ニューロキニン−１アンタゴニストの静脈内用製剤
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグを含む静脈内投与のための薬学的組成物が本明細書に記載されている。この薬学的組成物を調製する方法、および、この薬学的組成物を用いて悪心および／または嘔吐を処置する方法も、本明細書に記載されている。本発明は、概して、処置の必要な患者に静脈内投与することに適した製剤に関し、この製剤は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物と、水溶性有機溶媒、非イオン系界面活性剤、水不溶性脂質、有機脂質／半固体およびリン脂質からなる群から選択されるビヒクルとを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン−１アンタゴニストおよびそのプロドラッグの静脈内投与用薬学的組成物、この薬学的組成物の製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物、本明細書では、化合物１と呼ばれることもある）およびその塩は、２００６年５月２３日に登録された特許文献１（’３２０号特許）に記載されている。化合物１の合成プロセスは、特定的には、特許文献１の実施例７２ａ（特許文献１の第４３欄第５５行〜第４５欄第２０行、第７５欄第５５行〜第８０欄第２１行；第９０欄第３５〜６３行、第９８欄第１行〜第９９欄第２４行に例示されており、本明細書に参考として組み込まれる。また、本明細書に参考として組み込まれる、WO２００８／１１８３３の実施例１−６も参照）。特許文献２は、ＮＫ−１アンタゴニストを含む特定の薬学的組成物を開示している。この明細書に記載の製剤は、約１〜７個のスルホン酸ナトリウム基が、少なくとも１個のブチルエーテルスペーサー基によって脂溶性の空洞から分離されている多価アニオン性β−シクロデキストリン誘導体を必要とする（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））。この文献には、溶血を最低限にする静脈内用製剤は述べられていない。それに加えて、式Ｉの化合物の種々の塩形態は、例えば、特許文献３に記載されており、この内容も、本明細書に参考として組み込まれる。
【０００３】
【化１】
式Ｉの化合物は、タキキニン化合物に分類され、神経ペプチドであるニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体のアンタゴニストである。式Ｉの化合物は、遊離塩基の形態であってもよく、または、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。この遊離塩基または塩は、アモルファス形態であってもよく、本明細書で使用される薬学的に許容される塩は、結晶形態または結晶水和物または溶媒和物の形態であってもよい。溶液の場合、溶液のｐＨによっては、式Ｉの化合物は、遊離アミン／塩形態を混合した形態であってもよい。また、式Ｉの化合物のプロドラッグを、非経口投与に適した製剤で利用してもよい。式Ｉの化合物中のいずれかの遊離アミン（または両方のアミン）が、−Ｙから選択される基と交換する水素をもつプロドラッグおよびその塩（Ｙが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；Ｘが、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１から選択され；Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ｎ１が、０〜４である）が、本明細書で用いるのに適している。プロドラッグのイオン化形態に適切なカチオンまたはジカチオンとしては、金属塩またはメグルミン塩など（Ｎ−メチル Ｄ−グルカミン）を含む有機アミンカチオンが挙げられる。このようなプロドラッグを、処置の必要な患者を処置するのに適した液体製剤中で、すでに記載されている非経口送達用ビヒクルを用いるか、または用いない状態で利用してもよい。このようなプロドラッグを患者に非経口投与すると、薬物（またはその塩）のプロドラッグではない形態に変換される。このようなプロドラッグは、アモルファス形態であってもよく、または結晶および／または結晶溶媒和物／水和物の形態であってもよい。
【０００４】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、例えば、疼痛、炎症、片頭痛、悪心，嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）（嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））、痛覚の処置に有用な治療薬剤であることがわかっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，０４９，３２０号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０６３２４３号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０２４４１４２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、概して、処置の必要な患者に静脈内投与することに適した製剤に関し、この製剤は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物と、水溶性有機溶媒、非イオン系界面活性剤、水不溶性脂質、有機脂質／半固体およびリン脂質からなる群から選択されるビヒクルとを含む。水溶性有機溶媒は、例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドから選択されてもよい。非イオン系界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒｉｆｉｌ Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ ７６７、およびＰＥＧ ３００、４００または１７５０のモノ−脂肪酸エステルおよびジ−脂肪酸エステルから選択されてもよい。水不溶性脂質は、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、ヤシ油またはパーム核油の中鎖トリグリセリドから選択される。有機液体および半固体は、蜜ろう、ｄ−α−トコフェロール、オレイン酸および中鎖モノグリセリドおよび中鎖ジグリセリドから選択されてもよい。リン脂質は、レシチン、水素化大豆ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール、およびその他の本明細書に開示されているものから選択される。製剤は、十分な溶解度および化学安定性をもつように製造され、十分な化学安定性は、特定の製剤、場所などによって変わる特定の貯蔵条件下で、１年間（好ましくは２年間）の分解が５〜１０％未満であると定義される。好ましくは、製剤は、静脈内用製剤として有用である。また、必要な場合、または処方される場合、製剤は、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）または皮下（ＳＣ）投与を含む当該技術分野で既知の手段によって送達するのに適した非経口製剤として広く用いられてもよい。プロドラッグは、上に引用した任意成分の送達ビヒクルを用いる状態、または用いない状態で、水系／食塩水送達系を含む経口形態または非経口製剤として用いられてもよい。
【０００７】
