ナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物、その調製方法、及びそれらを含有する医薬組成物
本発明は、ナノ構造の（ナノ粒子状の）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶組成物、その調製方法、及びそれらを含有する医薬組成物を対象とする。本発明のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶のナノ粒子は、約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する。オルメサルタンメドキソミルは、高血圧の治療に使用されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。プロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、世界的にＤａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ，Ｌｔｄ．によって、米国ではＤａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ，Ｉｎｃ．によって市販されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ構造の（ナノ粒子状の）オルメサルタン（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）又は共結晶組成物、その調製方法、及びそれらを含有する医薬組成物を対象とする。
【０００２】
本発明のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶のナノ粒子は、約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する。オルメサルタンメドキソミルは、高血圧の治療に使用されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。プロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、世界的にＤａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ，Ｌｔｄ．によって、米国ではＤａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ，Ｉｎｃ．によって市販されている。
【背景技術】
【０００３】
Ａ．ナノ粒子形成／生成に関する背景
医薬品としての適用のためのナノ粒子の開発は、薬物送達系に合わせてカスタマイズされた溶液剤を開発する新規技術の振興に取り組むものである。薬物送達系は、身体における薬物又は他の関連化学物質の吸収、分布、代謝及び排泄速度に良い影響を与えるべきである。さらに薬物送達系は、薬物をその標的受容体に結合させ、受容体のシグナル伝達及び活性に影響を及ぼすべきである。薬物送達材料は、特定の薬物と相溶性があり、容易に結合し、使用後は、正常な排泄経路を介して代謝又は排出される断片に分解され得るべきである。
【０００４】
異なる一手法は、活性成分（ＡＰＩ）をナノ粒子の形態で生成することである。
【０００５】
ナノ粒子及び微小粒子の組成物は、例えば、ＵＳ２００６０２８１８００、ＵＳ２００７０１０５９２、ＷＯ２００８１４９１５５３、ＷＯ２００８１４９１６０に記載されている。
【０００６】
ＡＰＩナノ粒子は、当技術分野で公知の、例えば製粉、ホモジナイズ、沈殿技術、又は超臨界流体技術を使用して生成することができる。ナノ粒子組成物の生成方法は、ＵＳ５，７１８，３８８、ＵＳ５，８６２，９９９、ＵＳ５，６６５，３３１、ＵＳ５，５４３，１３３、ＷＯ２００８１４９１５５及びＥＰ２００６０１２６２９３にも記載されている。
【０００７】
Ｂ．オルメサルタンメドキソミルに関する背景
プロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、胃腸管から吸収される際にオルメサルタンに加水分解される。オルメサルタンは、選択的ＡＴ１サブタイプアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。
【０００８】
オルメサルタンメドキソミルは、化学的には２，３−ジヒドロキシ−２−ブテニル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−カルボキシレート、環式２，３−カーボネートと記載される。
【０００９】
その実験式はＣ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ６であり、構造式は、
【化１】
である。
【００１０】
オルメサルタンメドキソミルは、白色から淡黄色がかった白色粉末又は結晶粉末であり、５５８．５９の分子量を有する。オルメサルタンメドキソミルは、実質的に水不溶性であり、メタノールにわずかに可溶性である。Ｂｅｎｉｃａｒは、５ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇのオルメサルタンメドキソミルを含有するフィルムコーティングされた錠剤として経口使用に利用可能であり、以下の不活性な成分、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、タルク、二酸化チタン、及び（５ｍｇのみ）黄色酸化鉄を含有する。
【００１１】
薬物動態
一般
オルメサルタンメドキソミルは、胃腸管から吸収される際にエステル加水分解によって、急速且つ完全にオルメサルタンに生理活性化される。オルメサルタンは、二相性の方式で排除され、約１３時間の終末排出半減期を有すると思われる。オルメサルタンは、最大３２０ｍｇの単回経口投与及び最大８０ｍｇの多回経口投与後に、線形の薬物動態を示す。オルメサルタンの定常状態のレベルは、３〜５日以内に達成され、１日１回の投与では血漿内への蓄積は生じない。
【００１２】
オルメサルタンの絶対的な生体利用能は、約２６％である。経口投与後、オルメサルタンのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、１〜２時間後に達する。食品は、オルメサルタンの生体利用能に影響を及ぼさない。
【００１３】
代謝及び排出
吸収の際のオルメサルタンメドキソミルからオルメサルタンへの急速且つ完全な変換後、オルメサルタンは、実質的にさらに代謝しない。オルメサルタンの総血漿クリアランスは１．３Ｌ／時間であり、腎クリアランスは０．６Ｌ／時間である。吸収された用量の約３５％〜５０％が、尿中に回収され、残りは胆汁を介して糞中に排除される。
【００１４】
分布
オルメサルタンは、血漿タンパク質に高度に結合し（９９％）、赤血球に浸透しない。タンパク質結合は、推奨用量で達成される範囲をはるかに超えるオルメサルタンの血漿濃度において一定である。
【００１５】
ラットでは、オルメサルタンは、仮にあるとしてもほとんど血液脳関門を横断しない。ラットでは、オルメサルタンは胎盤関門を横断し、胎児に分布した。オルメサルタンは、ラットでは低レベルで乳汁に分布した。
【００１６】
副作用
この薬物に対する非常に重症のアレルギー反応は起こりそうにないが、未解明の皮膚発疹、掻痒、頭部又は頸部（顔、唇、舌又は喉を含む）の未解明の膨潤、喘鳴、呼吸又は嚥下困難、浮動性めまい、意識朦朧又は失神発作、尿生成量の減少が生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルは水不溶性であり、生体利用能が低いので、従来の慣習的なオルメサルタンメドキソミル製剤に関連する問題を克服するために、親油性／生体利用能の強化／吸収の増大／副作用の低減／投与量の低減／より急速な作用発現が、当技術分野では必要とされている。さらにこれらの問題は、オルメサルタンメドキソミルの表面を改質して初回通過効果を低減し、又は代謝を改質することによって解決することができる。オルメサルタンメドキソミルの従来の製剤の他に、経皮適用によって、オルメサルタンメドキソミルの所望の効果を達成するのに必要な時間を低減することができる。本発明は、この需要を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、親油性／生体利用能の強化／吸収及び溶解速度の増大／副作用の低減／投与量の低減／急速な作用発現を伴う、ナノ粒子のオルメサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル、及び共結晶組成物を記載する。
【００１９】
以下の例に例示する通り、安定剤のすべての組合せが安定なナノ粒子を形成するわけではない。安定なオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶ナノ粒子は、選択された安定剤を使用して、マイクロ流体系の連続流による方法によって生成され得ることが発見された。
【００２０】
本発明は、
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する、ナノ粒子のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される安定なナノ粒子組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】２０ｍｇ／ｋｇのナノ構造及び参照試験物質の経口投与後のオルメサルタンの血清濃度
【図２】オルメサルタンメドキソミルの溶解度の増大
【図３】参照オルメサルタンメドキソミル及びナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解比較試験
【図４】参照オルメサルタンメドキソミル、及び本発明のナノ構造のオルメサルタンメドキソミル組成物のＸ線ディフラクトグラム
【図５】蒸留水におけるナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの即時再分散性
【図６】再分散の前及び後のオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の大きさ及びサイズ分布
【図７】異なる安定剤を使用する、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布
【図８】オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対するオルメサルタンメドキソミルと安定剤の比の効果
【図９】オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果
【図１０】表１：オルメサルタンメドキソミルの粒径に対する流速の効果
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の組成物は、連続流反応器内で、好ましくはマイクロ流体系の連続流反応器内で調製される。
本発明の組成物では、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の平均粒径は、５００ｎｍ〜５０ｎｍである。
【００２３】
本発明の組成物では、（ａ）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶は、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、及び約９０％〜約０．５％からなる群から選択される量で存在し、（ｂ）安定剤は、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、及び約１０％〜約９９．５％からなる群から選択される量で存在し、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組合せである。
【００２４】
本発明の組成物では、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相及び共結晶、並びに任意の多形体でのその混合物として使用することができる。
【００２５】
本発明の組成物の調製では、非イオン性、アニオン性、カチオン性、イオン性及び双性イオン性界面活性剤等の安定剤を用いることができる。本発明では、２つ以上の安定剤の組合せを使用することができる。本発明で使用できる有用な安定剤には、それに限定されるものではないが、公知の医薬品用の有機及び無機添加剤（賦形剤）が含まれる。かかる添加剤（賦形剤）には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。
【００２６】
安定剤の代表例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの、例えば市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）製品）；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）３５５０及び９３４（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリ（メタ）アクリレート系ポリマー及びコポリマー（Ｅｕｄａｒｇｉｔ（登録商標））、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ）及びトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ）；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーである、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅとしても公知のＴｅｔｒｏｎｉｃ（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ））；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０などのビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマー等が含まれる。
