トリ置換グリセロール化合物を含む経口投与剤形
本発明は、トリ置換グリセロール化合物またはその医薬上許容される塩を含む、経口投与用の医薬固体投与剤形に関する。本発明はまた、そのような投与剤形を調製するための方法、ならびに癌および免疫疾患の治療のための医薬としてのそれらの使用方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリ置換グリセロール化合物またはその医薬上許容される塩を含む経口投与用医薬固体投与剤形に関する。また、本発明は、そのような投与剤形を調製するための方法、ならびに癌および免疫疾患の治療のための医薬としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で用いるトリ置換グリセロール化合物は、合成エーテル−連結アルキル−リソリン脂質のクラスに属する。これらの脂質は、抗発癌性活性を有することが知られているため、纏めて「抗腫瘍エーテル脂質」と命名されている（例えば、Ａｒｔｈｕｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｂｉｔｔｍａｎ，Ｒ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３９０，８５−１０２；Ｊｅｎｄｒｏｓｓｅｋ，Ｖ．，ａｎｄ Ｈａｎｄｒｉｃｋ，Ｒ．（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃ．Ａｇｅｎｔｓ ３，３４３−３５３；Ｍｏｌｌｉｎｅｄｏ，Ｆ．ら（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，３１６３−３１８４により検討）。
【０００３】
それらの抗腫瘍活性とは別に、これらのエーテル脂質は炎症、免疫反応やアレルギー反応などの種々の他の生理学的プロセスに関与すると考えられている。これらのエーテル脂質を種々の免疫疾患治療に医薬として用いることは、当該分野において確立されている（例えば、各々、国際特許出願ＷＯ８７／０１２５７号およびＷＯ９０／１４８２９号参照）。
【０００４】
（ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、ＡＰ−１２１またはオデルフォシンとも称される）１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、抗腫瘍エーテル脂質のプロトタイプであると考えられている。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、血小板活性化因子（ＰＡＦ；１−Ｏ−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、優れたリン脂質アクティベータ、および血小板凝集、炎症およびアナフィラキシーを含む多くの白血球機能のメディエータの合成アナログを表している。多くの慣用的な化学療法薬物とは異なり、抗腫瘍エーテル脂質は細胞ＤＮＡを直接的に標的とせず、むしろ、原形質膜脂質組成物に影響し、および／または種々のシグナル変換経路と干渉する。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの２つの主な細胞標的が今までに同定されている。すなわち、ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリル−トランスフェラーゼ（ＣＣＴ；ＥＣ２．７．７．１５）および（ＡＰＯ−１またはＣＤ９５としても知られる）死滅受容体Ｆａｓである。最近の研究によれば、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、さらに、細胞型−依存的に２つの異なるサブ−細胞構造、すなわち、白血球細胞における細胞表面脂質ラフト、および固体腫瘍細胞における小胞体を標的とし、各々脂質ラフト−および小胞体−媒介細胞死滅を最終的に誘導する双方の構造にて生じるプロセスに影響することが示されている（Ｎｉｅｔｏ−Ｍｉｇｕｅｌ，Ｔ．ら（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１，１４８３３−１４８４０）。
【０００５】
癌化学療法は、一般に、周囲の細胞および組織に対する側副損傷を回避しつつ、癌細胞の成長を遅らせたり、癌細胞を破壊したりすることを目的としている。その結果、ほとんどの効果的な抗癌剤は、正常な細胞に対し比較的影響を及ぼすことなく、癌細胞を選択的に標的とすることができる。合成エーテル脂質は、例えば、腫瘍の進行を減少させたり、停止させたりする、すなわち、疾患の「現状維持」を安定化させたり、さらには、哺乳動物において腫瘍を小さくしたりするため、腫瘍剤として有効であることが示されている。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、脳腫瘍または乳癌腫のような異なるタイプの腫瘍の治療で特に適することが判明している（例えば、各々、ドイツ国特許ＤＥ２６１９６８６号ならびに国際特許出願ＷＯ９９／５９５９９号および同ＷＯ００／０１３９２号を参照）。
【０００６】
アルキル切断酵素の細胞の欠如を含む癌細胞に対するエーテル脂質の毒性について、いくつかの作用メカニズムが提案されてきた。その結果、エーテル脂質を加水分解する無能力により、それらの細胞内蓄積、および細胞膜脂質組織化の損傷がもたらされる。エーテル脂質作用の他の潜在的メカニズムは、細胞内蛋白質リン酸化のレベル、および細胞脂質代謝の破壊に対する影響を含む。正常な細胞は、通常は、癌細胞はそうではないが、エーテル脂質の潜在的な毒性効果を回避したり、克服したりする手段を有している。
【０００７】
これらの合成エーテル脂質の抗腫瘍活性は、実験的に、いくつかの動物腫瘍モデルにおいて証明されている。しかしながら、それらの臨床的使用の多くは、（特に、胃腸管、とりわけ、肺、肝臓または腎臓においても観察される）溶血を含む全身細胞傷害性効果によって妨げられている。
【０００８】
１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンおよび他の合成エーテル脂質は、静脈内経路を用いることによって患者に投与することができる。この関係で、リポソーム処方の静脈内投与は、生体内で非特異的特性を顕著に低下させつつ、治療効果を向上させるのに有効であることが判明した（例えば、Ａｈｍａｄ，Ｉ．ら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，１９１５−１９２１参照）。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ９１／０９５９０号には、有害な副作用を伴わずに高用量の化合物を投与するのに用いられる親油性水中油型エマルジョンを含む静脈内投与のための１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの医薬製剤が記載されている。
【００１０】
しかしながら、エーテルリン脂質およびカルバモイル塩は、単一または反復注射によるＰＡＦまたは腫瘍成長の競合的阻害剤として患者に対する利点を呈しつつ、注射の領域にて悪影響を引き起こすことも当該分野では公知である。これらの悪影響は、赤血球細胞の溶解、重度の浮腫、炎症、および注射部位の壊死の証拠である。これらの悪影響は、「洗剤」効果とも称されている。反復注射が求められる場合、投与の部位を不適切とし、かつ新鮮な部位を必要とするように、これらの有害効果はとりわけ不利である。患者において適切な部位の数は限られているため、Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの静脈内投与に関連する悪影響の回避が望まれている。
【００１１】
さらに最近では、液体の飲むことのできるビヒクルと共に１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを経口できることも示されている。国際特許出願ＷＯ９９／５９５９９号によれば、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、スープ（特に、濃厚なスープ）、エッグノッグおよび他の日常的な飲料のような、少なくとも３％（ｗ／ｗ）脂肪および／または蛋白質を含む水ベースのビヒクルと共に投与することができる。乳、乳代替物、ヨーグルト、ケフィア等のような乳ベースのビヒクルも適切である。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの蛋白質および／または他の脂質への効果的な結合はエーテル脂質を「マスク」し、有害な副作用を抑えることが期待されることは魅力的である。
【００１２】
それにもかかわらず、そのような水−および／または乳ベースのビヒクルで処理された患者のうち１０〜２０％において、（各々、ＷＨＯ毒性グレードＩＩＩおよびＩＶに対応する）有意な胃腸不適合性が観察されており、このことは、食欲減退、吐き気および／または嘔吐、下痢、便秘等に関連付けられている（例えば、Ｄｒｉｎｇｓ，Ｐ．ら（１９９２）Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ １５，３７５−３８２参照）。
【００１３】
さらに、（ラクトース不適合性等の）食物アレルギーの更なる問題にかかわらず、１日につき数回、かなりの量の食物や飲料と共に医薬を摂取することは、患者にとっては依然として不都合である。さらに、明らかに、例えば、乳ベースの医薬は、毎回投与直前に調製しなければならない。医薬の調製は正確な秤量及びかなりの混合を必要とするため、時間を消費し、かつ非現実的であるだけでなく、用量に関する不確実性の要素となり得る。最後に、患者は医薬を完全に摂取して、完全な用量を確実に摂取しなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際特許出願ＷＯ８７／０１２５７号
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ９０／１４８２９号
【特許文献３】ドイツ国特許ＤＥ２６１９６８６号
【特許文献４】国際特許出願ＷＯ９９／５９５９９号
【特許文献５】国際特許出願ＷＯ００／０１３９２号
【特許文献６】国際特許出願ＷＯ９１／０９５９０号
【特許文献７】国際特許出願ＷＯ９９／５９５９９号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ａｒｔｈｕｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｂｉｔｔｍａｎ，Ｒ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３９０，８５−１０２
【非特許文献２】Ｊｅｎｄｒｏｓｓｅｋ，Ｖ．，ａｎｄ Ｈａｎｄｒｉｃｋ，Ｒ．（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃ．Ａｇｅｎｔｓ ３，３４３−３５３
【非特許文献４】Ｍｏｌｌｉｎｅｄｏ，Ｆ．ら（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，３１６３−３１８４
【非特許文献５】Ｎｉｅｔｏ−Ｍｉｇｕｅｌ，Ｔ．ら（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１，１４８３３−１４８４０
【非特許文献６】Ａｈｍａｄ，Ｉ．ら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，１９１５−１９２１
【非特許文献７】Ｄｒｉｎｇｓ，Ｐ．ら（１９９２）Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ １５，３７５−３８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、または前記制限を解消するための関連するトリ置換グリセロール化合物を含む代替経口投与剤形に対する要望が依然として存在する。特に、固体であり、容易かつ便宜な投与を可能にすると共に、癌および他の病気の治療に関する必要な医薬効率を供する投与剤形に対する要望が存在する。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンまたは関連トリ置換グリセロール化合物の摂取は結腸にて生じるため、崩壊されずに胃を通過する固体腸溶医薬投与剤形を有することが最も望ましい。
【００１７】
従って、本発明の目的は、経口投与のためのこのような医薬固体投与剤形を供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この目的は、独立請求項１の特徴を有する医薬投与剤形によって達成される。本発明の好ましい実施形態のいくつかは、従属請求項の主題によって定義される。
本発明によると、癌または免疫疾患の治療に適し、かつ医薬の正確な投与および便宜な摂取を可能とする、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンのようなトリ置換グリセロール化合物を含有する固体経口投与剤形の処方が可能であることが判明した。本発明の経口投与剤形は、患者に投与された場合に、活性剤の所望の効率または必要とされる生物学的利用性を供する。
【００１９】
本発明との関係においては、示されるいずれの数値も、典型的には、当業者が、問題とする特徴の技術的効果を依然として確認するのを理解する精度の間隔に関連する。本明細書中で用いるように、示された数値からの逸脱は±１０％の範囲、好ましくは±５％の範囲にある。
【００２０】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
［式中、Ｘはホスフェートおよびスルフェートよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１６−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ５は水素およびメチルよりなる群から選択される］
によるトリ置換グリセロール化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマーまたは医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む経口投与用の医薬固体投与剤形に関する。
【００２２】
トリ置換グリセロール化合物は、アモルファスまたは結晶形態で存在させることができる。本明細書中で用いるように、「アモルファス」とは、原子の位置の長距離秩序がない固体、すなわち、非結晶性物質を指す。本発明の好ましい実施形態において、トリ置換グリセロール化合物は結晶形態で存在する。
【００２３】
「Ｃｎアルキル」、「Ｃｎヒドロキシアルキル」、および「Ｃｎシクロアルキル」は、本明細書中で用いるように、各々、ｎの炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはシクロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１８アルキル」とは、１８の炭素原子を有するアルキル基を指す。本発明によるアルキル基またはヒドロキシアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。
【００２４】
式（Ｉ）のトリ置換グリセロール化合物は、１以上の非対称中心を有し、従って、それらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。従って、本発明による医薬固体投与剤形は、（Ｌ形態およびＤ形態のような）１以上の別々の個々の異性体、または異性体の混合物、好ましくはラセミ混合物を含むことができる。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のトリ置換グリセロール化合物は、医薬上許容される塩としての投与剤形で存在する。そのような塩は、窒素の正の電荷を「中和する」いずれかの医薬上許容される陰イオン（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物）、あるいはホスフェートまたはスルフェート部位の負の電荷を「中和する」いずれかの医薬上許容されるカチオン（例えば、ナトリウムまたはカリウムカチオン）を含むことができる。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施形態において、医薬固体投与剤形は、式（Ｉ）によるトリ置換グリセロール化合物を含み、ここで、Ｘはホスフェートであり、Ｒ１は−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｒ３はＨ、Ｒ４は−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ５はＣＨ３である。
【００２７】
本発明によれば、トリ置換グリセロール化合物は、患者に投与された場合に、腫瘍進行を停止させたり、腫瘍細胞におけるアポトーシス効果を誘導したりするように所望の薬理学的効果を達成するのに十分ないずれかの量で医薬固体形態に存在すると理解すべきである。有効量は、一般に、多数の因子、例えば、患者の年齢、サイズおよび一般的状態および治療中の医学的疾患に応じて選択され、種々の手段、例えば、本発明により示唆され、当業者によく知られ、かつ当業者により容易に実施される用量範囲試験によって決定される。
【００２８】
通常は、本発明による医薬投与剤形において、式（Ｉ）によるトリ置換グリセロール化合物の量は４００ｍｇ未満であり、好ましくは、３０〜２５０ｍｇの範囲にあり、最も好ましくは、５０〜１５０ｍｇの範囲にある。本発明の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）によるトリ置換グリセロール化合物の量は、各々、７５ｍｇおよび１００ｍｇである。
【００２９】
患者に投与されるトリ置換グリセロール化合物の日用量は１２００ｍｇ未満であり、通常は、９００ｍｇ未満であり、好ましくは、３０〜６００ｍｇの範囲、より好ましくは、４０〜４００ｍｇの範囲、最も好ましくは、５０〜３５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態において、日用量は、７５、１００、１５０、２００、２２５、および３００ｍｇである。好ましくは、トリ置換グリセロール化合物の日用量は、１〜４までの錠剤またはカプセルの形態のような単一用量として投与される。しかしながら、日の間に、例えば、朝、昼、夜に投与される２又は３個の用量等、複数の用量にて化合物を投与することもできる。
【００３０】
通常は、本発明による医薬固体投与剤形は、少なくとも１６００ｍｇの合計重量を有する。好ましくは、投与剤形の合計重量は、２００〜１２００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、２５０〜１０００ｍｇの範囲、最も好ましくは、３００〜８００ｍｇの範囲である。固体投与剤形の直径は、通常は、少なくとも１７ｍｍである。好ましくは、投与剤形の直径は、９〜１５ｍｍの範囲であり、特に好ましくは、１１〜１２ｍｍの範囲である。
【００３１】
式（Ｉ）によるトリ置換グリセロール化合物は、単一有効成分として、あるいは化学治療剤またはモノクローナル抗体のような少なくとも１つの他の有効成分と組合せて、医薬固体投与剤形で存在させることができる。
【００３２】
さらに、いずれの特定の治療剤の吸収および生物学的利用性も、経口投与する場合に多数の因子によって影響される。そのような因子は、胃腸（ＧＩ）管中における食物の存在を含む。なぜならば、一般に、薬物の胃中滞留時間は、通常、絶食状態における滞留時間よりも食物の存在が有意に長いためである。仮に、薬物の生物学的利用性がＧＩ管中の食物の存在のためある点を超えて影響されるならば、当該薬物が「食物効果」を呈したり、医薬／食物相互作用を示したりすると言われる。この因子は、用量を選択する場合に考慮すべきである。
【００３３】
本発明の意味として、「医薬上許容される賦形剤」は、コーティング物質、フィルム形成物質、充填剤、崩壊剤、放出−修飾物質、担体物質、希釈剤、結合剤、および他のアジュバントなどの医薬投与剤形の調製において用いられるいずれの物質であってもよい。
【００３４】
本発明による「経口適用のための医薬固体投与剤形」とは、経口適用に適したいずれの医薬処方のことも言う。このような投与剤形の例は、とりわけ、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、粉末、多−粒状処方（例えば、ビーズ、顆粒または結晶）および糖衣錠を含む。
【００３５】
全てのこれらの投与剤形は、当該分野でよく確立されている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗ．Ａ．＆Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，Ａ．（２００２）Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ：Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｄ Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ．Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．（２００４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ参照）。
【００３６】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、医薬固体投与剤形は錠剤、丸剤、カプセル剤、および顆粒よりなる群から選択され、錠剤が特に好ましい。
本発明のもう１つの実施形態において、固体投与剤形は腸溶性投与剤形である、すなわち、投与剤形は胃、すなわち、酸性度の高い環境において安定に留まる。これは、フィルムコーティングを含む固体投与剤形を供することによって達成することができる。
【００３７】
