ナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物、その調製方法及びそれらを含有する医薬組成物
本発明は、ナノ構造の（ナノ粒子状の）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶組成物、その調製方法、及びそれらを含有する医薬組成物を対象とする。本発明のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶のナノ粒子は、約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する。カンデサルタンシレキセチルはプロドラッグであり、胃腸管から吸収される際にカンデサルタンに加水分解される。カンデサルタンは、選択的ＡＴ１サブタイプアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ構造の（ナノ粒子状の）カンデサルタン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶組成物、その調製方法、及びそれらを含有する医薬組成物を対象とする。
【０００２】
本発明のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶のナノ粒子は、約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する。カンデサルタンシレキセチルはプロドラッグであり、胃腸管から吸収される際にカンデサルタンに加水分解される。カンデサルタンは、選択的ＡＴ１サブタイプアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
Ａ．ナノ粒子形成／生成に関する背景
医薬品としての適用のためのナノ粒子の開発は、薬物送達系に合わせてカスタマイズされた溶液剤を開発する新規技術の振興に取り組むものである。薬物送達系は、身体における薬物又は他の関連化学物質の吸収、分布、代謝及び排泄速度に良い影響を与えるべきである。さらに薬物送達系は、薬物をその標的受容体に結合させ、受容体のシグナル伝達及び活性に影響を及ぼすべきである。薬物送達材料は、特定の薬物と相溶性があり、容易に結合し、使用後は、正常な排泄経路を介して代謝又は排出される断片に分解され得るべきである。
【０００４】
異なる一手法は、活性成分（ＡＰＩ）をナノ粒子の形態で生成することである。
【０００５】
ナノ粒子及びミクロサイズの粒子組成物は、例えばＵＳ２００８００５８３９９、ＷＯ２００８０３０１６１及びＵＳ２００６０１６５８０６に記載されている。
【０００６】
ＡＰＩナノ粒子は、当技術分野で公知の、例えば製粉、ホモジナイズ、沈殿技術、又は超臨界流体技術を使用して生成することができる。ナノ粒子組成物の生成方法は、ＵＳ５，７１８，３８８、ＵＳ５，８６２，９９９、ＵＳ５，６６５，３３１、ＵＳ５，５４３，１３３、ＵＳ５，５３４，２７０にも記載されている。
【０００７】
Ｂ．カンデサルタンシレキセチルに関する背景
非ペプチドであるカンデサルタンシレキセチルは、化学的には（±）−１−ヒドロキシエチル２−エトキシ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］−７−ベンズイミダゾールカルボキシレート、シクロヘキシルカーボネート（エステル）と記載される。
【０００８】
その実験式はＣ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ６であり、構造式は、
【化１】
である。
【０００９】
カンデサルタンシレキセチルは、白色からオフホワイト色の粉末であり、６１０．６７の分子量を有する。カンデサルタンシレキセチルは、実質的に水不溶性であり、メタノールにわずかに可溶性である。カンデサルタンシレキセチルは、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル基において１つのキラル中心を含有するラセミ混合物である。経口投与後、カンデサルタンシレキセチルは、エステル結合において加水分解されて、アキラルである活性な薬物、カンデサルタンを形成する。
【００１０】
その調製方法は、例えば、ＷＯ／２００８／０３５３６０、ＷＯ／２００７／１４７５１４、ＷＯ／２００８／０６２０４７に記載されている。
【００１１】
カンデサルタンシレキセチルは、４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ又は３２ｍｇのカンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤として経口使用に利用可能であり、以下の不活性な成分、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ラクトース、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する。８ｍｇ、１６ｍｇ及び３２ｍｇの錠剤には、着色剤として酸化鉄（赤色がかった褐色）が添加されている。
【００１２】
薬理学的特性
カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管から吸収される際にエステル加水分解によって、急速且つ完全に選択的ＡＴ１サブタイプアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであるカンデサルタンに生理活性化される。カンデサルタンは主に、尿中及び糞中（胆汁によって）にそのまま排出される。カンデサルタンは、Ｏ−脱エチル化による肝臓の代謝をわずかに受けて、不活性な代謝産物になる。カンデサルタンの排出半減期は約９時間である。単回反復投与後、カンデサルタンの薬物動態は、カンデサルタンシレキセチルの経口用量３２ｍｇまで線形である。カンデサルタン及びその不活性な代謝産物は、１日１回の反復投与では血清内に蓄積しない。
【００１３】
カンデサルタンシレキセチルの投与後、カンデサルタンの絶対的な生体利用能は１５％と推定された。錠剤の摂取後、ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、３〜４時間後に達する。高脂肪含量の食品は、カンデサルタンシレキセチルの投与後のカンデサルタンの生体利用能には影響を及ぼさない。
【００１４】
代謝及び排出
カンデサルタンの総血漿クリアランスは０．３７ｍＬ／分／ｋｇであり、腎クリアランスは０．１９ｍＬ／分／ｋｇである。カンデサルタンが経口投与される場合、用量の約２６％は、尿中にそのまま排出される。１４Ｃ−標識化カンデサルタンシレキセチルの経口投与後、放射活性の約３３％が尿中に、約６７％が糞中に回収される。１４Ｃ−標識化カンデサルタンの静脈内投与後、放射活性の約５９％が尿中に、約３６％が糞中に回収される。胆汁による排出は、カンデサルタンの排除に寄与する。
【００１５】
分布
カンデサルタンの分布体積は０．１３Ｌ／ｋｇである。カンデサルタンは、血漿タンパク質に高度に結合し（＞９９％）、赤血球に浸透しない。タンパク質結合は、推奨用量で達成される範囲をはるかに超えるカンデサルタンの血漿濃度において一定である。ラットでは、カンデサルタンは、仮にあるとしても血液脳関門を横断しにくいことが実証されている。またラットでは、カンデサルタンは胎盤関門を横断し、胎児に分布することが実証されている。
【００１６】
副作用
患者（合計７５１０人）でのあらゆる試験における有害事象に起因する退薬率は、単剤療法としてカンデサルタンシレキセチルで処理した患者の３．３％であり（即ち、３２６０人中１０８人）、プラセボで処理した患者の３．５％（即ち、１１０６人中３９人）であった。
【００１７】
カンデサルタンシレキセチルによる療法の中断の最も一般的な理由は、頭痛（０．６％）及び浮動性めまい（０．３％）であった。
【００１８】
プラセボ対照臨床試験において、カンデサルタンシレキセチルで処理した患者の少なくとも１％に生じ、プラセボ（ｎ＝１０２７）患者よりもカンデサルタンシレキセチル（ｎ＝２３５０）患者において高い発症率で生じた有害事象には、背痛（３％対２％）、浮動性めまい（４％対３％）、上気道感染症（６％対４％）、咽頭炎（２％対１％）及び鼻炎（２％対１％）が含まれていた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルは水不溶性であり、生体利用能が低いので、従来の慣習的なカンデサルタンシレキセチル製剤に関連する問題を克服するために、親油性／生体利用能の強化／吸収の増大／副作用の低減／投与量の低減／急速な作用発現が、当技術分野では必要とされている。さらにこれらの問題は、カンデサルタンシレキセチルの表面を改質して初回通過効果を低減し、又は代謝を改質することによって解決することができる。カンデサルタンシレキセチルの従来の製剤の他に、経皮適用によって、カンデサルタンシレキセチルの所望の効果を達成するのに必要な時間を低減することができる。本発明は、この需要を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、親油性／生体利用能の強化／吸収及び溶解速度の増大／副作用の低減／投与量の低減／急速な作用発現を伴う、ナノ粒子のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、及び共結晶組成物を記載する。
以下の例に例示する通り、安定剤のすべての組合せが安定なナノ粒子を形成するわけではない。安定なカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶のナノ粒子は、選択された安定剤を使用して、マイクロ流体系の連続流による方法によって生成され得ることが発見された。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】１０ｍｇ／ｋｇのナノ構造及び参照試験物質の経口投与後のカンデサルタンシレキセチルの血清濃度。
【図２】カンデサルタンシレキセチルの可溶性の強化。
【図３】参照カンデサルタンシレキセチル及びナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解比較試験。
【図４】参照カンデサルタンシレキセチル及び本発明のナノ構造のカンデサルタンシレキセチル組成物のＸ線ディフラクトグラム。
【図５】蒸留水におけるナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの即時再分散性。
【図６】再分散の前及び後のカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の大きさ及びサイズ分布。
【図７】異なる安定剤を使用する、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布。
【図８】カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果。
【図９】カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果。
【図１０】（表１）カンデサルタンシレキセチルの粒径に対する流速の効果。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する、ナノ粒子のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される安定なナノ粒子組成物を含む。
【００２３】
本発明の組成物は、連続流反応器内で、好ましくはマイクロ流体系の連続流反応器内で調製される。
【００２４】
本発明の組成物では、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の平均粒径は、５００ｎｍ〜５０ｎｍである。
【００２５】
本発明の組成物では、（ａ）カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶は、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と他の添加剤を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、及び約９０％〜約０．５％からなる群から選択される量で存在し、（ｂ）安定剤は、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と他の添加剤を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、及び約１０％〜約９９．５％からなる群から選択される量で存在し、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組合せである。
【００２６】
本発明の組成物では、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相及び共結晶、並びに任意の多形体でのその混合物として使用することができる。
【００２７】
本発明の組成物の調製では、安定剤には、非イオン性、アニオン性、カチオン性、イオン性が含まれ、双性イオン性界面活性剤を使用することができる。本発明では、２つ以上の安定剤の組合せを使用することができる。本発明で使用できる有用な安定剤には、それに限定されるものではないが、公知の医薬品用の有機及び無機添加剤が含まれる。かかる添加剤（賦形剤）には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。
【００２８】
