ドライパウダー吸入器で使用するためのソフトステロイド組成物
薬物及び薬物の製造方法を開示する。前記薬物はソフトステロイドを含有し、ドライパウダー吸入器による投与に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソフトステロイドを含む組成物、およびその製造方法に関する。特に、本発明はドライパウダー吸入器での投与に適したソフトステロイド系の薬剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドは、いくつかの遺伝子の転写を刺激することによって効果を表し、種々の細胞作用を生み出し、異なったステロイドは異なった遺伝子を活性化する。したがって、ステロイドは広範囲の治療に使用できる。特に、グルココルチコイドのような従来のコルチコステロイドは、炎症性の容態およびアレルギーの治療のための抗炎症薬として一般に使用されてきた。
【０００３】
ステロイド治療は、加圧定量吸入器およびドライパウダー吸入器の使用を含む吸入技術の使用によってしばしば行われる。そのような投与技術は、薬剤がまず消化器系を通過しなければならない経口投与とは反対に、薬剤が肺胞を通じて直接血流中に送られるという利点がある。吸入技術による投与は、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、喘息などのような肺系統の疾病の治療において、気道内の作用部位に薬剤が直接送達されるというもう一つの利点を提供する。この例は、抗炎症剤としてのコルチコステロイド・ブデソナイドの使用であり、この薬剤は、喘息治療用のドライパウダー吸入器でもっとも一般的に使用される。
【０００４】
しかし、従来のステロイド系の薬剤は、その有用性を厳しく限定する望ましくない副作用を起こしかねない。視床下部の下垂体副腎（ＨＰＡ）軸の抑圧からくる結果の他に、体液および電解質の異常、高血圧、高血糖症、感染感受性の増加、骨粗しょう症、筋疾患、行動障害、白内障、成長停止および脂肪配分のような合併症によっても、コルチコステロイドによる長期の治療が制限される。
【０００５】
ソフトドラッグというのは、治療効果を発揮した後、予測可能な代謝を受けて、不活性な代謝産物へ代謝される薬剤を使う新しい治療概念である。したがって、それは、要求される効果の他に、分子が不活性化あるいは無毒化されるべき好ましい方法を分子のなかにつくりあげることによって設計される。理想的には、分子は作用部位（例えば肺）に送達され、つづいて吸収中に不活性化されて副作用の可能性を低下させる。
【０００６】
最近、ソフトステロイド(soft steroid)として一般に知られる新しい種類のアンドロステン系のステロイドが開発され、これは付随するひどい全身的な副作用なしに、従来のコルチコステロイドと同等の抗炎症作用を発揮する。抗炎症作用を持つソフトステロイドの例は、ＵＳ−Ａ−４７１０４９５、ＥＰ−Ｂ−０３３４８５３およびＵＳ−Ａ−５９８１５１７に開示されている。
【０００７】
喘息治療において従来のステロイドを投与するためには、エタノールのような或る種の水系溶媒を含む揮発性の噴霧剤を使った加圧定量吸入器が、ドライパウダー吸入器以上に、好まれて使われる傾向にある。
【０００８】
エチプレドノール・ジクロアセテートのような、ブデソナイドの代わりになるソフトステロイドは、薬剤として潜在的に有用であるが、水系溶媒を含む加圧計量投与吸入器を通じて投与された場合、そのようなソフトステロイド系薬剤は、伝統的な溶媒中で不安定であるために、処方するのが難しいことが分かっている。さらに、従来のドライパウダー処方に基づくソフトステロイド薬剤は、喘息治療用のドライパウダー吸入器に使われた場合、効力が低いであろう。
【特許文献１】米国特許公開公報第４７１０４９５号
【特許文献２】欧州特許公報第０３３４８５３号
【特許文献３】米国特許公開公報第５９８１５１７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、ドライパウダー吸入器のような吸入技術によって患者へ投薬する薬剤として配合されたときに、優れた安定性を示しおよび気道内において作用部位へ医薬を送達する高い効力を示すことができるソフトステロイド系処方を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含み、ドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤に関し、ここで、その少なくとも一種のソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その少なくとも一種の賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均体積平均径をもつ。
【００１１】
本発明はさらに、ドライパウダー吸入器中での使用に適した薬剤の製造法に関し、該方法はソフトステロイドの粒子および賦形剤の粒子を混合することを含み、この際そのソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。また本発明は、ドライパウダー吸入器によって投与される薬剤で哺乳動物を治療する方法に関し、ここで、前記薬剤はソフトステロイドの粒子および賦形剤の粒子を含み、この際そのソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物の治療用薬剤を製造するための組成物の使用に関し、ここで、該組成物は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子を含み、そのソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１３】
本発明はさらに、ソフトステロイドの粒子および賦形剤の粒子から成る組成物を包含する。前記ステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、前記賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１４】
ドライパウダー吸入器で使用するためのソフトステロイド系薬剤の効力は、ソフトステロイドおよび付随する賦形剤の両者を一定の範囲の粒子径に調整した薬剤を製造することによって改善できることがわかった。
【００１５】
一つの観点において、本発明は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子を含む、ドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤を提供し、ここで、そのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤の粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１６】
別の観点において、本発明はドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤の製造法を提供し、ここにその方法はソフトステロイドの粒子および賦形剤の粒子を混合することを含み、この際そのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤の粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１７】
別の観点において、本発明はドライパウダー吸入器によって投与される薬剤で哺乳動物を治療する方法を提供し、ここにそのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１８】
別の観点において、本発明は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子を含む組成物を提供し、ここにそのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１９】
別の観点において、本発明は哺乳動物の治療用薬剤を製造するための組成物の使用を提供し、ここにその組成物は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子を含み、ここにそのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤の粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００２０】
別の観点において、本発明は哺乳動物における気道または肺の疾患あるいは障害の治療への組成物の使用を提供し、ここにその組成物は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子から成り、ここにそのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤の粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００２１】
本発明の薬剤は、ブリスターおよびカプセル・カートリッジをもつもののような予備計量された吸入器を含むドライパウダー吸入器を用いて、およびエアマックス（アイバックス・コーポレーションの商標）吸入器のような定量吸入器を用いて、経鼻あるいは経口での投与のために処方できる。
【００２２】
この薬剤は、好ましくは喘息のような気道または肺系統の疾病あるいは障害の治療のために、好ましくはヒトに投与される。
【００２３】
改善された効果に対する可能性のある説明として（限定を意図しない）、微粒子画分（ＦＰＦ）、すなわち下気道に達しそうな薬剤のパーセンテージは、従前の薬剤を従来の配合で使用する場合の通常条件下では、ソフトステロイドが満足な治療効果を発揮するのには低過ぎると考えられる。しかし、本発明にかかる薬剤を吸入した場合は、ソフトステロイドは肺下部に容易に流入し、それによって肺のなかの非常に多くの潜在的接触部位と接触する。ソフトステロイドが肺の中のより多くの部位と接触することによって、本発明の薬剤は従前の薬剤より改善された効果を示すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
ドライパウダー吸入器によって送達されるとき、向上した効果をもつソフトステロイド薬剤を提供するためには、ソフトステロイドおよびそれに付随する賦形剤の両者が調節された範囲の粒子径になるように提供しなければならない。ソフトステロイド粒子の体積平均径（ＶＭＤ）は、平均で約２０マイクロメーター未満でなければならず、一方、賦形剤粒子のＶＭＤは平均して約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲にあるべきである。この範囲内で製造された薬剤では、ソフトステロイドを吸入によって投与でき、ソフトステロイド粒子は吸入された空気流によって肺内に深く導入される。したがって、そのような処方は、ソフトステロイドの超微粒子画分を、送達ごとの投与量の均一性高く投与できる、ドライパウダー吸入器による薬剤の送達を可能にする。
【００２５】
種々のアンドロステロン系のソフトステロイドが、ＵＳ−５９８１５１７に開示されており、ここに全文を参照として引用する。これは本発明での使用に適した範囲のソフトステロイドを開示しているが、本発明は、それらの化合物だけに限定されない。
【００２６】
本発明の薬剤の一部であるソフトステロイドは、下記の構造式で定義されるものから構成される：
【化１】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換か、または、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルフォニルから成る群から選ばれた一つの置換基をもつ、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化２】
Ｒ4は水素、フルオロあるいはクロロ、
Ｒ5は水素、フルオロ、クロロあるいはメチル、
Ｒ6は水素、クロロあるいはメチル、 Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンあるいはβ−クロロメチレン、
および環Ａの中の点線は１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【００２７】
この群の化合物中では、下記のサブグループが好ましい：
（１）Ｒ3がＨ、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、
（２）Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、および
（３）Ｒ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、 α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物。
【００２８】
特に好ましい化合物は、下記の構造的特徴を一つ以上もつものである：
（１）Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチル、 好ましくはＲ1が無置換のアルキル、特に好ましくはＲ1がエチルあるいはメチルである、
（２）Ｘが−Ｏ−である、
（３）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
（４）１，２−結合が不飽和、特にＲ3、Ｒ4およびＲ5の変数が前節に記載された好ましいものであるとき。