【００２７】
有用なイオン性安定剤の例には、それに限定されるものではないが、ポリマー、生体用ポリマー、多糖、セルロース、アルギン酸塩、リン脂質、及び双性イオン性安定剤などの非ポリマー性化合物、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、塩化アントリル（ａｎｔｈｒｙｕｌ）ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、塩化ベンザルコニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（ＨＤＭＡＢ）、及びポリ（ビニルピロリドン）−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートが含まれる。
【００２８】
本発明の組成物の利点には、それに限定されるものではないが、（１）錠剤又は他の固体剤形の大きさがより小さく、有益な経皮／外用適用をもたらすこと、（２）慣習的なオルメサルタンメドキソミルの形態と比較して、同じ薬理学的効果を得るのに必要な薬物の用量が少ないこと、（３）慣習的なオルメサルタンメドキソミルの形態と比較して、生体利用能が高いこと、（４）薬物動態プロファイルが改善されていること、（５）慣習的な同じ活性化合物の形態と比較して、オルメサルタン又はオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の溶解速度が速いこと、（６）オルメサルタン又はオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の代謝が改質されていることが含まれる。
【００２９】
本発明の組成物の調製では、１つ若しくは複数の安定剤を使用する連続的な溶媒−逆溶媒沈殿、又は連続的な化学的沈殿によって、ナノ粒子を形成するステップを含む方法を使用することができる。
【００３０】
本発明の別の態様は、連続流反応器内で、１つ又は複数の安定剤を含むオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミルの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基の存在下でナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶を沈殿させるステップを含む、ナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶を調製する方法である。
【００３１】
連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用することができる。
【００３２】
使用されるマイクロ流体系の連続流反応器は、Ｉ．Ｈｏｒｎｙａｋ、Ｂ．Ｂｏｒｃｓｅｋ及びＦ．Ｄａｒｖａｓによる刊行物「マイクロ流体ナノ流体（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ Ｎａｎｏｆｌｕｉｄ）」ＤＯＩ １０．１００７／ｓ１０４０４−００８−０２５７−９に記載されている。
【００３３】
好ましくは、この方法は、（１）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び任意選択により１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）の製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）から製剤を沈殿させるステップによって実施することができる。
【００３４】
或いは、この方法は、（１）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）の製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を任意選択により含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）から製剤を沈殿させるステップによって実施され得る。
【００３５】
溶媒として、（ａ）互いに混和するが、その一方にしか溶解しない２つの異なる溶媒を使用することができ、又は（ｂ）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミルが実質的にナノ構造の粒子を形成する２つのステップにおいて同じ溶媒を使用することができ、但し、適用される安定剤（単数又は複数）は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く。
【００３６】
かかる溶媒は、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、好ましくはピリジンであってよい。
【００３７】
ナノ粒子のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の粒径は、使用する溶媒、流速、及びオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と安定剤の比によって影響を受けることがある。
【００３８】
本発明の別の態様は、生物学的に関連する媒体、例えば生理食塩水、ｐＨ＝２．５のＨＣｌ溶液における、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶のナノサイズの固体形態の良好な／即時再分散性を対象とする。
【００３９】
本発明の別の態様は、本発明の安定なナノ粒子のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶又はその組成物、及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む医薬組成物である。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、（ｃ）制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せに製剤化され得る。
【００４１】
組成物は、固体、液体での経口投与、腟内、直腸、局所（散剤、軟膏剤又はドロップ剤）、又は外用投与等のための様々な種類の添加剤（賦形剤）を添加することによって製剤化することができる。
【００４２】
本発明の好ましい剤形は、固体又は液体（クリーム／軟膏）剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。
【００４３】
ヒトの身体への経口送達のために、ナノ粒子をそれらの水性分散液として、最終的な剤形として投与することもできる。これは、ナノ粒子の形成後のさらなる処理なしに送達する一手段である。しかし、水性環境における薬物若しくはポリマーの安定性の低さ、又は薬物の味の悪さにより、コロイド粒子を固体剤形に、すなわちカプセル剤及び錠剤に組み込む必要があり得る。
【００４４】
或いは、例えば適切な充填剤をコロイド分散液と共に造粒して造粒物（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を形成することによって、コロイド粒子の水性分散液を液体として固体剤形に組み込むことができる。その後、かかる顆粒はカプセルに充填され、又は錠剤に圧縮され得る。或いは、例えば流動床内の担体としての糖ペレット上に、分散液を積層することによって、ナノ粒子の固体形態を生成することができる。錠剤のコア、又は顆粒若しくはペレットのこれらの製造方法では、その後コーティングステップを実施することにより、フィルムコーティングされた錠剤又はカプセル剤におけるフィルムコーティングされた顆粒を最終的な剤形として提示する潜在的な可能性が生じ得る。
【００４５】
非経口注入に適した組成物は、生理的に許容される水性又は非水性の滅菌溶液剤、分散剤、懸濁剤又はエマルジョン、及び注入可能な滅菌溶液剤又は分散剤に再構成するための滅菌散剤を含むことができる。適切な水性及び非水性の担体、賦形剤（希釈剤）、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール等）、適切なその混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用すること、分散剤の場合には必要な粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００４６】
経口投与のための固体剤形には、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、活性剤は、以下の（ａ）クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ又は複数の不活性な添加剤（賦形剤）（又は担体）、（ｂ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、スクロース及びアカシアなどの結合剤、（ｄ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｆ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｇ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｈ）セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｉ）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、並びに（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物などの滑沢剤の少なくとも１つと混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤では、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【００４７】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、オルメサルタン又はオルメサルタンメドキソミルに加えて、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤（希釈剤）を含むことができる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物等である。
【００４８】
かかる不活性賦形剤（希釈剤）以外では、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、慣習的なオルメサルタンメドキソミルの形態と比較して、親油性／生体利用能の強化／吸収及び溶解速度の増大／副作用の低減／投与量の低減／より急速な作用発現を示す。
【００５０】
本発明はまた、本明細書に開示の新規のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子を使用する、高血圧の治療方法を対象とする。
【００５１】
Ａ．本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の好ましい特徴
１．高い生体利用能
本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物は、従来公知の慣習的なオルメサルタンメドキソミル製剤と比較して、高い生体利用能及び必要用量の低減を示すことが提案される。
【実施例】
【００５２】
（例１）
絶食状態の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのインビボ薬物動態試験：参照としての活性な医薬品成分とナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの比較
実験プロトコル
絶食状態の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるインビボ薬物動態の比較試験
参照オルメサルタンメドキソミルの単回経口用量を２０ｍｇ／ｋｇとし、ナノ構造のオルメサルタンメドキソミル製剤の単回経口用量を、２０ｍｇ／ｋｇの活性剤に相当する７５．８ｍｇ／ｋｇとした。両方の試験物質を、胃管を介して５ｍｌ／ｋｇの投与体積で投与した。試験品目のビヒクルは０．２５％メチルセルロースが追加された０．９％ＮａＣｌ滅菌溶液とし、処理中、継続的に撹拌することによって懸濁液を均質に保ち、沈降から生じる誤差を最小限に抑えた。
【００５３】
動物
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｚｅｇｅｄから購入）を、温度及び光制御条件下で水道水を自由に摂取できるようにし、げっ歯類用の標準ペレット食（Ｂｉｏｐｌａｎ Ｌｔｄ、Ｉｓａｓｚｅｇ、ハンガリー）で維持した。順化期間は少なくとも４日とした。ラットを、各群６匹の複数群に無作為化し、各群を使用して、オルメサルタンメドキソミル処理後の様々な時間に採血した。すべての動物を、経口処理前に１６時間絶食させた。動物をハロタンで麻酔し、オルメサルタンメドキソミル処理の１５、３０、４５、６０、１２０及び３６０分後に、心穿刺によって血液を採取した。すべての動物について、処理後すぐに水を摂取できるようにした。最後の群のラット（３６０分後に屠殺した）には、処理の１２０分後にげっ歯類用の標準食を摂取できるようにした。６０分以内に凝固血液を遠心分離（７０００ｒｐｍ、１０分、４℃）することによって血清試料を調製し、分析まで−２０℃で保存した。
