ニトロカテコールの投与計画
本発明は、置換基が明細書に定義されるとおりである式Ｉの化合物の新規投与計画に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の投与計画に従う、中枢および末梢神経系障害の治療における新規置換ニトロカテコールおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−ＤＯＰＡ／芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣｉ）治療の補助剤としてのＣＯＭＴ阻害剤の使用についての理論的根拠は、Ｌ−ＤＯＰＡの、３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）への代謝的Ｏ−メチル化を低減するその能力に基づいている。Ｌ−ＤＯＰＡによって誘導される臨床的改善の期間は、Ｌ−ＤＯＰＡの短いｉｎ ｖｉｖｏ半減期の結果として短く、これは３−ＯＭＤの長い半減期とは対照を成す。さらに、３−ＯＭＤは、血液脳関門（ＢＢＢ）を越える輸送についてＬ−ＤＯＰＡと競合し、これは、Ｌ−ＤＯＰＡの経口投与された用量のうち極めて限定された量しか、作用部位、すなわち、脳に実際には到達しないことを意味する。一般に、通常の投薬計画を用いる場合、Ｌ−ＤＯＰＡ治療の開始のわずか２、３年以内に、Ｌ−ＤＯＰＡによって誘導される臨床的改善が、各用量周期の最後に低下し、運動変動のいわゆる「ウエアリング−オフ」パターンを引き起こす。「ウエアリング−オフ」現象と３−ＯＭＤの蓄積の間の密接な関係は記載されている（非特許文献１）。これは、３−ＯＭＤとの、ＢＢＢを越える輸送系についての競合によるＬ−ＤＯＰＡの脳浸透の低下に起因するものであり得ると推測されている（非特許文献２）またはより簡単に、脳に達するために利用可能な、より少ないＬ−ＤＯＰＡしかないと推測されている（非特許文献３）。実際には、ＣＯＭＴ阻害は、Ｌ−ＤＯＰＡを、末梢におけるＯ−メチル化代謝的分解から保護し、その結果、Ｌ−ＤＯＰＡの反復用量を用いると、平均血漿Ｌ−ＤＯＰＡ濃度が上がる。脳への輸送についての競合の減少に加え、Ｌ−ＤＯＰＡの経口投与された用量のかなり大きなパーセンテージが作用部位に到達できる。したがって、ＣＯＭＴ阻害は、Ｌ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティを増大するよう働き、Ｌ−ＤＯＰＡの単回用量を用いる抗パーキンソン病作用の期間が延長される（非特許文献４）。
【０００３】
これまでに報告された最も強力なＣＯＭＴ阻害剤として、３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン（トルカポン、特許文献１）および（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン、特許文献２）がある。
【０００４】
トルカポンは、エンタカポンとは、本質的に同一のファルマコフォアを共有するが、中枢神経系（ＣＮＳ）に容易に入り、脳のＣＯＭＴならびに末梢のＣＯＭＴを阻害できる点で異なる。トルカポンは、その発売の直後に、致命的な劇症肝炎からの３人の不運な死亡を含めたいくつかの肝毒性の症例が報告された後に市場から回収された。今日、トルカポンは、その他の治療に対して反応しないパーキンソン病患者においてのみ、また、肝臓機能の定期的なモニタリングを伴う場合にのみ使用でき、これは高価であり、患者にとって不都合である。トルカポンと関連する肝臓毒性の実際の機構的原因は完全には理解されていないが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究によって、トルカポンは、反応性中間体に代謝的に還元され得ると示されており、これらが肝臓タンパク質と共有結合付加体を形成し、肝細胞障害につながり得ると推定されている（非特許文献５）。
【０００５】
他方、エンタカポンは、トルカポンと同一のニトロカテコールファルマコフォアを共有するが、肝臓毒性とは関連しておらず、通常、安全な薬物と見なされる。しかし、残念ながら、エンタカポンは、トルカポンよりも相当に弱いＣＯＭＴ阻害剤であり、かなり短いｉｎ−ｖｉｖｏ半減期を有する。これは、エンタカポンは、極めて限定された作用期間しか有さず、結果として、薬物は、患者によって服用されるＬ−ＤＯＰＡのすべての用量とともに極めて高用量で投与されなければならないということを意味する。そのようなものとして、エンタカポンの臨床の有効性は疑問視されており、実際、最近の研究（非特許文献６）は、パーキンソン病患者におけるエンタカポン治療の中止の主な理由は、有効性が十分でないという認識であるとを示した。
【０００６】
さらに、既知ＣＯＭＴ阻害剤の比較的短いｉｎ−ｖｉｖｏ半減期は、通常、１日に何回かの用量の投与を含む連続治療計画を必要とし、これは、多数の患者が厄介であると感じる。例えば、トルカポンは、１日に３回投与されなければならない。したがって、この因子は、患者のコンプライアンスおよび生活の質を干渉し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】オーストラリア特許ＡＵ−Ｂ−６９７６４／８７
【特許文献２】ドイツ特許ＤＥ３７４０３８３ Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｏｈｇｉ，Ｈ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３２：１９〜２２頁，１９９２年
【非特許文献２】Ｒｅｃｈｅｓ，Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３２：８８７〜８８８頁，１９８２年
【非特許文献３】Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：３５〜４９頁，１９８４年
【非特許文献４】Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５１：１２２１〜１２２２頁，１９９８年
【非特許文献５】Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｓ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１６：１２３〜１２８頁，２００３年
【非特許文献６】Ｐａｒａｓｈｏｓ，Ｓ．Ａ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７（３）：１１９〜１２３頁，２００４年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、生物活性、バイオアベイラビリティおよび安全性のバランスの取れた特性を示すＣＯＭＴ阻害剤は、依然、必要である。特に、長いｉｎ−ｖｉｖｏ半減期、ひいては、より少ない投与量が所望の治療効果を得ることができるようにするＣＯＭＴに対する長期作用を有するＣＯＭＴ阻害剤が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ここで、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、比較的短い半減期を有するにもかかわらず、先行技術におけるＣＯＭＴ阻害剤と比較して並外れて長い作用期間に恵まれた極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であるということを見い出した。
【００１１】
一般式Ｉの化合物はまた、Ｌ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティを著しく増強し、脳へのＬ−ＤＯＰＡの送達を増大させる。これらの化合物は、長期間にわたって、脳中のドーパミンのレベルを大幅に増加させる。
【００１２】
さらにより驚くべきことに、Ｌ−ＤＯＰＡのレベルの増大が、長期間にわたって安定して維持される。一般式Ｉの化合物の投与後の、ＣＯＭＴ活性およびＬ−ＤＯＰＡバイオアベイラビリティ両方に対するこれらの持続効果は、トルカポン、かなり長期間の作用に恵まれているとこれまでに知られている唯一のＣＯＭＴ阻害剤を用いて観察されたものよりも著しく大きい。（トルカポンは、約２時間の終末半減期を有し、１日に約３回投与されなければならない。）さらに、一般式Ｉの化合物は、長期間にわたって脳へのＬ−ＤＯＰＡ送達の安定した増大をもたらし、これは、Ｌ−ＤＯＰＡの脳送達において著しい周期的変動を誘発する傾向があるトルカポンを用いて観察されるものと対照を成す。したがって、一般式Ｉの化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡレベルの持続した一定の上昇による治療上の利点に恵まれている可能性がより高く、一方で、トルカポンの使用は、Ｌ−ＤＯＰＡレベルの急激な増大および減少によるジスキネジアなどの望ましくない副作用を誘発する可能性が高い。
【００１３】
一般式Ｉの化合物は、以下の式
【００１４】
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【００１５】
【化２】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルである。
【００１６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０−チオアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、Ｃ７−Ｃ１１−アロイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルアミノ、Ｃ４−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを表すことが好ましい。
【００１７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表すことが好ましい。
【００１８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、チオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオ−イソプロピル、チオ−ｎ−ブチル、チオ−ｎ−ペンチルまたはチオ−ｎ−ヘキシルを表すことが好ましい。
【００１９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを表すことが好ましい。
【００２０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、フェノキシまたはナフトキシを表すことが好ましい。
【００２１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ６−Ｃ１０−チオアリール残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、チオフェニルまたはチオナフチルを表すことが好ましい。
【００２２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メタノイル、エタノイル、プロパノイルまたはブタノイルを表すことが好ましい。