【００２９】
特に好ましい化合物の一つの群は、下記の構造式によって定義される：
【化３】
ここにＲ11はメチル、エチル、 イソプロピルあるいはクロロメチル、好ましくはＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【００３０】
非常に好ましいソフトステロイド化合物は、エチプレドノール・ジクロアセテート（ＥＤＡ）として知られる１７α−ジクロロアセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチルであり、それは下記の構造式で定義される：
【化４】
【００３１】
別の非常に好ましいソフトステロイド化合物は、ロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ）として知られる１７α−エトキシカルボニルオキシ―１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチルであり、それは下記の構造式で定義される：
【化５】
【００３２】
本発明の式の一部であり得るソフトステロイドの別の群は、下記の構造式で定義されるものを包含する：
【化６】
ここにＲ6はＨあるいはＣＨ3、好ましくはＲ6がＣＨ3である、そして残りの構造変数が上記に定義したとおりである。
【００３３】
この群の化合物のなかでは、下記のサブグループが好ましい：
（１）Ｒ3がＨ、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、
（２）Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、および
（３）Ｒ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、 α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物。
【００３４】
特に好ましい化合物は、下記の構造的特徴を一つ以上もつものである：
（１）Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチル、 好ましくはＲ1が無置換のアルキル、特に好ましくはＲ1がエチルあるいはメチルである、
（２）Ｘが−Ｏ−である、
（３）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
（４）１，２−結合が不飽和、好ましくはＲ3、Ｒ4およびＲ5の変数が前節に記載された好ましいものであるとき。特に最も好ましい誘導体は、下記の構造式によって定義される：
（５）
【化７】
ここにＲ11はメチル、エチル、 イソプロピルあるいはクロロメチル、Ｒ31はα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3、Ｒ41はＨあるいはＦおよびＲ51はＨあるいはＦ、特にＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【００３５】
本発明における使用に適した賦形剤の例は、単糖類、二糖類および多糖類およびそれらの誘導体、例えば乳糖、蔗糖、ぶどう糖、マンニトール、キシリトール、トレハロース、であるが、他の適当な賦形剤も使用できる。特に好ましい賦形剤は、乳糖一水和物である。
【００３６】
一つの利点は、ドライパウダー吸入器に適したソフトステロイド、好ましくはエトリプレノール・ジクロアセテートあるいはロテプレドノール・エタボネート、最も好ましくはエトリプレノール・ジクロアセテートを含む薬剤を提供することである。
【００３７】
本発明の各観点において、ソフトステロイド粒子の体積平均径は賦形剤粒子の直径より小さいことが好ましい。ソフトステロイド粒子の体積平均径は、賦形剤粒子の平均径の約３分の１未満であることが好ましい。ソフトステロイド粒子の体積平均径は、賦形剤粒子の平均径の約５分の１未満であることが特に好ましい。例えば、ソフトステロイド粒子の体積平均径が約１０μｍ未満であると、賦形剤粒子の体積平均径は少なくとも約５０μｍ、好ましくは少なくとも約８０μｍである。
【００３８】
ソフトステロイド粒子の少なくとも約５０重量％は、約１０μｍ未満の直径をもつことが好ましい。ソフトステロイド粒子の少なくとも約５０重量％は、約５μｍ未満の直径をもつことがより好ましい。ソフトステロイド粒子の少なくとも約５０重量％は、約３μｍ未満の直径をもつことが最も好ましい。例えば、ソフトステロイド粒子が約１．５ないし３μｍの体積平均径をもつとき、その粒子の少なくとも９０重量％は、約３μｍ未満の平均径をもつであろう。
【００３９】
賦形剤粒子の少なくとも約３０重量％は、１００μｍ未満の直径をもつことが好ましく、賦形剤粒子の少なくとも約５０重量％は、５００μｍ未満の平均径をもつことが好ましい。約１０μｍ未満の直径をもつ賦形剤粒子は、５０重量％以下であることが好ましい。たとえば、賦形剤粒子が約６０ないし１００μｍの体積平均径をもつとき、約１０μｍ未満の直径をもつ粒子は、約５ないし１５重量％である。
【００４０】
別の利点は、ドライパウダー吸入器を通じて送達されることができ、送達ごとの投与量の均一性に優れた薬剤を提供することである。
【００４１】
好ましい実施態様のさらに別の利点は、吸入送達において、薬剤の投与に関し優れた効力を提供し、それによってその治療指数を増加させることである。
【００４２】
好都合なことに、本発明に係る薬剤は、従来のステロイドに基づく代替品に比べて、ソフトステロイド活性化合物の存在によって、低下した毒性をもち、そのためその治療指数をさらに向上させる。
【００４３】
別の利点は、そのドライパウダー製剤中への混和によって薬剤の安定性が向上することである。
【００４４】
別の利点は、そのドライパウダー吸入器へ取り込むことによって薬剤の安定性がさらに向上することである。
【００４５】
ここに開示した処方およびその製造法のさらなる特徴および利点は、図面および詳細な説明中での開示によって、当業者にさらに自明となるであろう。
【００４６】
本発明の最初の実施態様は、例えばドライパウダー吸入器を通じて投与され、局所あるいは全身性の効果を発揮する薬剤として使用されるソフトステロイドを含む処方を提供し、そのソフトステロイドは適切な賦形剤とともに均一に混合されている。
【００４７】
ソフトステロイド粒子および賦形剤粒子の均一な混合物の調製は、従来の公知技術で二種の粒子の集団を単に混合することによって達成される。粒子の混合は、拡散性のせん断あるいは対流性混合、好ましくは動的混合によって一般的に行われる。
【００４８】
典型的には、均一な混合は、ソフトステロイドを既知の粒子径まで（例えば、図１および図４を参照）公知の技術によって微粒子化あるいは別の手段で粒子径を減じることにより、その後、従来の方法で賦形剤粒子を別に調製して、所望の粒子径を得る（例えば、図２を参照）ことにより達成される。微粒子化したソフトステロイド粒子をつぎに一般的に約２５０μｍのサイズの篩に通す。つぎに、この二種の粒子の集団を混合して、ソフトステロイド粒子を賦形剤粒子の間に分布させる。公知のタイプの動的混合技術を使うのが好ましい。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様は、賦形剤粒子に対して、約５０％以下の範囲、好ましくは約１ないし約１０％の範囲、最も好ましくは約３ないし約７％の範囲の濃度のソフトステロイド粒子を含む。ソフトステロイドおよび賦形剤の粒子の均一な分布は、図３の走査電子顕微鏡写真で見ることができる。これは、混合物の種々の場所から採った試料のソフトステロイド濃度を測るという方法でも評価される。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様は、約２０マイクロメーター未満の体積平均径（ＶＭＤ）をもつソフトステロイド粒子、好ましくは約１０マイクロメーター未満のＶＭＤをもつソフトステロイド粒子、より好ましくは約５マイクロメーター未満のＶＭＤをもつソフトステロイド粒子を含むべきであり、ソフトステロイド粒子の平均ＶＭＤは約１．５ないし２．５であるのが最も好ましい。所望のＶＭＤのソフトステロイド粒子は、微粒子化、結晶化、蒸気からの凝縮、噴霧乾燥、冷凍乾燥および他の適切な公知の方法のうちのどれによっても得られる。
【００５１】
さらに、本発明の好ましい実施態様は、約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲、好ましくは約１５ないし約２５０マイクロメーターの範囲、最も好ましくは約２０ないし約１００マイクロメーターの範囲のＶＭＤをもつ賦形剤粒子を含むべきである。正確なＶＭＤの賦形剤粒子は、微粒子化、結晶化、蒸気からの凝縮、噴霧乾燥、冷凍乾燥および他の適切な公知の方法のうちのどれによっても得られる。さらに、種々の等級の賦形剤を混合して、正確な範囲の粒子径を得ることができ、また大きい賦形剤粒子を摩砕あるいは粉砕し、つぎに混合物を種々のサイズ範囲の篩にかけて分画することもできる。
【００５２】
粒子の体積平均径は、例えば粒子流で阻止されたとき、検出器上に回折パターンをつくるヘリウム・ネオンレーザーの使用によって、公知のレーザー回折技術によるような従来の光散乱技術で測定できる。コンピューターでコード化された演算法を使って、この回折パターンを粒子径のデータに翻訳することができる。
【００５３】
本発明の好ましい処方の好ましい送達投与量において、１０ないし５０００マイクログラム、好ましくは１００ないし５００マイクログラム、最も好ましくは約２００マイクログラムの活性化合物が投与あたり送達されるであろう。
【００５４】
すなわち、本発明の好ましい処方は、ドライパウダー吸入器を通じて、ソフトステロイドの超微粒子画分における送達あたり投与量を、均一性高く送達することができる。
【００５５】
本発明の乾式組成物は、ソフトステロイドと水性溶媒から成る組成物に比べて、驚くほど安定である。例えば、本発明による５重量％ＥＤＡ／９５重量％乳糖の乾式混合物（ＥＤＡの体積平均径１．５８μｍ／乳糖の体積平均径８０μｍ）は、４０℃／７５％ＲＨで一ケ月以上安定であることがわかった。それに比べて、２重量％のＥＤＡをａ）純メタノール、ｂ）純エタノール、ｃ）メタノール＋１０重量％水（ｐＨ４．５）およびｄ）エタノール＋１０重量％水（ｐＨ４．５）に溶解して調製した溶液は、それぞれ２日間、２日間、４日間、４日間、安定であった。
【００５６】
当業者は、上記の記載を使って、本発明を最高の程度に利用できると思われるが、本発明をさらに例示の方法によって説明する。実施例は単に例示として提供されるものであり、請求項の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５７】
［実施例１］
粉末ＥＤＡの調製
エチプレドノール・ジクロアセテート（ＥＤＡ）の集団を、本発明への使用のために粗原料から調製した。供給されたこの粗原料は、まず微粒子化して粒子の集団が１．５ないし１．７μｍの平均体積平均径をもつ粉末を提供し、つぎに２５０μｍの篩を通して、シンパテックＨＥＬＯＳＢＦマジック・パーチクル・アナライザーを使って従来の光散乱乾式分散法で測定したとき、１．８μｍの体積平均径をもつＥＤＡ粒子の集団から成る粉末を製造した。微粒子化したエチプレドノール・ジクロアセテートの典型的なバッチの走査電子顕微鏡写真を図１に示す。微粒子化したエチプレドノール・ジクロアセテートのいくつかのバッチ（batches）の粒子径分布を図４に示す。
【００５８】
篩を通過した粉末は、もう一度分析したが、１０μｍ未満の平均径をもつ粒子１００％から成り、粒子の９０％以上は３μｍ未満の平均径をもつことがわかった。この粉末は、ヘリウム比重計で測定して１．３ｇｃｍ-3の真密度をもっていた。
【００５９】
［実施例２］
粉末乳糖の調製
α−乳糖一水和物粒子の集団を、本発明への使用のために粗原料から調製した。粗原料をまず結晶化し、粉砕し篩にかけて、粒子の集団が約８０μｍの平均径をもち、粒子の約１０％が１０μｍ未満の平均径をもつ粉末を提供した。乳糖の典型的なバッチの走査電子顕微鏡写真を図２に示す。レーザー回折で測定した乳糖のいくつかのバッチの粒子径分布を、表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】
［実施例３］
ＥＤＡ／乳糖混合物の調製
実施例１で生成した篩い済みの粒子を、８０μｍの平均粒子径および１０．５％の微粒子濃度（％＜１０μｍ）をもつ乳糖粒子の集団と混合して、４．７重量％のＥＤＡおよび９５．３重量％のα−乳糖から成る２．５ｋｇの混合物を調製した。この粒子を約５０％の頭部空間をもつ６リットルのステンレス・スチール製の容器内でターブラＴ１０Ｂを使って２０分間３２ｒｐｍで動的混合にかけた。この混合物をつぎに３５５μｍの篩に通して、本発明の均一な混合物を生成した。この混合物の典型的なバッチの走査電子顕微鏡写真を図３に示す。
【００６２】
［実施例４］
薬学的試験
均一混合物の三つのサンプルを、０．７３〜０．７７ｇの充填重量範囲で、三個の多投与ドライパウダー吸入器エアマックスに充填し、各吸入器あたり２００回以上発射した。
【００６３】
各吸入器からの送達投与量の生涯均一性は、４リットルの体積の装置中での４ｋＰａの圧力低下で、装置寿命のはじめに３回、中間で４回、終わりで３回、合計１０回の単一投与量を放出することによって試験した。収集した医薬をつぎに回収し、ＨＰＬＣ分析を使って分析した。
【００６４】