従って、本発明のさらなる実施形態において、固体投与剤形はフィルムコーティングを含む。例えば、本発明の投与剤形は、いわゆるフィルム錠剤の形態であってもよい。本発明の投与は、２以上のフィルムコーティング層を含んでもよい。対応する投与剤形は、二層または多層錠剤であってよい。フィルムコーティングは、約２０ミクロン〜約１２００ミクロンの厚さを有することができる。
【００３８】
フィルムをコーティングした投与剤形の調製方法は、当該分野でよく確立されている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗ．Ａ．＆Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，Ａ．（２００２）Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ：Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｄ Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ．Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．（２００４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ参照）。また、腸溶コーティング、体液と接触して溶解するフィルムコーティング、制御放出コーティング、味マスキングコーティングまたは崩壊コーティングのような特定の特性を持つフィルムコーティングの提供方法についても、当該分野ではよく知られている。特に好ましい実施形態において、本発明の固体投与剤形は腸溶コーティングを含む。
【００３９】
典型的にはフィルムコーティングは、フィルムコーティングの合計重量に基づき、８５％（ｗ／ｗ）までの量の少なくとも１つのフィルム形成材料を含む。好ましい実施形態において、フィルム形成材料はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマー（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のようなアクリル樹脂、ポリメタクリレート誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、およびポリビニルアセテートフタレートまたはその混合物よりなる群から選択され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートアクリル樹脂およびＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマーが特に好ましい。好ましいＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ３０ Ｄ−５５、Ｌ１００−５５、Ｌ１００、Ｌ１２．５、Ｓ１００、およびＳ１２．５よりなる群から選択される。
【００４０】
本発明によるフィルムコーティングまたはフィルムコーティング材料は、少なくとも１つの可塑剤を含んでもよい。フィルムコーティング材料中の可塑剤の量は、典型的にはフィルムコーティングの全重量に基づいて、約３％（ｗ／ｗ）〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲である。本発明による適切な可塑剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、およびトリエチルシトレートよりなる群から選択される。
【００４１】
また、フィルムコーティングは、少なくとも１つの安定化剤を含んでもよい。通常、安定化剤はソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンのような湿潤剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような洗剤、例えば、Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ１２（Ｃｏｇｎｉｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。安定化剤は、定型的には、フィルムコーティングの全重量に基づき、約１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の量でフィルムコーティング材料に含有させる。
【００４２】
さらに、フィルムコーティングは、少なくとも１の分離剤または抗接着剤を含んでもよい。通常、分離剤は、ケイ酸マグネシウム／アルミニウムのような不活性化合物、またはタルクおよびステアリン酸マグネシウムのような金属石鹸である。通常、フィルムコーティング材料中の分離剤の量はフィルムコーティングの重量に基づいて、約１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の範囲にある。所望により、フィルムコーティングは、酸化チタン、赤色酸化第一鉄または黄色酸化第一鉄のような着色用の顔料を含んでもよい。通常、このような顔料は、コーティングの全重量に基づいて、１％（ｗ／ｗ）までの量でフィルムコーティング材料中に存在させる。
【００４３】
本発明のもう１つの好ましい実施形態において、医薬固体投与剤形の腸溶フィルムコーティングは、ｐＨ≧６．８であり、好ましくは、ｐＨ≧５．５で可溶性である。また、米国薬局方ＸＸＩＸ＜７０１＞による医薬固体投与剤形は、（腸液と接触した場合には）最後の３０分の接触時間内に、好ましくは、最後の１５分の接触時間内に≧６．８の範囲のｐＨで崩壊することが好ましい。
【００４４】
米国薬局方ＸＸＩＸ＜７０１＞による医薬固体投与剤形は、（胃液と接触した場合）少なくとも１２０分の接触時間内に、≦２．５の範囲のｐＨでは崩壊しないことがさらに好ましい。
【００４５】
本発明によると、固体投与剤形は、５０％（ｗ／ｗ）までの少なくとも１つの賦形剤を含んでもよく、ここで、該賦形剤は、好ましくは、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動性制御剤、および少なくとも１つの潤滑剤を含む。
【００４６】
本明細書中で用いる「充填剤」とは、投与剤形の全重量に基づいて、本発明の医薬固体投与剤形に７０％（ｗ／ｗ）までの量で存在させてもよい不活性化合物を指す。適切な充填剤の例は、とりわけ、ラクトース、グルコース、フルクトース、硫酸水素カルシウム（二水和物）、ペクチン、アルギネート、澱粉（例えば、コーンスターチ）、マイクロクリスタリンセルロース、ならびに、各々、ラクトース、硫酸水素カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、およびコーンスターチの各２つの１：１混合物を含む。
【００４７】
本明細書中で用いるように、「結合剤」とは、他の成分を相互に結合させるのに適切な賦形剤を指す。適切な結合剤は、とりわけ、グルコース、デキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、グアーガム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムおよび水素化植物油を含む。このような結合剤は、投与剤形の全重量に基づいて、１％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）の量で本発明の投与剤形に存在させることができる。
【００４８】
加えて、本発明の投与剤形はステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、およびパルミトステアリンサングルセリルのような１以上の潤滑剤（グライダント）を、投与剤形の全重量の１％（ｗ／ｗ）の量で含有することもできる。
【００４９】
投与剤形は、さらに、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）、架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、およびナトリウムグリコールスターチのような少なくとも１つの崩壊剤を含む。このような崩壊剤は、投与剤形の全重量に基づいて、０．５％（ｗ／ｗ）〜４％（ｗ／ｗ）の範囲の量で投与剤形に存在させることができる。
【００５０】
本発明の投与剤形は、１以上の流動性制御剤を含んでもよい。本発明の好ましい実施形態において、流動性制御剤はＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００またはＳｙｌｏｉｄ（商標）２４４（共に、Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙのもの）のような分散性またはコロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムアラキネート、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、およびその混合物よりなる群から選択され、二酸化ケイ素が特に好ましい。このような流動性制御剤は、投与剤形の全重量に基づいて、１％（ｗ／ｗ）までの量で投与剤形に存在させることができる。
【００５１】
本発明の特に好ましい実施形態において、トリ置換グリセロール化合物および少なくとも１つの流動性制御剤の間の比率は、流動性制御剤０．０１〜０．１重量部に対してトリ置換グリセロール化合物１重量部である。
【００５２】
さらに、所定の時間にわたって一定速度で本発明のトリ置換グリセロール化合物を放出する制御放出投与剤形を供することが望ましい。マトリックス形成天然および合成ポリマーの範囲は、例えば、キサンタンガム、ガラクトマンナンポリマー、アルギネート、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アクリルおよびメタクリル共重合体およびその組合せのように薬物放出を延長または修飾するのに利用可能である。この範囲のポリマーは、フォーミュレータが所望の放出プロフィールを得ることを可能にする。
【００５３】
別法として、本発明の投与剤形は、本発明のトリ置換グリセロール化合物の放出を調節したり、修飾したりするのに適した１以上の賦形剤を含有することができる。トリ置換グリセロール形態の放出を調節したり、修飾したりするための適切な賦形剤は疎水性放出制御剤および／または親水性ポリマーである。
【００５４】
疎水性放出制御剤は、好ましくは、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸エステルおよび水素化ヒマシ油よりなる群から選択されることができる。
【００５５】
本発明の投与剤形は、延長された放出ポリマー層を含有することもでき、親水性ポリマーは、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびポビドンよりなる群から選択される。別法として、投与剤形は、延長された放出ポリマー層を含有してもよく、疎水性材料は、カルナウバワックス、エチルセルロース、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、マイクロクリスタリンワックス、ポリメタクリレートおよびステアリン酸よりなる群から選択される。
【００５６】
本発明の特に好ましい実施形態において、医薬固体投与剤形は、溶解および／または崩壊させるのに際し、トリ置換グリセロール化合物の即座の放出を提供する。本発明の医薬投与剤形は、規定された、好ましくは、高速放出プロフィールを提供する。より正確には、本発明の投与剤形では、投与剤形におけるトリ置換グリセロール化合物の合計量の少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％が、ｐＨ６．８の緩衝液状態および１分当たり７５回転で３７℃±０．５℃において米国薬局方ＸＸＩＸ＜７２４＞による１型溶解装置（パドル）中で測定した場合に、４５分以内に、好ましくは３０分以内に投与剤形から放出されるように処方することができる、および／または投与剤形中のトリ置換グリセロール化合物の合計量の１０％以下が、ｐＨ１．２の酸性状態および１分当たり７５回転で３７°±０．５℃における米国薬局方ＸＸＩＸ＜７２４＞による１型溶解装置（パドル）で測定した場合に、２時間以内に投与剤形から放出されるように処方することができる。
【００５７】
本発明のもう１つの態様によれば、活性剤、トリ置換グリセロール化合物は投与剤形の一部であるマトリックスに含有させたり、分散させたりしてもよい。本発明の投与剤形のマトリックスは、好ましくは、即時放出マトリックスであってもよいが、薬物の放出を制御するコーティングを有する正常な放出または制御放出マトリックスを用いてもよい。
【００５８】
制御放出マトリックスまたはコーティングに適した材料は以下のものを含む：
（ｉ）ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂および蛋白質由来材料のような親水性ポリマー。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。薬物形態は１％および８０％（重量）の間の少なくとも１つの親水性または疎水性ポリマーを含んでもよい。
【００５９】
（ｉｉ）脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油およびワックスのような消化可能な長鎖（Ｃ８−Ｃ５０、特にＣ１２−Ｃ４０）、置換または非置換炭化水素。２５℃および９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ましい。脂肪（脂肪族）アルコールが特に好ましい。投与剤形は、６０％（重量）までの少なくとも１つの消化可能な長鎖炭化水素を含んでもよい。
【００６０】
（ｉｉｉ）ポリアルキレングリコール。投与剤形は、６０％（重量）までの少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含んでもよい。
別法として、本発明の投与剤形は、トリ置換グリセロール化合物の放出を制御するコートを有する正常な放出マトリックスを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態において、投与剤形は、トリ置換グリセロール化合物および非水溶性球状化剤を含むフィルム被覆スフェロイドまたは顆粒を含んでもよい。「スフェロイド」は医薬分野で知られており、０．５ｍｍおよび２．５ｍｍの間、特に、０．５ｍｍおよび２ｍｍの間の直径を有する球状顆粒を示す。
【００６１】
本発明のもう１つの態様によれば、投与剤形は、マルチ−粒状含有処方であってもよい。次に、マルチ−粒状の単位用量を、例えば、圧縮または錠剤への形成を介して、あるいはゼラチンカプセル内に必要な量を入れることによって、医薬固体投与処方に取り込むようにしてもよい。マルチ−粒状投与剤形は、結晶、顆粒、プレートまたはビーズのような被覆されたミクロ粒子を含むこともできる。
【００６２】
第二の態様において、本発明は、経口投与用の医薬固体投与剤形として用いられる本明細書中に定義されたトリ置換グリセロール化合物に関する。
好ましい実施形態において、トリ置換グリセロール化合物は、癌の治療のため、または免疫疾患の治療のためのものである（以下に示された定義を参照）。
【００６３】
第三の態様において、本発明は、本明細書中に定義された医薬固体投与剤形を調製するための方法に関し、該方法は、トリ置換グリセロール化合物を少なくとも１つの賦形剤と混合する工程を含む。
【００６４】
本発明の１つの実施形態において、該方法は、さらに、混合物を乾燥する工程を含む。もう１つの実施形態において、該方法は、さらに得られた混合物を造粒する工程を含む。
錠剤の調製に関連する本発明の好ましい実施形態において、該方法は、適切な錠剤プレスを用いることによって所望により造粒された混合物をさらに圧縮する工程を含む。最終的に、２００ＭＰａの圧力で造粒物を圧縮することが特に好ましい。
【００６５】
好ましくは、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動性制御剤、潤滑剤および／または他の添加剤を含む少なくとも１つの賦形剤を予め粒とした形態に存在させる。このような予め粒とした添加剤の調製方法は、当業者により、よく知られている（以下に引用された文献を参照）。
【００６６】
医薬固体投与剤形の製造は、通常は、１５℃および２６℃の間、好ましくは、１８℃および２２℃の間の温度で行われる。製造室における相対湿度は、５５％未満であり、好ましくは、４０％未満である。本発明の更に別の好ましい実施形態において、乾燥および／または造粒後の最終混合物の残存水分は、各々、混合物の合計重量に基づいて、１．５％（ｗ／ｗ）未満であり、特に好ましくは、１．０％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは、０．５％（ｗ／ｗ）未満である。
【００６７】
また、本発明による方法は、フィルムコーティング材料と共に、特に好ましくは、腸溶フィルムコーティング材料と共に得られた医薬処方をコーティングすることを含むことが好ましい。
【００６８】
本発明による医薬固体投与剤形を調製するための方法は、当該分野でよく知られている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗ．Ａ．＆Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，Ａ．（２００２）Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ：Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｄ Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ．Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｈ．（２００３）Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．（２００４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ参照）。
【００６９】
第四の態様において、本発明は、癌の治療、または免疫疾患の治療用医薬として、本明細書中に定義された医薬固体投与剤形の使用方法に関する。
本明細書中で用いるように、「癌」は、とりわけ、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、および肺癌を含めた細胞または組織の悪性成長のいずれの形態も示す。本発明の範囲内において、「癌」とは、細胞が攻撃的（すなわち、それらが通常の制限にもかかわらず成長し、分裂する）、侵入的（すなわち、それらが隣接組織に侵入し、それを破壊する）、および転移性、（すなわち、それらが身体中の他の位置まで拡大する）病気の群を指す。癌のこれらの３つの「悪性特性」は、それらを、それらの成長が自己制限され、侵入または転移しない良性腫瘍から区別される（しかしながら、良性一部の腫瘍タイプは悪性となり得る）。
【００７０】
本明細書中で用いるように、「免疫疾患」とは、免疫系のいずれの障害もいう。このような免疫病の例は、とりわけ、免疫不全（すなわち、ＡＩＤＳまたはＳＣＩＤのような、感染病と闘う免疫系の能力が寛容されているか、または完全に存在しない先天性または後天性疾患）、（アレルギーまたは喘息の形態のような）過敏、および自己免疫疾患を含む。「自己免疫疾患」は、内因性物質および組織に対して身体の過剰免疫反応から生じるいずれの障害を示すものと理解すべきであり、ここで、身体は、それ自体の細胞を攻撃する。自己免疫疾患の例は、とりわけ、多発性硬化症、クローン病、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、慢性関節リウマチ、および多発性硬化症を含む。
【００７１】
本発明は、以下の図面および実施例によってさらに記載され、それは、本発明の特定の実施形態を示すことを目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００７２】
以下のテストで用いる材料は市販されているか、或いは当業者によって入手可能な材料より容易に調製される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１Ａ】Ｎｅｔｚｓｃｈ ＤＳＣ２０４装置（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｇｅｒaｔｅｂａｕ ＧｍｂＨ，Ｓｅｌｂ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて５Ｋ／分で３００℃まで加熱し、１Ｋ／分で−３０℃まで冷却（室温（約２０℃）の温度開始）したときの賦形剤適合性を決定する示差走査熱分析（ＤＳＣ）の結果を示すグラフであって、以下に述べる試料、即ち、結晶性１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン単独（黒色曲線）と、以下の賦形剤単独（赤色極性）：ラクトース（図１Ａ）と、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンおよび賦形剤の二成分混合物（緑色曲線）とを試験した結果を示すグラフ。
【図１Ｂ】賦形剤がクロスポビドンである場合の試験結果を示すグラフ。
【図１Ｃ】賦形剤が澱粉１５００である場合の試験結果を示すグラフ。
【図１Ｄ】賦形剤が二酸化ケイ素である場合の試験結果を示すグラフ。
【図１Ｅ】賦形剤がステアリン酸マグネシウムである場合の試験結果を示すグラフ。