【００５４】
試料調製
一定分量２００μｌの血清を、内部標準の使用溶液２０μｌ及びタンパク質の沈殿のためのアセトニトリル１．２ｍｌと混合した。混合物を１分間ボルテックスし、４℃において１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけた。上清を、窒素流の下で４０℃において蒸発乾固させ、水−メタノール（５０：５０ｖ／ｖ）２００μｌで再構成し、２０μｌをＨＰＬＣ系に注入した。オルメサルタンの血清濃度は、酵素的加水分解によってオルメサルタンメドキソミルから調製したオルメサルタンから設定した標準曲線を使用して決定した。
【００５５】
統計的分析
統計的分析及びグラフ描画を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ、サンディエゴ）で実施した。
【００５６】
結果
参照の活性な医薬品及びナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの両方の処理によって、２０ｍｇ／ｋｇの試験物質の経口投与後に、１５〜３６０分の間隔で二相性プロファイルを示す検出可能なオルメサルタンの血清濃度が得られた。ナノ構造の処方からのオルメサルタンメドキソミルの吸収は、参照物質の投与後よりも明らかに急速であり、完全であった。ナノ構造のオルメサルタンメドキソミルによる処理後、オルメサルタンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）は７．８８５±１．９１５μｇ／ｍｌであったが、参照調製物では１．８０２±０．４００μｇ／ｍｌであった。さらにＣｍａｘは、早期の時点で観測された（参照及びナノ構造の製剤について、それぞれｔｍａｘ＝１２０分及び６０分）。
【００５７】
１５〜３６０分の血清濃度曲線下面積（ＡＵＣ１５〜３６０分）を算出して、試験品目の吸収度を特徴付けた。ＡＵＣ１５〜３６０分は、参照化合物及びナノ構造の処方について、それぞれ３８２．５μｇ＊分／ｍｌ及び１２２８．０μｇ＊分／ｍｌであった。２つのＡＵＣ値の比（ＡＵＣ１５〜３６０ｍｍ（ナノサイズ）／ＡＵＣ１５〜３６０分（参照））は、３．４であった（図１）。
図１：２０ｍｇ／ｋｇのナノ構造及び参照試験物質の経口投与後のオルメサルタンの血清濃度
【００５８】
２．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の溶解プロファイル
本発明のナノ粒子のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミル組成物は、小さい粒径及び独特のナノ構造の粒子形成に起因して、高い溶解度及び溶解プロファイルを有する。より急速な溶解は、一般に、より急速な作用発現及び高い生体利用能をもたらすため、投与される活性剤が急速に溶解することが好ましい。
【００５９】
（例２）
実験プロトコル
溶解度（Ｃｍａｘ）の決定
参照ＡＰＩと比較したナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解度を、蒸留水中、ＵＶ−ＶＩＳ測定（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３）によって波長２５４ｎｍ及び室温で決定した。０．２０μｍの使い捨てシリンジフィルターによって、再分散した試料を濾過した。溶液中のナノ粒子の存在を調べるために、赤色レーザーポインターを波長６７０ｎｍで操作してその溶液に照射した。散乱が観測されなかった場合は、濾過が成功し、溶液はナノ粒子を含有していないものとした。
【００６０】
溶解試験
オルメサルタンメドキソミル２．５ｍｇを含有するナノ構造のオルメサルタンメドキソミル粉末９．５ｍｇと、参照オルメサルタンメドキソミル２．５ｍｇを、蒸留水１０ｍＬに再分散させることによって、溶解試験を実施した。懸濁液を、１、５、１０、１５、２０、３０及び６０分間撹拌し、次いでそれを０．２μｍの使い捨てシリンジフィルターによって濾過した。オルメサルタンメドキソミル濃度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３）によって決定した。
【００６１】
結果
Ｃｍａｘの決定
ナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解度を決定するために、再分散性試験を実施した。再分散したナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの平均粒径は、強度に基づく平均では２８３ｎｍであり、数平均では２６６ｎｍであった。ｄ（９０）値は、強度に基づく平均及び数平均で、それぞれ３８２ｎｍ及び３１８ｎｍであった。ナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解度は０．０７ｍｇ／ｍＬであったが、これは、蒸留水におけるオルメサルタンメドキソミルの溶解度よりも９倍高い（図２）。
図２：オルメサルタンメドキソミルの溶解度の増大
【００６２】
溶解比較試験
例６のナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの即時再分散性に起因して、組成物のオルメサルタンメドキソミル含量の１０％超が、再分散の際にすぐに溶解する。１０分以内に、再分散したナノ構造の粒子を含有する溶液は、その飽和状態に達し、溶解したオルメサルタンメドキソミルの含量は、ナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解度との良好な相関において０．０７０３ｍｇ／ｍＬになる（図３）。
図３：参照オルメサルタンメドキソミル及びナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解比較試験
【００６３】
３．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の非晶質／部分結晶／結晶／多形／共結晶状態による溶解度の増大
固体薬物の化学的安定性は、薬物の結晶状態によって影響を受ける。多くの薬物物質は、多形を示す。それぞれの結晶状態は、異なる化学反応性を有する。薬物のそれらの非晶質形での安定性は、非晶質状態の自由エネルギーレベルが高いことから、それらの結晶形の薬物の安定性よりも一般に低い。
【００６４】
粉砕などの機械的ストレスによってもたらされる固体薬物の化学的安定性の低下は、結晶状態の変化によるものである。
【００６５】
固体薬物の化学的安定性は、表面積の差異により、薬物の結晶状態の影響も受ける。薬物の固体表面上で進行する反応について、表面積の増加は、反応に関与する薬物の量を増大し得る。
【００６６】
（例３）
結晶学的構造の決定
本発明の安定な部分結晶、結晶、多形体又は非晶質のナノ構造のオルメサルタンメドキソミル組成物は、参照結晶と比較して、その表面積の広さに起因して著しく高い溶解度を示す。
【００６７】
連続流ナノ沈殿法によって調製されたオルメサルタンメドキソミル粒子の構造を、Ｘ線回折分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ１０５０／１８７０ ＲＴＧ粉末回折計）によって調査した。測定によって、ナノ構造のオルメサルタンメドキソミル組成物は結晶であることが示された（図４参照）。ナノサイズのオルメサルタンメドキソミルのＸＲＤディフラクトグラムによって、結晶オルメサルタンメドキソミルの特徴的な反射を見出すことができるものの、強度は低い（図４）。
図４：参照オルメサルタンメドキソミル、及び本発明のナノ構造のオルメサルタンメドキソミル組成物のＸ線ディフラクトグラム
【００６８】
４．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の再分散性プロファイル
本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物のさらなる特徴は、界面活性剤（単数又は複数）／ポリマー（単数又は複数）によって安定化した乾燥ナノ粒子が、即座に、又はマンニトール、スクロースなどの従来の再分散剤を使用することによって再分散できるということである。
【００６９】
（例４）
ナノ構造のオルメサルタンメドキソミル粉末の再分散化は、ナノサイズのオルメサルタンメドキソミル粉末５ｍｇを、蒸留水５ｍＬに分散させることによって実施した。蒸留水への添加後に、バイアルを手動で穏やかに振とうさせて、図５に示す通り、ナノ構造のオルメサルタンメドキソミル粒子のコロイド分散液を得た。再分散した粒子の粒径及びサイズ分布は、図６に示すことができる。
図５：蒸留水におけるナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの即時再分散性
図６：再分散の前及び後のオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の大きさ及びサイズ分布
【００７０】
５．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の吸収及び透過性プロファイルを増大する親油性の強化
細胞膜のリン脂質性に起因して、経口投与後に腸管壁から吸収されるだけでなく、標的組織においてその薬理学的作用を発揮することができる薬物化合物には、特定の度合いの親油性が必要とされることが多い（Ｆ．Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕら、「薬物送達の進展の概説（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」５９（２００７年）６３１〜６４４頁）。
【００７１】
オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルの親油性は、沈殿の際に、親油性の安定剤又は／及びポリマー主鎖上に親油性側鎖基を有する安定剤及び／又は両親媒性安定剤を使用することによって増大することができる。適用される安定剤の親油性の性質又は親油性の側鎖基に起因して、本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の親油性だけでなく、吸収及び透過性が増大し得る。
【００７２】
例えばキトサンを使用して、経粘膜の吸収強化に起因する腸上皮の傍細胞透過性を増大することができる。
【００７３】
薬物送達の目的で使用される大部分の両親媒性コポリマーは、疎水性セグメントとしてポリエステル又はポリ（アミノ酸）誘導体のいずれかを含有する。医薬品の対象となるポリエーテルの大部分は、ポロキサマーファミリー、すなわちポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールのブロックコポリマーに属する。
【００７４】
６．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の急速な表面湿潤プロファイル
オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルが溶解するためには、まずその表面が周りの流体によって湿潤されなければならない。ナノサイズの非晶質／結晶／多形体形は、安定剤（単数又は複数）及び活性な医薬品成分の性質により、疎水性及び親水性の相互反応を発現する化学的に無作為化された表面を有し、それによって湿潤性を改善することができる。本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の表面が、親水性の基／安定剤（単数又は複数）によって官能化される場合、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｔｙ）が高度であるほど、元の結晶形と比較して表面は急速に湿潤し、急速に溶解する。本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子のこの進化した特性は、再分散性試験の結果によって支持される（図５参照）。より大きい表面積、ナノ粒子の多形体特性及び安定剤（単数又は複数）（例えば、ポロキサマー−Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ １０５００）の親水性基に起因して、表面の湿潤は、結晶形よりも急速である。
【００７５】
Ｂ．組成物
本発明は、立体的に及び／又は静電気的に粒子を安定にする少なくとも１つの安定剤を含む、ナノサイズのオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ構造粒子の形成を提供する。
【００７６】
安定剤は、好ましくは、オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルと関連又は相互作用するが、オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミル又は安定剤自体とは化学的に反応しない。
【００７７】