混合物中のＥＤＡの空気力学的粒子径分布は、送達投与量測定と同じ条件を使って、多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）で測定した。ＭＳＬＩの各段階で沈殿した医薬は、つぎに回収し、ＨＰＬＣ分析を使って定量した。
【００６５】
混合物６バッチの薬学的結果を表２に表示する。
【表２】
【００６６】
各吸入器からの薬学的なデータは、混合物を含む各吸入器が一貫して作動あたりの目標ＥＤＡ投与量を送達することを示した。相対標準偏差は約８〜１１％であり、これは他のドライパウダー吸入器のＲＳＤ（約２０％）よりかなり低く、この混合物が吸入器の寿命の間、精密で正確な投与量の送達を行うことを示唆する。混合物の各バッチは、典型的に５０％の微粒子画分をもたらし、これは他のドライパウダー吸入器のＦＰＦ（約２５％）よりかなり高い。したがって、この組成物は喘息治療のためのソフトステロイドの投与に非常に適する。
【００６７】
［実施例５］
［安定性の試験]
均一混合物を含むエアマックス多投与量ドライパウダー吸入器を、加速条件、すなわち４０℃／７５％相対湿度で一ケ月間、無保護で貯蔵した。吸入器をつぎに広範な薬学的試験にかけた。
【００６８】
表３に加速条件で一ケ月間貯蔵する前と後の混合物の結果を示す。
【表３】
【００６９】
この結果は、吸入器が、貯蔵前の吸入器と同じように、送達投与量の均一性の点で一貫性があり、正確であり、微粒子画分の点で有効であることを示している。加速条件に一ケ月間暴露した後でも混合物の性能に劣化はない。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】２０００倍での微粒子化されたエチプレドナール・ジクロアセテート（ＥＤＡ）を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図２】２００倍の典型的なラクトースの画分を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図３】１００倍での乳糖およびソフトステロイドであるエチプレドノールを含む典型的な混合物を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図４】エチプレドナール・ジクロアセテートの数種の画分の粒子径分布である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソフトステロイドを含む組成物、およびその製造方法に関する。特に、本発明はドライパウダー吸入器での投与に適したソフトステロイド系の薬剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドは、いくつかの遺伝子の転写を刺激することによって効果を表し、種々の細胞作用を生み出し、異なったステロイドは異なった遺伝子を活性化する。したがって、ステロイドは広範囲の治療に使用できる。特に、グルココルチコイドのような従来のコルチコステロイドは、炎症性の容態およびアレルギーの治療のための抗炎症薬として一般に使用されてきた。
【０００３】
ステロイド治療は、加圧定量吸入器およびドライパウダー吸入器の使用を含む吸入技術の使用によってしばしば行われる。そのような投与技術は、薬剤がまず消化器系を通過しなければならない経口投与とは反対に、薬剤が肺胞を通じて直接血流中に送られるという利点がある。吸入技術による投与は、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、喘息などのような肺系統の疾病の治療において、気道内の作用部位に薬剤が直接送達されるというもう一つの利点を提供する。この例は、抗炎症剤としてのコルチコステロイド・ブデソナイドの使用であり、この薬剤は、喘息治療用のドライパウダー吸入器でもっとも一般的に使用される。
【０００４】
しかし、従来のステロイド系の薬剤は、その有用性を厳しく限定する望ましくない副作用を起こしかねない。視床下部の下垂体副腎（ＨＰＡ）軸の抑圧からくる結果の他に、体液および電解質の異常、高血圧、高血糖症、感染感受性の増加、骨粗しょう症、筋疾患、行動障害、白内障、成長停止および脂肪配分のような合併症によっても、コルチコステロイドによる長期の治療が制限される。
【０００５】
ソフトドラッグというのは、治療効果を発揮した後、予測可能な代謝を受けて、不活性な代謝産物へ代謝される薬剤を使う新しい治療概念である。したがって、それは、要求される効果の他に、分子が不活性化あるいは無毒化されるべき好ましい方法を分子のなかにつくりあげることによって設計される。理想的には、分子は作用部位（例えば肺）に送達され、つづいて吸収中に不活性化されて副作用の可能性を低下させる。
【０００６】
最近、ソフトステロイド(soft steroid)として一般に知られる新しい種類のアンドロステン系のステロイドが開発され、これは付随するひどい全身的な副作用なしに、従来のコルチコステロイドと同等の抗炎症作用を発揮する。抗炎症作用を持つソフトステロイドの例は、ＵＳ−Ａ−４７１０４９５、ＥＰ−Ｂ−０３３４８５３およびＵＳ−Ａ−５９８１５１７に開示されている。
【０００７】
喘息治療において従来のステロイドを投与するためには、エタノールのような或る種の水系溶媒を含む揮発性の噴霧剤を使った加圧定量吸入器が、ドライパウダー吸入器以上に、好まれて使われる傾向にある。
【０００８】
エチプレドノール・ジクロアセテートのような、ブデソナイドの代わりになるソフトステロイドは、薬剤として潜在的に有用であるが、水系溶媒を含む加圧計量投与吸入器を通じて投与された場合、そのようなソフトステロイド系薬剤は、伝統的な溶媒中で不安定であるために、処方するのが難しいことが分かっている。さらに、従来のドライパウダー処方に基づくソフトステロイド薬剤は、喘息治療用のドライパウダー吸入器に使われた場合、効力が低いであろう。
【特許文献１】米国特許公開公報第４７１０４９５号
【特許文献２】欧州特許公報第０３３４８５３号
【特許文献３】米国特許公開公報第５９８１５１７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、ドライパウダー吸入器のような吸入技術によって患者へ投薬する薬剤として配合されたときに、優れた安定性を示しおよび気道内において作用部位へ医薬を送達する高い効力を示すことができるソフトステロイド系処方を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含み、ドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤に関し、ここで、その少なくとも一種のソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その少なくとも一種の賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均体積平均径をもつ。
【００１１】
本発明はさらに、ドライパウダー吸入器中での使用に適した薬剤の製造法に関し、該方法はソフトステロイドの粒子および賦形剤の粒子を混合することを含み、この際そのソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。また本発明は、ドライパウダー吸入器によって投与される薬剤で哺乳動物を治療する方法に関し、ここで、前記薬剤はソフトステロイドの粒子および賦形剤の粒子を含み、この際そのソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物の治療用薬剤を製造するための組成物の使用に関し、ここで、該組成物は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子を含み、そのソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１３】
本発明はさらに、ソフトステロイドの粒子および賦形剤の粒子から成る組成物を包含する。前記ステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、前記賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１４】
ドライパウダー吸入器で使用するためのソフトステロイド系薬剤の効力は、ソフトステロイドおよび付随する賦形剤の両者を一定の範囲の粒子径に調整した薬剤を製造することによって改善できることがわかった。
【００１５】
一つの観点において、本発明は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子を含む、ドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤を提供し、ここで、そのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤の粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１６】
別の観点において、本発明はドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤の製造法を提供し、ここにその方法はソフトステロイドの粒子および賦形剤の粒子を混合することを含み、この際そのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤の粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１７】
別の観点において、本発明はドライパウダー吸入器によって投与される薬剤で哺乳動物を治療する方法を提供し、ここにそのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１８】
別の観点において、本発明は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子を含む組成物を提供し、ここにそのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００１９】
別の観点において、本発明は哺乳動物の治療用薬剤を製造するための組成物の使用を提供し、ここにその組成物は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子を含み、ここにそのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤の粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００２０】
別の観点において、本発明は哺乳動物における気道または肺の疾患あるいは障害の治療への組成物の使用を提供し、ここにその組成物は一種のソフトステロイドの粒子および一種の賦形剤の粒子から成り、ここにそのステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の平均体積平均径をもち、その賦形剤の粒子は約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲の平均平均径をもつ。
【００２１】
本発明の薬剤は、ブリスターおよびカプセル・カートリッジをもつもののような予備計量された吸入器を含むドライパウダー吸入器を用いて、およびエアマックス（アイバックス・コーポレーションの商標）吸入器のような定量吸入器を用いて、経鼻あるいは経口での投与のために処方できる。
【００２２】
この薬剤は、好ましくは喘息のような気道または肺系統の疾病あるいは障害の治療のために、好ましくはヒトに投与される。
【００２３】
改善された効果に対する可能性のある説明として（限定を意図しない）、微粒子画分（ＦＰＦ）、すなわち下気道に達しそうな薬剤のパーセンテージは、従前の薬剤を従来の配合で使用する場合の通常条件下では、ソフトステロイドが満足な治療効果を発揮するのには低過ぎると考えられる。しかし、本発明にかかる薬剤を吸入した場合は、ソフトステロイドは肺下部に容易に流入し、それによって肺のなかの非常に多くの潜在的接触部位と接触する。ソフトステロイドが肺の中のより多くの部位と接触することによって、本発明の薬剤は従前の薬剤より改善された効果を示すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
ドライパウダー吸入器によって送達されるとき、向上した効果をもつソフトステロイド薬剤を提供するためには、ソフトステロイドおよびそれに付随する賦形剤の両者が調節された範囲の粒子径になるように提供しなければならない。ソフトステロイド粒子の体積平均径（ＶＭＤ）は、平均で約２０マイクロメーター未満でなければならず、一方、賦形剤粒子のＶＭＤは平均して約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲にあるべきである。この範囲内で製造された薬剤では、ソフトステロイドを吸入によって投与でき、ソフトステロイド粒子は吸入された空気流によって肺内に深く導入される。したがって、そのような処方は、ソフトステロイドの超微粒子画分を、送達ごとの投与量の均一性高く投与できる、ドライパウダー吸入器による薬剤の送達を可能にする。
【００２５】
種々のアンドロステロン系のソフトステロイドが、ＵＳ−５９８１５１７に開示されており、ここに全文を参照として引用する。これは本発明での使用に適した範囲のソフトステロイドを開示しているが、本発明は、それらの化合物だけに限定されない。
【００２６】
本発明の薬剤の一部であるソフトステロイドは、下記の構造式で定義されるものから構成される：