【図２】本発明による１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを含む錠剤を示す写真であって、（Ａ）は、実施例６に記載されたように調製された造粒錠剤を示す。錠剤は、ＫｏｒｓｃｈエクセントリックプレスＥＫＯまたはＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において、異なる硬度グレード（すなわち、破壊強度）、具体的には、３０Ｎの硬度（左側）と９０Ｎの硬度（右側）とで圧縮したものである。錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の全重量に基づいて２０％（ｗ／ｗ）である。また、（Ｂ）は、実施例４に記載された直接的圧縮によって得られた錠剤を示す。錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の全重量に基づいて１５％（ｗ／ｗ）である。錠剤は、ＫｏｒｓｃｈエクセントリックプレスＥＫＯまたはＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において、９０Ｎの硬度グレードで圧縮したものである。
【図３Ａ】プログラムされた細胞死滅（アポトーシス）およびＬＮＣａＰアンドロゲン−感受性ヒト前立腺腺癌細胞の生存率について、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン（最終濃度１０μＭ）、（電離）放射線（５グレイ単位の吸収された線量；「ＲＴ」として示される）、およびそれらの組合せの生体内効果を示すグラフ。アポトーシスは、製造業者の指示に従い、Ａｐｏ−ＯＮＥ（商標）均一カスパーゼ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｓｐａｓｅ）−３／７アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡを用いて決定した。生きた癌細胞のパーセンテージは、記載されているようにトリパンブルー染色排除によって評価した（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．（１９９４）Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．３ｒｄ Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与から６時間後に、細胞を放射線に曝露した。放射線の曝露から１２時間後にカスパーゼアッセイを行った。グラフに示す反復データは、２つの独立した実験の平均値を表わす。
【図３Ｂ】１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与と同時に、細胞を放射線に曝露したときの結果を示すグラフ。
【図３Ｃ】１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与の６時間前に、細胞を放射線に曝露したときの結果を示すグラフ。
【図４Ａ】ヌードマウス（７匹のマウス／群）の前立腺において同所性を以て成長したＬＮＣａＰについて、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン（１５日間腹腔内投与した３０ｍｇ／ｋｇ体重／日；図４Ａ）の生体内効果を示すグラフ。腫瘍の成長は、市販のテストキットを用いる前立腺−特異的抗原（ＰＳＡ）の血清中レベル、および磁気共鳴イメージングによる腫瘍容量を決定することにより評価した。
【図４Ｂ】１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン（１５日間腹腔内投与した３０ｍｇ／ｋｇ体重／日）と、（電離）放射線（５グレイ単位の吸収用量を７日目に投与）とを組合せたときの結果を示すグラフ。
【図４Ｃ】（電離）放射線（５グレイ単位の吸収用量を７日目に投与）による場合の結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明による医薬固体投与剤形を調製するための方法は、医薬分野においてよく知られた標準的な方法の確立に従う（例えば、以下のテキストブック参照：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗ．Ａ．＆Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，Ａ．（２００２）Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ：Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｄ Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ．Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｈ．（２００３）Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．（２００４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）。
【実施例１】
【００７５】
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製では、以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
３２５．０ｍｇ ラクトース
２０．０ｍｇ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＶＡ ６４（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
４．０ｍｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｄｅｇｕｓｔａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
６．０ｍｇ ステアリン酸
４．０ｍｇ コーンスターチ
続いて、混合物を錠剤プレスにおいて直接的に圧縮した。
【実施例２】
【００７６】
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製のために以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
９０．７ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
１．４ｍｇ ホルムアルデヒドカゼイン
１．４ｍｇ ジャガイモ澱粉
１．４ｍｇ 赤色海藻からのゲル形成剤
１．４ｍｇ セルロースグリコール酸ナトリウム
３．２ｍｇ ステアリンタルク
０．５ｍｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｄｅｇｕｓｔａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
続いて、混合物を錠剤プレス中で直接的に圧縮した。
【実施例３】
【００７７】
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製のために、以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
２００．３ｍｇ リン酸水素カルシウム
２００．３ｍｇ マイクロクリスタリンセルロース
１５．０ｍｇ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬ（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
９．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにて直接的に圧縮した。
【実施例４】
【００７８】
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製のために、以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
１９６．３ｍｇ リン酸二カルシウム
１９６．３ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
２０．０ｍｇ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
１２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、Ａｖｉｃｅｌ、およびリン酸二カルシウムを、ＩＶのポアサイズ（約１ｍｍ）を有するふるいにかけ、徹底的に混合した。クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムもふるい、混合した。続いて、錠剤を、９０Ｎの硬度グレード（すなわち、破壊強度）にて、ＫｏｒｓｃｈエクセントリックプレスＥＫＯまたはＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；用いた圧縮力は５ｋＮおよび２０ｋＮの間であった）により圧縮した。
【００７９】
錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の合計重量（すなわち、５００ｍｇ）に基づいて１５％（ｗ／ｗ）（すなわち、７５ｍｇ）である。同様に、例えば、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、および４５０ｍｇの合計重量を有する錠剤を調製した（示さず）。錠剤は、約１２ｍｍの平均直径、および約３ｍｍ〜約５ｍｍの平均厚さを有する。得られた錠剤を図２Ｂに示す。
【実施例５】
【００８０】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製では、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
３５７．７ｍｇ ラクトース
４０．０ｍｇ Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）ＸＬ（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにより圧縮した。
【実施例６】
【００８１】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製では、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
２４９．５ｍｇ マイクロクリスタリンセルロース
１２．５ｍｇ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
３０．０ｍｇ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、およびマイクロクリスタリンセルロースをＩＶのポアサイズ（約１ｍｍ）を有するふるいにかけ、徹底的に混合した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎをイソプロパノール中の２０％（ｗ／ｖ）溶液として加え造粒した。（錠剤の内側相を表わす）造粒された混合物を、（Ｏｈａｕｓ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｏｈａｕｓ Ｃｏｒｐ．，Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ，ＮＪ，ＵＳＡ）を用いて決定して）混合物の合計重量に基づいて、３％（ｗ／ｗ）未満の残存水分になるまで乾燥させた。
【００８２】
（錠剤の外側相を表わす）クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを加えた。続いて、錠剤を、３０Ｎ（左側）および９０Ｎ（右側）の異なる硬度グレード（すなわち、破壊強度）にて、ＫｏｒｓｃｈエクセントリックプレスＥＫＯまたはＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；用いた圧縮力は５ｋＮおよび２０ｋＮの間であった）により圧縮した。
【００８３】
錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の合計重量（すなわち、３００〜３５０ｍｇ）に基づいて２０％（ｗ／ｗ）である。同様に、例えば、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、および７５０ｍｇの合計重量を有する錠剤を調製した（示さず）。錠剤は、硬度グレードに依存して、約１２ｍｍの平均直径および約３ｍｍ〜約５ｍｍの平均厚さを有する。得られた錠剤を図２Ａに示す。
【実施例７】
【００８４】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
１５０．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
（３０．０％ｗ／ｗ）
１５８．８ｍｇ ＦｌｏｗＬａｃ（商標）１００（Ｍｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
（３１．５％ｗ／ｗ） （ラクトース一水和物）
１５８．８ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
（３１．５％ｗ／ｗ） （マイクロクリスタリンセルロース）
２０．０ｍｇ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
（４．０％ｗ／ｗ）
１２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
（３．０％ｗ／ｗ）
錠剤を実施例６と同様にして調製した。錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の合計重量（すなわち、５００ｍｇ）に基づいて３０％（ｗ／ｗ）である。錠剤は約８５ Ｎの平均硬度（すなわち、破壊強度、約１２ｍｍの平均直径および約５．６ｍｍの平均厚さを有する。
【００８５】
別の本発明の造粒された錠剤の調製では、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
１５０．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
（２５．０％ｗ／ｗ）
２０５．５ｍｇ ＦｌｏｗＬａｃ（商標）１００（Ｍｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
（３４．０％ｗ／ｗ） （ラクトース一水和物）
２０５．５ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
（３４．０％ｗ／ｗ） （マイクロクリスタリンセルロース）
２４．０ｍｇ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
（４．０％ｗ／ｗ）
１５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
（３．０％ｗ／ｗ）
錠剤は実施例６と同様にして調製した。錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の合計重量（すなわち、６００ｍｇ）に基づいて２５％（ｗ／ｗ）である。錠剤は約８６ Ｎの平均硬度（すなわち、破壊強度）、約１３ｍｍの平均直径および約６．１ｍｍの平均厚さを有する。
【実施例８】
【００８６】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために以下の成分を混合し造粒した（投与剤形当たり）：
２０．０％（ｗ／ｗ） １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
ラクトースを加えて１００．０％（ｗ／ｗ）とする
９．２％（ｗ／ｗ） Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
１５．０％（ｗ／ｗ） サッカロース
適量 １５％（ｗ／ｖ）ゼラチン
０．５％（ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム
２．０％（ｗ／ｗ） グリコール澱粉ナトリウム
続いて、混合物を錠剤プレスにて圧縮した。
【実施例９】
【００８７】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
２０．０％（ｗ／ｗ） １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
ラクトースを加えて１００．０％（ｗ／ｗ）とする
３０．０％（ｗ／ｗ） Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
１０．０％（ｗ／ｗ） コーンスターチ
適量 １０％（ｗ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
１．０％（ｗ／ｗ） Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬ（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
２．０％（ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにて圧縮した。
【実施例１０】
【００８８】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
２７５．０ｍｇ ラクトース
２５．０ｍｇ コーンスターチ
適量 １０％（ｗ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
１．５ｍｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｄｅｇｕｓｔａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにより圧縮した。
【実施例１１】
【００８９】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
２５０．０ｍｇ ラクトース
２５．０ｍｇ グリコール澱粉ナトリウム
適量 １０％（ｗ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
０．５ｍｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｄｅｇｕｓｔａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
０．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにより圧縮した。
【実施例１２】
【００９０】
本発明による腸溶ペレットの調製
腸溶錠剤の調製のために、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
１８７．０ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
１３．０ｍｇ ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）１４０（Ｍｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
３５．０ｍｇ Ｅｕｇｒａｄｉｔ（商標）Ｌ３０ Ｄ−５５（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
３．４ｍｇ トリエチルシトレート
１７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【実施例１３】
【００９１】
本発明による腸溶錠剤の調製
実施例１〜９に従って調製された錠剤を、当該分野でよく知られた確立された標準的方法を用いて、腸溶フィルムコーティングによりコーティングした（前記引用文献参照）。以下のフィルムコーティングを用いた（各成分の量は、各々、３００、４００、５００、６００、７００、および８００ｍｇの合計重量を有する錠剤についてｍｇで与える）：
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
【表７】
【００９９】
【表８】
【実施例１４】
【０１００】
本発明により錠剤を処方するための異なる賦形剤の適合性を決定するために、示差走査熱（ＤＣＳ）分析を行った。
ＤＳＣは、試料および参照の温度を上昇させるのに必要な熱の量の差が温度の関数として測定される熱分析技術である。試料および参照の双方は、実験を通じてほとんど同一の温度に維持される。一般には、ＤＳＣ分析のための温度プログラムは、温度が時間の関数として直線状に上昇したり、下降したりするように設計されている。
【０１０１】
分析は、Ｎｅｔｚｓｃｈ ＤＳＣ ２０４装置（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｇｅｒaｔｅｂａｕ ＧｍｂＨ，Ｓｅｌｂ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して行った。５Ｋ／分で３００℃まで加熱し、１Ｋ／分で−３０℃まで冷却した。温度開始は、室温（ほぼ２０℃）で行った。
【０１０２】
以下に述べる試料をテストした：結晶性１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン単独（黒色曲線）、以下の賦形剤単独（赤色曲線）：ラクトース（図１Ａ）、クロスポビドン（図１Ｂ）、澱粉１５００（図１Ｃ）、二酸化ケイ素（図１Ｄ）、ならびにステアリン酸マグネシウム（図１Ｅ）、および１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンと各賦形剤の二元混合物（緑色曲線）。
【０１０３】
二酸化ケイ素は、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンのいずれの相互作用も示さず、（すなわち、不活性な無機材料を表わす）、他方、ラクトース、クロスポビドン、および澱粉は全て、そのような相互作用を示す。相互作用は、マイクロクリスタリンセルロース、リン酸カルシウム、およびクロスカルメロースを賦形剤として用いる場合にも検出された（データは示さず）。他方、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムはサーモグラムで優位を占める。