本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルのナノ粒子は、安定剤（単数又は複数）を使用する溶媒−逆溶媒沈殿法によって形成することができる。ナノサイズのオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルの調製したコロイド溶液の安定性は、第２の立体的又は静電気的安定剤として作用し得るさらなる安定剤（単数又は複数）の組合せによって増大することができる。さらに追加の安定剤を使用して、本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルの粒径を低減し、制御することができる。
【００７８】
オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径
本発明は、動的光散乱法によって測定して約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するオルメサルタンメドキソミルナノ粒子を含有する。
【００７９】
「約５００ｎｍ未満の平均粒径」とは、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の少なくとも５０％が、前述の技術によって測定して数／強度による平均未満、すなわち約５００ｎｍ未満等の粒径を有することを意味する。
【００８０】
（例５）
実験中、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、ＤＭＳＯ１００ｍＬに溶解した２００ｍｇのオルメサルタンメドキソミル、４０ｍｇのドデシル硫酸ナトリウム及び２００ｍｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ ６８００を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速０．５ｍＬ／分で反応器ユニットを通過させた。一方、第２の供給ユニットを使用して、蒸留水を流速２ｍＬ／分で混合ユニットを通過させ、そこで第１の反応器ユニットから送り出されるオルメサルタンメドキソミルを含有する溶液と蒸留水とを混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第２の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット（Ｎａｎｏｔｒａｃ）に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速、圧力及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる（図７参照）。オルメサルタンメドキソミル粒子の粒径及びサイズ分布は、図８に示す通り、安定剤（単数又は複数）（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ６８００）の量によって制御することができる。オルメサルタンメドキソミル粒子の粒径は、最良の場合３５９ｎｍであった。
図７：異なる安定剤を使用する、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布
図８：オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対するオルメサルタンメドキソミルと安定剤の比の効果
【００８１】
（例６）
実験中、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、エタノール１００ｍＬに溶解した５００ｍｇのオルメサルタンメドキソミル及び１ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ １０５００を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速１ｍＬ／分で反応器ユニットを通過させた。一方、第２の供給ユニットを使用して、蒸留水に溶解した０．０５％ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ２０００）を、流速７ｍＬ／分で混合ユニットを通過させ、そこで第１の反応器ユニットから送り出されるオルメサルタンメドキソミルを含有する溶液と混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第２の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット（Ｎａｎｏｔｒａｃ）に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる。オルメサルタンメドキソミル粒子の粒径及びサイズ分布は、図９に示す通り流速によって制御することができる。オルメサルタンメドキソミル粒子の粒径は、最良の場合、４４５ｎｍであった（表１参照）。
図９：オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果
表１：オルメサルタンメドキソミルの粒径に対する流速の効果
【００８２】
（例７）
クリーム製剤に取り込んだオルメサルタンメドキソミルナノ粒子
オルメサルタンメドキソミルナノ粒子１．３ｇを含有するゲル１００ｍＬの調製。Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１を、例６に記載の方法によって合成したオルメサルタンメドキソミルコロイド溶液１００ｍＬに、激しく撹拌しながら室温で溶解した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ構造の（ナノ粒子状の）オルメサルタン（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）又は共結晶組成物、その調製方法、及びそれらを含有する医薬組成物を対象とする。
【０００２】
本発明のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶のナノ粒子は、約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する。オルメサルタンメドキソミルは、高血圧の治療に使用されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。プロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、世界的にＤａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ，Ｌｔｄ．によって、米国ではＤａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ，Ｉｎｃ．によって市販されている。
【背景技術】
【０００３】
Ａ．ナノ粒子形成／生成に関する背景
医薬品としての適用のためのナノ粒子の開発は、薬物送達系に合わせてカスタマイズされた溶液剤を開発する新規技術の振興に取り組むものである。薬物送達系は、身体における薬物又は他の関連化学物質の吸収、分布、代謝及び排泄速度に良い影響を与えるべきである。さらに薬物送達系は、薬物をその標的受容体に結合させ、受容体のシグナル伝達及び活性に影響を及ぼすべきである。薬物送達材料は、特定の薬物と相溶性があり、容易に結合し、使用後は、正常な排泄経路を介して代謝又は排出される断片に分解され得るべきである。
【０００４】
異なる一手法は、活性成分（ＡＰＩ）をナノ粒子の形態で生成することである。
【０００５】
ナノ粒子及び微小粒子の組成物は、例えば、ＵＳ２００６０２８１８００、ＵＳ２００７０１０５９２、ＷＯ２００８１４９１５５３、ＷＯ２００８１４９１６０に記載されている。
【０００６】
ＡＰＩナノ粒子は、当技術分野で公知の、例えば製粉、ホモジナイズ、沈殿技術、又は超臨界流体技術を使用して生成することができる。ナノ粒子組成物の生成方法は、ＵＳ５，７１８，３８８、ＵＳ５，８６２，９９９、ＵＳ５，６６５，３３１、ＵＳ５，５４３，１３３、ＷＯ２００８１４９１５５及びＥＰ２００６０１２６２９３にも記載されている。
【０００７】
Ｂ．オルメサルタンメドキソミルに関する背景
プロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、胃腸管から吸収される際にオルメサルタンに加水分解される。オルメサルタンは、選択的ＡＴ１サブタイプアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。
【０００８】
オルメサルタンメドキソミルは、化学的には２，３−ジヒドロキシ−２−ブテニル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−カルボキシレート、環式２，３−カーボネートと記載される。
【０００９】
その実験式はＣ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ６であり、構造式は、
【化１】
である。
【００１０】
オルメサルタンメドキソミルは、白色から淡黄色がかった白色粉末又は結晶粉末であり、５５８．５９の分子量を有する。オルメサルタンメドキソミルは、実質的に水不溶性であり、メタノールにわずかに可溶性である。Ｂｅｎｉｃａｒは、５ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇのオルメサルタンメドキソミルを含有するフィルムコーティングされた錠剤として経口使用に利用可能であり、以下の不活性な成分、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、タルク、二酸化チタン、及び（５ｍｇのみ）黄色酸化鉄を含有する。
【００１１】
薬物動態
一般
オルメサルタンメドキソミルは、胃腸管から吸収される際にエステル加水分解によって、急速且つ完全にオルメサルタンに生理活性化される。オルメサルタンは、二相性の方式で排除され、約１３時間の終末排出半減期を有すると思われる。オルメサルタンは、最大３２０ｍｇの単回経口投与及び最大８０ｍｇの多回経口投与後に、線形の薬物動態を示す。オルメサルタンの定常状態のレベルは、３〜５日以内に達成され、１日１回の投与では血漿内への蓄積は生じない。
【００１２】
オルメサルタンの絶対的な生体利用能は、約２６％である。経口投与後、オルメサルタンのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、１〜２時間後に達する。食品は、オルメサルタンの生体利用能に影響を及ぼさない。
【００１３】
代謝及び排出
吸収の際のオルメサルタンメドキソミルからオルメサルタンへの急速且つ完全な変換後、オルメサルタンは、実質的にさらに代謝しない。オルメサルタンの総血漿クリアランスは１．３Ｌ／時間であり、腎クリアランスは０．６Ｌ／時間である。吸収された用量の約３５％〜５０％が、尿中に回収され、残りは胆汁を介して糞中に排除される。
【００１４】
分布
オルメサルタンは、血漿タンパク質に高度に結合し（９９％）、赤血球に浸透しない。タンパク質結合は、推奨用量で達成される範囲をはるかに超えるオルメサルタンの血漿濃度において一定である。
【００１５】
ラットでは、オルメサルタンは、仮にあるとしてもほとんど血液脳関門を横断しない。ラットでは、オルメサルタンは胎盤関門を横断し、胎児に分布した。オルメサルタンは、ラットでは低レベルで乳汁に分布した。
【００１６】
副作用
この薬物に対する非常に重症のアレルギー反応は起こりそうにないが、未解明の皮膚発疹、掻痒、頭部又は頸部（顔、唇、舌又は喉を含む）の未解明の膨潤、喘鳴、呼吸又は嚥下困難、浮動性めまい、意識朦朧又は失神発作、尿生成量の減少が生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルは水不溶性であり、生体利用能が低いので、従来の慣習的なオルメサルタンメドキソミル製剤に関連する問題を克服するために、親油性／生体利用能の強化／吸収の増大／副作用の低減／投与量の低減／より急速な作用発現が、当技術分野では必要とされている。さらにこれらの問題は、オルメサルタンメドキソミルの表面を改質して初回通過効果を低減し、又は代謝を改質することによって解決することができる。オルメサルタンメドキソミルの従来の製剤の他に、経皮適用によって、オルメサルタンメドキソミルの所望の効果を達成するのに必要な時間を低減することができる。本発明は、この需要を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、親油性／生体利用能の強化／吸収及び溶解速度の増大／副作用の低減／投与量の低減／急速な作用発現を伴う、ナノ粒子のオルメサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル、及び共結晶組成物を記載する。
【００１９】
以下の例に例示する通り、安定剤のすべての組合せが安定なナノ粒子を形成するわけではない。安定なオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶ナノ粒子は、選択された安定剤を使用して、マイクロ流体系の連続流による方法によって生成され得ることが発見された。
【００２０】
本発明は、
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する、ナノ粒子のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される安定なナノ粒子組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】２０ｍｇ／ｋｇのナノ構造及び参照試験物質の経口投与後のオルメサルタンの血清濃度
【図２】オルメサルタンメドキソミルの溶解度の増大
【図３】参照オルメサルタンメドキソミル及びナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解比較試験