【化１】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換か、または、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルフォニルから成る群から選ばれた一つの置換基をもつ、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化２】
Ｒ4は水素、フルオロあるいはクロロ、
Ｒ5は水素、フルオロ、クロロあるいはメチル、
Ｒ6は水素、クロロあるいはメチル、 Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンあるいはβ−クロロメチレン、
および環Ａの中の点線は１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【００２７】
この群の化合物中では、下記のサブグループが好ましい：
（１）Ｒ3がＨ、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、
（２）Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、および
（３）Ｒ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、 α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物。
【００２８】
特に好ましい化合物は、下記の構造的特徴を一つ以上もつものである：
（１）Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチル、 好ましくはＲ1が無置換のアルキル、特に好ましくはＲ1がエチルあるいはメチルである、
（２）Ｘが−Ｏ−である、
（３）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
（４）１，２−結合が不飽和、特にＲ3、Ｒ4およびＲ5の変数が前節に記載された好ましいものであるとき。
【００２９】
特に好ましい化合物の一つの群は、下記の構造式によって定義される：
【化３】
ここにＲ11はメチル、エチル、 イソプロピルあるいはクロロメチル、好ましくはＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【００３０】
非常に好ましいソフトステロイド化合物は、エチプレドノール・ジクロアセテート（ＥＤＡ）として知られる１７α−ジクロロアセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチルであり、それは下記の構造式で定義される：
【化４】
【００３１】
別の非常に好ましいソフトステロイド化合物は、ロテプレドノール・エタボネート（ＬＥ）として知られる１７α−エトキシカルボニルオキシ―１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチルであり、それは下記の構造式で定義される：
【化５】
【００３２】
本発明の式の一部であり得るソフトステロイドの別の群は、下記の構造式で定義されるものを包含する：
【化６】
ここにＲ6はＨあるいはＣＨ3、好ましくはＲ6がＣＨ3である、そして残りの構造変数が上記に定義したとおりである。
【００３３】
この群の化合物のなかでは、下記のサブグループが好ましい：
（１）Ｒ3がＨ、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、
（２）Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、および
（３）Ｒ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、 α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2、Ｒ4がＨあるいはＦおよびＲ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物。
【００３４】
特に好ましい化合物は、下記の構造的特徴を一つ以上もつものである：
（１）Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチル、 好ましくはＲ1が無置換のアルキル、特に好ましくはＲ1がエチルあるいはメチルである、
（２）Ｘが−Ｏ−である、
（３）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
（４）１，２−結合が不飽和、好ましくはＲ3、Ｒ4およびＲ5の変数が前節に記載された好ましいものであるとき。特に最も好ましい誘導体は、下記の構造式によって定義される：
（５）
【化７】
ここにＲ11はメチル、エチル、 イソプロピルあるいはクロロメチル、Ｒ31はα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3、Ｒ41はＨあるいはＦおよびＲ51はＨあるいはＦ、特にＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【００３５】
本発明における使用に適した賦形剤の例は、単糖類、二糖類および多糖類およびそれらの誘導体、例えば乳糖、蔗糖、ぶどう糖、マンニトール、キシリトール、トレハロース、であるが、他の適当な賦形剤も使用できる。特に好ましい賦形剤は、乳糖一水和物である。
【００３６】
一つの利点は、ドライパウダー吸入器に適したソフトステロイド、好ましくはエトリプレノール・ジクロアセテートあるいはロテプレドノール・エタボネート、最も好ましくはエトリプレノール・ジクロアセテートを含む薬剤を提供することである。
【００３７】
本発明の各観点において、ソフトステロイド粒子の体積平均径は賦形剤粒子の直径より小さいことが好ましい。ソフトステロイド粒子の体積平均径は、賦形剤粒子の平均径の約３分の１未満であることが好ましい。ソフトステロイド粒子の体積平均径は、賦形剤粒子の平均径の約５分の１未満であることが特に好ましい。例えば、ソフトステロイド粒子の体積平均径が約１０μｍ未満であると、賦形剤粒子の体積平均径は少なくとも約５０μｍ、好ましくは少なくとも約８０μｍである。
【００３８】
ソフトステロイド粒子の少なくとも約５０重量％は、約１０μｍ未満の直径をもつことが好ましい。ソフトステロイド粒子の少なくとも約５０重量％は、約５μｍ未満の直径をもつことがより好ましい。ソフトステロイド粒子の少なくとも約５０重量％は、約３μｍ未満の直径をもつことが最も好ましい。例えば、ソフトステロイド粒子が約１．５ないし３μｍの体積平均径をもつとき、その粒子の少なくとも９０重量％は、約３μｍ未満の平均径をもつであろう。
【００３９】
賦形剤粒子の少なくとも約３０重量％は、１００μｍ未満の直径をもつことが好ましく、賦形剤粒子の少なくとも約５０重量％は、５００μｍ未満の平均径をもつことが好ましい。約１０μｍ未満の直径をもつ賦形剤粒子は、５０重量％以下であることが好ましい。たとえば、賦形剤粒子が約６０ないし１００μｍの体積平均径をもつとき、約１０μｍ未満の直径をもつ粒子は、約５ないし１５重量％である。
【００４０】
別の利点は、ドライパウダー吸入器を通じて送達されることができ、送達ごとの投与量の均一性に優れた薬剤を提供することである。
【００４１】
好ましい実施態様のさらに別の利点は、吸入送達において、薬剤の投与に関し優れた効力を提供し、それによってその治療指数を増加させることである。
【００４２】
好都合なことに、本発明に係る薬剤は、従来のステロイドに基づく代替品に比べて、ソフトステロイド活性化合物の存在によって、低下した毒性をもち、そのためその治療指数をさらに向上させる。
【００４３】
別の利点は、そのドライパウダー製剤中への混和によって薬剤の安定性が向上することである。
【００４４】
別の利点は、そのドライパウダー吸入器へ取り込むことによって薬剤の安定性がさらに向上することである。
【００４５】
ここに開示した処方およびその製造法のさらなる特徴および利点は、図面および詳細な説明中での開示によって、当業者にさらに自明となるであろう。
【００４６】
本発明の最初の実施態様は、例えばドライパウダー吸入器を通じて投与され、局所あるいは全身性の効果を発揮する薬剤として使用されるソフトステロイドを含む処方を提供し、そのソフトステロイドは適切な賦形剤とともに均一に混合されている。
【００４７】
ソフトステロイド粒子および賦形剤粒子の均一な混合物の調製は、従来の公知技術で二種の粒子の集団を単に混合することによって達成される。粒子の混合は、拡散性のせん断あるいは対流性混合、好ましくは動的混合によって一般的に行われる。
【００４８】
典型的には、均一な混合は、ソフトステロイドを既知の粒子径まで（例えば、図１および図４を参照）公知の技術によって微粒子化あるいは別の手段で粒子径を減じることにより、その後、従来の方法で賦形剤粒子を別に調製して、所望の粒子径を得る（例えば、図２を参照）ことにより達成される。微粒子化したソフトステロイド粒子をつぎに一般的に約２５０μｍのサイズの篩に通す。つぎに、この二種の粒子の集団を混合して、ソフトステロイド粒子を賦形剤粒子の間に分布させる。公知のタイプの動的混合技術を使うのが好ましい。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様は、賦形剤粒子に対して、約５０％以下の範囲、好ましくは約１ないし約１０％の範囲、最も好ましくは約３ないし約７％の範囲の濃度のソフトステロイド粒子を含む。ソフトステロイドおよび賦形剤の粒子の均一な分布は、図３の走査電子顕微鏡写真で見ることができる。これは、混合物の種々の場所から採った試料のソフトステロイド濃度を測るという方法でも評価される。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様は、約２０マイクロメーター未満の体積平均径（ＶＭＤ）をもつソフトステロイド粒子、好ましくは約１０マイクロメーター未満のＶＭＤをもつソフトステロイド粒子、より好ましくは約５マイクロメーター未満のＶＭＤをもつソフトステロイド粒子を含むべきであり、ソフトステロイド粒子の平均ＶＭＤは約１．５ないし２．５であるのが最も好ましい。所望のＶＭＤのソフトステロイド粒子は、微粒子化、結晶化、蒸気からの凝縮、噴霧乾燥、冷凍乾燥および他の適切な公知の方法のうちのどれによっても得られる。
【００５１】
さらに、本発明の好ましい実施態様は、約１０ないし約１０００マイクロメーターの範囲、好ましくは約１５ないし約２５０マイクロメーターの範囲、最も好ましくは約２０ないし約１００マイクロメーターの範囲のＶＭＤをもつ賦形剤粒子を含むべきである。正確なＶＭＤの賦形剤粒子は、微粒子化、結晶化、蒸気からの凝縮、噴霧乾燥、冷凍乾燥および他の適切な公知の方法のうちのどれによっても得られる。さらに、種々の等級の賦形剤を混合して、正確な範囲の粒子径を得ることができ、また大きい賦形剤粒子を摩砕あるいは粉砕し、つぎに混合物を種々のサイズ範囲の篩にかけて分画することもできる。
【００５２】
粒子の体積平均径は、例えば粒子流で阻止されたとき、検出器上に回折パターンをつくるヘリウム・ネオンレーザーの使用によって、公知のレーザー回折技術によるような従来の光散乱技術で測定できる。コンピューターでコード化された演算法を使って、この回折パターンを粒子径のデータに翻訳することができる。
【００５３】
本発明の好ましい処方の好ましい送達投与量において、１０ないし５０００マイクログラム、好ましくは１００ないし５００マイクログラム、最も好ましくは約２００マイクログラムの活性化合物が投与あたり送達されるであろう。
【００５４】
すなわち、本発明の好ましい処方は、ドライパウダー吸入器を通じて、ソフトステロイドの超微粒子画分における送達あたり投与量を、均一性高く送達することができる。
【００５５】
本発明の乾式組成物は、ソフトステロイドと水性溶媒から成る組成物に比べて、驚くほど安定である。例えば、本発明による５重量％ＥＤＡ／９５重量％乳糖の乾式混合物（ＥＤＡの体積平均径１．５８μｍ／乳糖の体積平均径８０μｍ）は、４０℃／７５％ＲＨで一ケ月以上安定であることがわかった。それに比べて、２重量％のＥＤＡをａ）純メタノール、ｂ）純エタノール、ｃ）メタノール＋１０重量％水（ｐＨ４．５）およびｄ）エタノール＋１０重量％水（ｐＨ４．５）に溶解して調製した溶液は、それぞれ２日間、２日間、４日間、４日間、安定であった。
【００５６】
当業者は、上記の記載を使って、本発明を最高の程度に利用できると思われるが、本発明をさらに例示の方法によって説明する。実施例は単に例示として提供されるものであり、請求項の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５７】
［実施例１］
粉末ＥＤＡの調製
エチプレドノール・ジクロアセテート（ＥＤＡ）の集団を、本発明への使用のために粗原料から調製した。供給されたこの粗原料は、まず微粒子化して粒子の集団が１．５ないし１．７μｍの平均体積平均径をもつ粉末を提供し、つぎに２５０μｍの篩を通して、シンパテックＨＥＬＯＳＢＦマジック・パーチクル・アナライザーを使って従来の光散乱乾式分散法で測定したとき、１．８μｍの体積平均径をもつＥＤＡ粒子の集団から成る粉末を製造した。微粒子化したエチプレドノール・ジクロアセテートの典型的なバッチの走査電子顕微鏡写真を図１に示す。微粒子化したエチプレドノール・ジクロアセテートのいくつかのバッチ（batches）の粒子径分布を図４に示す。
【００５８】
