
Ｅ）Ｎ−［（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド
２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）にトルエン（６０．０ｍＬ）、アセトニトリル（６０．０ｍＬ）、フォルムアミド（６．２ｍＬ、１５６．２ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（８．８ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を順に添加した。上記混合物を環境温度で１時間攪拌し、その後ｐ−トルエンスルフィン酸（１４．６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を５０℃で１８時間攪拌した。上記反応を環境温度まで冷却し、その後ろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで黄色油になるまで濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーは上記表題の化合物を白色固体（１３．７７ｇ、６４％）として生成した。
【０１９６】
Ｆ）［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，４，５−トリフルオロベンジル］イソニトリル
Ｎ−［（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−フォルムアミド（１３．７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１４０．０ｍＬ）の混合物にＰＯＣｌ₃（７．５ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、及び生ずる混合物を室温で１時間攪拌した。上記反応をその後０℃まで冷却し、及び２，６−ルチヂン（２８．０ｍＬ、２３９．４ｍｍｏｌ）を、温度を１２℃未満に維持しながら、３０分間にわたり添加した。上記冷却槽を除去し、及び上記混合物を室温で１８時間攪拌した。上記反応混合物を１０％水性ＮａＨＣＯ₃の攪拌された、氷水で冷却された溶液に注いだ。上記混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。上記混合した有機抽出物を１Ｎ水性塩酸、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、及び乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化は上記表題の化合物を橙色固体（３．３７ｇ、２６％）として生成した。
【０１９７】
Ｇ）３−シクロプロピル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂン
［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，４，５−トリフルオロベンジル］イソニトリル（１３０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド（７５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．０ｍＬ）の混合物を７０℃で２２時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び氷水中へ注いだ。上記反応混合物をＣＨＣｌ₃（３×）で抽出した。上記混合した有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー、続いて再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）は上記表題の化合物を白色固体（２６．０ｍｇ、１８％）として生成した。
【化５６】

【０１９８】
実施例１７
３−（１−メチル−シクロプロピル）−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
【化５７】

本化合物を段階Ｂにおいて塩化１−メチルシクロプロパンカルボニル（市販の１−メチルシクロプロパンカルボン酸から合成される）で出発して、実施例１６に類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７１（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例１８
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
Ａ）３−イソプロピル−６−［オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
機械的スターラー、窒素、加熱マントル、温度コントローラー、及びコンデンサーで装備したクリーンな、乾燥した５リットル丸底フラスコを３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド（１４０．９ｇｒ、０．７４５ｍｏｌｅｓ）、炭酸カリウム（１３３．８ｇｒ、０．９６８ｍｏｌｅｓ）、トシルメチルイソシアニド（１４６．９ｇｒ、０．７４５ｍｏｌｅｓ）、及びメタノール（２１１４ｍｌ）でチャージした。上記混合物を還流まで熱し、及び１．５〜２．０時間６５〜７０℃で攪拌した。ＨＰＬＣによる分析は上記反応が完了したことを示した。上記ポットを元の容積の約１／３になるまで大気中で濃縮させた。水（１４０９ｍｌ）を添加し、及び上記ポットを６５〜６６℃のポット温度までさらに濃縮させ、残留のメタノールを除去した。冷却後、所望の生成物を塩化メチレン（１４０９ｍｌ）で抽出した。上記水層は分析され、及び生成物を示した。抽出を塩化メチレン（２Ｘ’ｓ ７０５ｍｌ）で２回繰り返した。上記混合した抽出物を大気中で濃縮させ、及びイソプロピルアルコール（４２０ｍｌ）で置換した。濃いスラリーが形成された。ヘキサン（１６９０ｍｌ）を添加し、及び上記スラリーを２０〜２５℃で１２〜１６時間粒状化させた。上記固体を吸引ろ過により集め、ヘキサンで洗浄し、及び乾燥させて、１１１．４５ｇｒ、９７．８％純度（ＨＰＬＣ）、理論の６５．５％を得た。
【化５８】