【００２３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ７−Ｃ１１−アロイル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ベンゾイルまたはナフトイルを表すことが好ましい。
【００２４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノまたはｎ−ブチルアミノを表すことが好ましい。
【００２５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはエチルプロピルアミノを表すことが好ましい。
【００２６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルアミノ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ピロリジノ、ピペリジノ、シクロヘキシルアミノまたはジシクロヘキシルアミノを表すことが好ましい。
【００２７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ４−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルアミノ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、３，５−ジメチルモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたはＮ−エチルピペラジノを表すことが好ましい。
【００２８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルまたはトリルスルホニルを表すことが好ましい。
【００２９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、ハロゲン残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを表すことが好ましい。
【００３０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。
【００３１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、ヘテロアリール残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表すことが好ましい。
【００３２】
残基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を表す場合には、２個以上の残基は、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を表すことが好ましい。好ましい合わせた残基として、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、イソキノリルおよびキノリルがある。
【００３３】
上記の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それらがアリールまたはアルキルを表す場合には、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって１回以上置換されていてもよい。
【００３４】
一般式Ｉの化合物の調製の詳細は、ＷＯ２００７／０１３８３０Ａ１において見ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１Ａ】プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、最初の投薬（図１Ａ）後の、平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【図１Ｂ】プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、最後の投薬（図１Ｂ）後の平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【図１Ｃ】プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、最後の投薬（図１Ｃ）後の平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【図１Ｄ】プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、投薬前（図１Ｄ）の平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
望ましいバランスの特性のミックスを得るよう、上記の一般式Ｉの置換基Ｒ１〜Ｒ７を変更することによって、本願の教示に基づいて当業者によってバイオアベイラビリティ、生物活性、安全性プロフィールおよび当技術分野で公知のその他の関連特性（例えば、血液脳関門透過性）は、普通に最適化され得る。
【００３７】
一般式Ｉの化合物はまた、その薬理学的に許容される塩またはエステルの形態で存在し得る。適した薬学的に許容される対イオンは、当技術分野で公知である。
【００３８】
活性化合物の治療プロフィールを変更するために一般式Ｉの化合物のプロドラッグを使用することも可能である。
【００３９】
以下の、本発明の一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の医学的適応、治療および投与計画の説明では、一般式Ｉの化合物の最も好ましい例は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールであり、これ以降、化合物Ａおよびその薬理学的に許容される塩およびエステルと呼ばれる。化合物Ａの半減期は、その長い作用期間を考えると比較的短い。
【００４０】
後の医学的適応、治療および投与計画において使用するための上記の一般式（Ｉ）のその他の好ましい化合物として、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−１−オキシド、５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン−１−オキシド、２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、２，５−ジクロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン−１−オキシド、４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン−１−オキシド、２−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロピリジン−１−オキシド、２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン１−オキシド、２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン−１−オキシドおよび２−ブロモ−５−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシドおよびその薬理学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
【００４１】
本発明は、特に、ヒトにおける特定の病的状態（例えば、中枢および末梢神経系障害）の予防または治療のための一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはエステルの使用、およびそれらを含有する医薬組成物の調製に関する。
【００４２】
一般式Ｉの化合物の医薬組成物の調製のために、不活性の薬学的に許容される担体が、活性化合物と混合される。薬学的に許容される担体は、固体または液体であり得る。固体形態の製剤として、散剤、錠剤、分散性顆粒剤およびカプセル剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、磨砕剤または崩壊剤としても作用し得る１種以上の物質であり得る；また、カプセル化剤でもあり得る。
【００４３】
医薬組成物は、単位投与形、例えば、パッケージ製剤、個別の量の製剤を含有するパッケージ、例えば、バイアルまたはアンプル中のパッケージ錠剤、カプセル剤および散剤であることが好ましい。
【００４４】
治療される病的状態は、ヒトの中枢および末梢神経系関連障害、特に、ＣＯＭＴ阻害剤の投与から恩恵を受けるものであることが好ましい。障害は、パーキンソニズム、パーキンソン病およびむずむず脚症候群を含む障害をはじめとする運動障害であることが好ましい。最も好ましい中枢および末梢神経系関連障害は、パーキンソン病である。
【００４５】
本明細書において、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの変化とは、ヒトまたは非ヒト動物に恩恵をもたらし得る任意の計画を指す。治療は、既存の状態についてであり得、または予防のため（予防的治療）であり得る。治療は、治療効果、軽減効果または予防効果を含み得、このような効果は、中枢および末梢神経系関連障害と関連する１以上の症状と関連する。
【００４６】
一般式Ｉの化合物は、特定の投与計画に従う中枢および末梢神経系関連障害の予防または治療のための医薬の調製のために使用されることが好ましい。
【００４７】
適した投与計画は、約１日２回から約７日毎に１回の範囲の投薬周期性を有する計画を含む。
【００４８】
投薬周期性は、３日毎に１回から週に１回、すなわち、約３日、４日、５日、６日または７日毎に１回の投与から選択されることが好ましい。
【００４９】
投薬間隔の適した限定されない開始時点は、朝、正午前後、正午、午後、晩および真夜中を含む。
【００５０】
本明細書において、用語「有効な１日用量」とは、投薬周期性に従って投与される場合の投与される化合物の有効な１日量である。
【００５１】
本発明では、一般式Ｉの化合物の有効な１日用量は、約１〜約９００ｍｇ／日の範囲、より好ましくは、約５〜約４００ｍｇ／日、さらにより好ましくは、約２５〜約３００ｍｇ／日、さらにより好ましくは、約７０〜約２００ｍｇ／日および最も好ましくは、約１２０〜約１５０ｍｇ／日である。
【００５２】
本明細書において、用語「投与量単位」とは、各投薬周期性において投与される化合物の量を指す。
【００５３】
一般式Ｉの化合物の個々の投与量単位が、約１〜約２４００ｍｇの範囲にあることが好ましく、約１０〜約１２００ｍｇがより好ましく、約２５〜約８００ｍｇがさらにより好ましく、約５０〜約４００ｍｇがさらにより好ましく、約１００〜約２００ｍｇが最も好ましい。
【００５４】
一般式Ｉの化合物で治療されている被験体がまた、ドーパミン（ＤＯＰＡ）前駆体および／またはＡＡＤＣｉを用いる治療を受けていることが好ましい。
【００５５】
通常のＤＯＰＡ前駆体として、Ｌ−ＤＯＰＡが挙げられる。
【００５６】