篩を通過した粉末は、もう一度分析したが、１０μｍ未満の平均径をもつ粒子１００％から成り、粒子の９０％以上は３μｍ未満の平均径をもつことがわかった。この粉末は、ヘリウム比重計で測定して１．３ｇｃｍ-3の真密度をもっていた。
【００５９】
［実施例２］
粉末乳糖の調製
α−乳糖一水和物粒子の集団を、本発明への使用のために粗原料から調製した。粗原料をまず結晶化し、粉砕し篩にかけて、粒子の集団が約８０μｍの平均径をもち、粒子の約１０％が１０μｍ未満の平均径をもつ粉末を提供した。乳糖の典型的なバッチの走査電子顕微鏡写真を図２に示す。レーザー回折で測定した乳糖のいくつかのバッチの粒子径分布を、表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】
［実施例３］
ＥＤＡ／乳糖混合物の調製
実施例１で生成した篩い済みの粒子を、８０μｍの平均粒子径および１０．５％の微粒子濃度（％＜１０μｍ）をもつ乳糖粒子の集団と混合して、４．７重量％のＥＤＡおよび９５．３重量％のα−乳糖から成る２．５ｋｇの混合物を調製した。この粒子を約５０％の頭部空間をもつ６リットルのステンレス・スチール製の容器内でターブラＴ１０Ｂを使って２０分間３２ｒｐｍで動的混合にかけた。この混合物をつぎに３５５μｍの篩に通して、本発明の均一な混合物を生成した。この混合物の典型的なバッチの走査電子顕微鏡写真を図３に示す。
【００６２】
［実施例４］
薬学的試験
均一混合物の三つのサンプルを、０．７３〜０．７７ｇの充填重量範囲で、三個の多投与ドライパウダー吸入器エアマックスに充填し、各吸入器あたり２００回以上発射した。
【００６３】
各吸入器からの送達投与量の生涯均一性は、４リットルの体積の装置中での４ｋＰａの圧力低下で、装置寿命のはじめに３回、中間で４回、終わりで３回、合計１０回の単一投与量を放出することによって試験した。収集した医薬をつぎに回収し、ＨＰＬＣ分析を使って分析した。
【００６４】
混合物中のＥＤＡの空気力学的粒子径分布は、送達投与量測定と同じ条件を使って、多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）で測定した。ＭＳＬＩの各段階で沈殿した医薬は、つぎに回収し、ＨＰＬＣ分析を使って定量した。
【００６５】
混合物６バッチの薬学的結果を表２に表示する。
【表２】
【００６６】
各吸入器からの薬学的なデータは、混合物を含む各吸入器が一貫して作動あたりの目標ＥＤＡ投与量を送達することを示した。相対標準偏差は約８〜１１％であり、これは他のドライパウダー吸入器のＲＳＤ（約２０％）よりかなり低く、この混合物が吸入器の寿命の間、精密で正確な投与量の送達を行うことを示唆する。混合物の各バッチは、典型的に５０％の微粒子画分をもたらし、これは他のドライパウダー吸入器のＦＰＦ（約２５％）よりかなり高い。したがって、この組成物は喘息治療のためのソフトステロイドの投与に非常に適する。
【００６７】
［実施例５］
［安定性の試験]
均一混合物を含むエアマックス多投与量ドライパウダー吸入器を、加速条件、すなわち４０℃／７５％相対湿度で一ケ月間、無保護で貯蔵した。吸入器をつぎに広範な薬学的試験にかけた。
【００６８】
表３に加速条件で一ケ月間貯蔵する前と後の混合物の結果を示す。
【表３】
【００６９】
この結果は、吸入器が、貯蔵前の吸入器と同じように、送達投与量の均一性の点で一貫性があり、正確であり、微粒子画分の点で有効であることを示している。加速条件に一ケ月間暴露した後でも混合物の性能に劣化はない。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】２０００倍での微粒子化されたエチプレドナール・ジクロアセテート（ＥＤＡ）を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図２】２００倍の典型的なラクトースの画分を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図３】１００倍での乳糖およびソフトステロイドであるエチプレドノールを含む典型的な混合物を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図４】エチプレドナール・ジクロアセテートの数種の画分の粒子径分布である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含む組成物であって、前記少なくとも一種のソフトステロイド粒子は、約２０マイクロメーター未満の体積平均径を持ち、前記少なくとも一種の賦形剤粒子は、約１０〜約１０００マイクロメーターの体積平均径を持つ、組成物。
【請求項２】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径より小さい、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径の約３分の１未満である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径の５分の１未満である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約１０μｍ未満の直径をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約５μｍ未満の直径をもつ、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約３μｍ未満の直径をもつ、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも９０重量％が、約３μｍ未満の直径をもつ、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が約１０μｍ未満である、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ソフトステロイド粒子が、約５μｍ以下の平均体積平均径をもつ、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ソフトステロイド粒子が、約０．５〜約５μｍの平均体積平均径をもつ、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ソフトステロイド粒子が、約１．５〜約３μｍの平均体積平均径をもつ、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記賦形剤粒子が、約１５〜約２５０μｍの範囲の平均体積平均径をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤粒子が、約２０〜約１００μｍの範囲の平均体積平均径をもつ、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記賦形剤粒子の少なくとも約３０重量％が１００μｍ未満の直径をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤粒子の約５０重量％以下が、約１０μｍ未満の直径をもつ、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記賦形剤粒子の少なくとも約５０重量％が、５００μｍ未満の直径をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、乾式の均一な混合物である、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、前記ソフトステロイド粒子および賦形剤粒子の混合によって形成される、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約５０重量％以下である、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約１〜約１０重量％の範囲にある、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約３〜約７重量％の範囲にある、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物：
【化１】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから成る群から選ばれた一個の置換基を含み、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化２】
であり、
Ｒ4は 水素、フルオロあるいはクロロであり、
Ｒ5は 水素、フルオロ、クロロあるいはメチルであり、
Ｒ6は 水素、クロロあるいはメチルであり、
Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−であり、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンあるいはβ−クロロメチレンであり、及び
環Ａ中の点線は、１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【請求項２４】
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3であるか、またはＲ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3であるか、またはＲ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ソフトステロイドが、下記の構造特性を一以上含む、請求項２３に記載の組成物：
（５）Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチルであり、特にＲ1が無置換のアルキル、さらにはＲ1がエチルあるいはメチルである、
（６）Ｘが−Ｏ−である、
（７）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
１，２−結合が不飽和である、および
（４）Ｒ6がＣｌである。
【請求項２６】
前記ソフトステロイドが下記の構造式で定義される、請求項２３に記載の組成物：
【化３】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、特にＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項２７】
前記ソフトステロイドがエチプレドノール・ジクロアセテートである、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ソフトステロイドがロテプレドノール・エタボネートである、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項２３に記載の組成物：
【化４】
式中、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3、特にＣＨ3、
Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから成る群から選ばれた一個の置換基を含み、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化５】
であり、
Ｒ4は 水素、フルオロあるいはクロロであり、
Ｒ5は 水素、フルオロ、クロロあるいはメチルであり、
Ｒ6は 水素、クロロあるいはメチルであり、
Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−であり、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレあるいはβ−クロロメチレンであり、及び
環Ａ中の点線は、１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【請求項３０】
前記ソフトステロイドが、下記のサブグループを包含する、請求項２３に記載の組成物：
（４）Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、または
（５）Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、または
（６）Ｒ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物。
【請求項３１】
前記ソフトステロイドが、下記の構造的特長の一つ以上を含む、請求項２３に記載の組成物：
（６）Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチルであり、特にＲ1が無置換のアルキル、さらにはＲ1がエチルあるいはメチルである、
（７）Ｘが−Ｏ−である、
（８）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
前記１，２−結合が不飽和である。
【請求項３２】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項２３に記載の組成物：
【化６】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3であり、特にＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項３３】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項２３に記載の組成物：