安定剤の代表例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの、例えば市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）製品；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）３５５０及び９３４（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリ（メタ）アクリレート系ポリマー及びコポリマー（Ｅｕｄａｒｇｉｔ（登録商標））、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ）及びトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ）；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーである、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅとしても公知のＴｅｔｒｏｎｉｃ（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ））；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０などのビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマー等が含まれる。
【００２９】
有用なイオン性安定剤の例には、それに限定されるものではないが、ポリマー、生体用ポリマー、多糖、セルロース、アルギン酸塩、リン脂質、及び双性イオン性安定剤などの非ポリマー性化合物、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、塩化アントリル（ａｎｔｈｒｙｕｌ）ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、塩化ベンザルコニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（ＨＤＭＡＢ）、及びポリ（ビニルピロリドン）−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートが含まれる。
【００３０】
本発明の組成物の利点には、それに限定されるものではないが、（１）錠剤又は他の固体剤形の大きさがより小さく、有益な経皮／外用適用をもたらすこと、（２）慣習的なカンデサルタンシレキセチルの形態と比較して、同じ薬理学的効果を得るのに必要な薬物の用量が少ないこと、（３）慣習的なカンデサルタンシレキセチルの形態と比較して、生体利用能が高いこと、（４）薬物動態プロファイルが改善されていること、（５）慣習的な同じ活性化合物の形態と比較して、カンデサルタン又はカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の溶解速度が速いこと、（６）カンデサルタン又はカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の代謝が改質されていることが含まれる。
【００３１】
本発明の組成物の調製では、１つ若しくは複数の安定剤を使用する連続的な溶媒−逆溶媒沈殿、又は連続的な化学的沈殿によって、ナノ粒子を形成するステップを含む方法を使用することができる。
【００３２】
本発明の別の態様は、連続流反応器内で、１つ又は複数の安定剤を含むカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基の存在下でナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶を沈殿させるステップを含む、ナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶を調製する方法である。
【００３３】
連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用することができる。
【００３４】
使用されるマイクロ流体系の連続流反応器は、Ｉ．Ｈｏｒｎｙａｋ、Ｂ．Ｂｏｒｃｓｅｋ及びＦ．Ｄａｒｖａｓによる刊行物「マイクロ流体ナノ流体（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ Ｎａｎｏｆｌｕｉｄ）」ＤＯＩ １０．１００７／ｓ１０４０４−００８−０２５７−９に記載されている。
【００３５】
好ましくは、この方法は、（１）カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び任意選択により１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）の製剤を、１つ又は複数の安定剤（単数又は複数）を含む溶液に、及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基に添加するステップと、（３）ステップ（２）から製剤を沈殿させるステップによって実施することができる。
【００３６】
或いは、この方法は、（１）カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）の製剤を、任意選択により１つ又は複数の安定剤を含む溶液に、及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基に添加するステップと、（３）ステップ（２）から製剤を沈殿させるステップによって実施されてもよい。
【００３７】
溶媒として、（ａ）互いに混和するが、その一方にしか溶解しない２つの異なる溶媒を使用することができ、又は（ｂ）カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルが実質的にナノ構造の粒子を形成する２つのステップにおいて同じ溶媒を使用することができ、但し、適用される安定剤（単数又は複数）は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く。
【００３８】
かかる溶媒は、ジメチルスルホキシド、エタノール、ｉ−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、好ましくはピリジンであってよい。
【００３９】
ナノ粒子のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の粒径は、使用する溶媒、流速、及びカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と安定剤の比によって影響を受けることがある。
【００４０】
本発明の別の態様は、生物学的に関連する媒体、例えば生理食塩水、ｐＨ＝２．５のＨＣｌ溶液における、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶のナノサイズの固体形態の良好な／即時再分散性を対象とする。
【００４１】
本発明の別の態様は、本発明の安定なナノ粒子のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又はその共結晶組成物、及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む医薬組成物である。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、（ｃ）制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せに製剤化され得る。
【００４３】
組成物は、固体、液体での経口投与、腟内、直腸、局所（散剤、軟膏剤又はドロップ剤）、又は外用投与等のための様々な種類の添加剤（賦形剤）を添加することによって製剤化することができる。
【００４４】
本発明の好ましい剤形は、固体又は液体（クリーム／軟膏）剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。
【００４５】
ヒトの身体への経口送達のために、ナノ粒子をそれらの水性分散液として、最終的な剤形として投与することもできる。これは、ナノ粒子の形成後のさらなる処理なしに送達する一手段である。しかし、水性環境における薬物若しくはポリマーの安定性の低さ、又は薬物の味の悪さにより、コロイド粒子を固体剤形に、即ちカプセル剤及び錠剤に組み込む必要があり得る。
【００４６】
或いは、例えば適切な充填剤をコロイド分散液と共に造粒して造粒物（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を形成することによって、コロイド粒子の水性分散液を液体として固体剤形に組み込むことができる。その後、かかる顆粒はカプセルに充填され、又は錠剤に圧縮され得る。或いは、例えば流動床内の担体としての糖ペレット（ｓｕｇａｒ−ｐｅｌｌｅｔ）上に、分散液を積層することによって、ナノ粒子の固体形態を生成することができる。錠剤のコア、又は顆粒若しくはペレットのこれらの製造方法では、その後コーティングステップを実施することにより、フィルムコーティングされた錠剤又はカプセル剤におけるフィルムコーティングされた顆粒を最終的な剤形として提示する潜在的な可能性が生じ得る。
【００４７】
非経口注入に適した組成物は、生理的に許容される水性又は非水性の滅菌溶液剤、分散剤、懸濁剤又はエマルジョン、及び注入可能な滅菌溶液剤又は分散剤に再構成するための滅菌散剤を含むことができる。適切な水性及び非水性の担体、賦形剤（希釈剤）、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール等）、適切なその混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用すること、分散剤の場合には必要な粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００４８】
経口投与のための固体剤形には、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、活性剤は、以下の（ａ）クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ又は複数の不活性な添加剤（賦形剤）（又は担体）、（ｂ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、（ｄ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｆ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｇ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｈ）セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｉ）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、並びに（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物などの滑沢剤の少なくとも１つと混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤では、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【００４９】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、カンデサルタン又はカンデサルタンシレキセチルに加えて、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤（希釈剤）を含むことができる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物等である。
【００５０】
かかる不活性賦形剤（希釈剤）以外では、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、慣習的なカンデサルタンシレキセチルの形態と比較して、親油性／生体利用能の強化／吸収及び溶解速度の増大／副作用の低減／投与量の低減／より急速な作用発現を示す。
【００５２】
本発明はまた、本明細書に開示の新規なカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子を用いる、高血圧の治療方法を対象とする。
【００５３】
Ａ．本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の好ましい特徴
１．高い生体利用能
本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物は、従来公知の慣習的なカンデサルタンシレキセチル製剤と比較して、高い生体利用能及び必要用量の低減を示すことが提案される。
【実施例】
【００５４】
（例１）
絶食状態の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのインビボ薬物動態試験：参照としての活性な医薬品成分とナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの比較
実験プロトコル
絶食状態の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるインビボ薬物動態の比較試験
参照カンデサルタンシレキセチルの単回経口用量を１０ｍｇ／ｋｇとし、ナノ構造のカンデサルタンシレキセチル製剤の単回経口用量を、１０ｍｇ／ｋｇの活性剤に相当する５３．３ｍｇ／ｋｇとした。両方の試験物質を、胃管を介して５ｍｌ／ｋｇの投与体積で投与した。試験品目のビヒクルは０．９％ＮａＣｌ滅菌溶液とし、処理中、継続的に撹拌することによって懸濁液を均質に保ち、沈降から生じる誤差を最小限に抑えた。
【００５５】
動物
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｚｅｇｅｄから購入）を、温度及び光制御条件下で水道水を自由に摂取できるようにし、げっ歯類用の標準ペレット食（Ｂｉｏｐｌａｎ Ｌｔｄ、Ｉｓａｓｚｅｇ、ハンガリー）で維持した。順化期間は少なくとも４日とした。ラットを、各群６匹の複数群に無作為化し、各群を使用して、カンデサルタンシレキセチル処理後の様々な時間に採血した。すべての動物を、経口処理前に１６時間絶食させた。動物をハロタンで麻酔し、カンデサルタンシレキセチル処理の１５、３０、６０、１２０及び３６０分後に、心穿刺によって血液を採取した。すべての動物について、処理後すぐに水を摂取できるようにした。最後の群のラット（３６０分後に屠殺した）には、処理の１２０分後にげっ歯類用の標準食を摂取できるようにした。６０分以内に凝固血液を遠心分離（７０００ｒｐｍ、１０分、４℃）することによって血清試料を調製し、分析まで−２０℃で保存した。