【図４】参照オルメサルタンメドキソミル、及び本発明のナノ構造のオルメサルタンメドキソミル組成物のＸ線ディフラクトグラム
【図５】蒸留水におけるナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの即時再分散性
【図６】再分散の前及び後のオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の大きさ及びサイズ分布
【図７】異なる安定剤を使用する、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布
【図８】オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対するオルメサルタンメドキソミルと安定剤の比の効果
【図９】オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果
【図１０】表１：オルメサルタンメドキソミルの粒径に対する流速の効果
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の組成物は、連続流反応器内で、好ましくはマイクロ流体系の連続流反応器内で調製される。
本発明の組成物では、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の平均粒径は、５００ｎｍ〜５０ｎｍである。
【００２３】
本発明の組成物では、（ａ）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶は、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、及び約９０％〜約０．５％からなる群から選択される量で存在し、（ｂ）安定剤は、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、及び約１０％〜約９９．５％からなる群から選択される量で存在し、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組合せである。
【００２４】
本発明の組成物では、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相及び共結晶、並びに任意の多形体でのその混合物として使用することができる。
【００２５】
本発明の組成物の調製では、非イオン性、アニオン性、カチオン性、イオン性及び双性イオン性界面活性剤等の安定剤を用いることができる。本発明では、２つ以上の安定剤の組合せを使用することができる。本発明で使用できる有用な安定剤には、それに限定されるものではないが、公知の医薬品用の有機及び無機添加剤（賦形剤）が含まれる。かかる添加剤（賦形剤）には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。
【００２６】
安定剤の代表例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの、例えば市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）製品）；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）３５５０及び９３４（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリ（メタ）アクリレート系ポリマー及びコポリマー（Ｅｕｄａｒｇｉｔ（登録商標））、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ）及びトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ）；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーである、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅとしても公知のＴｅｔｒｏｎｉｃ（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ））；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０などのビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマー等が含まれる。
【００２７】
有用なイオン性安定剤の例には、それに限定されるものではないが、ポリマー、生体用ポリマー、多糖、セルロース、アルギン酸塩、リン脂質、及び双性イオン性安定剤などの非ポリマー性化合物、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、塩化アントリル（ａｎｔｈｒｙｕｌ）ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、塩化ベンザルコニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（ＨＤＭＡＢ）、及びポリ（ビニルピロリドン）−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートが含まれる。
【００２８】
本発明の組成物の利点には、それに限定されるものではないが、（１）錠剤又は他の固体剤形の大きさがより小さく、有益な経皮／外用適用をもたらすこと、（２）慣習的なオルメサルタンメドキソミルの形態と比較して、同じ薬理学的効果を得るのに必要な薬物の用量が少ないこと、（３）慣習的なオルメサルタンメドキソミルの形態と比較して、生体利用能が高いこと、（４）薬物動態プロファイルが改善されていること、（５）慣習的な同じ活性化合物の形態と比較して、オルメサルタン又はオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の溶解速度が速いこと、（６）オルメサルタン又はオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の代謝が改質されていることが含まれる。
【００２９】
本発明の組成物の調製では、１つ若しくは複数の安定剤を使用する連続的な溶媒−逆溶媒沈殿、又は連続的な化学的沈殿によって、ナノ粒子を形成するステップを含む方法を使用することができる。
【００３０】
本発明の別の態様は、連続流反応器内で、１つ又は複数の安定剤を含むオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミルの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基の存在下でナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶を沈殿させるステップを含む、ナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶を調製する方法である。
【００３１】
連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用することができる。
【００３２】
使用されるマイクロ流体系の連続流反応器は、Ｉ．Ｈｏｒｎｙａｋ、Ｂ．Ｂｏｒｃｓｅｋ及びＦ．Ｄａｒｖａｓによる刊行物「マイクロ流体ナノ流体（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ Ｎａｎｏｆｌｕｉｄ）」ＤＯＩ １０．１００７／ｓ１０４０４−００８−０２５７−９に記載されている。
【００３３】
好ましくは、この方法は、（１）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び任意選択により１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）の製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）から製剤を沈殿させるステップによって実施することができる。
【００３４】
或いは、この方法は、（１）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）の製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を任意選択により含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）から製剤を沈殿させるステップによって実施され得る。
【００３５】
溶媒として、（ａ）互いに混和するが、その一方にしか溶解しない２つの異なる溶媒を使用することができ、又は（ｂ）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミルが実質的にナノ構造の粒子を形成する２つのステップにおいて同じ溶媒を使用することができ、但し、適用される安定剤（単数又は複数）は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く。
【００３６】
かかる溶媒は、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、好ましくはピリジンであってよい。
【００３７】
ナノ粒子のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の粒径は、使用する溶媒、流速、及びオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と安定剤の比によって影響を受けることがある。
【００３８】
本発明の別の態様は、生物学的に関連する媒体、例えば生理食塩水、ｐＨ＝２．５のＨＣｌ溶液における、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶のナノサイズの固体形態の良好な／即時再分散性を対象とする。
【００３９】
本発明の別の態様は、本発明の安定なナノ粒子のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶又はその組成物、及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む医薬組成物である。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、（ｃ）制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せに製剤化され得る。
【００４１】
組成物は、固体、液体での経口投与、腟内、直腸、局所（散剤、軟膏剤又はドロップ剤）、又は外用投与等のための様々な種類の添加剤（賦形剤）を添加することによって製剤化することができる。
【００４２】
本発明の好ましい剤形は、固体又は液体（クリーム／軟膏）剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。
【００４３】
ヒトの身体への経口送達のために、ナノ粒子をそれらの水性分散液として、最終的な剤形として投与することもできる。これは、ナノ粒子の形成後のさらなる処理なしに送達する一手段である。しかし、水性環境における薬物若しくはポリマーの安定性の低さ、又は薬物の味の悪さにより、コロイド粒子を固体剤形に、すなわちカプセル剤及び錠剤に組み込む必要があり得る。
【００４４】
或いは、例えば適切な充填剤をコロイド分散液と共に造粒して造粒物（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を形成することによって、コロイド粒子の水性分散液を液体として固体剤形に組み込むことができる。その後、かかる顆粒はカプセルに充填され、又は錠剤に圧縮され得る。或いは、例えば流動床内の担体としての糖ペレット上に、分散液を積層することによって、ナノ粒子の固体形態を生成することができる。錠剤のコア、又は顆粒若しくはペレットのこれらの製造方法では、その後コーティングステップを実施することにより、フィルムコーティングされた錠剤又はカプセル剤におけるフィルムコーティングされた顆粒を最終的な剤形として提示する潜在的な可能性が生じ得る。
【００４５】
非経口注入に適した組成物は、生理的に許容される水性又は非水性の滅菌溶液剤、分散剤、懸濁剤又はエマルジョン、及び注入可能な滅菌溶液剤又は分散剤に再構成するための滅菌散剤を含むことができる。適切な水性及び非水性の担体、賦形剤（希釈剤）、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール等）、適切なその混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用すること、分散剤の場合には必要な粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００４６】