【化７】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、Ｒ31はα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ41はＨあるいはＦであり、Ｒ51はＨあるいはＦであり、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3であり、特にＲ11が メチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項３４】
前記賦形剤が、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、キシリトール、トレハロース、あるいは他の単糖類、二糖類あるいは多糖類あるいはそれらの誘導体の一以上を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記賦形剤が、乳糖一水和物である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含む、ドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤であって、前記少なくとも一種のソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の体積平均径をもち、前記少なくとも一種の賦形剤粒子は約１０〜約１０００マイクロメーターの体積平均径をもつ、薬剤。
【請求項３７】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径より小さい、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項３８】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径の約３分の１未満である、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項３９】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径の５分の１未満である、請求項３８に記載の薬剤。
【請求項４０】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約１０μｍ未満の直径をもつ、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項４１】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約５μｍ未満の直径をもつ、請求項４０に記載の薬剤。
【請求項４２】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約３μｍ未満の直径をもつ、請求項４１に記載の薬剤。
【請求項４３】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも９０重量％が、約３μｍ未満の直径をもつ、請求項４２に記載の薬剤。
【請求項４４】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が約１０μｍ未満である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項４５】
前記ソフトステロイド粒子が、約５μｍ以下の体積平均径をもつ、請求項４４に記載の薬剤。
【請求項４６】
前記ソフトステロイド粒子が、約０．５〜約５μｍの体積平均径をもつ、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４７】
前記ソフトステロイド粒子が、約１．５〜約３μｍの体積平均径をもつ、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４８】
前記賦形剤粒子が、約１５〜約２５０マイクロメーターの範囲の体積平均径をもつ、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項４９】
前記賦形剤粒子が、約２０〜約１００マイクロメーターの範囲の体積平均径をもつ、請求項４８に記載の薬剤。
【請求項５０】
前記賦形剤粒子の少なくとも約３０重量％が、１００μｍ未満の直径をもつ、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項５１】
前記賦形剤粒子の約５０重量％以下が、約１０μｍ未満の直径をもつ、請求項５０に記載の薬剤。
【請求項５２】
前記賦形剤粒子の少なくとも約５０重量％が、５００μｍ未満の直径をもつ、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項５３】
前記薬剤が、前記ソフトステロイド粒子および前記賦形剤粒子の乾式の均一な混合物を含むか、あるいはそれらから成る、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項５４】
前記薬剤が、前記ソフトステロイド粒子および賦形剤粒子を混合することによって形成される、請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５５】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約５０重量％以下である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項５６】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約１〜約１０重量％の範囲にある、請求項５５に記載の薬剤。
【請求項５７】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約３〜約７重量％の範囲にある、請求項５６に記載の薬剤。
【請求項５８】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項３６に記載の薬剤：
【化８】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから成る群から選ばれた一個の置換基を含み、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化９】
であり、
Ｒ4は 水素、フルオロあるいはクロロであり、
Ｒ5は 水素、フルオロ、クロロあるいはメチルであり、
Ｒ6は 水素、クロロあるいはメチルであり、
Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−であり、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンあるいはβ−クロロメチレンであり、及び
環Ａ中の点線は、１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【請求項５９】
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3であるか、または
Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3であるか、または
Ｒ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である、請求項５８に記載の薬剤。
【請求項６０】
前記ソフトステロイドが、下記の構造特性を一以上含む、請求項５９に記載の薬剤：
Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチルであり、特にＲ1が無置換のアルキル、さらにはＲ1がエチルあるいはメチルである、
Ｘが−Ｏ−である、
Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
１，２−結合が不飽和である、及び
Ｒ6がＣｌである。
【請求項６１】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項５８に記載の薬剤：
【化１０】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、特にＲ11はメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項６２】
前記ソフトステロイドが、エチプレドノール・ジクロアセテートである、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項６３】
前記ソフトステロイドが、ロテプレドノール・エタボネートである、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項６４】
前記ソフトステロイドが下記の構造式で定義される、請求項５８に記載の薬剤：
【化１１】
式中、Ｒ6は ＨあるいはＣＨ3、特にＣＨ3であり、
Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから成る群から選ばれた一個の置換基を含み、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化１２】
であり、
Ｒ4は 水素、フルオロあるいはクロロであり、
Ｒ5は 水素、フルオロ、クロロあるいはメチルであり、
Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−であり、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンあるいはβ−クロロメチレンであり、及び
環Ａ中の点線は、１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【請求項６５】
前記ソフトステロイドが、下記のサブグループ化合物
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、または
Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、
またはＲ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物
を含む、請求項５８に記載の薬剤。
【請求項６６】
前記ソフトステロイドが、下記の構造特性を一以上含む、請求項５８に記載の薬剤：
Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチルであり、特にＲ1が無置換のアルキル、さらにはＲ1がエチルあるいはメチルである、
Ｘが−Ｏ−である、
Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
１，２−結合が不飽和である。
【請求項６７】
前記ソフトステロイドが下記の構造式で定義される、請求項５８に記載の薬剤：
【化１３】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3である、特にＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項６８】
前記ソフトステロイドが下記の構造式で定義される、請求項５８に記載の薬剤：
【化１４】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、Ｒ31はα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ41はＨあるいはＦであり、Ｒ51はＨあるいはＦであり、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3であり、特にＲ11が メチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項６９】
前記賦形剤が、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、キシリトール、トレハロース、あるいは他の単糖類、二糖類あるいは多糖類あるいはそれらの誘導体の一以上を含む、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項７０】
前記賦形剤が、乳糖一水和物である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項７１】
請求項１に記載の組成物を含む薬剤。
【請求項７２】
請求項１に請求された組成物を含む、ドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤。
【請求項７３】
せん断あるいは動力学的混合条件下で、前記ソフトステロイドおよび前記賦形剤の粒子を混合することを含む、請求項３６に記載の薬剤を調製する方法。
【請求項７４】
ドライパウダー吸入器により投与される薬剤で哺乳動物を治療する方法であって、前記薬剤が少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含み、前記少なくとも一種のソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の体積平均径をもち、前記少なくとも一種の賦形剤粒子は約１０〜約１０００マイクロメーターの範囲の体積平均径をもつことを特徴とする方法。
【請求項７５】