【００５６】
試料調製
一定分量２００μｌの血清を、内部標準の使用溶液２０μｌ及びタンパク質の沈殿のためのメタノール１．２ｍｌと混合した。混合物を１分間ボルテックスし、４℃において１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけた。上清を、窒素流の下で４０℃において蒸発乾固させ、水−メタノール（５０：５０ｖ／ｖ）２００μｌで再構成し、２０μｌをＨＰＬＣ系に注入した。カンデサルタンの血清濃度は、酵素的加水分解によってカンデサルタンシレキセチルから調製したカンデサルタンから設定した標準曲線を使用して決定した。
【００５７】
統計的分析
統計的分析及びグラフ描画を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ、サンディエゴ）で実施した。
【００５８】
結果
参照の活性な医薬品及びナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの両方の処理によって、１０ｍｇ／ｋｇの活性な試験物質の経口投与後に、１５〜３６０分の間隔で二相性プロファイルを示す検出可能な血清カンデサルタン濃度が得られた。ナノ構造の処方からのカンデサルタンシレキセチルの吸収は、参照物質の投与後よりも明らかに急速であり、完全である。ナノ構造のカンデサルタンシレキセチルによる処理後、カンデサルタンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）は７．０７１±１．１５２μｇ／ｍｌであったが、参照調製物では１．６１２±０．２４８μｇ／ｍｌであった。さらにＣｍａｘは、早期の時点で観測された（参照及びナノ構造の製剤について、それぞれｔｍａｘ＝１２０分及び３０分）。
【００５９】
１５〜３６０分の血清濃度曲線下面積（ＡＵＣ１５〜３６０分）を算出して、試験品目の吸収度を特徴付けた。ナノサイズの処方は非常に急速に吸収されるため、１５〜１２０分で同じパラメーターを算出して（ＡＵＣ１５〜１２０分）、初期の曝露を特徴付けた。ＡＵＣ１５〜３６０分は、参照化合物及びナノ構造の処方について、それぞれ４２０．２μｇ＊分／ｍｌ及び６７７．３μｇ＊分／ｍｌであり、ＡＵＣ１５〜１２０分は、１２０．８μｇ＊分／ｍｌ及び４９５．２μｇ＊分／ｍｌであった。全試験期間の２つのＡＵＣ値の比（ＡＵＣ１５〜３６０分（ナノサイズ）／ＡＵＣ１５〜３６０分（参照））は１．６であったが、処理の最初の２時間では（ＡＵＣ１５〜１２０分（ナノサイズ）／ＡＵＣ１５〜１２０分（参照））、４．１であった（図１）。
【００６０】
図１：１０ｍｇ／ｋｇのナノ構造及び参照試験物質の経口投与後のカンデサルタンシレキセチルの血清濃度
【００６１】
２．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の溶解プロファイル
本発明のナノ粒子のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル組成物は、小さい粒径及び独特のナノ構造の粒子形成に起因して、高い溶解度及び溶解プロファイルを有する。より急速な溶解は、一般に、より急速な作用発現及び高い生体利用能をもたらすため、投与される活性剤が急速に溶解することが好ましい。
【００６２】
（例２）
実験プロトコル
溶解度（Ｃｍａｘ）の決定
参照ＡＰＩと比較したナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解度を、蒸留水中、ＵＶ−ＶＩＳ測定（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３）によって波長２５４ｎｍ及び室温で決定した。０．２０μｍの使い捨てシリンジフィルターによって、再分散した試料を濾過した。溶液中のナノ粒子の存在を調べるために、赤色レーザーポインターを波長６７０ｎｍで操作してその溶液に照射した。散乱が観測されなかった場合は、濾過が成功し、溶液はナノ粒子を含有していないものとした。
【００６３】
溶解試験
参照カンデサルタンシレキセチル５ｍｇと、カンデサルタンシレキセチル５ｍｇを含有するナノ構造のカンデサルタンシレキセチル粉末２６．６ｍｇとを、蒸留水１０ｍＬに再分散させることによって、溶解試験を実施した。懸濁液を、１、５、１０、１５、２０及び３０分間撹拌し、次いでそれを０．２μｍの使い捨てシリンジフィルターによって濾過した。カンデサルタンシレキセチル濃度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３）によって決定した。
【００６４】
結果
Ｃｍａｘの決定
ナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解度を決定するために、再分散性試験を実施した。再分散したナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの粒径は、強度に基づく平均では４７９ｎｍであり、数平均では４２２ｎｍであった。ｄ（９０）値は、強度に基づく平均及び数平均で、それぞれ６２７ｎｍ及び５４７ｎｍであった。ナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解度は０．４８３６ｍｇ／ｍＬであった（図２）。
【００６５】
図２：カンデサルタンシレキセチルの溶解度の増大
【００６６】
溶解比較試験
例６のナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの即時再分散性に起因して、組成物のカンデサルタンシレキセチル含量の２５％超が、再分散の際にすぐに溶解する。１０分以内に、再分散したナノ構造の粒子を含有する溶液は、その飽和状態に達し、溶解したカンデサルタンシレキセチルの含量は、ナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解度との良好な相関において０．４８３６ｍｇ／ｍＬになる（図３）。
【００６７】
蒸留水中の参照カンデサルタンシレキセチルの含量は、ＵＶ−ＶＩＳ方法では検出することができない。
【００６８】
図３：参照カンデサルタンシレキセチル及びナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解比較試験
【００６９】
３．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の非晶質／部分結晶／結晶／多形／共結晶状態による溶解度の増大
固体薬物の化学的安定性は、薬物の結晶状態によって影響を受ける。多くの薬物物質は、多形を示す。それぞれの結晶状態は、異なる化学反応性を有する。薬物のそれらの非晶質形での安定性は、非晶質状態の自由エネルギーレベルが高いことから、それらの結晶形の薬物の安定性よりも一般に低い。
【００７０】
粉砕などの機械的ストレスによってもたらされる固体薬物の化学的安定性の低下は、結晶状態の変化によるものである。
【００７１】
固体薬物の化学的安定性は、表面積の差異により、薬物の結晶状態の影響も受ける。薬物の固体表面上で進行する反応について、表面積の増加は、反応に関与する薬物の量を増大し得る。
【００７２】
（例３）
結晶学的構造の決定
本発明の安定な部分結晶、結晶、多形体又は非晶質のナノ構造のカンデサルタンシレキセチル組成物は、参照結晶と比較して、その表面積の広さに起因して著しく高い溶解度を示す。
【００７３】
連続流ナノ沈殿法によって調製されたカンデサルタンシレキセチル粒子の構造を、Ｘ線回折分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ１０５０／１８７０ ＲＴＧ粉末回折計）によって調査した。測定によって、ナノ構造のカンデサルタンシレキセチル組成物は、部分結晶又は非晶質であることが示された（図４参照）。ナノサイズのカンデサルタンシレキセチルのＸＲＤディフラクトグラムによって、結晶カンデサルタンシレキセチルの特徴的な反射を見出すことができるものの、強度は低い（図４ａ）。
【００７４】
図４：参照カンデサルタンシレキセチル及び本発明のナノ構造のカンデサルタンシレキセチル組成物のＸ線ディフラクトグラム
【００７５】
４．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の再分散性プロファイル
本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物のさらなる特徴は、界面活性剤（単数又は複数）／ポリマー（単数又は複数）によって安定化した乾燥ナノ粒子が、即座に、又はマンニトール、スクロースなどの従来の再分散剤を使用することによって再分散できるということである。
【００７６】
（例４）
ナノ構造のカンデサルタンシレキセチル粉末の再分散化は、ナノサイズのカンデサルタンシレキセチル粉末５ｍｇを、蒸留水５ｍＬに分散させることによって実施した。固体ナノ構造の粉末を蒸留水へ添加後に、バイアルを手動で穏やかに振とうさせて、図５に示す通り、ナノ構造のカンデサルタンシレキセチル粒子のコロイド分散液を得た。再分散した粒子の粒径及びサイズ分布は、図６に示すことができる。
【００７７】
図５：蒸留水におけるナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの即時再分散性。
【００７８】
図６：再分散の前及び後のカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の大きさ及びサイズ分布。
【００７９】
５．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の吸収及び透過性プロファイルを増大する親油性の強化
細胞膜のリン脂質性に起因して、経口投与後に腸管壁から吸収されるだけでなく、標的組織においてその薬理学的作用を発揮することができる薬物化合物には、特定の度合いの親油性が必要とされることが多い（Ｆ．Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕら、「薬物送達の進展の概説（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」５９（２００７年）６３１〜６４４頁）。
【００８０】
カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルの親油性は、沈殿する際に、親油性の安定剤又は／及びポリマー主鎖上に親油性側鎖基を有する安定剤及び／又は両親媒性安定剤を使用することによって増大することができる。適用される安定剤の親油性の性質又は親油性の側鎖基に起因して、本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の親油性だけでなく、吸収及び透過性が増大し得る。
【００８１】
例えばキトサンを使用して、経粘膜の吸収強化に起因する腸上皮の傍細胞透過性を増大することができる。
【００８２】
薬物送達の目的で使用される大部分の両親媒性コポリマーは、疎水性セグメントとしてポリエステル又はポリ（アミノ酸）誘導体のいずれかを含有する。医薬品の対象となるポリエーテルの大部分は、ポロキサマーファミリー、即ちポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールのブロックコポリマーに属する。
【００８３】
６．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の急速な表面湿潤プロファイル
カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルが溶解するためには、まずその表面が周りの流体によって湿潤されなければならない。ナノサイズの非晶質／結晶／多形形態は、安定剤（単数又は複数）及び活性な医薬品成分の性質により、疎水性及び親水性の相互反応を発現する化学的に無作為化された表面を有し、それによって湿潤性を改善することができる。本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の表面が、親水性の基／安定剤（単数又は複数）によって官能化される場合、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｔｙ）が高度であるほど、元の結晶形と比較して表面は急速に湿潤し、急速に溶解する。本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子のこの進化した特性は、再分散性試験の結果によって支持される（図４参照）。より大きい表面、ナノ粒子の多形の特徴、及び安定剤（単数又は複数）（例えば、ポロキサマー−Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ１０５００）の親水性基に起因して、表面の湿潤は、結晶形の湿潤よりも急速である。
【００８４】
Ｂ．組成物
本発明は、立体的に及び／又は静電気的に粒子を安定にする少なくとも１つの安定剤を含む、ナノサイズのカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ構造粒子の形成を提供する。
【００８５】
安定剤は、好ましくは、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルと関連又は相互作用するが、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル又は安定剤自体とは化学的に反応しない。
【００８６】
本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルのナノ粒子は、安定剤（単数又は複数）を使用する溶媒−逆溶媒沈殿法によって形成することができる。ナノサイズのカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルの調製したコロイド溶液の安定性は、第２の立体的又は静電気的安定剤として作用し得るさらなる安定剤（単数又は複数）の組合せによって増大することができる。さらに追加の安定剤を使用して、本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルの粒径を低減し、制御することができる。