本発明は、特に、悪心および／または嘔吐の処置に使用するための化合物１およびその薬学的に許容される塩の薬学的組成物および製剤を記載し、権利を請求する。静脈内用製剤を含む本明細書に引用した組成物を配合するために用いられる化合物１の好ましい形態は、結晶塩酸塩一水和物としての形態である。権利を請求している製剤の開発には、以下に記載するように、薬物の溶解度が低いという問題、特に、実験哺乳動物へのボーラス経路によって静脈内投与された場合、化合物１のある形態の局所的な一過性の遊離濃度によって生じると考えられる溶血（赤血球細胞が改変、溶解または破壊され、血液が尿に漏れてしまう）の問題を克服するための実施例では、かなりの実験と努力が必要であった。血液の溶血は、化合物１を従来の経口投薬形態で投与すると起こらない。また、溶血は、ほとんどの場合、哺乳動物に経口投与するか、または非常にゆっくりと投与すると起こらないが、特定の製剤をゆっくりと注入、および／またはボーラス投与したときに起こった。
【０００８】
化合物１の製剤を静脈内投与用に開発するときに最初に直面する困難は、生理学的ｐＨである７．４では化合物１の溶解度が低く（＜４ｍｃｇ／ｍｌ）、したがって、予想される投薬量である１００ｍｇで、体内で治療のための血漿濃度レベルに達するには溶解度を高める必要があった。それに加えて、患者に投与される注入容積を減らすことに役立つように、製剤中の薬物濃度および投薬量を高めることが望ましかった。
【０００９】
生理学的ｐＨで化合物１の溶解度が低いという問題を解決するために、化合物１の溶解度を高めるであろう溶媒系を確かめるために研究を行った。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリン誘導体は、本明細書ではＣａｐｔｉｓｏｌとも呼ばれる）および共溶媒系製剤は、化合物１の溶解度を顕著に高めるプロピレングリコールとエタノールとを含む。しかし、この共溶媒系製剤は、静脈内投与すると、予測できない溶血を引き起こすことがあった。溶血の発生を減らす／最低限にするためのさらなる試みから、化合物１のＣａｐｔｉｓｏｌ製剤の静脈内投与を用いて観察される場合、Ｃａｐｔｉｓｏｌの濃度、容積、投与速度、バッファの添加、またはエタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール４００の種々の組み合わせを変えることによって、いくつかの場合で成功した。例えば、投薬量１０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ、投薬容積１０ｍｌ／ｋｇ（投薬濃度は、それぞれ１ｍｇ／ｍＬおよび０．５ｍｇ／ｍＬ）でラットに１５分間かけて注入することによって投与されるＣａｐｔｉｓｏｌ製剤は、溶血の頻度が低くなった（１／５）。それに加えて、投薬量１０ｍｇ／ｋｇ、投薬容積５ｍｌ／ｋｇ（投薬濃度２ｍｇ／ｍｌ）のＣａｐｔｉｓｏｌ製剤をボーラス投与すると、５匹中２匹のラットで溶血が発生した。もっと低い濃度（例えば、注入濃度１ｍｇ／ｍｌおよび０．５ｍｇ／ｍｌに相当する）でＣａｐｔｉｓｏｌをボーラス投与すると、さらに溶血が低くなると思われる。注入部位に化合物１が局所的に高い遊離濃度で存在することが、溶血を引き起こす主因であるという仮説がたてられた。
【００１０】
上の仮説を検証するために、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、本明細書ではＳｏｌｕｔｏｌとも呼ばれる）を含むミセル製剤（１０ｍｇ／薬物ｍＬ、２２％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、２０ｍＭ リン酸バッファ、ｐＨ７．０）をラットに静脈内投与（手にゆっくりと１〜２分間ボーラス投与）し、投薬後に、種々の時間間隔および種々の投薬量（１０ｍｇ／ｋｇ；２０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ）で溶血の発生を調べることによって試験を行った。投薬期間が１５分間の場合と比べ、投薬から３０〜６０分後に、ラットでの溶血の発生は顕著に低下することが観察された。この結果を、化合物１が高い経口アベイラビリティを持っているという事実と組み合わせ、化合物１の局所的な遊離濃度が高いことが、静脈内投薬から最初の３０分以内に起こる一過性の溶血の原因であるという結論が導き出された。
【００１１】
化合物１に関連する溶血を最低限にする／減らすために、薬物の投与速度をゆっくりにすると溶血の発生率が低くなるだろうという仮説に基づいて戦略をたてた。この戦略は、化合物１のミセル状（７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、２５ｍｇ／ｋｇ；５ｍｌ／ｋｇ；５ｍｇ／ｍｌ））溶液を、ラットに１５分かけてゆっくり投与することによって、また、ボーラス態様で投与することによって投与する実験を含んでいた。ミセル製剤をボーラス態様で投与すると、溶血がかなりの頻度で発生することがわかり（５／５）、注入経路で投与すると、溶血はみられなかった（０／１０）。
【００１２】
したがって、化合物１のミセル製剤中のＳｏｌｕｔｏｌの濃度を２２％から例えば７．５％まで下げ、この製剤をラットにゆっくりと注入することによって投与すると、溶血の発生率が低下した。しかし、７．５％Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤（例えば、低濃度のＳｏｌｕｔｏｌ）をボーラス経路で投与すると、上に示したように溶血が認められた。したがって、本明細書で引用した、権利を請求している製剤の中には、ゆっくりとした注入には適しているが、ボーラス投与には適していないものもある。以下にさらに記載するように、他の製剤は、ゆっくりとした注入にもボーラス投与にも適している。
【００１３】
種々の種類の油の添加、組み込まれた油の割合、Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤のｐＨ範囲、ラットでの溶血の発生率を評価するために、Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を用いた追加実験を行った。ミセル溶液に油を加えてマイクロエマルション（すなわち、油が含まれるミセル）を作製すると、化合物１が疎水性コアから放出されるのを遅らせ、化合物１が赤血球細胞にすばやく分配／移動するのを防ぐのにも役立つだろうと考えられる。
【００１４】
本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
【００１５】
【化２】
（ｂ）薬学的に許容されるビヒクルとを含む非経口製剤に関する。
【００１６】
用語「薬学的に許容されるビヒクル」は、標的であるＮＫ−１受容体部位に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療濃度で非経口送達するのを促進するために、このような化合物またはその塩の溶解度を高める任意の適切な成分を意味する。ビヒクルは、本明細書でさらに記載されるように、クレモホール、エマルション、マイクロエマルション、ミセル、負に荷電したミセル、油が含まれるミセル、イントラリピッド、ＨＳＡ、リポソーム、負および正に荷電したアミノ酸などからなる群から選択される。薬学的に許容されるビヒクルは、β−シクロデキストリン製剤を含まない。リポソーム、エマルション、ミセル、油が含まれるミセルの場合、このようなビヒクルは、薬物をコアの中に保護しつつ、薬物の保持率を高めるために親油性コアの内側に薬物を保持していると考えられる。ヒト血清アルブミン系製剤は、化合物１に対するＨＳＡの強力な結合に関し、遊離薬物が赤血球細胞に分配されてしまうのを最小限に抑えると思われる。このような製剤は、Ｓｏｌｕｔｏｌ、Ｍｙｇｌｙｏｌ、ビタミンＥと一緒に配合されてもよい。負に荷電したアミノ酸は、正電荷を保持する化合物１の一部分と錯体を形成し、化合物１の一部分を中和し、これによって、化合物１が赤血球細胞に分配されるのを防ぐ。正に荷電したアミノ酸は、化合物１の負に荷電した部分と錯体を形成し、この部分を中和し、この化合物が赤血球細胞にさらされにくくなるだろう。負に荷電したミセルは、負に荷電した赤血球と反発し、化合物１が赤血球細胞と接触するのを防ぐだろう。