適した芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤として、ベンセラジドおよびカルビドパが挙げられる。
【００５７】
一般式Ｉの化合物、ＤＯＰＡ前駆体およびＡＡＤＣｉは、別個に、または任意の組合せで投与してもよい。それらは、同一または異なる投薬周期性を用いて、同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）（例えば、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ））または逐次投与してもよい。例えば、一般式Ｉの化合物は、ＤＯＰＡ前駆体と同時にまたは逐次投与してもよい。同時投与の場合には、一単位投与形中に両方またはすべての有効成分を組み合わせることも可能である。
【００５８】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される薬理学的に有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回患者に投与することを含む、それを必要とする患者において少なくとも１つの病的状態を治療する方法が提供される。
【００５９】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体においてＣＯＭＴ阻害を低減する方法が提供される。
【００６０】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の脳においてＬ−ＤＯＰＡのレベルを増大する方法が提供される。
【００６１】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の血漿においてＬ−ＤＯＰＡのレベルを増大する方法が提供される。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の脳において３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）のレベルを低減させる方法が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の血漿において３−ＯＭＤのレベルを低減させる方法が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の脳においてＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティを増大する方法が提供される。
【００６５】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の血漿においてＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティを増大する方法が提供される。
【００６６】
一般式Ｉの化合物で治療されている被験体はまた、ＤＯＰＡ前駆体および／または芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤を用いる治療を受けてもよい。このようなＤＯＰＡ前駆体および／またはＡＡＤＣｉを用いる治療は、一般式Ｉの化合物を用いる治療に先行する、それに続くまたはそれと同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）または同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）であり得る。
【００６７】
本発明はまた、一般式Ｉの化合物の医薬組成物を、約３日毎に１回〜約週に１回の範囲の投薬周期性を有する投与計画を用いて前記製剤を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージに関する。
【００６８】
材料および方法
一般式Ｉの化合物の耐容性、薬物動態および薬動力学を調べることを目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、８人の若い健常な男性の群に、プラセボ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇの化合物Ａを、絶食条件下の朝に８日間投与した。各群（５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ）内で、２個体をプラセボに、６個体を治療に無作為化した。
【００６９】
可溶性カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（Ｓ−ＣＯＭＴ）活性は、１時間あたりのサンプル中のタンパク質１ミリグラムあたりの、エピネフリン基質に対する、洗浄された赤血球のＳ−ＣＯＭＴの作用によって形成されるメタネフリン（ｐｍｏｌで）の量として表した。
【００７０】
血液サンプルは、以下の時間で採取し、洗浄された赤血球を調製するために使用した：
１日目：投薬前ならびに投薬後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２および１６時間
２〜７日目：投薬前のみ
８日目：投薬前ならびに投薬後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８、７２、９６、１２０および１４４時間。
【００７１】
遠心分離し、血漿を回収した後、上清（最上の赤血球層）を回収し、試験管を氷上においた。次いで、赤血球のものの２倍に匹敵する冷０．９％塩化ナトリウム溶液の容量を加えた。この手順を３回使用して、赤血球を遠心分離し、洗浄した。遠心分離は４℃および約１５００ｇで１０分間行った。２つの正確に５００μＬのピペッティングした洗浄した赤血球のアリコートを調製し、各アリコートを、分析に必要とされるまで、２ｍＬ試験管中、−７０℃で保存した。
【００７２】
Ｓ−ＣＯＭＴ活性の測定は、電気化学的検出を用いるＨＰＬＣによって医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施基準（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＧＬＰ））に従って実施した。
【００７３】
図１は、プラセボ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇの化合物Ａの最初の投薬（１日目）および最後の投薬（８日目）後の、ならびに８日間の投与の投薬前での、平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性［ベースライン（１日目の投薬前）との関連で形成されるメタネフリンの変化の％として表される］対時間プロフィールを示す図である（各治療群についてｎ＝６および各プラセボ群についてｎ＝８）。
【００７４】
結果
図１は、プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、最初の投薬（図１Ａ）および最後の投薬（図１Ｂおよび１Ｃ）後の、ならびに投薬前（図１Ｄ）での平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【００７５】
最初の投与から著しい、持続されたＳ−ＣＯＭＴ阻害が観察され、最後の投薬の５日（１４４時間）後に関連のあるＣＯＭＴ阻害が依然として見られ、これは、週に１回の投与計画の可能性を支持する。
【００７６】
以下、本発明を、以下の調製例を参照して記載するが、これは決して本発明を制限しようとするものではない。
【実施例１】
【００７７】
化合物Ａの調製
（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）
ａ）室温で、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５０ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。９０分撹拌した後、２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンアミド（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を１３５℃で５時間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷−２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、風乾した。イソプロパノールから再結晶化すると、淡黄色の固体が得られた（０．５５ｇ、７２％）。
【００７８】
ｂ）ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記で得られた固体（０．５０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、尿素−過酸化水素付加複合体（０．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を氷−水浴で冷却し、トリフルオロ無水酢酸（０．７３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌させ、すぐに、不溶性物質を濾去した。濾液を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、イソプロパノールから結晶化させると、淡黄色の固体（０．３５ｇ、６８％）が得られた。
【００７９】
（ｃ）アルゴン下、−７８℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、上記で得られた固体（０．３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた紫色懸濁液を室温で１時間攪拌させ、次いで、再度−７８℃に冷却し、水の添加によって注意深くクエンチした。室温で１時間撹拌した後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させると、所望の化合物が、融点２３７〜２４０℃の黄色の結晶として得られた（０．１８ｇ、８７％）。
【実施例２】
【００８０】
医薬製剤
医薬製剤は、以下のとおり調製する。
カプセル剤：
化合物Ａ １５．０％
ラクトース一水和物 ４３．０％
微晶質セルロース ３０．０％
ポビドン ４．０％
クロスカルメロースナトリウム ５．０％
タルク ２．０％
ステアリン酸マグネシウム １．０％
【００８１】
カプセル剤：
化合物Ａ １５．０％
微晶質セルロース ７２．５％
エチルセルロース ５．０％
グリコール酸ナトリウムデンプン ６．０％
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５％
ステアリン酸マグネシウム １．０％
【００８２】
錠剤：
化合物Ａ ２０．０％
微晶質セルロース ２５．０％
リン酸カルシウム、二塩基性二水和物 ４０．０％
ポビドン ６．０％
クロスカルメロースナトリウム ６．０％
タルク ２．０％
ステアリン酸マグネシウム １．０％
【実施例３】
【００８３】
投与計画