【００８７】
カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径
本発明は、動的光散乱法によって測定して約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するカンデサルタンシレキセチルナノ粒子を含有する。
【００８８】
「約５００ｎｍ未満の平均粒径」とは、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の少なくとも９０％が、前述の技術によって測定して数／強度による平均未満、即ち約５００ｎｍ未満等の粒径を有することを意味する。
【００８９】
（例５）
実験中、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、ＤＭＳＯ ９０ｍＬ及び蒸留水１０ｍＬの混合物に溶解した２００ｍｇのカンデサルタンシレキセチル及び１ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ１０５００を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速１ｍＬ／分で反応器ユニットを通過させた。一方、第２の供給ユニットを使用して、蒸留水を流速１．５ｍＬ／分で混合ユニットを通過させ、そこで第１の反応器ユニットから送り出されるカンデサルタンシレキセチルを含有する溶液と蒸留水とを混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第２の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット（Ｎａｎｏｔｒａｃ）に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速、圧力及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる（図７参照）。カンデサルタンシレキセチル粒子の粒径及びサイズ分布は、図８に示す通り、流速によって正確に制御することができる。カンデサルタンシレキセチル粒子の粒径は、最良の場合１６２ｎｍであった。
【００９０】
図７：異なる安定剤を使用する、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布
【００９１】
図８：カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果
【００９２】
（例６）
実験中、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、エタノール１００ｍＬに溶解した２００ｍｇのカンデサルタンシレキセチル及び６００ｍｇのポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ１０）を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速２ｍＬ／分で反応器ユニットを通過させた。一方、第２の供給ユニットを使用して、蒸留水に溶解した０．０５％酢酸ナトリウムを、流速８ｍＬ／分で混合ユニットを通過させ、そこで第１の反応器ユニットから送り出されるカンデサルタンシレキセチルを含有する溶液と混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第２の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット（Ｎａｎｏｔｒａｃ）に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる。カンデサルタンシレキセチル粒子の粒径及びサイズ分布は、図９に示す通り、流速によって制御することができる。カンデサルタンシレキセチル粒子の粒径は、最良の場合４０６ｎｍであった（表１参照）。
【００９３】
図９：カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果
【００９４】
表１：カンデサルタンシレキセチルの粒径に対する流速の効果
【００９５】
（例７）
クリーム製剤に取り込んだカンデサルタンシレキセチルナノ粒子
カンデサルタンシレキセチルナノ粒子１．３ｇを含有するゲル１００ｍＬの調製。Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１を、例６に記載の方法によって合成したカンデサルタンシレキセチルコロイド溶液１００ｍＬに、激しく撹拌しながら室温で溶解した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ構造の（ナノ粒子状の）カンデサルタン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶組成物、その調製方法、及びそれらを含有する医薬組成物を対象とする。
【０００２】
本発明のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶のナノ粒子は、約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する。カンデサルタンシレキセチルはプロドラッグであり、胃腸管から吸収される際にカンデサルタンに加水分解される。カンデサルタンは、選択的ＡＴ１サブタイプアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
Ａ．ナノ粒子形成／生成に関する背景
医薬品としての適用のためのナノ粒子の開発は、薬物送達系に合わせてカスタマイズされた溶液剤を開発する新規技術の振興に取り組むものである。薬物送達系は、身体における薬物又は他の関連化学物質の吸収、分布、代謝及び排泄速度に良い影響を与えるべきである。さらに薬物送達系は、薬物をその標的受容体に結合させ、受容体のシグナル伝達及び活性に影響を及ぼすべきである。薬物送達材料は、特定の薬物と相溶性があり、容易に結合し、使用後は、正常な排泄経路を介して代謝又は排出される断片に分解され得るべきである。
【０００４】
異なる一手法は、活性成分（ＡＰＩ）をナノ粒子の形態で生成することである。
【０００５】
ナノ粒子及びミクロサイズの粒子組成物は、例えばＵＳ２００８００５８３９９、ＷＯ２００８０３０１６１及びＵＳ２００６０１６５８０６に記載されている。
【０００６】
ＡＰＩナノ粒子は、当技術分野で公知の、例えば製粉、ホモジナイズ、沈殿技術、又は超臨界流体技術を使用して生成することができる。ナノ粒子組成物の生成方法は、ＵＳ５，７１８，３８８、ＵＳ５，８６２，９９９、ＵＳ５，６６５，３３１、ＵＳ５，５４３，１３３、ＵＳ５，５３４，２７０にも記載されている。
【０００７】
Ｂ．カンデサルタンシレキセチルに関する背景
非ペプチドであるカンデサルタンシレキセチルは、化学的には（±）−１−ヒドロキシエチル２−エトキシ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］−７−ベンズイミダゾールカルボキシレート、シクロヘキシルカーボネート（エステル）と記載される。
【０００８】
その実験式はＣ３３Ｈ３４Ｎ６Ｏ６であり、構造式は、
【化１】
である。
【０００９】
カンデサルタンシレキセチルは、白色からオフホワイト色の粉末であり、６１０．６７の分子量を有する。カンデサルタンシレキセチルは、実質的に水不溶性であり、メタノールにわずかに可溶性である。カンデサルタンシレキセチルは、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル基において１つのキラル中心を含有するラセミ混合物である。経口投与後、カンデサルタンシレキセチルは、エステル結合において加水分解されて、アキラルである活性な薬物、カンデサルタンを形成する。
【００１０】
その調製方法は、例えば、ＷＯ／２００８／０３５３６０、ＷＯ／２００７／１４７５１４、ＷＯ／２００８／０６２０４７に記載されている。
【００１１】
カンデサルタンシレキセチルは、４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ又は３２ｍｇのカンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤として経口使用に利用可能であり、以下の不活性な成分、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ラクトース、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する。８ｍｇ、１６ｍｇ及び３２ｍｇの錠剤には、着色剤として酸化鉄（赤色がかった褐色）が添加されている。
【００１２】
薬理学的特性
カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管から吸収される際にエステル加水分解によって、急速且つ完全に選択的ＡＴ１サブタイプアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであるカンデサルタンに生理活性化される。カンデサルタンは主に、尿中及び糞中（胆汁によって）にそのまま排出される。カンデサルタンは、Ｏ−脱エチル化による肝臓の代謝をわずかに受けて、不活性な代謝産物になる。カンデサルタンの排出半減期は約９時間である。単回反復投与後、カンデサルタンの薬物動態は、カンデサルタンシレキセチルの経口用量３２ｍｇまで線形である。カンデサルタン及びその不活性な代謝産物は、１日１回の反復投与では血清内に蓄積しない。
【００１３】
カンデサルタンシレキセチルの投与後、カンデサルタンの絶対的な生体利用能は１５％と推定された。錠剤の摂取後、ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、３〜４時間後に達する。高脂肪含量の食品は、カンデサルタンシレキセチルの投与後のカンデサルタンの生体利用能には影響を及ぼさない。
【００１４】
代謝及び排出
カンデサルタンの総血漿クリアランスは０．３７ｍＬ／分／ｋｇであり、腎クリアランスは０．１９ｍＬ／分／ｋｇである。カンデサルタンが経口投与される場合、用量の約２６％は、尿中にそのまま排出される。１４Ｃ−標識化カンデサルタンシレキセチルの経口投与後、放射活性の約３３％が尿中に、約６７％が糞中に回収される。１４Ｃ−標識化カンデサルタンの静脈内投与後、放射活性の約５９％が尿中に、約３６％が糞中に回収される。胆汁による排出は、カンデサルタンの排除に寄与する。
【００１５】
分布
カンデサルタンの分布体積は０．１３Ｌ／ｋｇである。カンデサルタンは、血漿タンパク質に高度に結合し（＞９９％）、赤血球に浸透しない。タンパク質結合は、推奨用量で達成される範囲をはるかに超えるカンデサルタンの血漿濃度において一定である。ラットでは、カンデサルタンは、仮にあるとしても血液脳関門を横断しにくいことが実証されている。またラットでは、カンデサルタンは胎盤関門を横断し、胎児に分布することが実証されている。
【００１６】
副作用
患者（合計７５１０人）でのあらゆる試験における有害事象に起因する退薬率は、単剤療法としてカンデサルタンシレキセチルで処理した患者の３．３％であり（即ち、３２６０人中１０８人）、プラセボで処理した患者の３．５％（即ち、１１０６人中３９人）であった。
【００１７】
カンデサルタンシレキセチルによる療法の中断の最も一般的な理由は、頭痛（０．６％）及び浮動性めまい（０．３％）であった。
【００１８】
プラセボ対照臨床試験において、カンデサルタンシレキセチルで処理した患者の少なくとも１％に生じ、プラセボ（ｎ＝１０２７）患者よりもカンデサルタンシレキセチル（ｎ＝２３５０）患者において高い発症率で生じた有害事象には、背痛（３％対２％）、浮動性めまい（４％対３％）、上気道感染症（６％対４％）、咽頭炎（２％対１％）及び鼻炎（２％対１％）が含まれていた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルは水不溶性であり、生体利用能が低いので、従来の慣習的なカンデサルタンシレキセチル製剤に関連する問題を克服するために、親油性／生体利用能の強化／吸収の増大／副作用の低減／投与量の低減／急速な作用発現が、当技術分野では必要とされている。さらにこれらの問題は、カンデサルタンシレキセチルの表面を改質して初回通過効果を低減し、又は代謝を改質することによって解決することができる。カンデサルタンシレキセチルの従来の製剤の他に、経皮適用によって、カンデサルタンシレキセチルの所望の効果を達成するのに必要な時間を低減することができる。本発明は、この需要を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、親油性／生体利用能の強化／吸収及び溶解速度の増大／副作用の低減／投与量の低減／急速な作用発現を伴う、ナノ粒子のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、及び共結晶組成物を記載する。
以下の例に例示する通り、安定剤のすべての組合せが安定なナノ粒子を形成するわけではない。安定なカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶のナノ粒子は、選択された安定剤を使用して、マイクロ流体系の連続流による方法によって生成され得ることが発見された。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】１０ｍｇ／ｋｇのナノ構造及び参照試験物質の経口投与後のカンデサルタンシレキセチルの血清濃度。
【図２】カンデサルタンシレキセチルの可溶性の強化。
【図３】参照カンデサルタンシレキセチル及びナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解比較試験。