【実施例１５】
【０１０４】
前立腺癌の治療における１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの効果
前立腺癌は、前立腺、雄生殖系における腺で発現する癌のタイプである。前立腺癌は、物理的調査によって、あるいはＰＳＡ（前立腺特異的抗）テストのようなスクリーニング血液テストによって発見されることが多い。ＰＳＡテストは、前立腺−特異的抗原、カリクレインと同様なセリンプロテアーゼの血中レベルを測定する。その正常な機能は、射精後のゼラチン状精液を液化し、精子を、子宮頸部を通ってより容易に通り抜けるようにすることである。約４ｎｇ／ｍｌを超えるＰＳＡレベルは、一般には、前立腺癌が発現する危険性を示すと考えられている。しかしながら、ＰＳＡは完全なテストではなく、従って、尿中細胞関連ＰＣＡ−３ｍＲＮＡの検出のような更なる検出によって確証すべきである。
【０１０５】
局所的に進行した、または高リスク前立腺癌のための２つの最も一般的な治療は放射線療法（ＲＴ）、およびホルモン療法であるアンドロゲン剥奪（ＡＤ）である。プログラムされた細胞死滅（アポトーシス）の程度、および前立腺癌細胞の生存に対する、単独での、およびＲＴ、ＡＤまたはＲＴ＋ＡＤと組合せた１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの効果を各々調べた。
【０１０６】
まず、プログラムされた細胞死滅（アポトーシス）、およびＬＮＣａＰアンドロゲン−感受性−ヒト−前立腺腺癌細胞の生存率に対する１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、（電離）放射線、およびその組合せのイン・ビトロの効果を測定した。ＬＮＣａＰ細胞株は、腺癌の転移性病巣から樹立された。細胞は、最終濃度１０μＭの１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、および５グレイ単位の吸収された線量に対応する（電離）放射線で処理した。
【０１０７】
アポトーシスは、製造業者の指示に従ってＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｃａｓｐａｓｅ−３／７ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡを用いて決定した。生きた腫瘍細胞のパーセンテージは、記載されているようなトリパンブルー染料排除によって評価した（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．（１９９４）Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．３ｒｄ Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）。
【０１０８】
細胞を１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与から６時間後（図３Ａ）、それと同時に（図３Ｂ）、またはその６時間前に（図３Ｃ）放射線に曝露した。カスパーゼアッセイは、放射線への曝露から１２時間後に行った。示された各データは、２つの独立した実験の平均値を表わす。
【０１０９】
細胞を放射線に曝露する６時間前に１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを投与した場合、組み合わせた治療の結果、未処理対照における約８５％と比較して、約４５％の腫瘍細胞の生存したにすぎなかった。従って、処理した細胞において、（カスパーゼ−７／アッセイによって決定して）アポトーシス応答の有意な増加（＞２．５倍）が観察された。放射線または１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンでの個々の処理の結果、各々、約７５％および約６０％の中間的な生存率が得られた（図３Ａ）。
【０１１０】
放射線、および１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの細胞への同時投与の場合、生存率は約５５％であると決定され、これは、個々の化学的処理観察されたのと同一の範囲にある（約５０％）。放射線のみへの細胞の曝露の結果、約８０％の生存率がもたらされ、これは未処理対照（約８６％）に匹敵する。驚くべきことに、カスパーゼ−３／７アッセイの結果は、個々のおよび組み合わせた処理で同様であった（図３Ｂ）。
【０１１１】
細胞を放射線に暴露してから６時間後に１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを投与した場合、組合せ処理の結果、約４０％細胞の生存がもたらされ、これは、個々の化学的処理で観察された（約４５％）のと同一範囲にある。放射線のみへの細胞の曝露の結果約７０％の生存率がもたらされた。観察されたアポトーシスの程度は、組み合わされた処理に曝露された細胞と比較して、化学物質のみに曝露された細胞の約２５％の増加であった。
【０１１２】
前記結果に基づくと、細胞を放射線に暴露するに先立っての１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与は、あたかも、細胞生存率およびアポトーシス応答に対する最も有意な効果をもたらすように見える。
【０１１３】
更なるアプローチにおいて、１０μＭ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン（最終濃度；「ＣＨＥＭ」）および（電離）放射線（５グレイ単位；「ＲＴ」）をＬＮＣａＰ細胞へ同時に投与したが、続いてのインキュベーション時間は２４時間まで延長した。アポトーシスは、前記したＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｃａｓｐａｓｅ−３／７ Ａｓｓａｙを用いて測定し、相対的蛍光単位（ＲＦＬＵ）として表した。アポトーシス細胞のパーセンテージは、確立された標準的プロトコルに従い、アネキシンV−ＰＥ陽性−染色および７−ＡＡＤ（７−アミノアクチノマイシンＤ）陰性−染色細胞（共に、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡから購入）のフローサイトメトリ分析によって決定した。その結果を以下の表に示す。データは、３つの独立した実験からの平均±ＳＥＭを表わす。
【０１１４】
【表９】
結果の統計学的有意性は、片側ＬＮＯＶＡ、ＬＳＤ検定を用いて計算した。各々、個々の処理ＣＨＥＭおよびＲＴの各々と比較して、ｐ＜０．０００1。
【０１１５】
また、「ＣＨＥＭ＋ＲＴ」処理細胞におけるアポトーシスの増強も、アンドロゲン−非感受性ＬＮＣａＰ Ｃ４−２およびＬＮＣａＰ−Ｒｅｓ細胞において観察された（データは示さず）。
【０１１６】
次に、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン投与（「ＣＨＥＭ」）およびアンドロゲン剥奪（「ＡＤ」）の相互作用を調査した。当該分野でよく知られた確立された手順に従い、血清のチャコール吸収によって、ＬＮＣａＰ細胞からアンドロゲンを２日間で剥奪した。ＣＨＥＭを、各々、５μＭおよび１０μＭの最終濃度で加えた。加えて、ＣＨＥＭ投与に２日先立っての合成アンドロゲンＲ１８８１（「Ｒ１８８１」）の添加の結果、効果の逆転をもたらすか否かをテストした。
【０１１７】
アポトーシスは、前記したＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）Ｈоｍоｊｅｎоｕｓ Ｃａｓｐａｓｅ−３／７ Ａｓｓａｙを用いて測定し、相対的蛍光単位（ＲＦＬＵ）として表した。アポトーシス細胞のパーセンテージは、前記したアネキシンＶ−ＰＥ／７−ＡＡＤ染色を介して決定した。カスパーゼ３／７アッセイおよびアネキシン染色は、ＣＨＥＭ処理から２２時間後に行った。その結果を以下の表に示す。
【０１１８】
【表１０】
従って、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンのアンドロゲン−剥奪ＬＮＣａＰ細胞への投与の結果、アポトーシス応答の用量依存性の有意な増加がもたらされた。さらに、この効果は、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン処理に先立って合成アンドロゲンを培地に加えることによって逆転しなかった。
【０１１９】
加えて、予備的な実験において、ヌードマウス（７匹マウス／群）の前立腺において正常位に成長させたＬＮＣａＰ細胞に対する１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、（電離）放射線、およびその組合せの生体内効果を調べた。
【０１２０】
１５日間腹腔内投与する３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量にて、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを腹腔内投与した（図４Ａ；経口、または胃管栄養法によるなどの異なる投与経路を用いる実験は現在進行中である）。（電離）放射線は、７日目に投与された５グレイ単位の吸収線量に対応する（図４Ｂ）。組合せ処理は図４Ｃに示される。腫瘍成長は、商業的に入手可能なテストキットを用いる前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の血清レベル、ならびに磁気共鳴イメージングによる腫瘍容量の決定を介して評価した。
【０１２１】
理解できるように、組合せ処理の結果、個々の処理のいずれかと比較してＰＳＡ血清中レベルの有意な増加がもたらされ（「ＰＢＳ」はリン酸−緩衝化生理食塩水を表わす）、これは、生体内結果が生体内設定に書き換えられることを示す。
【０１２２】
本明細書中に説明的に記載された、本発明は、本明細書中に具体的に開示されていないいずれのエレメント、または複数のエレメントまたは限定または複数の限定の存在下においても適正に実施することができる。従って、例えば、用語「含む」、「含めた」、「含有する」などは広くかつ限定なくして読まれるべきである。加えて、本明細書中に使用される用語および表現は、限定ではなく記載の項目として用いられており、示されたおよび記載された特徴またはその部分のいずれの同等物も排除するそのような用語および表現の使用に限定はないが、種々の修飾が特許請求された発明の範囲内で可能であると認識される。従って、本発明は好ましい実施形態および任意の特徴によって開示されてきたが、開示された本明細書中のそこで具体化された本発明の変更および変形は当業者がよりどころとすることができ、そのような変更および変形は、本発明の範囲内にあると考えられると理解されるべきである。
【０１２３】
本明細書中において言及したまたは本明細書中で参照したいずれの文書で述べたいずれの生成物についてのいずれの製造業者の指示記載、製品の仕様、および製品シートも含めた本明細書中で引用された、または参照された全ての書類はここに引用して、援用され、本発明の実施で使用することができる。本出願におけるいずれの書類の引用または同定も、かかる文書が本発明に対する先行技術として利用可能であるということを認めるものではない。
【０１２４】
本発明は本明細書中において広範にかつ上位概念的に記載されてきた。上位概念的開示に入るより狭い種および上位概念下のグループの各々も本発明の一部をなす。これは、切り出された材料は具体的に本明細書中で引用されているか否かにかかわらず、いずれの主題も上位概念から除去する但し書きまたは否定的制限を付して、本発明の上位概念記載を含む。
【０１２５】
他の実施形態は、以下の請求の範囲内に含まれる。加えて、本発明の特徴または態様がマーカシュグループにより記載されている場合、当業者であれば、本発明は、それによりマーカシュグループのいずれかの個々のメンバーまたはメンバーのサブグループによっても記載できることは明らかである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリ置換グリセロール化合物またはその医薬上許容される塩を含む経口投与用医薬固体投与剤形に関する。また、本発明は、そのような投与剤形を調製するための方法、ならびに癌および免疫疾患の治療のための医薬としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で用いるトリ置換グリセロール化合物は、合成エーテル−連結アルキル−リソリン脂質のクラスに属する。これらの脂質は、抗発癌性活性を有することが知られているため、纏めて「抗腫瘍エーテル脂質」と命名されている（例えば、Ａｒｔｈｕｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｂｉｔｔｍａｎ，Ｒ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３９０，８５−１０２；Ｊｅｎｄｒｏｓｓｅｋ，Ｖ．，ａｎｄ Ｈａｎｄｒｉｃｋ，Ｒ．（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃ．Ａｇｅｎｔｓ ３，３４３−３５３；Ｍｏｌｌｉｎｅｄｏ，Ｆ．ら（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，３１６３−３１８４により検討）。
【０００３】
それらの抗腫瘍活性とは別に、これらのエーテル脂質は炎症、免疫反応やアレルギー反応などの種々の他の生理学的プロセスに関与すると考えられている。これらのエーテル脂質を種々の免疫疾患治療に医薬として用いることは、当該分野において確立されている（例えば、各々、国際特許出願ＷＯ８７／０１２５７号およびＷＯ９０／１４８２９号参照）。
【０００４】
（ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、ＡＰ−１２１またはオデルフォシンとも称される）１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、抗腫瘍エーテル脂質のプロトタイプであると考えられている。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、血小板活性化因子（ＰＡＦ；１−Ｏ−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、優れたリン脂質アクティベータ、および血小板凝集、炎症およびアナフィラキシーを含む多くの白血球機能のメディエータの合成アナログを表している。多くの慣用的な化学療法薬物とは異なり、抗腫瘍エーテル脂質は細胞ＤＮＡを直接的に標的とせず、むしろ、原形質膜脂質組成物に影響し、および／または種々のシグナル変換経路と干渉する。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの２つの主な細胞標的が今までに同定されている。すなわち、ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリル−トランスフェラーゼ（ＣＣＴ；ＥＣ２．７．７．１５）および（ＡＰＯ−１またはＣＤ９５としても知られる）死滅受容体Ｆａｓである。最近の研究によれば、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、さらに、細胞型−依存的に２つの異なるサブ−細胞構造、すなわち、白血球細胞における細胞表面脂質ラフト、および固体腫瘍細胞における小胞体を標的とし、各々脂質ラフト−および小胞体−媒介細胞死滅を最終的に誘導する双方の構造にて生じるプロセスに影響することが示されている（Ｎｉｅｔｏ−Ｍｉｇｕｅｌ，Ｔ．ら（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１，１４８３３−１４８４０）。
【０００５】
癌化学療法は、一般に、周囲の細胞および組織に対する側副損傷を回避しつつ、癌細胞の成長を遅らせたり、癌細胞を破壊したりすることを目的としている。その結果、ほとんどの効果的な抗癌剤は、正常な細胞に対し比較的影響を及ぼすことなく、癌細胞を選択的に標的とすることができる。合成エーテル脂質は、例えば、腫瘍の進行を減少させたり、停止させたりする、すなわち、疾患の「現状維持」を安定化させたり、さらには、哺乳動物において腫瘍を小さくしたりするため、腫瘍剤として有効であることが示されている。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、脳腫瘍または乳癌腫のような異なるタイプの腫瘍の治療で特に適することが判明している（例えば、各々、ドイツ国特許ＤＥ２６１９６８６号ならびに国際特許出願ＷＯ９９／５９５９９号および同ＷＯ００／０１３９２号を参照）。
【０００６】
アルキル切断酵素の細胞の欠如を含む癌細胞に対するエーテル脂質の毒性について、いくつかの作用メカニズムが提案されてきた。その結果、エーテル脂質を加水分解する無能力により、それらの細胞内蓄積、および細胞膜脂質組織化の損傷がもたらされる。エーテル脂質作用の他の潜在的メカニズムは、細胞内蛋白質リン酸化のレベル、および細胞脂質代謝の破壊に対する影響を含む。正常な細胞は、通常は、癌細胞はそうではないが、エーテル脂質の潜在的な毒性効果を回避したり、克服したりする手段を有している。
【０００７】
これらの合成エーテル脂質の抗腫瘍活性は、実験的に、いくつかの動物腫瘍モデルにおいて証明されている。しかしながら、それらの臨床的使用の多くは、（特に、胃腸管、とりわけ、肺、肝臓または腎臓においても観察される）溶血を含む全身細胞傷害性効果によって妨げられている。
【０００８】
１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンおよび他の合成エーテル脂質は、静脈内経路を用いることによって患者に投与することができる。この関係で、リポソーム処方の静脈内投与は、生体内で非特異的特性を顕著に低下させつつ、治療効果を向上させるのに有効であることが判明した（例えば、Ａｈｍａｄ，Ｉ．ら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，１９１５−１９２１参照）。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ９１／０９５９０号には、有害な副作用を伴わずに高用量の化合物を投与するのに用いられる親油性水中油型エマルジョンを含む静脈内投与のための１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの医薬製剤が記載されている。
【００１０】
しかしながら、エーテルリン脂質およびカルバモイル塩は、単一または反復注射によるＰＡＦまたは腫瘍成長の競合的阻害剤として患者に対する利点を呈しつつ、注射の領域にて悪影響を引き起こすことも当該分野では公知である。これらの悪影響は、赤血球細胞の溶解、重度の浮腫、炎症、および注射部位の壊死の証拠である。これらの悪影響は、「洗剤」効果とも称されている。反復注射が求められる場合、投与の部位を不適切とし、かつ新鮮な部位を必要とするように、これらの有害効果はとりわけ不利である。患者において適切な部位の数は限られているため、Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの静脈内投与に関連する悪影響の回避が望まれている。
【００１１】
さらに最近では、液体の飲むことのできるビヒクルと共に１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを経口できることも示されている。国際特許出願ＷＯ９９／５９５９９号によれば、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンは、スープ（特に、濃厚なスープ）、エッグノッグおよび他の日常的な飲料のような、少なくとも３％（ｗ／ｗ）脂肪および／または蛋白質を含む水ベースのビヒクルと共に投与することができる。乳、乳代替物、ヨーグルト、ケフィア等のような乳ベースのビヒクルも適切である。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの蛋白質および／または他の脂質への効果的な結合はエーテル脂質を「マスク」し、有害な副作用を抑えることが期待されることは魅力的である。
【００１２】
それにもかかわらず、そのような水−および／または乳ベースのビヒクルで処理された患者のうち１０〜２０％において、（各々、ＷＨＯ毒性グレードＩＩＩおよびＩＶに対応する）有意な胃腸不適合性が観察されており、このことは、食欲減退、吐き気および／または嘔吐、下痢、便秘等に関連付けられている（例えば、Ｄｒｉｎｇｓ，Ｐ．ら（１９９２）Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ １５，３７５−３８２参照）。
【００１３】
さらに、（ラクトース不適合性等の）食物アレルギーの更なる問題にかかわらず、１日につき数回、かなりの量の食物や飲料と共に医薬を摂取することは、患者にとっては依然として不都合である。さらに、明らかに、例えば、乳ベースの医薬は、毎回投与直前に調製しなければならない。医薬の調製は正確な秤量及びかなりの混合を必要とするため、時間を消費し、かつ非現実的であるだけでなく、用量に関する不確実性の要素となり得る。最後に、患者は医薬を完全に摂取して、完全な用量を確実に摂取しなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際特許出願ＷＯ８７／０１２５７号
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ９０／１４８２９号
【特許文献３】ドイツ国特許ＤＥ２６１９６８６号
【特許文献４】国際特許出願ＷＯ９９／５９５９９号
【特許文献５】国際特許出願ＷＯ００／０１３９２号
【特許文献６】国際特許出願ＷＯ９１／０９５９０号