【０２００】
Ｂ）３−イソプロピル−６−［４−ブロモ−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
機械的スラーラー、窒素、温度プローブ、及びドライアイス／アセトン浴槽で装備したクリーンな、乾燥した１リットル４首丸底フラスコを段階Ａからの生成物（４５．２ｇｒ、０．１９８ｍｏｌｅｓ）及びＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２７１ｍｌ）でチャージした。上記ポットを−６０℃未満に冷却し、及びその後テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルヂシリザン、１モーラー（１９８ｍｌ、０．１９８ｍｏｌｅｓ）を、温度を−６０℃未満に保ちながら、添加した。上記添加が完了した後、上記ポットをさらに−７０℃未満まで冷却し、及び１時間攪拌した。攪拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５．２４ｇ、０．１９８ｍｏｌｅｓ）及びＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１０５ｍｌ）の溶液を別の５００ｍｌ丸底フラスコ中で窒素下で攪拌した。−７０℃での１時間の攪拌の後、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドの溶液を、温度を−７０℃未満に保ちながら、上記陰イオンにゆっくりと添加した。この温度は適切な選択性を確実にするために重要であった。上記添加が完了した後、上記ポットを−７０℃未満で１時間攪拌した。上記バッチを室温まで温め、及び塩化メチレン（４５２ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（４５２ｍｌ）中に注いで停止させた。抽出を第二の等分の塩化メチレン（１３５ｍｌ）で繰り返し、及び上記混合した有機層を第二の１Ｎ水酸化ナトリウム（４５２ｍｌ）洗浄で洗浄した。上記有機層を飽和塩水溶液（４５２ｍｌ）で洗浄し、及び硫酸マグネシウム（５０ｇｒ）上で乾燥させた。上記硫酸マグネシウムをろ過で除去し、塩化メチレン（１３５ｍｌ）で洗浄し、及び上記ろ過物及び洗浄物を濃縮のために混合した。上記塩化メチレンを４２℃の温度まで濃縮させ／イソプロピルエーテル（２２６ｍｌ）で置換した。濃いスラリーが冷却に際して形成された。上記固体を２０〜２５℃で２時間粒状化し、ろ過し、イソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、及び乾燥させて、５３．０ｇｒの薄黄色固体、９６．４％純度（ＨＰＬＣ）、理論の８７％を得た。
【化５９】

【０２０１】
Ｃ）３−イソプロピル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
段階Ｂからの生成物（３３．０ｇｒ、０．１０７ｍｏｌｅｓ）、ヂフルオロフェニルホウ酸（２５．３４ｇｒ、０．１６０５ｍｏｌｅｓ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラヂウム（０）（１２．３６ｇｒ、０．０１０７ｍｏｌｅｓ）、トリエチルアミン（２２．３７ｍｌ、０．１６０５ｍｏｌｅｓ）、２Ｂエタノール（４９５ｍｌ）及び水（３３ｍｌ）を、機械的スターラー、窒素、加熱マントル、温度コントローラー、及びコンデンサーで装備した２リットル４首丸底フラスコに添加した。上記バッチを６５〜７０℃まで熱しながら攪拌し、及びその後７０℃で一晩攪拌したままにした。明朝、上記反応サンプルはＨＰＬＣによりいくらかの出発物質が残っていることを示した。ヂフルオロフェニルホウ酸（８．５ｇｒ、０．０５４ｍｏｌｅｓ）、及びトリエチルアミン（７．５３ｍｌ、０．０５４ｍｏｌｅｓ）を添加し、及び上記反応を７０℃で一晩進めた。明朝、上記反応サンプルはＨＰＬＣによりまだいくらかの出発物質が残っていることを示した。ヂフルオロフェニルホウ酸（８．５ｇｒ、０．０５４ｍｏｌｅｓ）、及びトリエチルアミン（７．５３ｍｌ、０．０５４ｍｏｌｅｓ）を添加し、及び上記反応を７０℃で再び一晩進めた。明朝、上記反応サンプルはＨＰＬＣによりまだ出発物質が残っていることを示した。トルエン（３０ｍｌ）を添加し、及び上記反応を７０℃で再び一晩進めた。明朝、上記反応サンプルはＨＰＬＣによりもはや出発物質を示さなかった。水（４９５ｍｌ）を上記バッチに添加し、及び上記ポットを２０〜２５℃で４時間粒状化させた。上記固体を吸引ろ過により集め、２Ｂエタノール／水５０：５０（それぞれ２５ｍｌ）で洗浄し、及び吸引オーブン内で４５℃で４時間最大吸引下で乾燥させ、１４．４ｇｒの粗い生成物（４０．６％収率、ＨＰＬＣによる９３．４％純度）を得た。
【０２０２】
粗い生成物（５．０ｇｒ）、Ｄａｒｃｏ（商標）Ｇ−６０炭素（５００ｍｇ）、及びイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）を単首１００ｍｌ丸底フラスコ中で８０℃まで熱した。上記溶液を６０℃まで冷却し、及びＦｉｌｔｅｒ−ａｉｄ（商標）上でろ過し、上記炭素を除去した。上記ケークをイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）で洗浄し、その後２０〜２５℃までさらに冷却し、及び一晩粒状化させた。上記固体を吸引ろ過により集め、イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）で洗浄し、及び乾燥させて、４．２ｇｒの上記表題の化合物、９８．８％純度（ＨＰＬＣ）、８４％収率を得た。
【０２０３】
生成物（３．４ｇｒ）、及びアセトン（４１ｍｌ）を、透明な金色の溶液が達成されるまで５０〜５５℃に熱した。上記熱を除去し、及び冷却させ、及び２０〜２５℃で一晩粒状化させた。上記固体を吸引ろ過により集め、アセトン（７ｍｌ）で洗浄し、及び乾燥させ、Ｂからの２．３８ｇｒの結晶、９９．６％純度（ＨＰＬＣ）、７０％収率を得た。（１分間当たり５℃の加熱速度で融点１７４〜１７５℃）。
【０２０４】
実施例１９
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂン
【化６０】