【図４】参照カンデサルタンシレキセチル及び本発明のナノ構造のカンデサルタンシレキセチル組成物のＸ線ディフラクトグラム。
【図５】蒸留水におけるナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの即時再分散性。
【図６】再分散の前及び後のカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の大きさ及びサイズ分布。
【図７】異なる安定剤を使用する、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布。
【図８】カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果。
【図９】カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果。
【図１０】（表１）カンデサルタンシレキセチルの粒径に対する流速の効果。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する、ナノ粒子のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される安定なナノ粒子組成物を含む。
【００２３】
本発明の組成物は、連続流反応器内で、好ましくはマイクロ流体系の連続流反応器内で調製される。
【００２４】
本発明の組成物では、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の平均粒径は、５００ｎｍ〜５０ｎｍである。
【００２５】
本発明の組成物では、（ａ）カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶は、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と他の添加剤を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、及び約９０％〜約０．５％からなる群から選択される量で存在し、（ｂ）安定剤は、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と他の添加剤を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、及び約１０％〜約９９．５％からなる群から選択される量で存在し、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組合せである。
【００２６】
本発明の組成物では、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相及び共結晶、並びに任意の多形体でのその混合物として使用することができる。
【００２７】
本発明の組成物の調製では、安定剤には、非イオン性、アニオン性、カチオン性、イオン性が含まれ、双性イオン性界面活性剤を使用することができる。本発明では、２つ以上の安定剤の組合せを使用することができる。本発明で使用できる有用な安定剤には、それに限定されるものではないが、公知の医薬品用の有機及び無機添加剤が含まれる。かかる添加剤（賦形剤）には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。
【００２８】
安定剤の代表例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの、例えば市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）製品；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）３５５０及び９３４（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリ（メタ）アクリレート系ポリマー及びコポリマー（Ｅｕｄａｒｇｉｔ（登録商標））、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ）及びトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ）；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーである、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅとしても公知のＴｅｔｒｏｎｉｃ（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ））；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０などのビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマー等が含まれる。
【００２９】
有用なイオン性安定剤の例には、それに限定されるものではないが、ポリマー、生体用ポリマー、多糖、セルロース、アルギン酸塩、リン脂質、及び双性イオン性安定剤などの非ポリマー性化合物、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、塩化アントリル（ａｎｔｈｒｙｕｌ）ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、塩化ベンザルコニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（ＨＤＭＡＢ）、及びポリ（ビニルピロリドン）−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートが含まれる。
【００３０】
本発明の組成物の利点には、それに限定されるものではないが、（１）錠剤又は他の固体剤形の大きさがより小さく、有益な経皮／外用適用をもたらすこと、（２）慣習的なカンデサルタンシレキセチルの形態と比較して、同じ薬理学的効果を得るのに必要な薬物の用量が少ないこと、（３）慣習的なカンデサルタンシレキセチルの形態と比較して、生体利用能が高いこと、（４）薬物動態プロファイルが改善されていること、（５）慣習的な同じ活性化合物の形態と比較して、カンデサルタン又はカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の溶解速度が速いこと、（６）カンデサルタン又はカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の代謝が改質されていることが含まれる。
【００３１】
本発明の組成物の調製では、１つ若しくは複数の安定剤を使用する連続的な溶媒−逆溶媒沈殿、又は連続的な化学的沈殿によって、ナノ粒子を形成するステップを含む方法を使用することができる。
【００３２】
本発明の別の態様は、連続流反応器内で、１つ又は複数の安定剤を含むカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基の存在下でナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶を沈殿させるステップを含む、ナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶を調製する方法である。
【００３３】
連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用することができる。
【００３４】
使用されるマイクロ流体系の連続流反応器は、Ｉ．Ｈｏｒｎｙａｋ、Ｂ．Ｂｏｒｃｓｅｋ及びＦ．Ｄａｒｖａｓによる刊行物「マイクロ流体ナノ流体（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ Ｎａｎｏｆｌｕｉｄ）」ＤＯＩ １０．１００７／ｓ１０４０４−００８−０２５７−９に記載されている。
【００３５】
好ましくは、この方法は、（１）カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び任意選択により１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）の製剤を、１つ又は複数の安定剤（単数又は複数）を含む溶液に、及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基に添加するステップと、（３）ステップ（２）から製剤を沈殿させるステップによって実施することができる。
【００３６】
或いは、この方法は、（１）カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）の製剤を、任意選択により１つ又は複数の安定剤を含む溶液に、及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基に添加するステップと、（３）ステップ（２）から製剤を沈殿させるステップによって実施されてもよい。
【００３７】
溶媒として、（ａ）互いに混和するが、その一方にしか溶解しない２つの異なる溶媒を使用することができ、又は（ｂ）カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルが実質的にナノ構造の粒子を形成する２つのステップにおいて同じ溶媒を使用することができ、但し、適用される安定剤（単数又は複数）は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く。
【００３８】
かかる溶媒は、ジメチルスルホキシド、エタノール、ｉ−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、好ましくはピリジンであってよい。
【００３９】
ナノ粒子のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の粒径は、使用する溶媒、流速、及びカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と安定剤の比によって影響を受けることがある。
【００４０】
本発明の別の態様は、生物学的に関連する媒体、例えば生理食塩水、ｐＨ＝２．５のＨＣｌ溶液における、カンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶のナノサイズの固体形態の良好な／即時再分散性を対象とする。
【００４１】
本発明の別の態様は、本発明の安定なナノ粒子のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又はその共結晶組成物、及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む医薬組成物である。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、（ｃ）制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せに製剤化され得る。
【００４３】
組成物は、固体、液体での経口投与、腟内、直腸、局所（散剤、軟膏剤又はドロップ剤）、又は外用投与等のための様々な種類の添加剤（賦形剤）を添加することによって製剤化することができる。
【００４４】
本発明の好ましい剤形は、固体又は液体（クリーム／軟膏）剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。
【００４５】
ヒトの身体への経口送達のために、ナノ粒子をそれらの水性分散液として、最終的な剤形として投与することもできる。これは、ナノ粒子の形成後のさらなる処理なしに送達する一手段である。しかし、水性環境における薬物若しくはポリマーの安定性の低さ、又は薬物の味の悪さにより、コロイド粒子を固体剤形に、即ちカプセル剤及び錠剤に組み込む必要があり得る。
【００４６】
或いは、例えば適切な充填剤をコロイド分散液と共に造粒して造粒物（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を形成することによって、コロイド粒子の水性分散液を液体として固体剤形に組み込むことができる。その後、かかる顆粒はカプセルに充填され、又は錠剤に圧縮され得る。或いは、例えば流動床内の担体としての糖ペレット（ｓｕｇａｒ−ｐｅｌｌｅｔ）上に、分散液を積層することによって、ナノ粒子の固体形態を生成することができる。錠剤のコア、又は顆粒若しくはペレットのこれらの製造方法では、その後コーティングステップを実施することにより、フィルムコーティングされた錠剤又はカプセル剤におけるフィルムコーティングされた顆粒を最終的な剤形として提示する潜在的な可能性が生じ得る。
【００４７】
非経口注入に適した組成物は、生理的に許容される水性又は非水性の滅菌溶液剤、分散剤、懸濁剤又はエマルジョン、及び注入可能な滅菌溶液剤又は分散剤に再構成するための滅菌散剤を含むことができる。適切な水性及び非水性の担体、賦形剤（希釈剤）、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール等）、適切なその混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用すること、分散剤の場合には必要な粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００４８】