前記薬剤が、喘息のような哺乳動物における気道あるいは肺系統の疾患あるいは障害の治療のために投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記薬剤が、前記哺乳動物に約１０〜約５０００マイクログラム量のソフトステロイドを送達する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記薬剤が、前記哺乳動物に約１００〜約５００マイクログラム量のソフトステロイドを送達する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記薬剤が、前記哺乳動物に約２００マイクログラム量のソフトステロイドを送達する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含む組成物の使用であって、哺乳動物の気道または肺の疾患あるいは障害の治療のための薬剤の調製において、前記少なくとも一種のソフトステロイド粒子が約２０マイクロメーター未満の体積平均径をもち、前記少なくとも一種の賦形剤粒子は約１０〜約１０００マイクロメーターの範囲の体積平均径をもつ、組成物の使用。
【請求項８０】
前記薬剤が、喘息治療用である、請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
前記賦形剤がソフトステロイドの安定性を向上させる、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項１】
少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含む組成物であって、前記少なくとも一種のソフトステロイド粒子は、約２０マイクロメーター未満の体積平均径を持ち、前記少なくとも一種の賦形剤粒子は、約１０〜約１０００マイクロメーターの体積平均径を持つ、組成物。
【請求項２】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径より小さい、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径の約３分の１未満である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径の５分の１未満である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約１０μｍ未満の直径をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約５μｍ未満の直径をもつ、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約３μｍ未満の直径をもつ、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも９０重量％が、約３μｍ未満の直径をもつ、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が約１０μｍ未満である、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ソフトステロイド粒子が、約５μｍ以下の平均体積平均径をもつ、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ソフトステロイド粒子が、約０．５〜約５μｍの平均体積平均径をもつ、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ソフトステロイド粒子が、約１．５〜約３μｍの平均体積平均径をもつ、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記賦形剤粒子が、約１５〜約２５０μｍの範囲の平均体積平均径をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤粒子が、約２０〜約１００μｍの範囲の平均体積平均径をもつ、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記賦形剤粒子の少なくとも約３０重量％が１００μｍ未満の直径をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤粒子の約５０重量％以下が、約１０μｍ未満の直径をもつ、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記賦形剤粒子の少なくとも約５０重量％が、５００μｍ未満の直径をもつ、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、乾式の均一な混合物である、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、前記ソフトステロイド粒子および賦形剤粒子の混合によって形成される、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約５０重量％以下である、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約１〜約１０重量％の範囲にある、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約３〜約７重量％の範囲にある、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物：
【化１】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから成る群から選ばれた一個の置換基を含み、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化２】
であり、
Ｒ4は 水素、フルオロあるいはクロロであり、
Ｒ5は 水素、フルオロ、クロロあるいはメチルであり、
Ｒ6は 水素、クロロあるいはメチルであり、
Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−であり、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンあるいはβ−クロロメチレンであり、及び
環Ａ中の点線は、１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【請求項２４】
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3であるか、またはＲ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3であるか、またはＲ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ソフトステロイドが、下記の構造特性を一以上含む、請求項２３に記載の組成物：
（５）Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチルであり、特にＲ1が無置換のアルキル、さらにはＲ1がエチルあるいはメチルである、
（６）Ｘが−Ｏ−である、
（７）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
１，２−結合が不飽和である、および
（４）Ｒ6がＣｌである。
【請求項２６】
前記ソフトステロイドが下記の構造式で定義される、請求項２３に記載の組成物：
【化３】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、特にＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項２７】
前記ソフトステロイドがエチプレドノール・ジクロアセテートである、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ソフトステロイドがロテプレドノール・エタボネートである、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項２３に記載の組成物：
【化４】
式中、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3、特にＣＨ3、
Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから成る群から選ばれた一個の置換基を含み、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化５】
であり、
Ｒ4は 水素、フルオロあるいはクロロであり、
Ｒ5は 水素、フルオロ、クロロあるいはメチルであり、
Ｒ6は 水素、クロロあるいはメチルであり、
Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−であり、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレあるいはβ−クロロメチレンであり、及び
環Ａ中の点線は、１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【請求項３０】
前記ソフトステロイドが、下記のサブグループを包含する、請求項２３に記載の組成物：
（４）Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、または
（５）Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、または
（６）Ｒ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物。
【請求項３１】
前記ソフトステロイドが、下記の構造的特長の一つ以上を含む、請求項２３に記載の組成物：
（６）Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチルであり、特にＲ1が無置換のアルキル、さらにはＲ1がエチルあるいはメチルである、
（７）Ｘが−Ｏ−である、
（８）Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
前記１，２−結合が不飽和である。
【請求項３２】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項２３に記載の組成物：
【化６】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3であり、特にＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項３３】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項２３に記載の組成物：
【化７】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、Ｒ31はα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ41はＨあるいはＦであり、Ｒ51はＨあるいはＦであり、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3であり、特にＲ11が メチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項３４】
前記賦形剤が、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、キシリトール、トレハロース、あるいは他の単糖類、二糖類あるいは多糖類あるいはそれらの誘導体の一以上を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記賦形剤が、乳糖一水和物である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含む、ドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤であって、前記少なくとも一種のソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の体積平均径をもち、前記少なくとも一種の賦形剤粒子は約１０〜約１０００マイクロメーターの体積平均径をもつ、薬剤。
【請求項３７】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径より小さい、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項３８】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径の約３分の１未満である、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項３９】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が、前記賦形剤粒子の平均径の５分の１未満である、請求項３８に記載の薬剤。
【請求項４０】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約１０μｍ未満の直径をもつ、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項４１】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約５μｍ未満の直径をもつ、請求項４０に記載の薬剤。