機械的スターラー、コンデンサー及びサーモメーターで装備した５Ｌ３首丸底フラスコを［α−（ｐ−トルエンスルフォニル）−２，５−ヂフルオロベンジル］イソニトリル（１７９．４ｇ、０．５８４ｍｏｌｅｓ）、３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）−６−ピリヂンカルボキサルデヒド（１１０．４６ｇ、０．５８４ｍｏｌｅｓ）、炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、＜３２５目、１０４．８８ｇ、０．７５９ｍｏｌｅｓ）及びアセトニトリル（１．７５Ｌ）でチャージした。上記混合物を還流で熱し、及び２２時間攪拌した。上記反応混合物をその後室温まで冷却し、及び２ｋｇの氷及び５ｋｇの水の攪拌された溶液に注いだ。生ずるスラリーを室温で２時間攪拌し、及びろ過した。上記茶色がかった固体を水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で４８時間乾燥させた。上記粗い生成物（１８０ｇ）をシリカゲルカラム（１．１ｋｇ）上で精製し、及び１：１酢酸エチル−ヘキサン（より極性でない不純物を除去するため）、酢酸エチル及び最終的に２０：１酢酸エチル−メタノールで溶離した。主に上記生成物を含む画分を混合し、及び小容積（約６００ｍｌ）まで濃縮させた。生ずるスラリーをろ過した。上記ケークを酢酸エチルで洗浄し、及び吸引−オーブン（３０℃）内で１８時間乾燥させた。上記薄茶色がかった粉末（１４２ｇ）をイソプロパノール（８００ｍｌ）からの再結晶化によりさらに精製した。６−［４−（２，６−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂンを薄黄褐色粉末（１４２．１ｇ、収率６１％）として得た。
融点１７５．７〜１７６．２℃。エレメンタル分析、発見：Ｃ ６３．５４％、Ｈ ４．０８％、Ｎ １６．５６；Ｃ ６３．５２％、Ｈ ４．１５％、Ｎ １６．４６％について分析計算された。
【化６１】

【０２０５】
実施例２０
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン塩化水素
粗い６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（５．０ｇ）をイソプロパノール（４０ｍｌ）中に溶解した。イソプロパノール（４．４ｇ）中の塩酸（１３．３重量％）を添加した。生ずるスラリーを室温で３０分間攪拌し、及びろ過した。上記ケークをイソプロパノールで洗浄し、及び吸引オーブン（８０℃）内で２時間乾燥させた。６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン塩化水素をオフホワイトの固体（２．８ｇ、収率５０％）として得た。
【化６２】

【０２０６】
実施例２１
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂンメタンスルフォネート
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（５．１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍｌ）中に溶解した。イソプロパノール（１５ｍｌ）中のメタンスルフォン酸（１．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生ずるスラリーを室温で３時間攪拌し、及びろ過した。上記ケークをイソプロパノールで洗浄し、及び吸引オーブン（８０℃）内で４時間乾燥させた。６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂンメタンスルフォネートをオフホワイトの粉末（６．０３ｇ、収率９２％）として得た。
【化６３】

【０２０７】
実施例２２
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂンｐ−トルエンスルフォネート
アセトン（５０ｍｌ）中にスラリー化した６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）にｐ−トルエンスルフォン酸（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。生ずるスラリーを５０℃まで熱し、溶液を形成させ、及びその後冷却し、及び室温で１２時間攪拌し、及びろ過した。６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂンｐ−トルエンスルフォネートを得た。
【０２０８】
実施例２３
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂン硫酸塩
アセトン（５０ｍｌ）中にスラリー化した６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）に硫酸（８５０μｌ）を添加した。生ずるスラリーを還流まで熱し、溶液を形成させ、及びその後冷却し、及び室温で１２時間攪拌し、及びろ過して、４．２グラムの６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂンｐ−トルエンスルフォネートを得た。
【０２０９】
実施例２４
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂン
【化６４】