患者は、パーキンソン病を患っており、Ｌ−ＤＯＰＡ治療を受けている患者に、一般式Ｉの化合物１００ｍｇを含有する錠剤を用いて週に１回治療する。長期間持続するＣＯＭＴ−阻害および臨床像の大幅な改善が観察される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の投与計画に従う、中枢および末梢神経系障害の治療における新規置換ニトロカテコールおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−ＤＯＰＡ／芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＤＣｉ）治療の補助剤としてのＣＯＭＴ阻害剤の使用についての理論的根拠は、Ｌ−ＤＯＰＡの、３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）への代謝的Ｏ−メチル化を低減するその能力に基づいている。Ｌ−ＤＯＰＡによって誘導される臨床的改善の期間は、Ｌ−ＤＯＰＡの短いｉｎ ｖｉｖｏ半減期の結果として短く、これは３−ＯＭＤの長い半減期とは対照を成す。さらに、３−ＯＭＤは、血液脳関門（ＢＢＢ）を越える輸送についてＬ−ＤＯＰＡと競合し、これは、Ｌ−ＤＯＰＡの経口投与された用量のうち極めて限定された量しか、作用部位、すなわち、脳に実際には到達しないことを意味する。一般に、通常の投薬計画を用いる場合、Ｌ−ＤＯＰＡ治療の開始のわずか２、３年以内に、Ｌ−ＤＯＰＡによって誘導される臨床的改善が、各用量周期の最後に低下し、運動変動のいわゆる「ウエアリング−オフ」パターンを引き起こす。「ウエアリング−オフ」現象と３−ＯＭＤの蓄積の間の密接な関係は記載されている（非特許文献１）。これは、３−ＯＭＤとの、ＢＢＢを越える輸送系についての競合によるＬ−ＤＯＰＡの脳浸透の低下に起因するものであり得ると推測されている（非特許文献２）またはより簡単に、脳に達するために利用可能な、より少ないＬ−ＤＯＰＡしかないと推測されている（非特許文献３）。実際には、ＣＯＭＴ阻害は、Ｌ−ＤＯＰＡを、末梢におけるＯ−メチル化代謝的分解から保護し、その結果、Ｌ−ＤＯＰＡの反復用量を用いると、平均血漿Ｌ−ＤＯＰＡ濃度が上がる。脳への輸送についての競合の減少に加え、Ｌ−ＤＯＰＡの経口投与された用量のかなり大きなパーセンテージが作用部位に到達できる。したがって、ＣＯＭＴ阻害は、Ｌ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティを増大するよう働き、Ｌ−ＤＯＰＡの単回用量を用いる抗パーキンソン病作用の期間が延長される（非特許文献４）。
【０００３】
これまでに報告された最も強力なＣＯＭＴ阻害剤として、３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン（トルカポン、特許文献１）および（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン、特許文献２）がある。
【０００４】
トルカポンは、エンタカポンとは、本質的に同一のファルマコフォアを共有するが、中枢神経系（ＣＮＳ）に容易に入り、脳のＣＯＭＴならびに末梢のＣＯＭＴを阻害できる点で異なる。トルカポンは、その発売の直後に、致命的な劇症肝炎からの３人の不運な死亡を含めたいくつかの肝毒性の症例が報告された後に市場から回収された。今日、トルカポンは、その他の治療に対して反応しないパーキンソン病患者においてのみ、また、肝臓機能の定期的なモニタリングを伴う場合にのみ使用でき、これは高価であり、患者にとって不都合である。トルカポンと関連する肝臓毒性の実際の機構的原因は完全には理解されていないが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究によって、トルカポンは、反応性中間体に代謝的に還元され得ると示されており、これらが肝臓タンパク質と共有結合付加体を形成し、肝細胞障害につながり得ると推定されている（非特許文献５）。
【０００５】
他方、エンタカポンは、トルカポンと同一のニトロカテコールファルマコフォアを共有するが、肝臓毒性とは関連しておらず、通常、安全な薬物と見なされる。しかし、残念ながら、エンタカポンは、トルカポンよりも相当に弱いＣＯＭＴ阻害剤であり、かなり短いｉｎ−ｖｉｖｏ半減期を有する。これは、エンタカポンは、極めて限定された作用期間しか有さず、結果として、薬物は、患者によって服用されるＬ−ＤＯＰＡのすべての用量とともに極めて高用量で投与されなければならないということを意味する。そのようなものとして、エンタカポンの臨床の有効性は疑問視されており、実際、最近の研究（非特許文献６）は、パーキンソン病患者におけるエンタカポン治療の中止の主な理由は、有効性が十分でないという認識であるとを示した。
【０００６】
さらに、既知ＣＯＭＴ阻害剤の比較的短いｉｎ−ｖｉｖｏ半減期は、通常、１日に何回かの用量の投与を含む連続治療計画を必要とし、これは、多数の患者が厄介であると感じる。例えば、トルカポンは、１日に３回投与されなければならない。したがって、この因子は、患者のコンプライアンスおよび生活の質を干渉し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】オーストラリア特許ＡＵ−Ｂ−６９７６４／８７
【特許文献２】ドイツ特許ＤＥ３７４０３８３ Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｏｈｇｉ，Ｈ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３２：１９〜２２頁，１９９２年
【非特許文献２】Ｒｅｃｈｅｓ，Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３２：８８７〜８８８頁，１９８２年
【非特許文献３】Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７：３５〜４９頁，１９８４年
【非特許文献４】Ｎｕｔｔ，Ｊ．Ｇ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５１：１２２１〜１２２２頁，１９９８年
【非特許文献５】Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｓ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１６：１２３〜１２８頁，２００３年
【非特許文献６】Ｐａｒａｓｈｏｓ，Ｓ．Ａ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７（３）：１１９〜１２３頁，２００４年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、生物活性、バイオアベイラビリティおよび安全性のバランスの取れた特性を示すＣＯＭＴ阻害剤は、依然、必要である。特に、長いｉｎ−ｖｉｖｏ半減期、ひいては、より少ない投与量が所望の治療効果を得ることができるようにするＣＯＭＴに対する長期作用を有するＣＯＭＴ阻害剤が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ここで、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、比較的短い半減期を有するにもかかわらず、先行技術におけるＣＯＭＴ阻害剤と比較して並外れて長い作用期間に恵まれた極めて強力なＣＯＭＴ阻害剤であるということを見い出した。
【００１１】
一般式Ｉの化合物はまた、Ｌ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティを著しく増強し、脳へのＬ−ＤＯＰＡの送達を増大させる。これらの化合物は、長期間にわたって、脳中のドーパミンのレベルを大幅に増加させる。
【００１２】
さらにより驚くべきことに、Ｌ−ＤＯＰＡのレベルの増大が、長期間にわたって安定して維持される。一般式Ｉの化合物の投与後の、ＣＯＭＴ活性およびＬ−ＤＯＰＡバイオアベイラビリティ両方に対するこれらの持続効果は、トルカポン、かなり長期間の作用に恵まれているとこれまでに知られている唯一のＣＯＭＴ阻害剤を用いて観察されたものよりも著しく大きい。（トルカポンは、約２時間の終末半減期を有し、１日に約３回投与されなければならない。）さらに、一般式Ｉの化合物は、長期間にわたって脳へのＬ−ＤＯＰＡ送達の安定した増大をもたらし、これは、Ｌ−ＤＯＰＡの脳送達において著しい周期的変動を誘発する傾向があるトルカポンを用いて観察されるものと対照を成す。したがって、一般式Ｉの化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡレベルの持続した一定の上昇による治療上の利点に恵まれている可能性がより高く、一方で、トルカポンの使用は、Ｌ−ＤＯＰＡレベルの急激な増大および減少によるジスキネジアなどの望ましくない副作用を誘発する可能性が高い。
【００１３】
一般式Ｉの化合物は、以下の式
【００１４】
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【００１５】
【化２】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルである。
【００１６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ、Ｃ６−Ｃ１０−チオアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、Ｃ７−Ｃ１１−アロイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルアミノ、Ｃ４−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを表すことが好ましい。
【００１７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表すことが好ましい。
【００１８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、チオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオ−イソプロピル、チオ−ｎ−ブチル、チオ−ｎ−ペンチルまたはチオ−ｎ−ヘキシルを表すことが好ましい。
【００１９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを表すことが好ましい。
【００２０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ６−Ｃ１０−アリールオキシ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、フェノキシまたはナフトキシを表すことが好ましい。
【００２１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ６−Ｃ１０−チオアリール残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、チオフェニルまたはチオナフチルを表すことが好ましい。