経口投与のための固体剤形には、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、活性剤は、以下の（ａ）クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ又は複数の不活性な添加剤（賦形剤）（又は担体）、（ｂ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、（ｄ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｆ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｇ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｈ）セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｉ）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、並びに（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物などの滑沢剤の少なくとも１つと混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤では、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【００４９】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、カンデサルタン又はカンデサルタンシレキセチルに加えて、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤（希釈剤）を含むことができる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物等である。
【００５０】
かかる不活性賦形剤（希釈剤）以外では、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、慣習的なカンデサルタンシレキセチルの形態と比較して、親油性／生体利用能の強化／吸収及び溶解速度の増大／副作用の低減／投与量の低減／より急速な作用発現を示す。
【００５２】
本発明はまた、本明細書に開示の新規なカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子を用いる、高血圧の治療方法を対象とする。
【００５３】
Ａ．本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の好ましい特徴
１．高い生体利用能
本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物は、従来公知の慣習的なカンデサルタンシレキセチル製剤と比較して、高い生体利用能及び必要用量の低減を示すことが提案される。
【実施例】
【００５４】
（例１）
絶食状態の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのインビボ薬物動態試験：参照としての活性な医薬品成分とナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの比較
実験プロトコル
絶食状態の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるインビボ薬物動態の比較試験
参照カンデサルタンシレキセチルの単回経口用量を１０ｍｇ／ｋｇとし、ナノ構造のカンデサルタンシレキセチル製剤の単回経口用量を、１０ｍｇ／ｋｇの活性剤に相当する５３．３ｍｇ／ｋｇとした。両方の試験物質を、胃管を介して５ｍｌ／ｋｇの投与体積で投与した。試験品目のビヒクルは０．９％ＮａＣｌ滅菌溶液とし、処理中、継続的に撹拌することによって懸濁液を均質に保ち、沈降から生じる誤差を最小限に抑えた。
【００５５】
動物
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｚｅｇｅｄから購入）を、温度及び光制御条件下で水道水を自由に摂取できるようにし、げっ歯類用の標準ペレット食（Ｂｉｏｐｌａｎ Ｌｔｄ、Ｉｓａｓｚｅｇ、ハンガリー）で維持した。順化期間は少なくとも４日とした。ラットを、各群６匹の複数群に無作為化し、各群を使用して、カンデサルタンシレキセチル処理後の様々な時間に採血した。すべての動物を、経口処理前に１６時間絶食させた。動物をハロタンで麻酔し、カンデサルタンシレキセチル処理の１５、３０、６０、１２０及び３６０分後に、心穿刺によって血液を採取した。すべての動物について、処理後すぐに水を摂取できるようにした。最後の群のラット（３６０分後に屠殺した）には、処理の１２０分後にげっ歯類用の標準食を摂取できるようにした。６０分以内に凝固血液を遠心分離（７０００ｒｐｍ、１０分、４℃）することによって血清試料を調製し、分析まで−２０℃で保存した。
【００５６】
試料調製
一定分量２００μｌの血清を、内部標準の使用溶液２０μｌ及びタンパク質の沈殿のためのメタノール１．２ｍｌと混合した。混合物を１分間ボルテックスし、４℃において１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけた。上清を、窒素流の下で４０℃において蒸発乾固させ、水−メタノール（５０：５０ｖ／ｖ）２００μｌで再構成し、２０μｌをＨＰＬＣ系に注入した。カンデサルタンの血清濃度は、酵素的加水分解によってカンデサルタンシレキセチルから調製したカンデサルタンから設定した標準曲線を使用して決定した。
【００５７】
統計的分析
統計的分析及びグラフ描画を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ、サンディエゴ）で実施した。
【００５８】
結果
参照の活性な医薬品及びナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの両方の処理によって、１０ｍｇ／ｋｇの活性な試験物質の経口投与後に、１５〜３６０分の間隔で二相性プロファイルを示す検出可能な血清カンデサルタン濃度が得られた。ナノ構造の処方からのカンデサルタンシレキセチルの吸収は、参照物質の投与後よりも明らかに急速であり、完全である。ナノ構造のカンデサルタンシレキセチルによる処理後、カンデサルタンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）は７．０７１±１．１５２μｇ／ｍｌであったが、参照調製物では１．６１２±０．２４８μｇ／ｍｌであった。さらにＣｍａｘは、早期の時点で観測された（参照及びナノ構造の製剤について、それぞれｔｍａｘ＝１２０分及び３０分）。
【００５９】
１５〜３６０分の血清濃度曲線下面積（ＡＵＣ１５〜３６０分）を算出して、試験品目の吸収度を特徴付けた。ナノサイズの処方は非常に急速に吸収されるため、１５〜１２０分で同じパラメーターを算出して（ＡＵＣ１５〜１２０分）、初期の曝露を特徴付けた。ＡＵＣ１５〜３６０分は、参照化合物及びナノ構造の処方について、それぞれ４２０．２μｇ＊分／ｍｌ及び６７７．３μｇ＊分／ｍｌであり、ＡＵＣ１５〜１２０分は、１２０．８μｇ＊分／ｍｌ及び４９５．２μｇ＊分／ｍｌであった。全試験期間の２つのＡＵＣ値の比（ＡＵＣ１５〜３６０分（ナノサイズ）／ＡＵＣ１５〜３６０分（参照））は１．６であったが、処理の最初の２時間では（ＡＵＣ１５〜１２０分（ナノサイズ）／ＡＵＣ１５〜１２０分（参照））、４．１であった（図１）。
【００６０】
図１：１０ｍｇ／ｋｇのナノ構造及び参照試験物質の経口投与後のカンデサルタンシレキセチルの血清濃度
【００６１】
２．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の溶解プロファイル
本発明のナノ粒子のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル組成物は、小さい粒径及び独特のナノ構造の粒子形成に起因して、高い溶解度及び溶解プロファイルを有する。より急速な溶解は、一般に、より急速な作用発現及び高い生体利用能をもたらすため、投与される活性剤が急速に溶解することが好ましい。
【００６２】
（例２）
実験プロトコル
溶解度（Ｃｍａｘ）の決定
参照ＡＰＩと比較したナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解度を、蒸留水中、ＵＶ−ＶＩＳ測定（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３）によって波長２５４ｎｍ及び室温で決定した。０．２０μｍの使い捨てシリンジフィルターによって、再分散した試料を濾過した。溶液中のナノ粒子の存在を調べるために、赤色レーザーポインターを波長６７０ｎｍで操作してその溶液に照射した。散乱が観測されなかった場合は、濾過が成功し、溶液はナノ粒子を含有していないものとした。
【００６３】
溶解試験
参照カンデサルタンシレキセチル５ｍｇと、カンデサルタンシレキセチル５ｍｇを含有するナノ構造のカンデサルタンシレキセチル粉末２６．６ｍｇとを、蒸留水１０ｍＬに再分散させることによって、溶解試験を実施した。懸濁液を、１、５、１０、１５、２０及び３０分間撹拌し、次いでそれを０．２μｍの使い捨てシリンジフィルターによって濾過した。カンデサルタンシレキセチル濃度を、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３）によって決定した。
【００６４】
結果
Ｃｍａｘの決定
ナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解度を決定するために、再分散性試験を実施した。再分散したナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの粒径は、強度に基づく平均では４７９ｎｍであり、数平均では４２２ｎｍであった。ｄ（９０）値は、強度に基づく平均及び数平均で、それぞれ６２７ｎｍ及び５４７ｎｍであった。ナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解度は０．４８３６ｍｇ／ｍＬであった（図２）。
【００６５】
図２：カンデサルタンシレキセチルの溶解度の増大
【００６６】
溶解比較試験
例６のナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの即時再分散性に起因して、組成物のカンデサルタンシレキセチル含量の２５％超が、再分散の際にすぐに溶解する。１０分以内に、再分散したナノ構造の粒子を含有する溶液は、その飽和状態に達し、溶解したカンデサルタンシレキセチルの含量は、ナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解度との良好な相関において０．４８３６ｍｇ／ｍＬになる（図３）。
【００６７】
蒸留水中の参照カンデサルタンシレキセチルの含量は、ＵＶ−ＶＩＳ方法では検出することができない。
【００６８】
図３：参照カンデサルタンシレキセチル及びナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの溶解比較試験
【００６９】
３．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の非晶質／部分結晶／結晶／多形／共結晶状態による溶解度の増大
固体薬物の化学的安定性は、薬物の結晶状態によって影響を受ける。多くの薬物物質は、多形を示す。それぞれの結晶状態は、異なる化学反応性を有する。薬物のそれらの非晶質形での安定性は、非晶質状態の自由エネルギーレベルが高いことから、それらの結晶形の薬物の安定性よりも一般に低い。
【００７０】
粉砕などの機械的ストレスによってもたらされる固体薬物の化学的安定性の低下は、結晶状態の変化によるものである。
【００７１】
固体薬物の化学的安定性は、表面積の差異により、薬物の結晶状態の影響も受ける。薬物の固体表面上で進行する反応について、表面積の増加は、反応に関与する薬物の量を増大し得る。
【００７２】
（例３）
結晶学的構造の決定
本発明の安定な部分結晶、結晶、多形体又は非晶質のナノ構造のカンデサルタンシレキセチル組成物は、参照結晶と比較して、その表面積の広さに起因して著しく高い溶解度を示す。
【００７３】
連続流ナノ沈殿法によって調製されたカンデサルタンシレキセチル粒子の構造を、Ｘ線回折分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ１０５０／１８７０ ＲＴＧ粉末回折計）によって調査した。測定によって、ナノ構造のカンデサルタンシレキセチル組成物は、部分結晶又は非晶質であることが示された（図４参照）。ナノサイズのカンデサルタンシレキセチルのＸＲＤディフラクトグラムによって、結晶カンデサルタンシレキセチルの特徴的な反射を見出すことができるものの、強度は低い（図４ａ）。
【００７４】
図４：参照カンデサルタンシレキセチル及び本発明のナノ構造のカンデサルタンシレキセチル組成物のＸ線ディフラクトグラム
【００７５】
４．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の再分散性プロファイル
本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物のさらなる特徴は、界面活性剤（単数又は複数）／ポリマー（単数又は複数）によって安定化した乾燥ナノ粒子が、即座に、又はマンニトール、スクロースなどの従来の再分散剤を使用することによって再分散できるということである。
【００７６】
（例４）
ナノ構造のカンデサルタンシレキセチル粉末の再分散化は、ナノサイズのカンデサルタンシレキセチル粉末５ｍｇを、蒸留水５ｍＬに分散させることによって実施した。固体ナノ構造の粉末を蒸留水へ添加後に、バイアルを手動で穏やかに振とうさせて、図５に示す通り、ナノ構造のカンデサルタンシレキセチル粒子のコロイド分散液を得た。再分散した粒子の粒径及びサイズ分布は、図６に示すことができる。
【００７７】
図５：蒸留水におけるナノ構造のカンデサルタンシレキセチルの即時再分散性。
【００７８】
図６：再分散の前及び後のカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の大きさ及びサイズ分布。
【００７９】
５．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の吸収及び透過性プロファイルを増大する親油性の強化
細胞膜のリン脂質性に起因して、経口投与後に腸管壁から吸収されるだけでなく、標的組織においてその薬理学的作用を発揮することができる薬物化合物には、特定の度合いの親油性が必要とされることが多い（Ｆ．Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕら、「薬物送達の進展の概説（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」５９（２００７年）６３１〜６４４頁）。