６−［４−ブロモ−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（３３．０グラム、０．１０７ｍｏｌｅｓ）、ヂフルオロフェニルホウ酸（２５．３４グラム、０．１６０５ｍｏｌｅｓ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２．３６グラム、０．０１０７ｍｏｌｅｓ）、トリエチルアミン（２２．３７ｍｌ、０．１６０５ｍｏｌｅｓ）、２Ｂエタノール（４９５ｍｌ）及び水（３３ｍｌ）を（機械的スターラー、窒素、加熱マントル、温度コントローラー、及びコンデンサーで装備した）２リットル４首丸底フラスコに添加した。上記バッチを６５〜７０℃まで熱する間攪拌した。上記反応を約７０℃で一晩攪拌した。追加のヂフルオロフェニルホウ酸（８．５グラム、０．０５４ｍｏｌｅｓ）及びトリエチルアミン（７．５３ｍｌ、０．０５４ｍｏｌｅｓ）を添加し、及び上記反応を７０℃で一晩進めた。さらなるヂフルオロフェニルホウ酸（８．５グラム、０．０５４ｍｏｌｅｓ）及びトリエチルアミン（７．５３ｍｌ、０．０５４ｍｏｌｅｓ）を添加し、及び上記反応を７０℃で再び一晩進めた。トルエン（３０ｍｌ）を添加し、及び上記反応を７０℃で再び一晩進めた。上記反応サンプルはＨＰＬＣによりもはや出発物質を示さなかった。水（４９５ｍｌ）を上記バッチに添加し、及び上記ポットを２０〜２５℃で４時間粒状化させた。上記固体を吸引ろ過により集め、２Ｂエタノール／水５０：５０（それぞれ２５ｍｌ）で洗浄し、吸引オーブン内で４５℃で４時間最大吸引下で乾燥させ、１４．４グラムの上記表題の化合物（４０．６％収率、ＨＰＬＣによる９３．４％純度）を得た。
【０２１０】
実施例２５
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂン
【化６５】

粗い３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（５．０グラム）、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０炭素（５００ｍｇ）、及びイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）を単首１００ｍｌ丸底フラスコ中で８０℃まで熱した。上記溶液を６０℃まで冷却し、及びＦｉｌｔｅｒ−ａｉｄ（商標）上でろ過して炭素を除いた。上記ケークをイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）で洗浄し、その後２０〜２５℃までさらに冷却し、及び一晩粒状化させた。上記固体を吸引ろ過により集め、イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）で洗浄し、及び乾燥させて、４．２グラムの上記表題の化合物、９８．８％純度（ＨＰＬＣ）、８４％収率を得た。
【０２１１】
実施例２６
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂンＡ形
【化６６】

３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（３７．０グラム）を２０〜２３℃で１：１ 酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍｌ）中で粉砕した。上記懸濁物をろ過し、及び上記ケークを１：１ 酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、及び吸引オーブン内で４０℃で４８時間乾燥させ、３７．０グラムの結晶Ａ形を得た。
【０２１２】
【表１】

【０２１３】
【表２】

【０２１４】
【表３】

【０２１５】
実施例２７
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂンＢ形
【化６７】

純粋な３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（３．４グラム）、及びアセトン（４１ｍｌ）を、透明な金色の溶液が達成されるまで５０〜５５℃に熱した。上記熱を除去し、及び上記溶液を冷却させ（約３５〜４０℃）、及び２０〜２５℃で一晩粒状化させた。上記固体を吸引ろ過により集め、アセトン（７ｍｌ）で洗浄し、及び乾燥させて、２．３８グラムの結晶Ｂ形、９９．６％純度（ＨＰＬＣ）、７０％収率を得た。
【０２１６】
【表４】

【０２１７】
【表５】

【０２１８】
下線を引いたピークは、４％未満の低い強度しか有しないから又は±０．２°２シータ内で分解不可能であるから、実験パターン中に挙げられなかった。
【０２１９】
【表６】

【０２２０】
【表７】

【０２２１】
実施例２８
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂンＣ形
【化６８】

実施例８の生成物を吸引オーブン内で１００℃で４時間さらに乾燥させ、結晶Ｃ形を生成した。
Ｃ形はまた純粋Ｃ形として又は酢酸エチル及びＩＰＡ中の速い及び遅い蒸発両方からの混合したパターンとして生成され、速い蒸発はトルエン中で、及び遅い蒸発はクロロフォルム、ヂクロロメタン、ＩＰＡ、ＭＥＫ、及び９５：５（ｖ／ｖ）ＩＰＡ／水中であった。
【０２２２】
【表８】