経口投与のための固体剤形には、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、活性剤は、以下の（ａ）クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ又は複数の不活性な添加剤（賦形剤）（又は担体）、（ｂ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリドン）、スクロース及びアカシアなどの結合剤、（ｄ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｆ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｇ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｈ）セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｉ）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、並びに（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物などの滑沢剤の少なくとも１つと混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤では、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【００４７】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、オルメサルタン又はオルメサルタンメドキソミルに加えて、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤（希釈剤）を含むことができる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物等である。
【００４８】
かかる不活性賦形剤（希釈剤）以外では、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、慣習的なオルメサルタンメドキソミルの形態と比較して、親油性／生体利用能の強化／吸収及び溶解速度の増大／副作用の低減／投与量の低減／より急速な作用発現を示す。
【００５０】
本発明はまた、本明細書に開示の新規のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子を使用する、高血圧の治療方法を対象とする。
【００５１】
Ａ．本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の好ましい特徴
１．高い生体利用能
本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物は、従来公知の慣習的なオルメサルタンメドキソミル製剤と比較して、高い生体利用能及び必要用量の低減を示すことが提案される。
【実施例】
【００５２】
（例１）
絶食状態の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのインビボ薬物動態試験：参照としての活性な医薬品成分とナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの比較
実験プロトコル
絶食状態の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるインビボ薬物動態の比較試験
参照オルメサルタンメドキソミルの単回経口用量を２０ｍｇ／ｋｇとし、ナノ構造のオルメサルタンメドキソミル製剤の単回経口用量を、２０ｍｇ／ｋｇの活性剤に相当する７５．８ｍｇ／ｋｇとした。両方の試験物質を、胃管を介して５ｍｌ／ｋｇの投与体積で投与した。試験品目のビヒクルは０．２５％メチルセルロースが追加された０．９％ＮａＣｌ滅菌溶液とし、処理中、継続的に撹拌することによって懸濁液を均質に保ち、沈降から生じる誤差を最小限に抑えた。
【００５３】
動物
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｚｅｇｅｄから購入）を、温度及び光制御条件下で水道水を自由に摂取できるようにし、げっ歯類用の標準ペレット食（Ｂｉｏｐｌａｎ Ｌｔｄ、Ｉｓａｓｚｅｇ、ハンガリー）で維持した。順化期間は少なくとも４日とした。ラットを、各群６匹の複数群に無作為化し、各群を使用して、オルメサルタンメドキソミル処理後の様々な時間に採血した。すべての動物を、経口処理前に１６時間絶食させた。動物をハロタンで麻酔し、オルメサルタンメドキソミル処理の１５、３０、４５、６０、１２０及び３６０分後に、心穿刺によって血液を採取した。すべての動物について、処理後すぐに水を摂取できるようにした。最後の群のラット（３６０分後に屠殺した）には、処理の１２０分後にげっ歯類用の標準食を摂取できるようにした。６０分以内に凝固血液を遠心分離（７０００ｒｐｍ、１０分、４℃）することによって血清試料を調製し、分析まで−２０℃で保存した。
【００５４】
試料調製
一定分量２００μｌの血清を、内部標準の使用溶液２０μｌ及びタンパク質の沈殿のためのアセトニトリル１．２ｍｌと混合した。混合物を１分間ボルテックスし、４℃において１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけた。上清を、窒素流の下で４０℃において蒸発乾固させ、水−メタノール（５０：５０ｖ／ｖ）２００μｌで再構成し、２０μｌをＨＰＬＣ系に注入した。オルメサルタンの血清濃度は、酵素的加水分解によってオルメサルタンメドキソミルから調製したオルメサルタンから設定した標準曲線を使用して決定した。
【００５５】
統計的分析
統計的分析及びグラフ描画を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ、サンディエゴ）で実施した。
【００５６】
結果
参照の活性な医薬品及びナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの両方の処理によって、２０ｍｇ／ｋｇの試験物質の経口投与後に、１５〜３６０分の間隔で二相性プロファイルを示す検出可能なオルメサルタンの血清濃度が得られた。ナノ構造の処方からのオルメサルタンメドキソミルの吸収は、参照物質の投与後よりも明らかに急速であり、完全であった。ナノ構造のオルメサルタンメドキソミルによる処理後、オルメサルタンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）は７．８８５±１．９１５μｇ／ｍｌであったが、参照調製物では１．８０２±０．４００μｇ／ｍｌであった。さらにＣｍａｘは、早期の時点で観測された（参照及びナノ構造の製剤について、それぞれｔｍａｘ＝１２０分及び６０分）。
【００５７】
１５〜３６０分の血清濃度曲線下面積（ＡＵＣ１５〜３６０分）を算出して、試験品目の吸収度を特徴付けた。ＡＵＣ１５〜３６０分は、参照化合物及びナノ構造の処方について、それぞれ３８２．５μｇ＊分／ｍｌ及び１２２８．０μｇ＊分／ｍｌであった。２つのＡＵＣ値の比（ＡＵＣ１５〜３６０ｍｍ（ナノサイズ）／ＡＵＣ１５〜３６０分（参照））は、３．４であった（図１）。
図１：２０ｍｇ／ｋｇのナノ構造及び参照試験物質の経口投与後のオルメサルタンの血清濃度
【００５８】
２．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の溶解プロファイル
本発明のナノ粒子のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミル組成物は、小さい粒径及び独特のナノ構造の粒子形成に起因して、高い溶解度及び溶解プロファイルを有する。より急速な溶解は、一般に、より急速な作用発現及び高い生体利用能をもたらすため、投与される活性剤が急速に溶解することが好ましい。
【００５９】
（例２）
実験プロトコル
溶解度（Ｃｍａｘ）の決定
参照ＡＰＩと比較したナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解度を、蒸留水中、ＵＶ−ＶＩＳ測定（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３）によって波長２５４ｎｍ及び室温で決定した。０．２０μｍの使い捨てシリンジフィルターによって、再分散した試料を濾過した。溶液中のナノ粒子の存在を調べるために、赤色レーザーポインターを波長６７０ｎｍで操作してその溶液に照射した。散乱が観測されなかった場合は、濾過が成功し、溶液はナノ粒子を含有していないものとした。
【００６０】
溶解試験
オルメサルタンメドキソミル２．５ｍｇを含有するナノ構造のオルメサルタンメドキソミル粉末９．５ｍｇと、参照オルメサルタンメドキソミル２．５ｍｇを、蒸留水１０ｍＬに再分散させることによって、溶解試験を実施した。懸濁液を、１、５、１０、１５、２０、３０及び６０分間撹拌し、次いでそれを０．２μｍの使い捨てシリンジフィルターによって濾過した。オルメサルタンメドキソミル濃度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３）によって決定した。
【００６１】
結果
Ｃｍａｘの決定
ナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解度を決定するために、再分散性試験を実施した。再分散したナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの平均粒径は、強度に基づく平均では２８３ｎｍであり、数平均では２６６ｎｍであった。ｄ（９０）値は、強度に基づく平均及び数平均で、それぞれ３８２ｎｍ及び３１８ｎｍであった。ナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解度は０．０７ｍｇ／ｍＬであったが、これは、蒸留水におけるオルメサルタンメドキソミルの溶解度よりも９倍高い（図２）。
図２：オルメサルタンメドキソミルの溶解度の増大
【００６２】
溶解比較試験
例６のナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの即時再分散性に起因して、組成物のオルメサルタンメドキソミル含量の１０％超が、再分散の際にすぐに溶解する。１０分以内に、再分散したナノ構造の粒子を含有する溶液は、その飽和状態に達し、溶解したオルメサルタンメドキソミルの含量は、ナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解度との良好な相関において０．０７０３ｍｇ／ｍＬになる（図３）。
図３：参照オルメサルタンメドキソミル及びナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの溶解比較試験
【００６３】
３．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の非晶質／部分結晶／結晶／多形／共結晶状態による溶解度の増大
固体薬物の化学的安定性は、薬物の結晶状態によって影響を受ける。多くの薬物物質は、多形を示す。それぞれの結晶状態は、異なる化学反応性を有する。薬物のそれらの非晶質形での安定性は、非晶質状態の自由エネルギーレベルが高いことから、それらの結晶形の薬物の安定性よりも一般に低い。
【００６４】
粉砕などの機械的ストレスによってもたらされる固体薬物の化学的安定性の低下は、結晶状態の変化によるものである。
【００６５】
固体薬物の化学的安定性は、表面積の差異により、薬物の結晶状態の影響も受ける。薬物の固体表面上で進行する反応について、表面積の増加は、反応に関与する薬物の量を増大し得る。
【００６６】
（例３）
結晶学的構造の決定
本発明の安定な部分結晶、結晶、多形体又は非晶質のナノ構造のオルメサルタンメドキソミル組成物は、参照結晶と比較して、その表面積の広さに起因して著しく高い溶解度を示す。
【００６７】
連続流ナノ沈殿法によって調製されたオルメサルタンメドキソミル粒子の構造を、Ｘ線回折分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ１０５０／１８７０ ＲＴＧ粉末回折計）によって調査した。測定によって、ナノ構造のオルメサルタンメドキソミル組成物は結晶であることが示された（図４参照）。ナノサイズのオルメサルタンメドキソミルのＸＲＤディフラクトグラムによって、結晶オルメサルタンメドキソミルの特徴的な反射を見出すことができるものの、強度は低い（図４）。
図４：参照オルメサルタンメドキソミル、及び本発明のナノ構造のオルメサルタンメドキソミル組成物のＸ線ディフラクトグラム
【００６８】
４．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の再分散性プロファイル
本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物のさらなる特徴は、界面活性剤（単数又は複数）／ポリマー（単数又は複数）によって安定化した乾燥ナノ粒子が、即座に、又はマンニトール、スクロースなどの従来の再分散剤を使用することによって再分散できるということである。
【００６９】
（例４）
ナノ構造のオルメサルタンメドキソミル粉末の再分散化は、ナノサイズのオルメサルタンメドキソミル粉末５ｍｇを、蒸留水５ｍＬに分散させることによって実施した。蒸留水への添加後に、バイアルを手動で穏やかに振とうさせて、図５に示す通り、ナノ構造のオルメサルタンメドキソミル粒子のコロイド分散液を得た。再分散した粒子の粒径及びサイズ分布は、図６に示すことができる。
図５：蒸留水におけるナノ構造のオルメサルタンメドキソミルの即時再分散性
図６：再分散の前及び後のオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の大きさ及びサイズ分布
【００７０】
５．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の吸収及び透過性プロファイルを増大する親油性の強化