【００８０】
カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルの親油性は、沈殿する際に、親油性の安定剤又は／及びポリマー主鎖上に親油性側鎖基を有する安定剤及び／又は両親媒性安定剤を使用することによって増大することができる。適用される安定剤の親油性の性質又は親油性の側鎖基に起因して、本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の親油性だけでなく、吸収及び透過性が増大し得る。
【００８１】
例えばキトサンを使用して、経粘膜の吸収強化に起因する腸上皮の傍細胞透過性を増大することができる。
【００８２】
薬物送達の目的で使用される大部分の両親媒性コポリマーは、疎水性セグメントとしてポリエステル又はポリ（アミノ酸）誘導体のいずれかを含有する。医薬品の対象となるポリエーテルの大部分は、ポロキサマーファミリー、即ちポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールのブロックコポリマーに属する。
【００８３】
６．本発明のナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物の急速な表面湿潤プロファイル
カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルが溶解するためには、まずその表面が周りの流体によって湿潤されなければならない。ナノサイズの非晶質／結晶／多形形態は、安定剤（単数又は複数）及び活性な医薬品成分の性質により、疎水性及び親水性の相互反応を発現する化学的に無作為化された表面を有し、それによって湿潤性を改善することができる。本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子の表面が、親水性の基／安定剤（単数又は複数）によって官能化される場合、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｔｙ）が高度であるほど、元の結晶形と比較して表面は急速に湿潤し、急速に溶解する。本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ粒子のこの進化した特性は、再分散性試験の結果によって支持される（図４参照）。より大きい表面、ナノ粒子の多形の特徴、及び安定剤（単数又は複数）（例えば、ポロキサマー−Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ１０５００）の親水性基に起因して、表面の湿潤は、結晶形の湿潤よりも急速である。
【００８４】
Ｂ．組成物
本発明は、立体的に及び／又は静電気的に粒子を安定にする少なくとも１つの安定剤を含む、ナノサイズのカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルナノ構造粒子の形成を提供する。
【００８５】
安定剤は、好ましくは、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルと関連又は相互作用するが、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル又は安定剤自体とは化学的に反応しない。
【００８６】
本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルのナノ粒子は、安定剤（単数又は複数）を使用する溶媒−逆溶媒沈殿法によって形成することができる。ナノサイズのカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルの調製したコロイド溶液の安定性は、第２の立体的又は静電気的安定剤として作用し得るさらなる安定剤（単数又は複数）の組合せによって増大することができる。さらに追加の安定剤を使用して、本発明のカンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルの粒径を低減し、制御することができる。
【００８７】
カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径
本発明は、動的光散乱法によって測定して約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するカンデサルタンシレキセチルナノ粒子を含有する。
【００８８】
「約５００ｎｍ未満の平均粒径」とは、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の少なくとも９０％が、前述の技術によって測定して数／強度による平均未満、即ち約５００ｎｍ未満等の粒径を有することを意味する。
【００８９】
（例５）
実験中、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、ＤＭＳＯ ９０ｍＬ及び蒸留水１０ｍＬの混合物に溶解した２００ｍｇのカンデサルタンシレキセチル及び１ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ１０５００を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速１ｍＬ／分で反応器ユニットを通過させた。一方、第２の供給ユニットを使用して、蒸留水を流速１．５ｍＬ／分で混合ユニットを通過させ、そこで第１の反応器ユニットから送り出されるカンデサルタンシレキセチルを含有する溶液と蒸留水とを混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第２の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット（Ｎａｎｏｔｒａｃ）に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速、圧力及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる（図７参照）。カンデサルタンシレキセチル粒子の粒径及びサイズ分布は、図８に示す通り、流速によって正確に制御することができる。カンデサルタンシレキセチル粒子の粒径は、最良の場合１６２ｎｍであった。
【００９０】
図７：異なる安定剤を使用する、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布
【００９１】
図８：カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果
【００９２】
（例６）
実験中、カンデサルタンシレキセチルナノ粒子を、マイクロ流体系の連続流反応器で調製した。出発溶液として、エタノール１００ｍＬに溶解した２００ｍｇのカンデサルタンシレキセチル及び６００ｍｇのポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ１０）を使用した。調製した溶液を、供給ユニットを使用して流速２ｍＬ／分で反応器ユニットを通過させた。一方、第２の供給ユニットを使用して、蒸留水に溶解した０．０５％酢酸ナトリウムを、流速８ｍＬ／分で混合ユニットを通過させ、そこで第１の反応器ユニットから送り出されるカンデサルタンシレキセチルを含有する溶液と混合した。混合ユニットを通過する水によって化学的に沈殿させることにより、ナノ粒子を大気圧で連続的に生成する。生成されたコロイド溶液は、第２の反応器ユニットを介して流れ、装置と統合された動的光拡散ユニット（Ｎａｎｏｔｒａｃ）に達し、それによって、得られたナノ粒子の粒径を連続的に検出することができる。ナノ粒子の大きさは、流速及び安定剤の種類を変更することによって、広範に制御することができる。カンデサルタンシレキセチル粒子の粒径及びサイズ分布は、図９に示す通り、流速によって制御することができる。カンデサルタンシレキセチル粒子の粒径は、最良の場合４０６ｎｍであった（表１参照）。
【００９３】
図９：カンデサルタンシレキセチルナノ粒子の粒径及びサイズ分布に対する流速の効果
【００９４】
表１：カンデサルタンシレキセチルの粒径に対する流速の効果
【００９５】
（例７）
クリーム製剤に取り込んだカンデサルタンシレキセチルナノ粒子
カンデサルタンシレキセチルナノ粒子１．３ｇを含有するゲル１００ｍＬの調製。Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１を、例６に記載の方法によって合成したカンデサルタンシレキセチルコロイド溶液１００ｍＬに、激しく撹拌しながら室温で溶解した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する、ナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び共結晶。
【請求項２】
平均粒径が５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び共結晶。
【請求項３】
平均粒径が、５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のカンデサルタン。
【請求項４】
平均粒径が５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のカンデサルタンエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル。
【請求項５】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含む、安定なナノ構造の組成物。
【請求項６】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される、請求項３に記載の安定なナノ構造の組成物。
【請求項７】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、マイクロ流体系の連続流反応器内で調製される、請求項４に記載の安定なナノ構造の組成物。
【請求項８】
平均粒径５００ｎｍ〜５０ｎｍを有するナノ構造のカンデサルタンを含む、請求項６から８までに記載の組成物。
【請求項９】
平均粒径５００ｎｍ〜５０ｎｍを有するナノ構造のカンデサルタンシレキセチルを含む、請求項６から８までに記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶が、カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と、他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、及び約９０％〜約０．５％からなる群から選択される量で存在し、（ｂ）安定剤が、カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と、他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、及び約１０％〜約９９．５％からなる群から選択される量で存在し、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組合せである、請求項６から１０までに記載の組成物。
【請求項１１】
カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶が、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、共結晶及び任意の多形体でのその混合物からなる群から選択される、請求項６から１２までに記載の組成物。
【請求項１２】
安定剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリ（メタ）アクリレート系ポリマー及びコポリマー、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマーを含む、請求項１から１２までに記載の組成物。
【請求項１３】
追加の安定剤として、ヒドロキシル−プロピル−セルロース誘導体、任意の他の安定剤、好ましくは請求項９に記載の２つの安定剤の組合せ及び／又は塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む、請求項１から１３までに記載の組成物。
【請求項１４】
連続流反応器内で、１つ又は複数の安定剤を含むカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基の存在下で、ナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルを沈殿させるステップを含む、請求項１から１４までに記載のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶を調製する方法。
【請求項１５】
連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１６】
（１）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び任意選択により１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）からの製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項１５から１６までに記載の方法。
【請求項１７】