【００１７】
用語「ミセル製剤」は、製剤がミセルの形態であり、薬学的に許容される送達系（例えば、水、食塩水、デキストロース水など）中でミセルを形成するか、または形成する可能性がある任意の成分から誘導されるか、またはこのような成分から作られることを意味する。
【００１８】
用語「エマルション製剤」は、製剤がエマルションの形態であり、薬学的に許容される送達系（例えば、水、食塩水、デキストロース水など）中に存在するとき、および／または薬学的に許容される送達系と合わせたときにエマルションを形成するか、または形成する可能性がある任意の成分から誘導されるか、またはこのような成分から作られることを意味する。ボーラス投与またはゆっくりとした注入による投与のときに溶血効果を抑えるのに好ましいエマルション製剤は、油の含有量が約１０％以下である。薬物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬまでさまざまであってもよく、静脈内送達には、容積は少なく、濃度は大きいことが好ましい。薬学的組成物は、ＮＫ−１アンタゴニストの溶解度を増やすか、または高めるために調製されてもよく、任意のあり得る溶血結果を防ぐために、かなり希釈してもよいが、処置の必要な患者に投与するには、現実的ではない希釈容積もあるだろう。
【００１９】
本発明のエマルション製剤またはミセル製剤は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体または物理形態から選択される活性医薬成分をさらに含む。このような薬物を含むエマルションまたはミセル製剤は、送達を容易にし、および／または溶血のような因子を予防または緩和する賦形剤をさらに含有していてもよい。したがって、このようなさらなる賦形剤としては、例えば、任意のあり得る溶血効果を緩和しつつ、溶解度を高めるか、またはさらに高める油または他の成分が挙げられる。
【００２０】
このようなエマルション製剤またはミセル製剤をさらに処理し、もっと安定な物理形態または溶液を得てもよく、例えば、滅菌非経口溶液を得るために、さらに処理してもよい。
【００２１】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩をナノ粒子の形態で含む非経口製剤に関する。次いで、式Ｉの化合物またはその塩のナノ粒子を溶液に組み込み、このようなナノ粒子を静脈内手段によって送達する。化合物１およびその薬学的に許容される塩のナノ粒子は、さらに、薬学的に許容されるビヒクルを含んでいてもよい。このようなナノ粒子（約２００ｎｍ）をゆっくりと溶解させると、可溶化したフラクションに溶解する薬物が少ないため、溶血が起こりにくくなると考えられる。
【００２２】
また、本発明は、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるビヒクルとを合わせ、静脈内用製剤を作製することと、（ｂ）処置が必要な患者に非経口製剤を送達することとを含む、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を患者に送達する方法に関する。
【００２３】
本願発明者らは、Ｓｏｌｕｔｏｌを含有する製剤に関する上述の問題を解決すべくかなりの試行錯誤を繰り返した後、中鎖の油および長鎖の油を特定の比率でＳｏｌｕｔｏｌに加えることによって、可溶化した安定な（化学的および物理的に）化合物１のマイクロエマルション製剤を得ることができ、実験哺乳動物に静脈内投与したときに溶血が最低限になることを発見した。
【００２４】
ある局面では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００２５】
【化３】
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）油が含まれるミセルまたはマイクロエマルションからなる群から選択される溶解剤とを含む、非経口投与に適した薬学的組成物に関する。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００２７】
【化４】
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）乳化剤とを含む静脈内医薬製剤を含む。
【００２８】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とを含む静脈内用製剤を含む。
【００２９】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、この化合物またはその塩がナノ粒子の形態である静脈内用製剤を含む。
【００３０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒから選択される送達ビヒクルとを含む静脈内用製剤を含む。
【００３１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ミセルから選択される送達ビヒクルとを含む静脈内用製剤を含む。
【００３２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、リポソームから選択される送達ビヒクルとを含む静脈内用製剤を含む。
【００３３】
本発明は、好ましくは、ボーラス投与および注入投与の両方に適した静脈内エマルション製剤に関する。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種類の乳化剤とを含み、エマルションが形成され、これにマイクロ流体化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）を行い、中位径が５００ｎｍ未満、および／またはＤ９０が約６００ｎｍ以下の液滴が生成する、静脈内用製剤を含む。
【００３５】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、負または正に荷電したアミノ酸とを含む静脈内用製剤に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、凍結乾燥された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む静脈内用製剤を含む。
【００３７】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を粉末の形態で含む静脈内用製剤を含む。粉末は、再構成されるか、または液体に加えられ、式Ｉの化合物またはその塩を含む液体静脈内用製剤が作られ、この製剤を処置が必要な患者に投与する。乳化剤（例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）など）を、他の不活性成分（例えば、ｐＨ調整剤、保存料（ＥＤＴＡ）など）とともにこの製剤に加えてもよい。
【００３８】
上のそれぞれの実施形態では、製剤に加えられる式Ｉの化合物またはその塩の好ましい形態は、固体結晶塩酸塩一水和物の形態である。
【００３９】
上のそれぞれの実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩の代替的な形態は、式Ｉの化合物のプロドラッグから選択される。このようなプロドラッグは、経口経路または静脈内投与を介する手段を含む任意の送達手段によって投与されてもよい。
【００４０】
このようなプロドラッグは、式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容される塩から選択されてもよく、
【００４１】
【化５】