【００２２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メタノイル、エタノイル、プロパノイルまたはブタノイルを表すことが好ましい。
【００２３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ７−Ｃ１１−アロイル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ベンゾイルまたはナフトイルを表すことが好ましい。
【００２４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノまたはｎ−ブチルアミノを表すことが好ましい。
【００２５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはエチルプロピルアミノを表すことが好ましい。
【００２６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルアミノ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ピロリジノ、ピペリジノ、シクロヘキシルアミノまたはジシクロヘキシルアミノを表すことが好ましい。
【００２７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ４−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルアミノ残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、３，５−ジメチルモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたはＮ−エチルピペラジノを表すことが好ましい。
【００２８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールスルホニル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルまたはトリルスルホニルを表すことが好ましい。
【００２９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、ハロゲン残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを表すことが好ましい。
【００３０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。
【００３１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７が、ヘテロアリール残基を表す場合には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表すことが好ましい。
【００３２】
残基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を表す場合には、２個以上の残基は、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を表すことが好ましい。好ましい合わせた残基として、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、イソキノリルおよびキノリルがある。
【００３３】
上記の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それらがアリールまたはアルキルを表す場合には、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって１回以上置換されていてもよい。
【００３４】
一般式Ｉの化合物の調製の詳細は、ＷＯ２００７／０１３８３０Ａ１において見ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１Ａ】プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、最初の投薬（図１Ａ）後の、平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【図１Ｂ】プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、最後の投薬（図１Ｂ）後の平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【図１Ｃ】プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、最後の投薬（図１Ｃ）後の平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【図１Ｄ】プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、投薬前（図１Ｄ）の平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
望ましいバランスの特性のミックスを得るよう、上記の一般式Ｉの置換基Ｒ１〜Ｒ７を変更することによって、本願の教示に基づいて当業者によってバイオアベイラビリティ、生物活性、安全性プロフィールおよび当技術分野で公知のその他の関連特性（例えば、血液脳関門透過性）は、普通に最適化され得る。
【００３７】
一般式Ｉの化合物はまた、その薬理学的に許容される塩またはエステルの形態で存在し得る。適した薬学的に許容される対イオンは、当技術分野で公知である。
【００３８】
活性化合物の治療プロフィールを変更するために一般式Ｉの化合物のプロドラッグを使用することも可能である。
【００３９】
以下の、本発明の一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の医学的適応、治療および投与計画の説明では、一般式Ｉの化合物の最も好ましい例は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールであり、これ以降、化合物Ａおよびその薬理学的に許容される塩およびエステルと呼ばれる。化合物Ａの半減期は、その長い作用期間を考えると比較的短い。
【００４０】
後の医学的適応、治療および投与計画において使用するための上記の一般式（Ｉ）のその他の好ましい化合物として、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−１−オキシド、５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、５−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、３，５−ジクロロ−４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチル−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン−１−オキシド、２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６−トリメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、２，５−ジクロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−オキシド、３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン−１−オキシド、４−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フルオロピリジン−１−オキシド、２−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−フルオロピリジン−１−オキシド、２−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン１−オキシド、２−ブロモ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリジン−１−オキシドおよび２−ブロモ−５−クロロ−３−（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシドおよびその薬理学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
【００４１】
本発明は、特に、ヒトにおける特定の病的状態（例えば、中枢および末梢神経系障害）の予防または治療のための一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはエステルの使用、およびそれらを含有する医薬組成物の調製に関する。
【００４２】
一般式Ｉの化合物の医薬組成物の調製のために、不活性の薬学的に許容される担体が、活性化合物と混合される。薬学的に許容される担体は、固体または液体であり得る。固体形態の製剤として、散剤、錠剤、分散性顆粒剤およびカプセル剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、磨砕剤または崩壊剤としても作用し得る１種以上の物質であり得る；また、カプセル化剤でもあり得る。
【００４３】
医薬組成物は、単位投与形、例えば、パッケージ製剤、個別の量の製剤を含有するパッケージ、例えば、バイアルまたはアンプル中のパッケージ錠剤、カプセル剤および散剤であることが好ましい。
【００４４】
治療される病的状態は、ヒトの中枢および末梢神経系関連障害、特に、ＣＯＭＴ阻害剤の投与から恩恵を受けるものであることが好ましい。障害は、パーキンソニズム、パーキンソン病およびむずむず脚症候群を含む障害をはじめとする運動障害であることが好ましい。最も好ましい中枢および末梢神経系関連障害は、パーキンソン病である。
【００４５】
本明細書において、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの変化とは、ヒトまたは非ヒト動物に恩恵をもたらし得る任意の計画を指す。治療は、既存の状態についてであり得、または予防のため（予防的治療）であり得る。治療は、治療効果、軽減効果または予防効果を含み得、このような効果は、中枢および末梢神経系関連障害と関連する１以上の症状と関連する。
【００４６】
一般式Ｉの化合物は、特定の投与計画に従う中枢および末梢神経系関連障害の予防または治療のための医薬の調製のために使用されることが好ましい。
【００４７】
適した投与計画は、約１日２回から約７日毎に１回の範囲の投薬周期性を有する計画を含む。
【００４８】
投薬周期性は、３日毎に１回から週に１回、すなわち、約３日、４日、５日、６日または７日毎に１回の投与から選択されることが好ましい。
【００４９】
投薬間隔の適した限定されない開始時点は、朝、正午前後、正午、午後、晩および真夜中を含む。
【００５０】
本明細書において、用語「有効な１日用量」とは、投薬周期性に従って投与される場合の投与される化合物の有効な１日量である。