細胞膜のリン脂質性に起因して、経口投与後に腸管壁から吸収されるだけでなく、標的組織においてその薬理学的作用を発揮することができる薬物化合物には、特定の度合いの親油性が必要とされることが多い（Ｆ．Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕら、「薬物送達の進展の概説（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」５９（２００７年）６３１〜６４４頁）。
【００７１】
オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルの親油性は、沈殿の際に、親油性の安定剤又は／及びポリマー主鎖上に親油性側鎖基を有する安定剤及び／又は両親媒性安定剤を使用することによって増大することができる。適用される安定剤の親油性の性質又は親油性の側鎖基に起因して、本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の親油性だけでなく、吸収及び透過性が増大し得る。
【００７２】
例えばキトサンを使用して、経粘膜の吸収強化に起因する腸上皮の傍細胞透過性を増大することができる。
【００７３】
薬物送達の目的で使用される大部分の両親媒性コポリマーは、疎水性セグメントとしてポリエステル又はポリ（アミノ酸）誘導体のいずれかを含有する。医薬品の対象となるポリエーテルの大部分は、ポロキサマーファミリー、すなわちポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールのブロックコポリマーに属する。
【００７４】
６．本発明のナノ粒子のオルメサルタンメドキソミル組成物の急速な表面湿潤プロファイル
オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルが溶解するためには、まずその表面が周りの流体によって湿潤されなければならない。ナノサイズの非晶質／結晶／多形体形は、安定剤（単数又は複数）及び活性な医薬品成分の性質により、疎水性及び親水性の相互反応を発現する化学的に無作為化された表面を有し、それによって湿潤性を改善することができる。本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子の表面が、親水性の基／安定剤（単数又は複数）によって官能化される場合、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｔｙ）が高度であるほど、元の結晶形と比較して表面は急速に湿潤し、急速に溶解する。本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ粒子のこの進化した特性は、再分散性試験の結果によって支持される（図５参照）。より大きい表面積、ナノ粒子の多形体特性及び安定剤（単数又は複数）（例えば、ポロキサマー−Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ １０５００）の親水性基に起因して、表面の湿潤は、結晶形よりも急速である。
【００７５】
Ｂ．組成物
本発明は、立体的に及び／又は静電気的に粒子を安定にする少なくとも１つの安定剤を含む、ナノサイズのオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルナノ構造粒子の形成を提供する。
【００７６】
安定剤は、好ましくは、オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルと関連又は相互作用するが、オルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミル又は安定剤自体とは化学的に反応しない。
【００７７】
本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルのナノ粒子は、安定剤（単数又は複数）を使用する溶媒−逆溶媒沈殿法によって形成することができる。ナノサイズのオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルの調製したコロイド溶液の安定性は、第２の立体的又は静電気的安定剤として作用し得るさらなる安定剤（単数又は複数）の組合せによって増大することができる。さらに追加の安定剤を使用して、本発明のオルメサルタン及びオルメサルタンメドキソミルの粒径を低減し、制御することができる。
【００７８】
オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径
本発明は、動的光散乱法によって測定して約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するオルメサルタンメドキソミルナノ粒子を含有する。
【００７９】
「約５００ｎｍ未満の平均粒径」とは、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の少なくとも５０％が、前述の技術によって測定して数／強度による平均未満、すなわち約５００ｎｍ未満等の粒径を有することを意味する。
【００８０】
（例５）
実験中、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、ＤＭＳＯ１００ｍＬに溶解した２００ｍｇのオルメサルタンメドキソミル、４０ｍｇのドデシル硫酸ナトリウム及び２００ｍｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ ６８００を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速０．５ｍＬ／分で反応器ユニットを通過させた。一方、第２の供給ユニットを使用して、蒸留水を流速２ｍＬ／分で混合ユニットを通過させ、そこで第１の反応器ユニットから送り出されるオルメサルタンメドキソミルを含有する溶液と蒸留水とを混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第２の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット（Ｎａｎｏｔｒａｃ）に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速、圧力及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる（図７参照）。オルメサルタンメドキソミル粒子の粒径及びサイズ分布は、図８に示す通り、安定剤（単数又は複数）（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ６８００）の量によって制御することができる。オルメサルタンメドキソミル粒子の粒径は、最良の場合３５９ｎｍであった。
図７：異なる安定剤を使用する、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布
図８：オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対するオルメサルタンメドキソミルと安定剤の比の効果
【００８１】
（例６）
実験中、オルメサルタンメドキソミルナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、エタノール１００ｍＬに溶解した５００ｍｇのオルメサルタンメドキソミル及び１ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ １０５００を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速１ｍＬ／分で反応器ユニットを通過させた。一方、第２の供給ユニットを使用して、蒸留水に溶解した０．０５％ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ２０００）を、流速７ｍＬ／分で混合ユニットを通過させ、そこで第１の反応器ユニットから送り出されるオルメサルタンメドキソミルを含有する溶液と混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第２の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット（Ｎａｎｏｔｒａｃ）に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる。オルメサルタンメドキソミル粒子の粒径及びサイズ分布は、図９に示す通り流速によって制御することができる。オルメサルタンメドキソミル粒子の粒径は、最良の場合、４４５ｎｍであった（表１参照）。
図９：オルメサルタンメドキソミルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果
表１：オルメサルタンメドキソミルの粒径に対する流速の効果
【００８２】
（例７）
クリーム製剤に取り込んだオルメサルタンメドキソミルナノ粒子
オルメサルタンメドキソミルナノ粒子１．３ｇを含有するゲル１００ｍＬの調製。Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１を、例６に記載の方法によって合成したオルメサルタンメドキソミルコロイド溶液１００ｍＬに、激しく撹拌しながら室温で溶解した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶。
【請求項２】
平均粒径が５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のオルメサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び共結晶。
【請求項３】
平均粒径が、５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のオルメサルタン。
【請求項４】
平均粒径が５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のオルメサルタンエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル。
【請求項５】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含む、安定なナノ構造の組成物。
【請求項６】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される、請求項３に記載の安定なナノ構造の組成物。
【請求項７】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、マイクロ流体系の連続流反応器内で調製される、請求項４に記載の安定なナノ構造の組成物。
【請求項８】
５００ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタンを含む、請求項６から８までに記載の組成物。
【請求項９】
５００ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタンメドキソミルを含む、請求項６から８までに記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶が、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、及び約９０％〜約０．５％からなる群から選択される量で存在し、（ｂ）安定剤が、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、及び約１０％〜約９９．５％からなる群から選択される量で存在し、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組合せである、請求項６から１０までに記載の組成物。
【請求項１１】
オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶が、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、共結晶及び任意の多形体でのその混合物からなる群から選択される、請求項６から１２までに記載の組成物。
【請求項１２】
安定剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリ（メタ）アクリレート系ポリマー及びコポリマー、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマーを含む、請求項１から１２までに記載の組成物。
【請求項１３】
追加の安定剤として、ヒドロキシル−プロピル−セルロース誘導体、任意の他の安定剤、好ましくは請求項９に記載の２つの安定剤の組合せ及び／又は塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む、請求項１から１３までに記載の組成物。
【請求項１４】
連続流反応器内で、１つ又は複数の安定剤を含むオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミルの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基の存在下で、ナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶を沈殿させるステップを含む、請求項１から１４までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶を調製する方法。
【請求項１５】
連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１６】