式中、ＺおよびＹは、独立して、Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｍ−ＯＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｏＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｐＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｑＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、Ｒ３は、
【００４２】
【化６】
からなる群から選択され；但し、ＺおよびＹは、ともにＨであることはできず；Ｍ＋は、一価カチオンから選択され；Ｄ＋は、二価カチオンから選択され；Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され；ｎは、１〜４であり；ｍ、ｏ、ｐは、独立して、０〜４から選択され；Ｒは、Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００４３】
プロドラッグの好ましい実施形態では、ＺはＨから選択され、Ｙは、ＺおよびＹについて上に示したＨ以外のいずれかの基から選択される。さらに好ましい実施形態では、このようなプロドラッグは、
【００４４】
【化７】
から選択される。
【００４５】
好ましいＭ＋塩は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはジシクロヘキシルアミンのような有機塩基との塩、またはアミノ酸塩（例えば、アルギニンまたはリジン）などから選択される。
【００４６】
プロドラッグは、アミンまたは適切に保護されたアミンを、活性化した基Ｚ−ＸまたはＹ−Ｘと反応させるか、または、任意の従来の手段によって、式Ｉの化合物のプロドラッグ改変体を作製することによって製造される。
【００４７】
本発明のプロドラッグは、親薬物よりも溶解度が高くなっており、したがって、静脈内投与に有用であり、適切である。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００４９】
【化８】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量の長鎖トリグリセリドと；
（ｅ）少なくとも１種類のバッファとを含み、
この組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が、約５〜１００：１〜５：１であり、組成物のｐＨが約６．５〜約８．０である、薬学的組成物である。
【００５０】
上の製剤は、油が含まれるミセルまたはマイクロエマルションの形態であってもよい。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートを組成物全体の約０．５０重量％〜約７．５重量％の量で、中鎖トリグリセリドを組成物全体の約０．１５重量％〜約１．５重量％の量で、長鎖トリグリセリドを組成物全体の約０．１０重量％〜約１．２重量％の量で含む薬学的組成物を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートを組成物全体の約０．８８重量％〜約４．８４重量％の量で、中鎖トリグリセリドを組成物全体の約０．２０重量％〜約１．２０重量％の量で、長鎖トリグリセリドを組成物全体の約０．１０重量％〜約０．７５重量％の量で含む薬学的組成物を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００５４】
【化９】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約４．４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）組成物全体の約１．１重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．６６重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、前記組成物のｐＨが約７．５である、薬学的組成物を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００５６】
【化１０】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．８８重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）組成物全体の約０．２２重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．１２重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、前記組成物のｐＨが約７．５である、薬学的組成物を提供する。
【００５７】
別の局面では、本発明は、薬学的組成物を製造するプロセスを提供し、このプロセスは、
（ａ）（ｉ）融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート、（ｉｉ）中鎖トリグリセリド、（ｉｉｉ）長鎖トリグリセリドを加熱して組成物を作製することと；
（ｂ）この組成物に水を加え、マイクロエマルション組成物を作製することと；
（ｃ）このマイクロエマルション組成物に、式Ｉの化合物
【００５８】
【化１１】
またはその薬学的に許容される塩を加えることと；
（ｄ）少なくとも１種類のバッファを加え、ｐＨを約６．５〜約８．０に調整して薬学的組成物を作製することとを含み、ここで、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートは、薬学的組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在し、中鎖トリグリセリドは、薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量で存在し、長鎖トリグリセリドは、薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在し、薬学的組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比は、約５〜１００：１〜５：１である。
【００５９】
別の局面では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００６０】
【化１２】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．８８重量％〜約５重量％の量のペグ化したヒドロキシステアレートとを含み、前記ペグ化したヒドロキシステアレートは、遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず、組成物のｐＨが約６．５〜約８である、薬学的組成物を提供する。
【００６１】
別の局面では、本発明は、処置の必要な患者の悪心および／または嘔吐を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の有効量の薬学的組成物を患者に注入することによって静脈内投与することを含み、患者の溶血が最低限である。
【００６２】
別の局面では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
【００６３】
【化１３】
を静脈内投与した後の患者の溶血を最低限にする方法を提供し、この方法は、本発明の有効量の薬学的組成物を患者に注入することによって静脈内投与することを含む。
【００６４】