（１）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）からの製剤を、任意選択により１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項１５から１６までに記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）互いに混和するが、カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルがその一方にしか溶解しない２つの異なる溶媒を使用するステップ、又は（ｂ）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶が実質的にナノ構造の粒子を形成する２つのステップにおいて同じ溶媒を使用するステップ（但し、適用される安定剤（単数又は複数）は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く）を含む、請求項１５から１８までに記載の方法。
【請求項１９】
請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、（ｃ）制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せに製剤化される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から１９までに記載の有効量のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶をそれを必要としている対象に投与することによる、対象を治療する方法。
【請求項２２】
医薬品の調製のための、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２３】
高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、水に少なくとも約０．４８３６ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２４】
高血圧の治療において、生理的媒体への即時再分散性を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２５】
高血圧の治療において、少ない投与量で食品効果及び副作用が低減される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２６】
高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、ヒト胃腸管での吸収が増大される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２７】
高血圧の治療において、少ない投与量で急速な作用発現を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２８】
高血圧の治療において、少ない投与量で変動性が低減される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項１】
約５００ｎｍ未満の平均粒径を有する、ナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び共結晶。
【請求項２】
平均粒径が５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び共結晶。
【請求項３】
平均粒径が、５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のカンデサルタン。
【請求項４】
平均粒径が５００ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１に記載のナノ構造のカンデサルタンエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル。
【請求項５】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含む、安定なナノ構造の組成物。
【請求項６】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、連続流反応器内で調製される、請求項３に記載の安定なナノ構造の組成物。
【請求項７】
（ａ）約５００ｎｍ未満の平均粒径を有するナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶、及び
（ｂ）少なくとも１つの安定剤
を含み、マイクロ流体系の連続流反応器内で調製される、請求項４に記載の安定なナノ構造の組成物。
【請求項８】
平均粒径５００ｎｍ〜５０ｎｍを有するナノ構造のカンデサルタンを含む、請求項６から８までに記載の組成物。
【請求項９】
平均粒径５００ｎｍ〜５０ｎｍを有するナノ構造のカンデサルタンシレキセチルを含む、請求項６から８までに記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶が、カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と、他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総重量に対して、重量で約９９．５％〜約０．００１％、約９５％〜約０．１％、及び約９０％〜約０．５％からなる群から選択される量で存在し、（ｂ）安定剤が、カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶と、他の添加剤（賦形剤）を含まない少なくとも１つの安定剤との混合総乾燥重量に対して、重量で約０．５％〜約９９．９９９％、約５．０％〜約９９．９％、及び約１０％〜約９９．５％からなる群から選択される量で存在し、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組合せである、請求項６から１０までに記載の組成物。
【請求項１１】
カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶が、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、共結晶及び任意の多形体でのその混合物からなる群から選択される、請求項６から１２までに記載の組成物。
【請求項１２】
安定剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、デキストラン、ステアリン酸、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリ（メタ）アクリレート系ポリマー及びコポリマー、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマーを含む、請求項１から１２までに記載の組成物。
【請求項１３】
追加の安定剤として、ヒドロキシル−プロピル−セルロース誘導体、任意の他の安定剤、好ましくは請求項９に記載の２つの安定剤の組合せ及び／又は塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む、請求項１から１３までに記載の組成物。
【請求項１４】
連続流反応器内で、１つ又は複数の安定剤を含むカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルの適切な溶液から、所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基の存在下で、ナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルを沈殿させるステップを含む、請求項１から１４までに記載のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶を調製する方法。
【請求項１５】
連続流反応器として、マイクロ流体系の連続流反応器を使用する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１６】
（１）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び任意選択により１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）からの製剤を、１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項１５から１６までに記載の方法。
【請求項１７】
（１）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル及び１つ又は複数の安定剤を適切な溶媒に溶解するステップと、（２）ステップ（１）からの製剤を、任意選択により１つ又は複数の安定剤及び所望に応じて薬学的に許容される酸又は塩基を含む溶液に添加するステップと、（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させるステップを含む、請求項１５から１６までに記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）互いに混和するが、カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチルがその一方にしか溶解しない２つの異なる溶媒を使用するステップ、又は（ｂ）カンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶が実質的にナノ構造の粒子を形成する２つのステップにおいて同じ溶媒を使用するステップ（但し、適用される安定剤（単数又は複数）は、使用する溶媒に溶解するという制限が付く）を含む、請求項１５から１８までに記載の方法。
【請求項１９】
請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶及び任意選択により薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、眼、耳、局所、頬側、経鼻及び外用投与からなる群から選択される投与に合わせて製剤化され、（ｂ）液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥させた製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、（ｃ）制御放出製剤、急速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動的放出製剤、並びに即時放出及び制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化され、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せに製剤化される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から１９までに記載の有効量のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶をそれを必要としている対象に投与することによる、対象を治療する方法。
【請求項２２】
医薬品の調製のための、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２３】
高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、水に少なくとも約０．４８３６ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２４】
高血圧の治療において、生理的媒体への即時再分散性を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２５】
高血圧の治療において、少ない投与量で食品効果及び副作用が低減される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン又は薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２６】
高血圧の治療において使用される投与量を低減するために、ヒト胃腸管での吸収が増大される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２７】
高血圧の治療において、少ない投与量で急速な作用発現を有する、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【請求項２８】
高血圧の治療において、少ない投与量で変動性が低減される、請求項１から１９までに記載のナノ構造のカンデサルタン、薬学的に許容されるそのエステル、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、又は共結晶の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１２−５３０１２７（Ｐ２０１２−５３０１２７Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５５７１（Ｐ２０１２−５１５５７１）
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／００００７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６４０９
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５１２１７６４５１）ドラッガビリティ テクノロジーズ アイピー ホールドコ （ジャージー） リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／００００７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６４０９
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５１２１７６４５１）ドラッガビリティ テクノロジーズ アイピー ホールドコ （ジャージー） リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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