（１）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び任意選択により１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）からの製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項１５から１６までに記載の方法。
【請求項１７】
（１）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）からの製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を任意選択により含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項１５から１６までに記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）互いに混和するが、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミルがその一方にしか溶解しない２つの異なる溶媒を使用するステップ、又は（ｂ）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶が実質的にナノ構造の粒子を形成する２つのステップにおいて同じ溶媒を使用するステップ（但し、適用される安定剤（単数又は複数）は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く）を含む、請求項１５から１８までに記載の方法。
【請求項１９】
請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、（ｃ）制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せに製剤化される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の有効量をそれを必要としている対象に投与することによる、対象を治療する方法。
【請求項２２】
医薬品の調製のための、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２３】
高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、水に少なくとも約０．０７ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２４】
高血圧の治療において、生理的媒体への即時再分散性を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２５】
高血圧の治療において、少ない投与量で食品効果及び副作用が低減される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２６】
高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、ヒト胃腸管での吸収が増大される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２７】
高血圧の治療において、少ない投与量で急速な作用発現を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２８】
高血圧の治療において、少ない投与量で変動性が低減される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項１】
約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶。
【請求項２】
平均粒径が５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のオルメサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び共結晶。
【請求項３】
平均粒径が、５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のオルメサルタン。
【請求項４】
平均粒径が５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のオルメサルタンエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル。
【請求項５】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含む、安定なナノ構造の組成物。
【請求項６】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される、請求項３に記載の安定なナノ構造の組成物。
【請求項７】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、マイクロ流体系の連続流反応器内で調製される、請求項４に記載の安定なナノ構造の組成物。
【請求項８】
５００ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタンを含む、請求項６から８までに記載の組成物。
【請求項９】
５００ｎｍ〜５０ｎｍの平均粒径を有するナノ構造のオルメサルタンメドキソミルを含む、請求項６から８までに記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶が、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、及び約９０％〜約０．５％からなる群から選択される量で存在し、（ｂ）安定剤が、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶と他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、及び約１０％〜約９９．５％からなる群から選択される量で存在し、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組合せである、請求項６から１０までに記載の組成物。
【請求項１１】
オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶が、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、共結晶及び任意の多形体でのその混合物からなる群から選択される、請求項６から１２までに記載の組成物。
【請求項１２】
安定剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリ（メタ）アクリレート系ポリマー及びコポリマー、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマーを含む、請求項１から１２までに記載の組成物。
【請求項１３】
追加の安定剤として、ヒドロキシル−プロピル−セルロース誘導体、任意の他の安定剤、好ましくは請求項９に記載の２つの安定剤の組合せ及び／又は塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む、請求項１から１３までに記載の組成物。
【請求項１４】
連続流反応器内で、１つ又は複数の安定剤を含むオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミルの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基の存在下で、ナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶を沈殿させるステップを含む、請求項１から１４までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶を調製する方法。
【請求項１５】
連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１６】
（１）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び任意選択により１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）からの製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項１５から１６までに記載の方法。
【請求項１７】
（１）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル及び１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）からの製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を任意選択により含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項１５から１６までに記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）互いに混和するが、オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミルがその一方にしか溶解しない２つの異なる溶媒を使用するステップ、又は（ｂ）オルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶が実質的にナノ構造の粒子を形成する２つのステップにおいて同じ溶媒を使用するステップ（但し、適用される安定剤（単数又は複数）は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く）を含む、請求項１５から１８までに記載の方法。
【請求項１９】
請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、（ｃ）制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せに製剤化される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の有効量をそれを必要としている対象に投与することによる、対象を治療する方法。
【請求項２２】
医薬品の調製のための、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２３】
高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、水に少なくとも約０．０７ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２４】
高血圧の治療において、生理的媒体への即時再分散性を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２５】
高血圧の治療において、少ない投与量で食品効果及び副作用が低減される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２６】
高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、ヒト胃腸管での吸収が増大される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２７】
高血圧の治療において、少ない投与量で急速な作用発現を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【請求項２８】
高血圧の治療において、少ない投与量で変動性が低減される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のオルメサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはオルメサルタンメドキソミル又は共結晶の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１２−５３０１２６（Ｐ２０１２−５３０１２６Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５５７０（Ｐ２０１２−５１５５７０）
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／００００７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６４０８
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５１２１７６４５１）ドラッガビリティ テクノロジーズ アイピー ホールドコ （ジャージー） リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／００００７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６４０８
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５１２１７６４５１）ドラッガビリティ テクノロジーズ アイピー ホールドコ （ジャージー） リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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