別の実施形態では、引用した静脈内用製剤を、他の吐き気止め薬および悪心防止薬、抗炎症剤またはステロイド薬（例えば、デキサメタゾン）と組み合わせて使用してもよく、化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。引用した静脈内用製剤は、医師によって与えられる処方および計画書にしたがって患者に与えられてもよい。このような他の医薬としては、オンダンセトロンおよび他の既知の５ＨＴ３アンタゴニストが挙げられる。したがって、注射用の式Ｉの化合物およびその塩を、催吐性の高い癌化学療法（例えば、シスプラチンを用いた治療を含む）の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を予防するために、他の吐き気止め薬とともに利用してもよい。注射用の式Ｉの化合物およびその塩を、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を予防するために、他の吐き気止め薬とともに利用してもよい。シスプラチンを用いた処置に加えて、この組み合わせ投薬計画で投与される他の抗癌剤としては、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ドセタキセルが挙げられ、さらに、テモゾロマイドを含んでいてもよい。式Ｉの化合物を用いた処置は、このような処置の１日目に、化学療法による処置の３０分前に始めるとよい。静脈内用製剤は、製剤に依存して、１５分間かけたゆっくりとした注入によって、またはボーラス注射によって投与されてもよい。
【００６５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の静脈内用製剤は、単独で投与されてもよく、術後の悪心および嘔吐を処置および／または予防するために、他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組み合わせ薬剤は、他の吐き止め治療薬（例えば、オンダンセトロン）および他の５ＨＴ３アンタゴニストを含む。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、化合物１の静脈内マイクロエマルション製剤の調製の図である（模式的なフローチャート）。
【図２】図２は、ｐＨの関数として、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤中の化合物１の平衡溶解度（ひし形）および１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ製剤中の化合物１の平衡溶解度（四角）の図である。
【図３】図３は、化合物１のエマルション製剤を製造する方法の模式的な図である。
【図４】図４は、未処理製剤ＢＯＬ１５ＳＯ、およびＨ３０Ｚ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒを用いて２０００ｐｓｉで３回通す処理を行った製剤の粒度分布である。
【図５】図５は、未処理製剤ＩＮＦＷＳＯ、およびＨ３０Ｚ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒを用いて２０００ｐｓｉで３回通す処理を行い、Ｈ２０Ｙ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒを用いて４，１００ｐｓｉで処理した製剤の粒度分布である。
【図６】図６は、未処理製剤ＢＯＬ１０ＷＳ、およびＨ３０Ｚ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒを用いて２０００ｐｓｉおよび４，１００ｐｓｉで２回および３回通す処理を行った製剤の粒度分布である。
【図７】図７は、マイクロ流体化中のＢＯＬ １５ＳＯ製剤およびＩＮＦＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像である。
【図８】図８は、マイクロ流体化中のＢＯＬ １０ＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像である。
【図９】図９は、マイクロ流体化中のＩＮＦＳＯ製剤の光学顕微鏡画像である。
【図１０】図１０は、マイクロ流体化中のＢＯＬ １０ＳＯ製剤の光学顕微鏡画像である。
【図１１】図１１は、滅菌後のＩＮＦＷＳＯのＰＳＤ曲線である。
【図１２】図１２は、滅菌後のＢＯＬ １０ＷＳＯのＰＳＤ曲線である。
【図１３】図１３は、種々の投薬量で静脈内投与によって投与した化合物１の血中濃度（ｎｇ／ｍｌ）の図である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
発明の詳細な説明
本明細書で使用する場合、以下の用語は、他の意味であると示されていない限り、以下の意味をもつと理解される。
【００６８】
用語「ミセル」または「ミセルの」は、本明細書で使用する場合、臨界ミセル濃度と喚ばれる十分に定義された濃度以上で生じる、両親媒性分子（界面活性剤）のコロイド状凝集物を指す。Ｍａｃｒｏｇｏｌ １５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦ Ｌｕｄｖｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能）は、臨界ミセル濃度が０．００５％〜０．０２％の範囲である界面活性剤の特定の例である。
【００６９】
用語「マイクロエマルション」は、本明細書で使用する場合、油、水、界面活性剤の透明で安定で等方性の液体混合物を指す。この用語は、油が含まれるミセルという意味もある。
【００７０】
用語「溶血」は、本明細書で使用する場合、赤血球細胞が破壊され、赤血球細胞内部から血漿にヘモグロビンが放出されることを意味する。溶血は、当該技術分野で周知の方法、例えば、尿内の血液を検出するＨｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．、エルクハート、ＩＮ）によって測定することができる。Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片は、尿中に存在するヘモグロビンの量に依存して、黄色から暗緑色に変化する。Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）のスケールは、以下のとおりである。０＝陰性、１＝溶血の痕跡なし、３＝溶血の痕跡あり、４＝小＋、５＝中＋＋、６＝大＋＋＋。
【００７１】
句「最低限の溶血」および「溶血が最低限である」は、本明細書で使用する場合、実験哺乳動物に化合物１の製剤を投与すると、その実験哺乳動物でまったく溶血が認められないか、または、１０匹の実験哺乳動物のうち痕跡量の溶血を示すのが２匹以下の実験動物であり、例えば、Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）スケールで測定すると、３以下であることを意味する。
【００７２】
用語「安定な」は、本明細書で使用する場合、化学的にも物理的にも安定であることを指す。
【００７３】
物理的な安定性は、粒径／液滴の大きさが顕著に変化せず、相分離も起こさないミセルおよびマイクロエマルションを指す。
【００７４】
化学的な安定性は、本明細書で使用する場合、化合物１の有効効力が許容可能な範囲に維持されていること（ラベルに記載されている強度の９０％より大きい）に関する。
【００７５】
用語「有効量」は、本明細書で使用する場合、患者（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類、イヌまたはネコのようなコンパニオンアニマルといった哺乳動物の悪心および／または嘔吐を予防するか、改善するか、または減らすと思われる化合物１またはその薬学的に許容される塩の量を指す。
【００７６】