【特許文献７】国際特許出願ＷＯ９９／５９５９９号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ａｒｔｈｕｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｂｉｔｔｍａｎ，Ｒ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３９０，８５−１０２
【非特許文献２】Ｊｅｎｄｒｏｓｓｅｋ，Ｖ．，ａｎｄ Ｈａｎｄｒｉｃｋ，Ｒ．（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃ．Ａｇｅｎｔｓ ３，３４３−３５３
【非特許文献４】Ｍｏｌｌｉｎｅｄｏ，Ｆ．ら（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，３１６３−３１８４
【非特許文献５】Ｎｉｅｔｏ−Ｍｉｇｕｅｌ，Ｔ．ら（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１，１４８３３−１４８４０
【非特許文献６】Ａｈｍａｄ，Ｉ．ら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，１９１５−１９２１
【非特許文献７】Ｄｒｉｎｇｓ，Ｐ．ら（１９９２）Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ １５，３７５−３８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、または前記制限を解消するための関連するトリ置換グリセロール化合物を含む代替経口投与剤形に対する要望が依然として存在する。特に、固体であり、容易かつ便宜な投与を可能にすると共に、癌および他の病気の治療に関する必要な医薬効率を供する投与剤形に対する要望が存在する。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンまたは関連トリ置換グリセロール化合物の摂取は結腸にて生じるため、崩壊されずに胃を通過する固体腸溶医薬投与剤形を有することが最も望ましい。
【００１７】
従って、本発明の目的は、経口投与のためのこのような医薬固体投与剤形を供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この目的は、独立請求項１の特徴を有する医薬投与剤形によって達成される。本発明の好ましい実施形態のいくつかは、従属請求項の主題によって定義される。
本発明によると、癌または免疫疾患の治療に適し、かつ医薬の正確な投与および便宜な摂取を可能とする、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンのようなトリ置換グリセロール化合物を含有する固体経口投与剤形の処方が可能であることが判明した。本発明の経口投与剤形は、患者に投与された場合に、活性剤の所望の効率または必要とされる生物学的利用性を供する。
【００１９】
本発明との関係においては、示されるいずれの数値も、典型的には、当業者が、問題とする特徴の技術的効果を依然として確認するのを理解する精度の間隔に関連する。本明細書中で用いるように、示された数値からの逸脱は±１０％の範囲、好ましくは±５％の範囲にある。
【００２０】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
［式中、Ｘはホスフェートおよびスルフェートよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１６−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ５は水素およびメチルよりなる群から選択される］
によるトリ置換グリセロール化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマーまたは医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む経口投与用の医薬固体投与剤形に関する。
【００２２】
トリ置換グリセロール化合物は、アモルファスまたは結晶形態で存在させることができる。本明細書中で用いるように、「アモルファス」とは、原子の位置の長距離秩序がない固体、すなわち、非結晶性物質を指す。本発明の好ましい実施形態において、トリ置換グリセロール化合物は結晶形態で存在する。
【００２３】
「Ｃｎアルキル」、「Ｃｎヒドロキシアルキル」、および「Ｃｎシクロアルキル」は、本明細書中で用いるように、各々、ｎの炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはシクロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１８アルキル」とは、１８の炭素原子を有するアルキル基を指す。本発明によるアルキル基またはヒドロキシアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。
【００２４】
式（Ｉ）のトリ置換グリセロール化合物は、１以上の非対称中心を有し、従って、それらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。従って、本発明による医薬固体投与剤形は、（Ｌ形態およびＤ形態のような）１以上の別々の個々の異性体、または異性体の混合物、好ましくはラセミ混合物を含むことができる。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）のトリ置換グリセロール化合物は、医薬上許容される塩としての投与剤形で存在する。そのような塩は、窒素の正の電荷を「中和する」いずれかの医薬上許容される陰イオン（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物）、あるいはホスフェートまたはスルフェート部位の負の電荷を「中和する」いずれかの医薬上許容されるカチオン（例えば、ナトリウムまたはカリウムカチオン）を含むことができる。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施形態において、医薬固体投与剤形は、式（Ｉ）によるトリ置換グリセロール化合物を含み、ここで、Ｘはホスフェートであり、Ｒ１は−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ３、Ｒ３はＨ、Ｒ４は−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ５はＣＨ３である。
【００２７】
本発明によれば、トリ置換グリセロール化合物は、患者に投与された場合に、腫瘍進行を停止させたり、腫瘍細胞におけるアポトーシス効果を誘導したりするように所望の薬理学的効果を達成するのに十分ないずれかの量で医薬固体形態に存在すると理解すべきである。有効量は、一般に、多数の因子、例えば、患者の年齢、サイズおよび一般的状態および治療中の医学的疾患に応じて選択され、種々の手段、例えば、本発明により示唆され、当業者によく知られ、かつ当業者により容易に実施される用量範囲試験によって決定される。
【００２８】
通常は、本発明による医薬投与剤形において、式（Ｉ）によるトリ置換グリセロール化合物の量は４００ｍｇ未満であり、好ましくは、３０〜２５０ｍｇの範囲にあり、最も好ましくは、５０〜１５０ｍｇの範囲にある。本発明の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）によるトリ置換グリセロール化合物の量は、各々、７５ｍｇおよび１００ｍｇである。
【００２９】
患者に投与されるトリ置換グリセロール化合物の日用量は１２００ｍｇ未満であり、通常は、９００ｍｇ未満であり、好ましくは、３０〜６００ｍｇの範囲、より好ましくは、４０〜４００ｍｇの範囲、最も好ましくは、５０〜３５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態において、日用量は、７５、１００、１５０、２００、２２５、および３００ｍｇである。好ましくは、トリ置換グリセロール化合物の日用量は、１〜４までの錠剤またはカプセルの形態のような単一用量として投与される。しかしながら、日の間に、例えば、朝、昼、夜に投与される２又は３個の用量等、複数の用量にて化合物を投与することもできる。
【００３０】
通常は、本発明による医薬固体投与剤形は、少なくとも１６００ｍｇの合計重量を有する。好ましくは、投与剤形の合計重量は、２００〜１２００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、２５０〜１０００ｍｇの範囲、最も好ましくは、３００〜８００ｍｇの範囲である。固体投与剤形の直径は、通常は、少なくとも１７ｍｍである。好ましくは、投与剤形の直径は、９〜１５ｍｍの範囲であり、特に好ましくは、１１〜１２ｍｍの範囲である。
【００３１】
式（Ｉ）によるトリ置換グリセロール化合物は、単一有効成分として、あるいは化学治療剤またはモノクローナル抗体のような少なくとも１つの他の有効成分と組合せて、医薬固体投与剤形で存在させることができる。
【００３２】
さらに、いずれの特定の治療剤の吸収および生物学的利用性も、経口投与する場合に多数の因子によって影響される。そのような因子は、胃腸（ＧＩ）管中における食物の存在を含む。なぜならば、一般に、薬物の胃中滞留時間は、通常、絶食状態における滞留時間よりも食物の存在が有意に長いためである。仮に、薬物の生物学的利用性がＧＩ管中の食物の存在のためある点を超えて影響されるならば、当該薬物が「食物効果」を呈したり、医薬／食物相互作用を示したりすると言われる。この因子は、用量を選択する場合に考慮すべきである。
【００３３】
本発明の意味として、「医薬上許容される賦形剤」は、コーティング物質、フィルム形成物質、充填剤、崩壊剤、放出−修飾物質、担体物質、希釈剤、結合剤、および他のアジュバントなどの医薬投与剤形の調製において用いられるいずれの物質であってもよい。
【００３４】
本発明による「経口適用のための医薬固体投与剤形」とは、経口適用に適したいずれの医薬処方のことも言う。このような投与剤形の例は、とりわけ、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒、ペレット、粉末、多−粒状処方（例えば、ビーズ、顆粒または結晶）および糖衣錠を含む。
【００３５】
全てのこれらの投与剤形は、当該分野でよく確立されている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗ．Ａ．＆Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，Ａ．（２００２）Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ：Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｄ Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ．Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．（２００４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ参照）。
【００３６】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、医薬固体投与剤形は錠剤、丸剤、カプセル剤、および顆粒よりなる群から選択され、錠剤が特に好ましい。
本発明のもう１つの実施形態において、固体投与剤形は腸溶性投与剤形である、すなわち、投与剤形は胃、すなわち、酸性度の高い環境において安定に留まる。これは、フィルムコーティングを含む固体投与剤形を供することによって達成することができる。
【００３７】
従って、本発明のさらなる実施形態において、固体投与剤形はフィルムコーティングを含む。例えば、本発明の投与剤形は、いわゆるフィルム錠剤の形態であってもよい。本発明の投与は、２以上のフィルムコーティング層を含んでもよい。対応する投与剤形は、二層または多層錠剤であってよい。フィルムコーティングは、約２０ミクロン〜約１２００ミクロンの厚さを有することができる。
【００３８】
フィルムをコーティングした投与剤形の調製方法は、当該分野でよく確立されている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗ．Ａ．＆Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，Ａ．（２００２）Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ：Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｄ Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ．Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．（２００４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ参照）。また、腸溶コーティング、体液と接触して溶解するフィルムコーティング、制御放出コーティング、味マスキングコーティングまたは崩壊コーティングのような特定の特性を持つフィルムコーティングの提供方法についても、当該分野ではよく知られている。特に好ましい実施形態において、本発明の固体投与剤形は腸溶コーティングを含む。
【００３９】
典型的にはフィルムコーティングは、フィルムコーティングの合計重量に基づき、８５％（ｗ／ｗ）までの量の少なくとも１つのフィルム形成材料を含む。好ましい実施形態において、フィルム形成材料はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマー（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のようなアクリル樹脂、ポリメタクリレート誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、およびポリビニルアセテートフタレートまたはその混合物よりなる群から選択され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートアクリル樹脂およびＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマーが特に好ましい。好ましいＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ３０ Ｄ−５５、Ｌ１００−５５、Ｌ１００、Ｌ１２．５、Ｓ１００、およびＳ１２．５よりなる群から選択される。
【００４０】
本発明によるフィルムコーティングまたはフィルムコーティング材料は、少なくとも１つの可塑剤を含んでもよい。フィルムコーティング材料中の可塑剤の量は、典型的にはフィルムコーティングの全重量に基づいて、約３％（ｗ／ｗ）〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲である。本発明による適切な可塑剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、およびトリエチルシトレートよりなる群から選択される。
【００４１】
また、フィルムコーティングは、少なくとも１つの安定化剤を含んでもよい。通常、安定化剤はソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンのような湿潤剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような洗剤、例えば、Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ１２（Ｃｏｇｎｉｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。安定化剤は、定型的には、フィルムコーティングの全重量に基づき、約１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の量でフィルムコーティング材料に含有させる。
【００４２】
さらに、フィルムコーティングは、少なくとも１の分離剤または抗接着剤を含んでもよい。通常、分離剤は、ケイ酸マグネシウム／アルミニウムのような不活性化合物、またはタルクおよびステアリン酸マグネシウムのような金属石鹸である。通常、フィルムコーティング材料中の分離剤の量はフィルムコーティングの重量に基づいて、約１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の範囲にある。所望により、フィルムコーティングは、酸化チタン、赤色酸化第一鉄または黄色酸化第一鉄のような着色用の顔料を含んでもよい。通常、このような顔料は、コーティングの全重量に基づいて、１％（ｗ／ｗ）までの量でフィルムコーティング材料中に存在させる。
【００４３】
本発明のもう１つの好ましい実施形態において、医薬固体投与剤形の腸溶フィルムコーティングは、ｐＨ≧６．８であり、好ましくは、ｐＨ≧５．５で可溶性である。また、米国薬局方ＸＸＩＸ＜７０１＞による医薬固体投与剤形は、（腸液と接触した場合には）最後の３０分の接触時間内に、好ましくは、最後の１５分の接触時間内に≧６．８の範囲のｐＨで崩壊することが好ましい。
【００４４】
米国薬局方ＸＸＩＸ＜７０１＞による医薬固体投与剤形は、（胃液と接触した場合）少なくとも１２０分の接触時間内に、≦２．５の範囲のｐＨでは崩壊しないことがさらに好ましい。
【００４５】
本発明によると、固体投与剤形は、５０％（ｗ／ｗ）までの少なくとも１つの賦形剤を含んでもよく、ここで、該賦形剤は、好ましくは、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの流動性制御剤、および少なくとも１つの潤滑剤を含む。
【００４６】
本明細書中で用いる「充填剤」とは、投与剤形の全重量に基づいて、本発明の医薬固体投与剤形に７０％（ｗ／ｗ）までの量で存在させてもよい不活性化合物を指す。適切な充填剤の例は、とりわけ、ラクトース、グルコース、フルクトース、硫酸水素カルシウム（二水和物）、ペクチン、アルギネート、澱粉（例えば、コーンスターチ）、マイクロクリスタリンセルロース、ならびに、各々、ラクトース、硫酸水素カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、およびコーンスターチの各２つの１：１混合物を含む。
【００４７】
本明細書中で用いるように、「結合剤」とは、他の成分を相互に結合させるのに適切な賦形剤を指す。適切な結合剤は、とりわけ、グルコース、デキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、グアーガム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムおよび水素化植物油を含む。このような結合剤は、投与剤形の全重量に基づいて、１％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）の量で本発明の投与剤形に存在させることができる。
【００４８】
加えて、本発明の投与剤形はステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、およびパルミトステアリンサングルセリルのような１以上の潤滑剤（グライダント）を、投与剤形の全重量の１％（ｗ／ｗ）の量で含有することもできる。
【００４９】
投与剤形は、さらに、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）、架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、およびナトリウムグリコールスターチのような少なくとも１つの崩壊剤を含む。このような崩壊剤は、投与剤形の全重量に基づいて、０．５％（ｗ／ｗ）〜４％（ｗ／ｗ）の範囲の量で投与剤形に存在させることができる。
【００５０】
本発明の投与剤形は、１以上の流動性制御剤を含んでもよい。本発明の好ましい実施形態において、流動性制御剤はＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００またはＳｙｌｏｉｄ（商標）２４４（共に、Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙのもの）のような分散性またはコロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムアラキネート、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、およびその混合物よりなる群から選択され、二酸化ケイ素が特に好ましい。このような流動性制御剤は、投与剤形の全重量に基づいて、１％（ｗ／ｗ）までの量で投与剤形に存在させることができる。
【００５１】
本発明の特に好ましい実施形態において、トリ置換グリセロール化合物および少なくとも１つの流動性制御剤の間の比率は、流動性制御剤０．０１〜０．１重量部に対してトリ置換グリセロール化合物１重量部である。
【００５２】
さらに、所定の時間にわたって一定速度で本発明のトリ置換グリセロール化合物を放出する制御放出投与剤形を供することが望ましい。マトリックス形成天然および合成ポリマーの範囲は、例えば、キサンタンガム、ガラクトマンナンポリマー、アルギネート、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アクリルおよびメタクリル共重合体およびその組合せのように薬物放出を延長または修飾するのに利用可能である。この範囲のポリマーは、フォーミュレータが所望の放出プロフィールを得ることを可能にする。
【００５３】
別法として、本発明の投与剤形は、本発明のトリ置換グリセロール化合物の放出を調節したり、修飾したりするのに適した１以上の賦形剤を含有することができる。トリ置換グリセロール形態の放出を調節したり、修飾したりするための適切な賦形剤は疎水性放出制御剤および／または親水性ポリマーである。
【００５４】