【請求項４２】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも５０重量％が、約３μｍ未満の直径をもつ、請求項４１に記載の薬剤。
【請求項４３】
前記ソフトステロイド粒子の少なくとも９０重量％が、約３μｍ未満の直径をもつ、請求項４２に記載の薬剤。
【請求項４４】
前記ソフトステロイド粒子の体積平均径が約１０μｍ未満である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項４５】
前記ソフトステロイド粒子が、約５μｍ以下の体積平均径をもつ、請求項４４に記載の薬剤。
【請求項４６】
前記ソフトステロイド粒子が、約０．５〜約５μｍの体積平均径をもつ、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４７】
前記ソフトステロイド粒子が、約１．５〜約３μｍの体積平均径をもつ、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４８】
前記賦形剤粒子が、約１５〜約２５０マイクロメーターの範囲の体積平均径をもつ、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項４９】
前記賦形剤粒子が、約２０〜約１００マイクロメーターの範囲の体積平均径をもつ、請求項４８に記載の薬剤。
【請求項５０】
前記賦形剤粒子の少なくとも約３０重量％が、１００μｍ未満の直径をもつ、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項５１】
前記賦形剤粒子の約５０重量％以下が、約１０μｍ未満の直径をもつ、請求項５０に記載の薬剤。
【請求項５２】
前記賦形剤粒子の少なくとも約５０重量％が、５００μｍ未満の直径をもつ、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項５３】
前記薬剤が、前記ソフトステロイド粒子および前記賦形剤粒子の乾式の均一な混合物を含むか、あるいはそれらから成る、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項５４】
前記薬剤が、前記ソフトステロイド粒子および賦形剤粒子を混合することによって形成される、請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５５】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約５０重量％以下である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項５６】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約１〜約１０重量％の範囲にある、請求項５５に記載の薬剤。
【請求項５７】
前記ソフトステロイド粒子の濃度が、前記賦形剤粒子に対して約３〜約７重量％の範囲にある、請求項５６に記載の薬剤。
【請求項５８】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項３６に記載の薬剤：
【化８】
式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから成る群から選ばれた一個の置換基を含み、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化９】
であり、
Ｒ4は 水素、フルオロあるいはクロロであり、
Ｒ5は 水素、フルオロ、クロロあるいはメチルであり、
Ｒ6は 水素、クロロあるいはメチルであり、
Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−であり、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンあるいはβ−クロロメチレンであり、及び
環Ａ中の点線は、１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【請求項５９】
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3であるか、または
Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3であるか、または
Ｒ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である、請求項５８に記載の薬剤。
【請求項６０】
前記ソフトステロイドが、下記の構造特性を一以上含む、請求項５９に記載の薬剤：
Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチルであり、特にＲ1が無置換のアルキル、さらにはＲ1がエチルあるいはメチルである、
Ｘが−Ｏ−である、
Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
１，２−結合が不飽和である、及び
Ｒ6がＣｌである。
【請求項６１】
前記ソフトステロイドが、下記の構造式で定義される、請求項５８に記載の薬剤：
【化１０】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、特にＲ11はメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項６２】
前記ソフトステロイドが、エチプレドノール・ジクロアセテートである、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項６３】
前記ソフトステロイドが、ロテプレドノール・エタボネートである、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項６４】
前記ソフトステロイドが下記の構造式で定義される、請求項５８に記載の薬剤：
【化１１】
式中、Ｒ6は ＨあるいはＣＨ3、特にＣＨ3であり、
Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、それは無置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから成る群から選ばれた一個の置換基を含み、
Ｒ3は水素、α−ヒドロキシ、β−ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル＝ＣＨ2、またはα−あるいは
【化１２】
であり、
Ｒ4は 水素、フルオロあるいはクロロであり、
Ｒ5は 水素、フルオロ、クロロあるいはメチルであり、
Ｘは−Ｏ−あるいは−Ｓ−であり、
Ｚはカルボニル、β−ヒドロキシメチレンあるいはβ−クロロメチレンであり、及び
環Ａ中の点線は、１，２−結合が飽和あるいは不飽和であることを示す。
【請求項６５】
前記ソフトステロイドが、下記のサブグループ化合物
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、または
Ｒ3がα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物、
またはＲ3がα−ＯＨ、β−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨＣｌ2あるいはβ−ＯＣＯＣＨＣｌ2であり、Ｒ4がＨあるいはＦであり、Ｒ5がＨ、ＦあるいはＣＨ3である化合物
を含む、請求項５８に記載の薬剤。
【請求項６６】
前記ソフトステロイドが、下記の構造特性を一以上含む、請求項５８に記載の薬剤：
Ｒ1が無置換のＣ1〜Ｃ4アルキルあるいはクロロメチルであり、特にＲ1が無置換のアルキル、さらにはＲ1がエチルあるいはメチルである、
Ｘが−Ｏ−である、
Ｚがβ−ヒドロキシメチレンである、
１，２−結合が不飽和である。
【請求項６７】
前記ソフトステロイドが下記の構造式で定義される、請求項５８に記載の薬剤：
【化１３】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3である、特にＲ11がメチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項６８】
前記ソフトステロイドが下記の構造式で定義される、請求項５８に記載の薬剤：
【化１４】
式中、Ｒ11はメチル、エチル、イソプロピルあるいはクロロメチルであり、Ｒ31はα−ＣＨ3あるいはβ−ＣＨ3であり、Ｒ41はＨあるいはＦであり、Ｒ51はＨあるいはＦであり、Ｒ6はＨあるいはＣＨ3であり、特にＲ11が メチル、エチルあるいはイソプロピルである。
【請求項６９】
前記賦形剤が、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、キシリトール、トレハロース、あるいは他の単糖類、二糖類あるいは多糖類あるいはそれらの誘導体の一以上を含む、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項７０】
前記賦形剤が、乳糖一水和物である、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項７１】
請求項１に記載の組成物を含む薬剤。
【請求項７２】
請求項１に請求された組成物を含む、ドライパウダー吸入器での使用に適した薬剤。
【請求項７３】
せん断あるいは動力学的混合条件下で、前記ソフトステロイドおよび前記賦形剤の粒子を混合することを含む、請求項３６に記載の薬剤を調製する方法。
【請求項７４】
ドライパウダー吸入器により投与される薬剤で哺乳動物を治療する方法であって、前記薬剤が少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含み、前記少なくとも一種のソフトステロイド粒子は約２０マイクロメーター未満の体積平均径をもち、前記少なくとも一種の賦形剤粒子は約１０〜約１０００マイクロメーターの範囲の体積平均径をもつことを特徴とする方法。
【請求項７５】
前記薬剤が、喘息のような哺乳動物における気道あるいは肺系統の疾患あるいは障害の治療のために投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記薬剤が、前記哺乳動物に約１０〜約５０００マイクログラム量のソフトステロイドを送達する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記薬剤が、前記哺乳動物に約１００〜約５００マイクログラム量のソフトステロイドを送達する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記薬剤が、前記哺乳動物に約２００マイクログラム量のソフトステロイドを送達する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
少なくとも一種のソフトステロイドの粒子および少なくとも一種の賦形剤の粒子を含む組成物の使用であって、哺乳動物の気道または肺の疾患あるいは障害の治療のための薬剤の調製において、前記少なくとも一種のソフトステロイド粒子が約２０マイクロメーター未満の体積平均径をもち、前記少なくとも一種の賦形剤粒子は約１０〜約１０００マイクロメーターの範囲の体積平均径をもつ、組成物の使用。
【請求項８０】
前記薬剤が、喘息治療用である、請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
前記賦形剤がソフトステロイドの安定性を向上させる、請求項３６に記載の薬剤。
【公表番号】特表２００７−５１０７２３（Ｐ２００７−５１０７２３Ａ）
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３９６０２（Ｐ２００６−５３９６０２）
【出願日】平成１６年１１月３日（２００４．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６４７７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４１９８０
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５０２０６２９２８）ノートン ヘルスケアー リミテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＲＴＯＮ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月３日（２００４．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６４７７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４１９８０
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５０２０６２９２８）ノートン ヘルスケアー リミテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＲＴＯＮ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
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