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用する場合、悪心および／または嘔吐の予防または改善または低減を指す。
【００７７】
用語「約」は、本明細書で使用する場合、当業者には、特定の用語のプラスマイナス１０％までを意味すると理解されるだろう。
【００７８】
本発明は、式Ｉの化合物（本明細書では、化合物１とも呼ばれる）
【００７９】
【化１４】
を含む、静脈内投与のためのマイクロエマルションの形態の薬学的組成物、この薬学的組成物を調製する方法、この薬学的組成物を利用して悪心および／または嘔吐を処置する方法に関する。
【００８０】
実験動物で試験した場合に溶血を生じた化合物１の共溶媒製剤とは対照的に、化合物１の静脈内投与によって生じる溶血の問題は、約０．５０％〜約１０．０％のＳｏｌｕｔｏｌ、約０．１０％〜約２．５％の中鎖トリグリセリド、約０．１０％〜約１．５％の長鎖トリグリセリドを含み、組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が約５〜１００：１〜５：１である本発明の薬学的組成物によって、実験動物では首尾良く解決された。溶媒系の任意の特定の作用機序に束縛されないが、薬学的組成物の静脈内投与によって、化合物１がミセルコアから赤血球細胞に移動する速度を下げることによって、溶血が顕著に低下すると思われる。好ましい濃度は、１〜１５ｍｇ／ｍＬの範囲であった。
【００８１】
また、化合物１の静脈内投与によって生じる溶血の問題は、ペグ化したヒドロキシステアレートを特定の濃度範囲で単独に含み、このペグ化したヒドロキシステアレートが、遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まない製剤を利用することによって解決した。
【００８２】
ある局面では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００８３】
【化１５】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）と；
（ｃ）組成物全体の約０．１重量％〜約２．５重量％の量の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量の長鎖トリグリセリドと；
（ｅ）少なくとも１種類のバッファとを含み、
この組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が、約５〜１００：１〜５：１であり、組成物のｐＨが約６．５〜約８．０である、薬学的組成物を提供する。
【００８４】
本発明の組成物は、患者に注入によって静脈内投与したときに、驚くべきことに、最低限の溶血に関係がある。
【００８５】
式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に許容される塩を形成していてもよい。塩を形成するのに適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者がよく知っている他の鉱物酸およびカルボン酸である。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、塩酸塩として存在する。塩は、遊離塩基形態と、従来の様式で塩を生成するのに十分な量の望ましい酸とを接触させることによって調製される。
【００８６】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物中に、組成物全体の１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、または２．０ｍｇ／ｍｌの量で存在する。
【００８７】
マクロゴール １５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦ Ｌｕｄｖｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能）は、臨界ミセル濃度が０．００５％〜０．０２％の範囲にある界面活性剤である。任意の特定の作用機序に限定されることを意図しないが、本願発明者らは、臨界ミセル濃度よりも高い濃度でミセルが生成し、化合物１が封入された疎水性環境が得られ、化合物１が赤血球細胞にさらされることが減ると考えられる。Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５は、薬学的組成物中に、組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在する。
【００８８】
適切な中鎖トリグリセリドとしては、限定されないが、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート−ＳＡＳＯＬ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａによる、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２またはＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０として販売されるカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；ＣＡＰＴＥＸ ３００／ＣＡＰＴＥＸ ８５０（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるヤシ油由来のトリグリセリド（ｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅ）；ＣＡＰＴＥＸ ３５５（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるカプリル酸／カプリル酸トリグリセリド；ＣＡＰＴＥＸ ３５０（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるカプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド；ＣＡＰＴＥＸ ８１０（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるカプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド；ＣＡＰＴＥＸ ＳＢＥ（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるカプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリド、およびその２種類以上の組み合わせが挙げられる。中鎖トリグリセリドは、薬学的組成物中に、組成物全体の約０．１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。
【００８９】