疎水性放出制御剤は、好ましくは、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸エステルおよび水素化ヒマシ油よりなる群から選択されることができる。
【００５５】
本発明の投与剤形は、延長された放出ポリマー層を含有することもでき、親水性ポリマーは、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびポビドンよりなる群から選択される。別法として、投与剤形は、延長された放出ポリマー層を含有してもよく、疎水性材料は、カルナウバワックス、エチルセルロース、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、マイクロクリスタリンワックス、ポリメタクリレートおよびステアリン酸よりなる群から選択される。
【００５６】
本発明の特に好ましい実施形態において、医薬固体投与剤形は、溶解および／または崩壊させるのに際し、トリ置換グリセロール化合物の即座の放出を提供する。本発明の医薬投与剤形は、規定された、好ましくは、高速放出プロフィールを提供する。より正確には、本発明の投与剤形では、投与剤形におけるトリ置換グリセロール化合物の合計量の少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％が、ｐＨ６．８の緩衝液状態および１分当たり７５回転で３７℃±０．５℃において米国薬局方ＸＸＩＸ＜７２４＞による１型溶解装置（パドル）中で測定した場合に、４５分以内に、好ましくは３０分以内に投与剤形から放出されるように処方することができる、および／または投与剤形中のトリ置換グリセロール化合物の合計量の１０％以下が、ｐＨ１．２の酸性状態および１分当たり７５回転で３７°±０．５℃における米国薬局方ＸＸＩＸ＜７２４＞による１型溶解装置（パドル）で測定した場合に、２時間以内に投与剤形から放出されるように処方することができる。
【００５７】
本発明のもう１つの態様によれば、活性剤、トリ置換グリセロール化合物は投与剤形の一部であるマトリックスに含有させたり、分散させたりしてもよい。本発明の投与剤形のマトリックスは、好ましくは、即時放出マトリックスであってもよいが、薬物の放出を制御するコーティングを有する正常な放出または制御放出マトリックスを用いてもよい。
【００５８】
制御放出マトリックスまたはコーティングに適した材料は以下のものを含む：
（ｉ）ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂および蛋白質由来材料のような親水性ポリマー。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。薬物形態は１％および８０％（重量）の間の少なくとも１つの親水性または疎水性ポリマーを含んでもよい。
【００５９】
（ｉｉ）脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油およびワックスのような消化可能な長鎖（Ｃ８−Ｃ５０、特にＣ１２−Ｃ４０）、置換または非置換炭化水素。２５℃および９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ましい。脂肪（脂肪族）アルコールが特に好ましい。投与剤形は、６０％（重量）までの少なくとも１つの消化可能な長鎖炭化水素を含んでもよい。
【００６０】
（ｉｉｉ）ポリアルキレングリコール。投与剤形は、６０％（重量）までの少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含んでもよい。
別法として、本発明の投与剤形は、トリ置換グリセロール化合物の放出を制御するコートを有する正常な放出マトリックスを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態において、投与剤形は、トリ置換グリセロール化合物および非水溶性球状化剤を含むフィルム被覆スフェロイドまたは顆粒を含んでもよい。「スフェロイド」は医薬分野で知られており、０．５ｍｍおよび２．５ｍｍの間、特に、０．５ｍｍおよび２ｍｍの間の直径を有する球状顆粒を示す。
【００６１】
本発明のもう１つの態様によれば、投与剤形は、マルチ−粒状含有処方であってもよい。次に、マルチ−粒状の単位用量を、例えば、圧縮または錠剤への形成を介して、あるいはゼラチンカプセル内に必要な量を入れることによって、医薬固体投与処方に取り込むようにしてもよい。マルチ−粒状投与剤形は、結晶、顆粒、プレートまたはビーズのような被覆されたミクロ粒子を含むこともできる。
【００６２】
第二の態様において、本発明は、経口投与用の医薬固体投与剤形として用いられる本明細書中に定義されたトリ置換グリセロール化合物に関する。
好ましい実施形態において、トリ置換グリセロール化合物は、癌の治療のため、または免疫疾患の治療のためのものである（以下に示された定義を参照）。
【００６３】
第三の態様において、本発明は、本明細書中に定義された医薬固体投与剤形を調製するための方法に関し、該方法は、トリ置換グリセロール化合物を少なくとも１つの賦形剤と混合する工程を含む。
【００６４】
本発明の１つの実施形態において、該方法は、さらに、混合物を乾燥する工程を含む。もう１つの実施形態において、該方法は、さらに得られた混合物を造粒する工程を含む。
錠剤の調製に関連する本発明の好ましい実施形態において、該方法は、適切な錠剤プレスを用いることによって所望により造粒された混合物をさらに圧縮する工程を含む。最終的に、２００ＭＰａの圧力で造粒物を圧縮することが特に好ましい。
【００６５】
好ましくは、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動性制御剤、潤滑剤および／または他の添加剤を含む少なくとも１つの賦形剤を予め粒とした形態に存在させる。このような予め粒とした添加剤の調製方法は、当業者により、よく知られている（以下に引用された文献を参照）。
【００６６】
医薬固体投与剤形の製造は、通常は、１５℃および２６℃の間、好ましくは、１８℃および２２℃の間の温度で行われる。製造室における相対湿度は、５５％未満であり、好ましくは、４０％未満である。本発明の更に別の好ましい実施形態において、乾燥および／または造粒後の最終混合物の残存水分は、各々、混合物の合計重量に基づいて、１．５％（ｗ／ｗ）未満であり、特に好ましくは、１．０％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは、０．５％（ｗ／ｗ）未満である。
【００６７】
また、本発明による方法は、フィルムコーティング材料と共に、特に好ましくは、腸溶フィルムコーティング材料と共に得られた医薬処方をコーティングすることを含むことが好ましい。
【００６８】
本発明による医薬固体投与剤形を調製するための方法は、当該分野でよく知られている（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗ．Ａ．＆Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，Ａ．（２００２）Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ：Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｄ Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ．Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｈ．（２００３）Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．（２００４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ参照）。
【００６９】
第四の態様において、本発明は、癌の治療、または免疫疾患の治療用医薬として、本明細書中に定義された医薬固体投与剤形の使用方法に関する。
本明細書中で用いるように、「癌」は、とりわけ、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、および肺癌を含めた細胞または組織の悪性成長のいずれの形態も示す。本発明の範囲内において、「癌」とは、細胞が攻撃的（すなわち、それらが通常の制限にもかかわらず成長し、分裂する）、侵入的（すなわち、それらが隣接組織に侵入し、それを破壊する）、および転移性、（すなわち、それらが身体中の他の位置まで拡大する）病気の群を指す。癌のこれらの３つの「悪性特性」は、それらを、それらの成長が自己制限され、侵入または転移しない良性腫瘍から区別される（しかしながら、良性一部の腫瘍タイプは悪性となり得る）。
【００７０】
本明細書中で用いるように、「免疫疾患」とは、免疫系のいずれの障害もいう。このような免疫病の例は、とりわけ、免疫不全（すなわち、ＡＩＤＳまたはＳＣＩＤのような、感染病と闘う免疫系の能力が寛容されているか、または完全に存在しない先天性または後天性疾患）、（アレルギーまたは喘息の形態のような）過敏、および自己免疫疾患を含む。「自己免疫疾患」は、内因性物質および組織に対して身体の過剰免疫反応から生じるいずれの障害を示すものと理解すべきであり、ここで、身体は、それ自体の細胞を攻撃する。自己免疫疾患の例は、とりわけ、多発性硬化症、クローン病、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、慢性関節リウマチ、および多発性硬化症を含む。
【００７１】
本発明は、以下の図面および実施例によってさらに記載され、それは、本発明の特定の実施形態を示すことを目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００７２】
以下のテストで用いる材料は市販されているか、或いは当業者によって入手可能な材料より容易に調製される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１Ａ】Ｎｅｔｚｓｃｈ ＤＳＣ２０４装置（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｇｅｒaｔｅｂａｕ ＧｍｂＨ，Ｓｅｌｂ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて５Ｋ／分で３００℃まで加熱し、１Ｋ／分で−３０℃まで冷却（室温（約２０℃）の温度開始）したときの賦形剤適合性を決定する示差走査熱分析（ＤＳＣ）の結果を示すグラフであって、以下に述べる試料、即ち、結晶性１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン単独（黒色曲線）と、以下の賦形剤単独（赤色極性）：ラクトース（図１Ａ）と、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンおよび賦形剤の二成分混合物（緑色曲線）とを試験した結果を示すグラフ。
【図１Ｂ】賦形剤がクロスポビドンである場合の試験結果を示すグラフ。
【図１Ｃ】賦形剤が澱粉１５００である場合の試験結果を示すグラフ。
【図１Ｄ】賦形剤が二酸化ケイ素である場合の試験結果を示すグラフ。
【図１Ｅ】賦形剤がステアリン酸マグネシウムである場合の試験結果を示すグラフ。
【図２】本発明による１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを含む錠剤を示す写真であって、（Ａ）は、実施例６に記載されたように調製された造粒錠剤を示す。錠剤は、ＫｏｒｓｃｈエクセントリックプレスＥＫＯまたはＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において、異なる硬度グレード（すなわち、破壊強度）、具体的には、３０Ｎの硬度（左側）と９０Ｎの硬度（右側）とで圧縮したものである。錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の全重量に基づいて２０％（ｗ／ｗ）である。また、（Ｂ）は、実施例４に記載された直接的圧縮によって得られた錠剤を示す。錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の全重量に基づいて１５％（ｗ／ｗ）である。錠剤は、ＫｏｒｓｃｈエクセントリックプレスＥＫＯまたはＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において、９０Ｎの硬度グレードで圧縮したものである。
【図３Ａ】プログラムされた細胞死滅（アポトーシス）およびＬＮＣａＰアンドロゲン−感受性ヒト前立腺腺癌細胞の生存率について、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン（最終濃度１０μＭ）、（電離）放射線（５グレイ単位の吸収された線量；「ＲＴ」として示される）、およびそれらの組合せの生体内効果を示すグラフ。アポトーシスは、製造業者の指示に従い、Ａｐｏ−ＯＮＥ（商標）均一カスパーゼ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｓｐａｓｅ）−３／７アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡを用いて決定した。生きた癌細胞のパーセンテージは、記載されているようにトリパンブルー染色排除によって評価した（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．（１９９４）Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．３ｒｄ Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）。１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与から６時間後に、細胞を放射線に曝露した。放射線の曝露から１２時間後にカスパーゼアッセイを行った。グラフに示す反復データは、２つの独立した実験の平均値を表わす。
【図３Ｂ】１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与と同時に、細胞を放射線に曝露したときの結果を示すグラフ。
【図３Ｃ】１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与の６時間前に、細胞を放射線に曝露したときの結果を示すグラフ。
【図４Ａ】ヌードマウス（７匹のマウス／群）の前立腺において同所性を以て成長したＬＮＣａＰについて、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン（１５日間腹腔内投与した３０ｍｇ／ｋｇ体重／日；図４Ａ）の生体内効果を示すグラフ。腫瘍の成長は、市販のテストキットを用いる前立腺−特異的抗原（ＰＳＡ）の血清中レベル、および磁気共鳴イメージングによる腫瘍容量を決定することにより評価した。
【図４Ｂ】１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン（１５日間腹腔内投与した３０ｍｇ／ｋｇ体重／日）と、（電離）放射線（５グレイ単位の吸収用量を７日目に投与）とを組合せたときの結果を示すグラフ。
【図４Ｃ】（電離）放射線（５グレイ単位の吸収用量を７日目に投与）による場合の結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明による医薬固体投与剤形を調製するための方法は、医薬分野においてよく知られた標準的な方法の確立に従う（例えば、以下のテキストブック参照：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｗ．Ａ．＆Ｂａｕｅｒ−Ｂｒａｎｄｌ，Ａ．（２００２）Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ：Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｕｎｄ Ｑｕａｌｉｔaｔｓｓｉｃｈｅｒｕｎｇ．Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃｒｏｗｄｅｒ，Ｔ．Ｍ．ら（２００３）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ／ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｈ．（２００３）Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．（２００４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）。
【実施例１】
【００７５】
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製では、以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
３２５．０ｍｇ ラクトース
２０．０ｍｇ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＶＡ ６４（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
４．０ｍｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｄｅｇｕｓｔａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
６．０ｍｇ ステアリン酸
４．０ｍｇ コーンスターチ
続いて、混合物を錠剤プレスにおいて直接的に圧縮した。
【実施例２】
【００７６】
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製のために以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
９０．７ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
１．４ｍｇ ホルムアルデヒドカゼイン
１．４ｍｇ ジャガイモ澱粉
１．４ｍｇ 赤色海藻からのゲル形成剤
１．４ｍｇ セルロースグリコール酸ナトリウム
３．２ｍｇ ステアリンタルク
０．５ｍｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｄｅｇｕｓｔａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
続いて、混合物を錠剤プレス中で直接的に圧縮した。
【実施例３】
【００７７】
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製のために、以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
２００．３ｍｇ リン酸水素カルシウム
２００．３ｍｇ マイクロクリスタリンセルロース
１５．０ｍｇ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬ（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
９．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにて直接的に圧縮した。
【実施例４】
【００７８】
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製
直接的圧縮による本発明の錠剤の調製のために、以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
１９６．３ｍｇ リン酸二カルシウム
１９６．３ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
２０．０ｍｇ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
１２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、Ａｖｉｃｅｌ、およびリン酸二カルシウムを、ＩＶのポアサイズ（約１ｍｍ）を有するふるいにかけ、徹底的に混合した。クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムもふるい、混合した。続いて、錠剤を、９０Ｎの硬度グレード（すなわち、破壊強度）にて、ＫｏｒｓｃｈエクセントリックプレスＥＫＯまたはＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；用いた圧縮力は５ｋＮおよび２０ｋＮの間であった）により圧縮した。
【００７９】
錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の合計重量（すなわち、５００ｍｇ）に基づいて１５％（ｗ／ｗ）（すなわち、７５ｍｇ）である。同様に、例えば、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、および４５０ｍｇの合計重量を有する錠剤を調製した（示さず）。錠剤は、約１２ｍｍの平均直径、および約３ｍｍ〜約５ｍｍの平均厚さを有する。得られた錠剤を図２Ｂに示す。
【実施例５】
【００８０】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製では、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
３５７．７ｍｇ ラクトース
４０．０ｍｇ Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）ＸＬ（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにより圧縮した。
【実施例６】
【００８１】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製では、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