【０２２３】
【表９】

【０２２４】
実施例２９
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂンＤ形
【化６９】

３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（３００ｍｇ）を１０ｍｌの０．１％メチルセルロース中に２０〜２５℃で１２時間懸濁した。上記固体を吸引ろ過により集め、及び４時間風乾させ、３００ｍｇの結晶Ｄ形を得た。
Ｄ形はまた環境温度及び６０℃の水、１：１（ｖ／ｖ）メタノール／水、及び９：１（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水中のスラリー又はメチルセルロース懸濁物として得られた。それは粉末サンプルによる不安定な水和物、二水和物（〜１０重量％水）及び単結晶データによる三水和物（１４．７重量％水）である。脱水は３０〜７０℃で起こるので、環境条件での乾燥又は放置は部分的な分解を引き起こしうる。
【０２２５】
【表１０】

【０２２６】
【表１１】

【０２２７】
下線を引いたピークは、１％未満の低い強度しか有しないから又は±０．２°２シータ内で分解不可能であるから、実験パターン中に挙げられなかった。
【表１２】

【０２２８】
実施例３０
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂンＥ形
【化７０】

３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン（３９グラム）、及びエタノール（３．２ｍｌ）を、透明な金色の溶液が達成されるまで２０〜２３℃で超音波処理した。上記溶液を、０．２ミクロンフィルターをとおしてろ過した。乾燥するまでの遅い蒸発（６日間）の後、結晶Ｅ形（３９ｍｇ）が生成された。
Ｅ形は９５：５（ｖ／ｖ）ＩＰＡ／水の遅い冷却及び速い蒸発、ＩＰＡ／水の遅い冷却のＸＲＰＤ分析から及びエタノールの遅い蒸発から同定されている。それは７５〜１００℃の間で脱水し、及び脱水に際してＢ形に変換する一水和物である。
【０２２９】
【表１３】

【０２３０】
実施例３１
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリヂン
【０２３１】
【表１４】

【０２３２】
３−イソプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン、ラクトース、及びトウモロコシデンプン（混合用）を均一になるまで配合する。トウモロコシデンプン（ペースト用）を２００ｍＬの水中に懸濁し、及びペーストを形成させるために攪拌しながら熱する。上記ペーストを上記混合した粉末を粒状化するために使用する。上記湿性粒状物をＮｏ．８ハンドスクリーンにとおし、及び８０℃で乾燥させる。上記乾燥粒状物を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、及び圧縮して錠剤にする。上記錠剤は軟骨損傷の阻害又は変形性関節症の治療のために１日当たり１〜４回ヒトに投与されうる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】

｛式中、Ｒ¹はフルオロである；
ｓは２〜３の整数である；
Ｒ²はハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の基により場合により置換される（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである；
又はＲ²はハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の基により場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。｝により表される化合物又はその医薬として許容される塩。
但し、前記式Ｉの化合物は
６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；又は
６−［４−（３，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
ではない。
【請求項２】
Ｒ²はハロ、ヒドロキシ、及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから独立に選ばれる１又は２の基で場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ²は場合により置換されるエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は第二−ブチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、以下の式：
【化２】

により表される、請求項１、２及び３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、以下の式：
【化３】

により表される、請求項１、２及び３に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、以下の式：
【化４】

により表される、請求項１、２及び３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ²はハロ又はヒドロキシで場合により置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、
３−第三−ブチル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−第三−ブチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−第三−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−イソプロピル−６−［４−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−イソプロピル−６−［４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロブチル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−３−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロプロピル−６−［４−（２，５−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；及び
３−シクロプロピル−６−［４−（２，４−ヂフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；
３−シクロプロピル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン；又は
３−（１−メチル−シクロプロピル）−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾル−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳類における、関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性卒中、内毒素卒中、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗しょう症、再狭窄、心臓の及び腎臓の再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉退化、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、及び結膜炎卒中から成る群から選ばれる症状の治療方法であって、前記哺乳類に当該症状の治療において有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記治療方法。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳類における、関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎及び他の関節炎状態、敗血症、敗血症性卒中、内毒素卒中、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗しょう症、再狭窄、心臓の及び腎臓の再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉退化、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、及び結膜炎卒中から成る群から選ばれる症状の治療用医薬組成物であって、当該治療において有効な量の請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物。

【公表番号】特表２００６−５０４６８０（Ｐ２００６−５０４６８０Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３２６２２（Ｐ２００４−５３２６２２）
【出願日】平成１５年８月１９日（２００３．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３８４７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４４０
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】