【００５１】
本発明では、一般式Ｉの化合物の有効な１日用量は、約１〜約９００ｍｇ／日の範囲、より好ましくは、約５〜約４００ｍｇ／日、さらにより好ましくは、約２５〜約３００ｍｇ／日、さらにより好ましくは、約７０〜約２００ｍｇ／日および最も好ましくは、約１２０〜約１５０ｍｇ／日である。
【００５２】
本明細書において、用語「投与量単位」とは、各投薬周期性において投与される化合物の量を指す。
【００５３】
一般式Ｉの化合物の個々の投与量単位が、約１〜約２４００ｍｇの範囲にあることが好ましく、約１０〜約１２００ｍｇがより好ましく、約２５〜約８００ｍｇがさらにより好ましく、約５０〜約４００ｍｇがさらにより好ましく、約１００〜約２００ｍｇが最も好ましい。
【００５４】
一般式Ｉの化合物で治療されている被験体がまた、ドーパミン（ＤＯＰＡ）前駆体および／またはＡＡＤＣｉを用いる治療を受けていることが好ましい。
【００５５】
通常のＤＯＰＡ前駆体として、Ｌ−ＤＯＰＡが挙げられる。
【００５６】
適した芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤として、ベンセラジドおよびカルビドパが挙げられる。
【００５７】
一般式Ｉの化合物、ＤＯＰＡ前駆体およびＡＡＤＣｉは、別個に、または任意の組合せで投与してもよい。それらは、同一または異なる投薬周期性を用いて、同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）（例えば、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ））または逐次投与してもよい。例えば、一般式Ｉの化合物は、ＤＯＰＡ前駆体と同時にまたは逐次投与してもよい。同時投与の場合には、一単位投与形中に両方またはすべての有効成分を組み合わせることも可能である。
【００５８】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される薬理学的に有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回患者に投与することを含む、それを必要とする患者において少なくとも１つの病的状態を治療する方法が提供される。
【００５９】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体においてＣＯＭＴ阻害を低減する方法が提供される。
【００６０】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の脳においてＬ−ＤＯＰＡのレベルを増大する方法が提供される。
【００６１】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の血漿においてＬ−ＤＯＰＡのレベルを増大する方法が提供される。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の脳において３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）のレベルを低減させる方法が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の血漿において３−ＯＭＤのレベルを低減させる方法が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の脳においてＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティを増大する方法が提供される。
【００６５】
本発明の別の態様によれば、上記で定義される有効な用量の一般式Ｉの化合物を、約３日毎に１回〜約週に１回被験体に投与することを含む、３〜７日にわたって被験体の血漿においてＬ−ＤＯＰＡのバイオアベイラビリティを増大する方法が提供される。
【００６６】
一般式Ｉの化合物で治療されている被験体はまた、ＤＯＰＡ前駆体および／または芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤を用いる治療を受けてもよい。このようなＤＯＰＡ前駆体および／またはＡＡＤＣｉを用いる治療は、一般式Ｉの化合物を用いる治療に先行する、それに続くまたはそれと同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）または同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）であり得る。
【００６７】
本発明はまた、一般式Ｉの化合物の医薬組成物を、約３日毎に１回〜約週に１回の範囲の投薬周期性を有する投与計画を用いて前記製剤を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージに関する。
【００６８】
材料および方法
一般式Ｉの化合物の耐容性、薬物動態および薬動力学を調べることを目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、８人の若い健常な男性の群に、プラセボ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇの化合物Ａを、絶食条件下の朝に８日間投与した。各群（５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ）内で、２個体をプラセボに、６個体を治療に無作為化した。
【００６９】
可溶性カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（Ｓ−ＣＯＭＴ）活性は、１時間あたりのサンプル中のタンパク質１ミリグラムあたりの、エピネフリン基質に対する、洗浄された赤血球のＳ−ＣＯＭＴの作用によって形成されるメタネフリン（ｐｍｏｌで）の量として表した。
【００７０】
血液サンプルは、以下の時間で採取し、洗浄された赤血球を調製するために使用した：
１日目：投薬前ならびに投薬後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２および１６時間
２〜７日目：投薬前のみ
８日目：投薬前ならびに投薬後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８、７２、９６、１２０および１４４時間。
【００７１】
遠心分離し、血漿を回収した後、上清（最上の赤血球層）を回収し、試験管を氷上においた。次いで、赤血球のものの２倍に匹敵する冷０．９％塩化ナトリウム溶液の容量を加えた。この手順を３回使用して、赤血球を遠心分離し、洗浄した。遠心分離は４℃および約１５００ｇで１０分間行った。２つの正確に５００μＬのピペッティングした洗浄した赤血球のアリコートを調製し、各アリコートを、分析に必要とされるまで、２ｍＬ試験管中、−７０℃で保存した。
【００７２】
Ｓ−ＣＯＭＴ活性の測定は、電気化学的検出を用いるＨＰＬＣによって医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施基準（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＧＬＰ））に従って実施した。
【００７３】
図１は、プラセボ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇの化合物Ａの最初の投薬（１日目）および最後の投薬（８日目）後の、ならびに８日間の投与の投薬前での、平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性［ベースライン（１日目の投薬前）との関連で形成されるメタネフリンの変化の％として表される］対時間プロフィールを示す図である（各治療群についてｎ＝６および各プラセボ群についてｎ＝８）。
【００７４】
結果
図１は、プラセボ、化合物Ａの５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇ投与量（治療群についてｎ＝６およびプラセボ群についてｎ＝８）を用いる８日間の１日１回の投与計画の、最初の投薬（図１Ａ）および最後の投薬（図１Ｂおよび１Ｃ）後の、ならびに投薬前（図１Ｄ）での平均Ｓ−ＣＯＭＴ活性−時間プロフィールを示す。
【００７５】
最初の投与から著しい、持続されたＳ−ＣＯＭＴ阻害が観察され、最後の投薬の５日（１４４時間）後に関連のあるＣＯＭＴ阻害が依然として見られ、これは、週に１回の投与計画の可能性を支持する。
【００７６】
以下、本発明を、以下の調製例を参照して記載するが、これは決して本発明を制限しようとするものではない。
【実施例１】
【００７７】
化合物Ａの調製
（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）
ａ）室温で、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５０ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。９０分撹拌した後、２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンアミド（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を１３５℃で５時間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷−２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、風乾した。イソプロパノールから再結晶化すると、淡黄色の固体が得られた（０．５５ｇ、７２％）。
【００７８】
ｂ）ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記で得られた固体（０．５０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、尿素−過酸化水素付加複合体（０．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を氷−水浴で冷却し、トリフルオロ無水酢酸（０．７３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌させ、すぐに、不溶性物質を濾去した。濾液を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、イソプロパノールから結晶化させると、淡黄色の固体（０．３５ｇ、６８％）が得られた。
【００７９】
（ｃ）アルゴン下、−７８℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、上記で得られた固体（０．３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた紫色懸濁液を室温で１時間攪拌させ、次いで、再度−７８℃に冷却し、水の添加によって注意深くクエンチした。室温で１時間撹拌した後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させると、所望の化合物が、融点２３７〜２４０℃の黄色の結晶として得られた（０．１８ｇ、８７％）。