２４９．５ｍｇ マイクロクリスタリンセルロース
１２．５ｍｇ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
３０．０ｍｇ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、およびマイクロクリスタリンセルロースをＩＶのポアサイズ（約１ｍｍ）を有するふるいにかけ、徹底的に混合した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎをイソプロパノール中の２０％（ｗ／ｖ）溶液として加え造粒した。（錠剤の内側相を表わす）造粒された混合物を、（Ｏｈａｕｓ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｏｈａｕｓ Ｃｏｒｐ．，Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ，ＮＪ，ＵＳＡ）を用いて決定して）混合物の合計重量に基づいて、３％（ｗ／ｗ）未満の残存水分になるまで乾燥させた。
【００８２】
（錠剤の外側相を表わす）クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを加えた。続いて、錠剤を、３０Ｎ（左側）および９０Ｎ（右側）の異なる硬度グレード（すなわち、破壊強度）にて、ＫｏｒｓｃｈエクセントリックプレスＥＫＯまたはＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；用いた圧縮力は５ｋＮおよび２０ｋＮの間であった）により圧縮した。
【００８３】
錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の合計重量（すなわち、３００〜３５０ｍｇ）に基づいて２０％（ｗ／ｗ）である。同様に、例えば、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、および７５０ｍｇの合計重量を有する錠剤を調製した（示さず）。錠剤は、硬度グレードに依存して、約１２ｍｍの平均直径および約３ｍｍ〜約５ｍｍの平均厚さを有する。得られた錠剤を図２Ａに示す。
【実施例７】
【００８４】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
１５０．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
（３０．０％ｗ／ｗ）
１５８．８ｍｇ ＦｌｏｗＬａｃ（商標）１００（Ｍｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
（３１．５％ｗ／ｗ） （ラクトース一水和物）
１５８．８ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
（３１．５％ｗ／ｗ） （マイクロクリスタリンセルロース）
２０．０ｍｇ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
（４．０％ｗ／ｗ）
１２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
（３．０％ｗ／ｗ）
錠剤を実施例６と同様にして調製した。錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の合計重量（すなわち、５００ｍｇ）に基づいて３０％（ｗ／ｗ）である。錠剤は約８５ Ｎの平均硬度（すなわち、破壊強度、約１２ｍｍの平均直径および約５．６ｍｍの平均厚さを有する。
【００８５】
別の本発明の造粒された錠剤の調製では、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
１５０．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
（２５．０％ｗ／ｗ）
２０５．５ｍｇ ＦｌｏｗＬａｃ（商標）１００（Ｍｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
（３４．０％ｗ／ｗ） （ラクトース一水和物）
２０５．５ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
（３４．０％ｗ／ｗ） （マイクロクリスタリンセルロース）
２４．０ｍｇ Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
（４．０％ｗ／ｗ）
１５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
（３．０％ｗ／ｗ）
錠剤は実施例６と同様にして調製した。錠剤中の１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの量は、錠剤の合計重量（すなわち、６００ｍｇ）に基づいて２５％（ｗ／ｗ）である。錠剤は約８６ Ｎの平均硬度（すなわち、破壊強度）、約１３ｍｍの平均直径および約６．１ｍｍの平均厚さを有する。
【実施例８】
【００８６】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために以下の成分を混合し造粒した（投与剤形当たり）：
２０．０％（ｗ／ｗ） １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
ラクトースを加えて１００．０％（ｗ／ｗ）とする
９．２％（ｗ／ｗ） Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
１５．０％（ｗ／ｗ） サッカロース
適量 １５％（ｗ／ｖ）ゼラチン
０．５％（ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム
２．０％（ｗ／ｗ） グリコール澱粉ナトリウム
続いて、混合物を錠剤プレスにて圧縮した。
【実施例９】
【００８７】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
２０．０％（ｗ／ｗ） １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
ラクトースを加えて１００．０％（ｗ／ｗ）とする
３０．０％（ｗ／ｗ） Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
１０．０％（ｗ／ｗ） コーンスターチ
適量 １０％（ｗ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
１．０％（ｗ／ｗ） Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬ（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
２．０％（ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにて圧縮した。
【実施例１０】
【００８８】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
２７５．０ｍｇ ラクトース
２５．０ｍｇ コーンスターチ
適量 １０％（ｗ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
１．５ｍｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｄｅｇｕｓｔａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにより圧縮した。
【実施例１１】
【００８９】
本発明の造粒された錠剤の調製
本発明の造粒された錠剤の調製のために以下の成分を混合した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
２５０．０ｍｇ ラクトース
２５．０ｍｇ グリコール澱粉ナトリウム
適量 １０％（ｗ／ｖ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
０．５ｍｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｄｅｇｕｓｔａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
０．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
続いて、混合物を錠剤プレスにより圧縮した。
【実施例１２】
【００９０】
本発明による腸溶ペレットの調製
腸溶錠剤の調製のために、以下の成分を混合し、造粒した（投与剤形当たり）：
７５．０ｍｇ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン
１８７．０ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）
１３．０ｍｇ ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）１４０（Ｍｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
３５．０ｍｇ Ｅｕｇｒａｄｉｔ（商標）Ｌ３０ Ｄ−５５（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
３．４ｍｇ トリエチルシトレート
１７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【実施例１３】
【００９１】
本発明による腸溶錠剤の調製
実施例１〜９に従って調製された錠剤を、当該分野でよく知られた確立された標準的方法を用いて、腸溶フィルムコーティングによりコーティングした（前記引用文献参照）。以下のフィルムコーティングを用いた（各成分の量は、各々、３００、４００、５００、６００、７００、および８００ｍｇの合計重量を有する錠剤についてｍｇで与える）：
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
【表７】
【００９９】
【表８】
【実施例１４】
【０１００】
本発明により錠剤を処方するための異なる賦形剤の適合性を決定するために、示差走査熱（ＤＣＳ）分析を行った。
ＤＳＣは、試料および参照の温度を上昇させるのに必要な熱の量の差が温度の関数として測定される熱分析技術である。試料および参照の双方は、実験を通じてほとんど同一の温度に維持される。一般には、ＤＳＣ分析のための温度プログラムは、温度が時間の関数として直線状に上昇したり、下降したりするように設計されている。
【０１０１】
分析は、Ｎｅｔｚｓｃｈ ＤＳＣ ２０４装置（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｇｅｒaｔｅｂａｕ ＧｍｂＨ，Ｓｅｌｂ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して行った。５Ｋ／分で３００℃まで加熱し、１Ｋ／分で−３０℃まで冷却した。温度開始は、室温（ほぼ２０℃）で行った。
【０１０２】
以下に述べる試料をテストした：結晶性１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン単独（黒色曲線）、以下の賦形剤単独（赤色曲線）：ラクトース（図１Ａ）、クロスポビドン（図１Ｂ）、澱粉１５００（図１Ｃ）、二酸化ケイ素（図１Ｄ）、ならびにステアリン酸マグネシウム（図１Ｅ）、および１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンと各賦形剤の二元混合物（緑色曲線）。
【０１０３】
二酸化ケイ素は、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンのいずれの相互作用も示さず、（すなわち、不活性な無機材料を表わす）、他方、ラクトース、クロスポビドン、および澱粉は全て、そのような相互作用を示す。相互作用は、マイクロクリスタリンセルロース、リン酸カルシウム、およびクロスカルメロースを賦形剤として用いる場合にも検出された（データは示さず）。他方、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムはサーモグラムで優位を占める。
【実施例１５】
【０１０４】
前立腺癌の治療における１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの効果
前立腺癌は、前立腺、雄生殖系における腺で発現する癌のタイプである。前立腺癌は、物理的調査によって、あるいはＰＳＡ（前立腺特異的抗）テストのようなスクリーニング血液テストによって発見されることが多い。ＰＳＡテストは、前立腺−特異的抗原、カリクレインと同様なセリンプロテアーゼの血中レベルを測定する。その正常な機能は、射精後のゼラチン状精液を液化し、精子を、子宮頸部を通ってより容易に通り抜けるようにすることである。約４ｎｇ／ｍｌを超えるＰＳＡレベルは、一般には、前立腺癌が発現する危険性を示すと考えられている。しかしながら、ＰＳＡは完全なテストではなく、従って、尿中細胞関連ＰＣＡ−３ｍＲＮＡの検出のような更なる検出によって確証すべきである。
【０１０５】
局所的に進行した、または高リスク前立腺癌のための２つの最も一般的な治療は放射線療法（ＲＴ）、およびホルモン療法であるアンドロゲン剥奪（ＡＤ）である。プログラムされた細胞死滅（アポトーシス）の程度、および前立腺癌細胞の生存に対する、単独での、およびＲＴ、ＡＤまたはＲＴ＋ＡＤと組合せた１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの効果を各々調べた。
【０１０６】
まず、プログラムされた細胞死滅（アポトーシス）、およびＬＮＣａＰアンドロゲン−感受性−ヒト−前立腺腺癌細胞の生存率に対する１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、（電離）放射線、およびその組合せのイン・ビトロの効果を測定した。ＬＮＣａＰ細胞株は、腺癌の転移性病巣から樹立された。細胞は、最終濃度１０μＭの１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、および５グレイ単位の吸収された線量に対応する（電離）放射線で処理した。
【０１０７】
アポトーシスは、製造業者の指示に従ってＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｃａｓｐａｓｅ−３／７ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡを用いて決定した。生きた腫瘍細胞のパーセンテージは、記載されているようなトリパンブルー染料排除によって評価した（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．（１９９４）Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．３ｒｄ Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）。
【０１０８】
細胞を１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与から６時間後（図３Ａ）、それと同時に（図３Ｂ）、またはその６時間前に（図３Ｃ）放射線に曝露した。カスパーゼアッセイは、放射線への曝露から１２時間後に行った。示された各データは、２つの独立した実験の平均値を表わす。
【０１０９】
細胞を放射線に曝露する６時間前に１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを投与した場合、組み合わせた治療の結果、未処理対照における約８５％と比較して、約４５％の腫瘍細胞の生存したにすぎなかった。従って、処理した細胞において、（カスパーゼ−７／アッセイによって決定して）アポトーシス応答の有意な増加（＞２．５倍）が観察された。放射線または１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンでの個々の処理の結果、各々、約７５％および約６０％の中間的な生存率が得られた（図３Ａ）。
【０１１０】
放射線、および１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの細胞への同時投与の場合、生存率は約５５％であると決定され、これは、個々の化学的処理観察されたのと同一の範囲にある（約５０％）。放射線のみへの細胞の曝露の結果、約８０％の生存率がもたらされ、これは未処理対照（約８６％）に匹敵する。驚くべきことに、カスパーゼ−３／７アッセイの結果は、個々のおよび組み合わせた処理で同様であった（図３Ｂ）。
【０１１１】
細胞を放射線に暴露してから６時間後に１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを投与した場合、組合せ処理の結果、約４０％細胞の生存がもたらされ、これは、個々の化学的処理で観察された（約４５％）のと同一範囲にある。放射線のみへの細胞の曝露の結果約７０％の生存率がもたらされた。観察されたアポトーシスの程度は、組み合わされた処理に曝露された細胞と比較して、化学物質のみに曝露された細胞の約２５％の増加であった。
【０１１２】
前記結果に基づくと、細胞を放射線に暴露するに先立っての１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンの投与は、あたかも、細胞生存率およびアポトーシス応答に対する最も有意な効果をもたらすように見える。
【０１１３】
更なるアプローチにおいて、１０μＭ １−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン（最終濃度；「ＣＨＥＭ」）および（電離）放射線（５グレイ単位；「ＲＴ」）をＬＮＣａＰ細胞へ同時に投与したが、続いてのインキュベーション時間は２４時間まで延長した。アポトーシスは、前記したＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｃａｓｐａｓｅ−３／７ Ａｓｓａｙを用いて測定し、相対的蛍光単位（ＲＦＬＵ）として表した。アポトーシス細胞のパーセンテージは、確立された標準的プロトコルに従い、アネキシンV−ＰＥ陽性−染色および７−ＡＡＤ（７−アミノアクチノマイシンＤ）陰性−染色細胞（共に、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡから購入）のフローサイトメトリ分析によって決定した。その結果を以下の表に示す。データは、３つの独立した実験からの平均±ＳＥＭを表わす。
【０１１４】
【表９】
結果の統計学的有意性は、片側ＬＮＯＶＡ、ＬＳＤ検定を用いて計算した。各々、個々の処理ＣＨＥＭおよびＲＴの各々と比較して、ｐ＜０．０００1。
【０１１５】
また、「ＣＨＥＭ＋ＲＴ」処理細胞におけるアポトーシスの増強も、アンドロゲン−非感受性ＬＮＣａＰ Ｃ４−２およびＬＮＣａＰ−Ｒｅｓ細胞において観察された（データは示さず）。
【０１１６】
次に、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン投与（「ＣＨＥＭ」）およびアンドロゲン剥奪（「ＡＤ」）の相互作用を調査した。当該分野でよく知られた確立された手順に従い、血清のチャコール吸収によって、ＬＮＣａＰ細胞からアンドロゲンを２日間で剥奪した。ＣＨＥＭを、各々、５μＭおよび１０μＭの最終濃度で加えた。加えて、ＣＨＥＭ投与に２日先立っての合成アンドロゲンＲ１８８１（「Ｒ１８８１」）の添加の結果、効果の逆転をもたらすか否かをテストした。
【０１１７】
アポトーシスは、前記したＡｐｏ−ＯＮＥ（商標）Ｈоｍоｊｅｎоｕｓ Ｃａｓｐａｓｅ−３／７ Ａｓｓａｙを用いて測定し、相対的蛍光単位（ＲＦＬＵ）として表した。アポトーシス細胞のパーセンテージは、前記したアネキシンＶ−ＰＥ／７−ＡＡＤ染色を介して決定した。カスパーゼ３／７アッセイおよびアネキシン染色は、ＣＨＥＭ処理から２２時間後に行った。その結果を以下の表に示す。
【０１１８】
【表１０】
従って、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンのアンドロゲン−剥奪ＬＮＣａＰ細胞への投与の結果、アポトーシス応答の用量依存性の有意な増加がもたらされた。さらに、この効果は、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン処理に先立って合成アンドロゲンを培地に加えることによって逆転しなかった。
【０１１９】
加えて、予備的な実験において、ヌードマウス（７匹マウス／群）の前立腺において正常位に成長させたＬＮＣａＰ細胞に対する１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリン、（電離）放射線、およびその組合せの生体内効果を調べた。
【０１２０】
１５日間腹腔内投与する３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量にて、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコリンを腹腔内投与した（図４Ａ；経口、または胃管栄養法によるなどの異なる投与経路を用いる実験は現在進行中である）。（電離）放射線は、７日目に投与された５グレイ単位の吸収線量に対応する（図４Ｂ）。組合せ処理は図４Ｃに示される。腫瘍成長は、商業的に入手可能なテストキットを用いる前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の血清レベル、ならびに磁気共鳴イメージングによる腫瘍容量の決定を介して評価した。
【０１２１】
理解できるように、組合せ処理の結果、個々の処理のいずれかと比較してＰＳＡ血清中レベルの有意な増加がもたらされ（「ＰＢＳ」はリン酸−緩衝化生理食塩水を表わす）、これは、生体内結果が生体内設定に書き換えられることを示す。
【０１２２】