適切な長鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｅｒｃｅｒｉｄｅ）および／または長鎖脂肪酸としては、限定されないが、ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＳＯＹＢＥＡＮ ＯＩＬ ＵＳＰ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売される大豆油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＣＯＲＮ ＯＩＬ ＮＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるトウモロコシ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＣＯＴＴＯＮＳＥＥＤ ＯＩＬ ＮＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売される綿実油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＯＬＩＶＥ ＯＩＬ ＮＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるオリーブ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＰＥＡＮＵＴ ＯＩＬ ＢＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるピーナッツ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＳＡＦＦＬＯＷＥＲ ＵＳＰ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるベニバナ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＳＥＳＡＭＥ ＮＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるゴマ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＳＨＡＲＫ ＬＩＶＥＲ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるサメ肝油；Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＥＯ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるオレイン酸エチル、ヒマシ油、オレイン酸としてＣｒｏｄａによって販売される一不飽和ω−９脂肪酸、およびその２種類以上の組み合わせが挙げられる。長鎖トリグリセリドまたは長鎖脂肪酸、またはこれら両者は、薬学的組成物中に、組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在する。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、組成物全体の約０．５０重量％〜約７．５重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；組成物全体の約０．１５重量％〜約１．５重量％の中鎖トリグリセリドと；組成物全体の約０．１０重量％〜約１．２重量％の量の長鎖トリグリセリドとを含む薬学的組成物を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、組成物全体の約０．８８重量％〜約４．８４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；組成物全体の約０．２０重量％〜約１．２０重量％の中鎖トリグリセリドと；組成物全体の約０．１０重量％〜約０．７５重量％の量の長鎖トリグリセリドとを含む薬学的組成物を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート−ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０またはＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２としてＳＡＳＯＬ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ（ヒューストン、テキサス）によって販売されるカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、長鎖トリグリセリドは、超精製形態の大豆油である。
【００９３】
また、薬学的組成物は、少なくとも１種類のバッファも含む。薬学的組成物中に含まれてもよい適切なバッファの非限定的な例としては、リン酸バッファ（ｐＨ７〜８）、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウムバッファ、コハク酸バッファ（ｐＨ４〜６）、クエン酸バッファ（ｐＨ２〜６）、５〜２０ｍＭのトリス（ｐＨ７〜８）、これらの混合物が挙げられる。
【００９４】
薬学的組成物中のバッファの量は、バッファの種類および濃度に依存して変わってもよい。例えば、ｐＨ６．５〜８．０に調整するには、１０〜２０ｍＭのリン酸バッファが推定され、ホスフェートは、組成物全体の０．０１重量％〜０．５重量％、または、約０．０５重量％〜約０．０２重量％、または０．４重量％〜０．２重量％の量で組成物に加えられてもよい。一例として、リン酸ナトリウム二塩基性無水物／一塩基性脱水物（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）系は、約０．２重量％の一塩基性リン酸ナトリウムと、約０．２８４重量％二塩基性リン酸ナトリウム（無水）とを組成物に加える。
【００９５】
必要な場合、水酸化ナトリウムのようなアルカリを用いることによって、本発明の組成物のｐＨを約６．５〜約８．０に調整する。ある種の実施形態では、組成物のｐＨは、約７．０〜約８．０、ｐＨ約７．５、またはｐＨ７．５である。
【００９６】
所望な場合、本発明の薬学的組成物は、他の賦形剤、例えば、酸化防止剤（保存料）、抗微生物剤、キレート化剤、アルブミン、張度調節剤、増量剤などをさらに含んでいてもよい。例として、抗微生物剤は、ＢＡＣ（０．１％〜０．０２５％）、安息香酸（０．１〜０．２％）、ベンジルアルコール（０．０００１〜１．５％）であり；酸化防止剤は、ＢＨＴ、ＢＨＡ（０．０００１〜０．００１％）、ヒスチジン、メチオニン、グリシン、亜硫酸ナトリウム／重亜硫酸ナトリウム（０．０１〜０．２％）、アスコルビン酸（０．０２〜０．２％）であり；キレート化剤は、ＥＤＴＡ（０．０１〜１．０％）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）であり；アルブミン（０．０５〜１．２％）；張度調節剤（ＮａＣｌ、マンニトール（１〜１０％）、グリセロール（０．２〜２．５％）；増量剤は、マンニトール（１〜１０％）、ショ糖、グリシン（０．１％〜２．５％）、トレハロース、ラクトース（０．１〜３．０％）である。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００９８】
【化１６】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約４．４重量％または４．４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５）と；
（ｃ）組成物全体の約１．１重量％または１．１重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．６６重量％または０．６６重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、組成物のｐＨが約７．５である薬学的組成物を提供する。
【００９９】
さらなる実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１００】
【化１７】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．８８重量％または０．８８重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５）と；
（ｃ）組成物全体の約０．２２重量％または０．２２重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．１２重量％または０．１２重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、組成物のｐＨが約７．５である薬学的組成物を提供する。