【実施例２】
【００８０】
医薬製剤
医薬製剤は、以下のとおり調製する。
カプセル剤：
化合物Ａ １５．０％
ラクトース一水和物 ４３．０％
微晶質セルロース ３０．０％
ポビドン ４．０％
クロスカルメロースナトリウム ５．０％
タルク ２．０％
ステアリン酸マグネシウム １．０％
【００８１】
カプセル剤：
化合物Ａ １５．０％
微晶質セルロース ７２．５％
エチルセルロース ５．０％
グリコール酸ナトリウムデンプン ６．０％
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５％
ステアリン酸マグネシウム １．０％
【００８２】
錠剤：
化合物Ａ ２０．０％
微晶質セルロース ２５．０％
リン酸カルシウム、二塩基性二水和物 ４０．０％
ポビドン ６．０％
クロスカルメロースナトリウム ６．０％
タルク ２．０％
ステアリン酸マグネシウム １．０％
【実施例３】
【００８３】
投与計画
患者は、パーキンソン病を患っており、Ｌ−ＤＯＰＡ治療を受けている患者に、一般式Ｉの化合物１００ｍｇを含有する錠剤を用いて週に１回治療する。長期間持続するＣＯＭＴ−阻害および臨床像の大幅な改善が観察される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢および末梢神経系関連障害の予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基、または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【化２】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルの使用であって、前記医薬が、約３日毎に１回〜約週に１回の範囲の投薬周期性を有する投与計画に従って投与される、使用。
【請求項２】
中枢および末梢神経系関連障害の予防または治療のための、式Ｉ
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基、または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【化４】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルの使用であって、前記化合物が、約３日毎に１回〜約週に１回の範囲の投薬周期性を有する投与計画に従って投与される、使用。
【請求項３】
投与計画が、３日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
投与計画が、４日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項５】
投与計画が、５日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項６】
投与計画が、６日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項７】
投与計画が、７日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項８】
中枢および末梢神経系関連障害が、Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣｉ治療を用いて治療可能である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
中枢および末梢神経系関連障害が、運動障害である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
運動障害が、パーキンソン病である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、Ｌ−ＤＯＰＡと逐次または同時に投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、ＡＡＤＣｉと逐次または同時に投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
ＡＡＤＣｉが、カルビドパまたはベンセラジドである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉ
【化５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基、または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【化６】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを含む医薬組成物を、中枢および末梢神経系関連障害の治療のために、約３日毎に１回〜約７日毎に１回の範囲の投薬周期性を有する投与計画に従って前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
【請求項１６】
投与計画が３日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項１７】
投与計画が４日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項１８】
投与計画が５日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項１９】
投与計画が６日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項２０】
投与計画が７日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項２１】
中枢および末梢神経系関連障害が、Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣｉ治療を用いて治療可能な中枢および末梢神経系関連障害である、請求項１５から２０のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２２】
中枢および末梢神経系関連障害が、運動障害である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２３】
運動障害が、パーキンソン病である、請求項２２に記載のパッケージ。
【請求項２４】
Ｌ−ＤＯＰＡを、その投与に適した使用説明書とともにさらに含む、請求項１５から２３のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２５】
ＡＡＤＣｉを、その投与に適した使用説明書とともにさらに含む、請求項１５から２４のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２６】
ＡＡＤＣｉが、カルビドパまたはベンセラジドである、請求項２５に記載のパッケージ。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項１５から２６のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２８】
少なくとも１つの病的状態の治療を必要とする患者において、前記病的状態を治療する方法であって、患者に、薬理学的に有効な用量の式Ｉ
【化７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基、または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【化８】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを、約３日毎に１回〜約７日毎に１回投与するステップを含む、方法。
【請求項２９】
投与が３日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
投与が４日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
投与が５日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
投与が６日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
投与が７日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
病的状態が、中枢および末梢神経系関連障害である、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
状態または疾患が、Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣｉ治療で治療可能である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
状態または疾患が、運動障害である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
運動障害が、パーキンソン病である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式Ｉの化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項２８から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｌ−ＤＯＰＡの逐次または同時投与をさらに含む、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ＡＡＤＣｉの逐次または同時投与をさらに含む、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＡＡＤＣｉが、カルビドパまたはベンセラジドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項１】
中枢および末梢神経系関連障害の予防または治療のための医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基、または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【化２】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルの使用であって、前記医薬が、約３日毎に１回〜約週に１回の範囲の投薬周期性を有する投与計画に従って投与される、使用。
【請求項２】
中枢および末梢神経系関連障害の予防または治療のための、式Ｉ
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基、または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【化４】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルの使用であって、前記化合物が、約３日毎に１回〜約週に１回の範囲の投薬周期性を有する投与計画に従って投与される、使用。