本明細書中に説明的に記載された、本発明は、本明細書中に具体的に開示されていないいずれのエレメント、または複数のエレメントまたは限定または複数の限定の存在下においても適正に実施することができる。従って、例えば、用語「含む」、「含めた」、「含有する」などは広くかつ限定なくして読まれるべきである。加えて、本明細書中に使用される用語および表現は、限定ではなく記載の項目として用いられており、示されたおよび記載された特徴またはその部分のいずれの同等物も排除するそのような用語および表現の使用に限定はないが、種々の修飾が特許請求された発明の範囲内で可能であると認識される。従って、本発明は好ましい実施形態および任意の特徴によって開示されてきたが、開示された本明細書中のそこで具体化された本発明の変更および変形は当業者がよりどころとすることができ、そのような変更および変形は、本発明の範囲内にあると考えられると理解されるべきである。
【０１２３】
本明細書中において言及したまたは本明細書中で参照したいずれの文書で述べたいずれの生成物についてのいずれの製造業者の指示記載、製品の仕様、および製品シートも含めた本明細書中で引用された、または参照された全ての書類はここに引用して、援用され、本発明の実施で使用することができる。本出願におけるいずれの書類の引用または同定も、かかる文書が本発明に対する先行技術として利用可能であるということを認めるものではない。
【０１２４】
本発明は本明細書中において広範にかつ上位概念的に記載されてきた。上位概念的開示に入るより狭い種および上位概念下のグループの各々も本発明の一部をなす。これは、切り出された材料は具体的に本明細書中で引用されているか否かにかかわらず、いずれの主題も上位概念から除去する但し書きまたは否定的制限を付して、本発明の上位概念記載を含む。
【０１２５】
他の実施形態は、以下の請求の範囲内に含まれる。加えて、本発明の特徴または態様がマーカシュグループにより記載されている場合、当業者であれば、本発明は、それによりマーカシュグループのいずれかの個々のメンバーまたはメンバーのサブグループによっても記載できることは明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｘはホスフェートおよびスルフェートよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１６−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ５は水素およびメチルよりなる群から選択される］
のトリ置換グリセロール化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む経口投与用の医薬固体投与剤形。
【請求項２】
請求項１記載の医薬固体投与剤形において、
Ｘがホスフェートであり、Ｒ１が−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ５がＣＨ３である医薬固体投与剤形。
【請求項３】
請求項１又は２記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物が結晶形態で存在する医薬固体投与剤形。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物の量が３０〜２５０ｍｇの範囲にある医薬固体投与剤形。
【請求項５】
請求項４記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物の量が５０〜１５０ｍｇの範囲にある医薬固体投与剤形。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物の日用量が５０〜３５０ｍｇの範囲にある医薬固体投与剤形。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形が錠剤、丸剤、カプセル剤および顆粒よりなる群から選択される医薬固体投与剤形。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形が腸溶投与剤形である医薬固体投与剤形。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形がｐＨ≧５．５で溶解する医薬固体投与剤形。
【請求項１０】
請求項９記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形がｐＨ≧６．８で溶解する医薬固体投与剤形。
【請求項１１】
請求項９又は１０記載の医薬固体投与剤形において、
米国薬局方ＸＸＩＸ＜７０１＞による前記投与剤形が最後の３０分の接触時間内に≧６．８の範囲内にあるｐＨで崩壊する医薬固体投与剤形。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
米国薬局方ＸＸＩＸ＜７０１＞による前記投与剤形が少なくとも１２０分の接触時間内に≦２．５の範囲内にあるｐＨで崩壊しない医薬固体投与剤形。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形がフィルムコーティングを含む医薬固体投与剤形。
【請求項１４】
請求項１３記載の医薬固体投与剤形において、
前記フィルムコーティングが腸溶フィルムコーティングである医薬固体投与剤形。
【請求項１５】
請求項１４記載の医薬固体投与剤形において、
前記腸溶フィルムコーティングがアクリル樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ―ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、およびポリ酢酸ビニルフタレートアクリル樹脂、またはその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのフィルム形成材料を含む医薬固体投与剤形。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記フィルムコーティングが少なくとも１つの可塑剤を含む医薬固体投与剤形。
【請求項１７】
請求項１６記載の医薬固体投与剤形において、
前記少なくとも１つの可塑剤がポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、およびトリエチルシトレートよりなる群から選択される医薬固体投与剤形。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記少なくとも１つの賦形剤が充填剤、結合剤、崩壊剤、流動性制御剤、および潤滑剤よりなる群の少なくとも１つずつを含む医薬固体投与剤形。
【請求項１９】
請求項１８記載の医薬固体投与剤形において、
前記流動性制御剤が、分散性またはコロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムアラキネート、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、およびその混合物よりなる群から選択される医薬固体投与剤形。
【請求項２０】
請求項１８又は１９記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物および前記少なくとも１つの流動性制御剤の間の比率が、前記流動性制御剤０．０１〜０．１重量部に対して前記トリ置換グリセロール化合物１重量部である医薬固体投与剤形。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形が少なくとも１つの放出制御剤を含む医薬固体投与剤形。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形が前記トリ置換グリセロール化合物の即時の放出を供する医薬固体投与剤形。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形に含まれる少なくとも７５％の合計量のトリ置換グリセロール化合物が、ｐＨ６．８の緩衝剤状態および分当たり７５回転での３７℃±０．５℃における米国薬局方ＸＸＩＸ＜７２４＞に従って１型溶解装置（パドル）で測定した場合に、４５分以内に前記投与剤形から放出される医薬固体投与剤形。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形に含まれる１０％以下の合計量のトリ置換グリセロール化合物が、ｐＨ１．２の酸性状態および分当たり７５回転で３７℃±０．５℃における米国薬局方ＸＸＩＸ＜７２４＞に従って１型溶解装置（パドル）測定した場合に、２時間以内に投与剤形から放出される医薬固体投与剤形。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に規定のトリ置換グリセロール化合物において、
経口投与用の医薬固体投与剤形として用いられるトリ置換グリセロール化合物。
【請求項２６】
請求項２５記載のトリ置換グリセロール化合物であって、
癌の治療用であるトリ置換グリセロール化合物。
【請求項２７】
請求項２５記載のトリ置換グリセロール化合物であって、
免疫疾患の治療用であるトリ置換グリセロール化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形の調製方法において、
（ａ）前記トリ−グリセロール化合物を少なくとも１つの賦形剤と混合するステップを含む方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法は、更に、
（ｂ） （ａ）で得られた混合物を乾燥する工程を含む方法。
【請求項３０】
請求項２８記載の方法は、更に、
（ｃ） （ａ）または（ｂ）で得られた混合物を造粒する工程を含む方法。
【請求項３１】
請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法において、
工程（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）を行った後の混合物の残存水分率が、前記混合物の合計重量に基づいて１．５％（ｗ／ｗ）未満である方法。
【請求項３２】
請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法は、更に、
（ｄ）適切な錠剤プレスを用いて、前記混合物を圧縮する工程を含む方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法において、
最終的には２００ＭＰａの圧力で圧縮する方法。
【請求項３４】
請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の方法は、更に、
（ｅ）フィルムコーティング材料で得られた医薬処方をコーティングする工程を含む方法。
【請求項３５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形の使用方法において、
癌の治療用医薬としての使用方法。
【請求項３６】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形の使用方法において、
免疫疾患の治療用医薬としての使用方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｘはホスフェートおよびスルフェートよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１６−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ５は水素およびメチルよりなる群から選択される］
のトリ置換グリセロール化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む経口投与用の医薬固体投与剤形。
【請求項２】
請求項１記載の医薬固体投与剤形において、
Ｘがホスフェートであり、Ｒ１が−（ＣＨ２）１７−ＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ５がＣＨ３である医薬固体投与剤形。
【請求項３】
請求項１又は２記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物が結晶形態で存在する医薬固体投与剤形。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物の量が３０〜２５０ｍｇの範囲にある医薬固体投与剤形。
【請求項５】
請求項４記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物の量が５０〜１５０ｍｇの範囲にある医薬固体投与剤形。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物の日用量が５０〜３５０ｍｇの範囲にある医薬固体投与剤形。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形が錠剤、丸剤、カプセル剤および顆粒よりなる群から選択される医薬固体投与剤形。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形が腸溶投与剤形である医薬固体投与剤形。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形がｐＨ≧５．５で溶解する医薬固体投与剤形。
【請求項１０】
請求項９記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形がｐＨ≧６．８で溶解する医薬固体投与剤形。
【請求項１１】
請求項９又は１０記載の医薬固体投与剤形において、
米国薬局方ＸＸＩＸ＜７０１＞による前記投与剤形が最後の３０分の接触時間内に≧６．８の範囲内にあるｐＨで崩壊する医薬固体投与剤形。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
米国薬局方ＸＸＩＸ＜７０１＞による前記投与剤形が少なくとも１２０分の接触時間内に≦２．５の範囲内にあるｐＨで崩壊しない医薬固体投与剤形。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形がフィルムコーティングを含む医薬固体投与剤形。
【請求項１４】
請求項１３記載の医薬固体投与剤形において、
前記フィルムコーティングが腸溶フィルムコーティングである医薬固体投与剤形。
【請求項１５】
請求項１４記載の医薬固体投与剤形において、
前記腸溶フィルムコーティングがアクリル樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ―ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、およびポリ酢酸ビニルフタレートアクリル樹脂、またはその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのフィルム形成材料を含む医薬固体投与剤形。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記フィルムコーティングが少なくとも１つの可塑剤を含む医薬固体投与剤形。
【請求項１７】
請求項１６記載の医薬固体投与剤形において、
前記少なくとも１つの可塑剤がポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、およびトリエチルシトレートよりなる群から選択される医薬固体投与剤形。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記少なくとも１つの賦形剤が充填剤、結合剤、崩壊剤、流動性制御剤、および潤滑剤よりなる群の少なくとも１つずつを含む医薬固体投与剤形。
【請求項１９】
請求項１８記載の医薬固体投与剤形において、
前記流動性制御剤が、分散性またはコロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムアラキネート、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、およびその混合物よりなる群から選択される医薬固体投与剤形。
【請求項２０】
請求項１８又は１９記載の医薬固体投与剤形において、
前記トリ置換グリセロール化合物および前記少なくとも１つの流動性制御剤の間の比率が、前記流動性制御剤０．０１〜０．１重量部に対して前記トリ置換グリセロール化合物１重量部である医薬固体投与剤形。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形が少なくとも１つの放出制御剤を含む医薬固体投与剤形。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形が前記トリ置換グリセロール化合物の即時の放出を供する医薬固体投与剤形。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形に含まれる少なくとも７５％の合計量のトリ置換グリセロール化合物が、ｐＨ６．８の緩衝剤状態および分当たり７５回転での３７℃±０．５℃における米国薬局方ＸＸＩＸ＜７２４＞に従って１型溶解装置（パドル）で測定した場合に、４５分以内に前記投与剤形から放出される医薬固体投与剤形。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形において、
前記投与剤形に含まれる１０％以下の合計量のトリ置換グリセロール化合物が、ｐＨ１．２の酸性状態および分当たり７５回転で３７℃±０．５℃における米国薬局方ＸＸＩＸ＜７２４＞に従って１型溶解装置（パドル）測定した場合に、２時間以内に投与剤形から放出される医薬固体投与剤形。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に規定のトリ置換グリセロール化合物において、
経口投与用の医薬固体投与剤形として用いられるトリ置換グリセロール化合物。
【請求項２６】
請求項２５記載のトリ置換グリセロール化合物であって、
癌の治療用であるトリ置換グリセロール化合物。
【請求項２７】
請求項２５記載のトリ置換グリセロール化合物であって、
免疫疾患の治療用であるトリ置換グリセロール化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形の調製方法において、
（ａ）前記トリ−グリセロール化合物を少なくとも１つの賦形剤と混合するステップを含む方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法は、更に、
（ｂ） （ａ）で得られた混合物を乾燥する工程を含む方法。
【請求項３０】
請求項２８記載の方法は、更に、
（ｃ） （ａ）または（ｂ）で得られた混合物を造粒する工程を含む方法。
【請求項３１】
請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法において、
工程（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）を行った後の混合物の残存水分率が、前記混合物の合計重量に基づいて１．５％（ｗ／ｗ）未満である方法。
【請求項３２】
請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法は、更に、
（ｄ）適切な錠剤プレスを用いて、前記混合物を圧縮する工程を含む方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法において、
最終的には２００ＭＰａの圧力で圧縮する方法。
【請求項３４】
請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の方法は、更に、
（ｅ）フィルムコーティング材料で得られた医薬処方をコーティングする工程を含む方法。
【請求項３５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形の使用方法において、
癌の治療用医薬としての使用方法。
【請求項３６】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬固体投与剤形の使用方法において、
免疫疾患の治療用医薬としての使用方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【公表番号】特表２０１０−５０９２９３（Ｐ２０１０−５０９２９３Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５７５０（Ｐ２００９−５３５７５０）
【出願日】平成１９年１１月９日（２００７．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６２１８０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５５９９６
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０９１２４０８７）アルファプトーゼ ゲーエムベーハー (3)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＰＨＡＰＴＯＳＥ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月９日（２００７．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６２１８０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５５９９６
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０９１２４０８７）アルファプトーゼ ゲーエムベーハー (3)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＰＨＡＰＴＯＳＥ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
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