【請求項３】
投与計画が、３日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
投与計画が、４日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項５】
投与計画が、５日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項６】
投与計画が、６日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項７】
投与計画が、７日毎に１回である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項８】
中枢および末梢神経系関連障害が、Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣｉ治療を用いて治療可能である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
中枢および末梢神経系関連障害が、運動障害である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
運動障害が、パーキンソン病である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、Ｌ−ＤＯＰＡと逐次または同時に投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、ＡＡＤＣｉと逐次または同時に投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
ＡＡＤＣｉが、カルビドパまたはベンセラジドである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉ
【化５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基、または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【化６】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを含む医薬組成物を、中枢および末梢神経系関連障害の治療のために、約３日毎に１回〜約７日毎に１回の範囲の投薬周期性を有する投与計画に従って前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
【請求項１６】
投与計画が３日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項１７】
投与計画が４日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項１８】
投与計画が５日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項１９】
投与計画が６日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項２０】
投与計画が７日毎に１回である、請求項１５に記載のパッケージ。
【請求項２１】
中枢および末梢神経系関連障害が、Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣｉ治療を用いて治療可能な中枢および末梢神経系関連障害である、請求項１５から２０のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２２】
中枢および末梢神経系関連障害が、運動障害である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２３】
運動障害が、パーキンソン病である、請求項２２に記載のパッケージ。
【請求項２４】
Ｌ−ＤＯＰＡを、その投与に適した使用説明書とともにさらに含む、請求項１５から２３のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２５】
ＡＡＤＣｉを、その投与に適した使用説明書とともにさらに含む、請求項１５から２４のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２６】
ＡＡＤＣｉが、カルビドパまたはベンセラジドである、請求項２５に記載のパッケージ。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項１５から２６のいずれか一項に記載のパッケージ。
【請求項２８】
少なくとも１つの病的状態の治療を必要とする患者において、前記病的状態を治療する方法であって、患者に、薬理学的に有効な用量の式Ｉ
【化７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっており、水素、生理的条件下で加水分解性の基、または置換されていてもよいアルカノイルもしくはアロイルを示し；Ｘは、メチレン基を示し；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；ｎは、０、１、２または３を表し；ｍは、０または１を表し；Ｒ３は、印のない結合によって示されるように結合している、式Ａ、ＢまたはＣに従うピリジンＮ−オキシド基を示し、
【化８】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なっており、水素、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリール、アルカノイル、アロイル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヘテロアリールを示し；または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち２個以上が一緒になって、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環または芳香族もしくは複素芳香環を示し；用語「アルキル」は、「アルコキシ」、「アルカノイル」などの用語中のその変形「アルカ−、アルキ−、アルコ−、（ａｌｋ−）」を含めて、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐した炭素残基を意味し；用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の酸素、硫黄または窒素の原子を組み込んでいてもよい４員ないし８員の環式環を表し；用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の硫黄、酸素または窒素の原子を組み込んでいる５員ないし６員の環を表し；用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、アルキルまたはアリールを表す場合には、それらは１個以上のヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを、約３日毎に１回〜約７日毎に１回投与するステップを含む、方法。
【請求項２９】
投与が３日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
投与が４日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
投与が５日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
投与が６日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
投与が７日毎に１回である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
病的状態が、中枢および末梢神経系関連障害である、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
状態または疾患が、Ｌ−ＤＯＰＡ／ＡＡＤＣｉ治療で治療可能である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
状態または疾患が、運動障害である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
運動障害が、パーキンソン病である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式Ｉの化合物が、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項２８から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｌ−ＤＯＰＡの逐次または同時投与をさらに含む、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ＡＡＤＣｉの逐次または同時投与をさらに含む、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＡＡＤＣｉが、カルビドパまたはベンセラジドである、請求項４０に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【公表番号】特表２０１１−５２９４８９（Ｐ２０１１−５２９４８９Ａ）
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１０６４（Ｐ２０１１−５２１０６４）
【出願日】平成２１年７月２９日（２００９．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２００９／００００４４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４０２５
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５９６０９５５１８）バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． (25)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２９日（２００９．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＴ２００９／００００４４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４０２５
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５９６０９５５１８）バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． (25)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]