【０１０１】
中鎖トリグリセリドの例は、上述のとおりである。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、濾過滅菌、オートクレーブによる滅菌を含む種々の滅菌技術のいずれかによって滅菌されてもよい。一実施形態では、薬学的組成物は、例えば、孔径が０．０１〜約０．４５μｍ、例えば、０．２２μｍのフィルタを利用する濾過方法によって滅菌される。
【０１０３】
適切には、本発明の薬学的組成物は、５℃〜４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）で１〜６ヶ月間、典型的には３ヶ月間、化学的かつ物理的に安定である。
【０１０４】
別の局面では、本発明は、薬学的組成物を製造するプロセスを提供し、
（ａ）（ｉ）融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート、（ｉｉ）中鎖トリグリセリド、（ｉｉｉ）長鎖トリグリセリドを混合し、加熱し、組成物を作製する工程と；
（ｂ）この組成物に水を加え、マイクロエマルション組成物を作製する工程と；
（ｃ）このマイクロエマルション組成物に、式Ｉの化合物
【０１０５】
【化１８】
またはその薬学的に許容される塩を加える工程と；
（ｄ）少なくとも１種類のバッファを加え、ｐＨを約６．５〜約８に調整し、薬学的組成物を作製する工程とを含み、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートが、薬学的組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在し、中鎖トリグリセリドが、薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量で存在し、長鎖トリグリセリドが、薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在し、薬学的組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が、約５〜１００：１〜５：１である。
【０１０６】
中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドの例および化合物１の濃度は、上述のとおりである。
【０１０７】
薬学的組成物を製造する本発明のプロセスの一例として、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５を６０℃〜６５℃、または約６５℃の温度で加熱することによってＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５を融解する。融解したＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドを、５０℃〜６５℃、または約６０℃で約５分間〜約１５分間混合し、組成物を作製する。次いで、注射用水を加え、マイクロエマルション組成物を作製した後、化合物１を加え、薬学的組成物を作製する。次いで、一塩基性／二塩基性リン酸ナトリウムを薬学的組成物に加える。薬学的組成物のｐＨを、例えば、水酸化ナトリウムを利用して７．５に調整し、組成物の張度を、張度剤（塩化ナトリウム）を用いて約２９０ｍＭに調節する。次いで、所望の容積になるまで水を加えた後、０．２２μＭフィルタによって組成物を濾過して滅菌する（以下の実施例５を参照）。
【０１０８】
化合物１を調製するプロセスは、実施例７２ａの調製法として‘３２０号特許に記載されており、市販の出発物質から１８段階の個々の工程で行われる（本明細書に参考として組み込まれる、’３２０号特許の第４３欄第５５行〜第４５欄第２０行、第７５欄第５５行〜第８０欄第２１行、第９０欄第３５行〜第６３行、第９８欄第１行〜第９９欄第２４行を参照。また、本明細書に参考として組み込まれる、ＷＯ２００８／１１８３３の実施例１〜６も参照）。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１１０】
【化１９】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．８８重量％〜約５重量％の量のペグ化したヒドロキシステアレートとを含み、ペグ化したヒドロキシステアレートが、遊離ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を実質的に含まず、組成物のｐＨが、約６．５〜約８．０である薬学的組成物を提供する。用語「実質的に含まない」は、ペグ化したヒドロキシステアレートの組成物に含まれる遊離ＰＥＧが２％を超えないことを意味する。
【０１１１】
遊離ＰＥＧを実質的に含まないペグ化したヒドロキシステアレートを調製するために、ペグ化したヒドロキシステアレート（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）に含まれる遊離ＰＥＧを、当該技術分野で既知の技術によって、例えば、透析によって除去してもよい（以下の実施例５、リン酸緩衝化食塩水中で透析したＳｏｌｕｔｏｌの調製、および表９を参照）。
【０１１２】
本発明の薬学的組成物は、悪心および／または嘔吐の処置に有用である。したがって、別の局面では、本発明は、処置の必要な患者（例えば、ヒト、またはサルのような非ヒト霊長類、イヌまたはネコのようなコンパニオンアニマル）の悪心および／または嘔吐を処置する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の薬学的組成物を患者に注入することによって静脈内投与することを含み、この薬学的組成物を静脈内投与するときに、溶血は、最低限である。薬学的組成物は、化学療法を行った２４時間後〜数日後に経験するような、遅発性の嘔吐発生を処置するのに有用である。Ｇｏｎｚａｌｅｓら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．５（２００２）、ｐ．５３〜５８を参照。また、薬学的組成物は、化学療法、放射線、運動およびアルコール（例えば、エタノール）、高投薬量の経口抗生物質、ウイルス性または細菌性の胃腸炎によって誘発される急性の悪心および／または嘔吐を処置するのにも有用である。また、薬学的組成物は、少なくとも１種類の他の吐き気止め剤、例えば、デキサメタゾンまたはオンダンセトロンＨＣｌを含むように一緒に配合されていてもよい。また、本明細書の薬学的組成物は、医師によって処方されるように、このような他の悪心防止薬および／または吐き気止め剤および／または化学療法剤と組み合わせて与えられてもよい。
【０１１３】
薬学的組成物を、投与前に適切な水系希釈剤（例えば、通常の食塩水、デキストロース、デキストロース濾過水、マンニトール）を用いて希釈し、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５が組成物全体の約０．８８重量％〜約４．４重量％である中間組成物を得てもよい。
【０１１４】
本発明の薬学的組成物に利用される投薬計画は、処置の必要な患者の種、年齢、体重、性別、医学的状態、患者が経験している悪心および／または嘔吐の重篤度を含む種々の因子を考慮して選択される。通常の技術常識を有する医師は、悪心および／または嘔吐を予防するか、改善するか、または減らすのに有効な化合物１の量を簡単に決定し、処方することができる。例えば、式Ｉの化合物の成人の１日合計投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜９ｍｇ、または患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜３ｍｇである（７０ｋｇの患者で投薬量は２００ｍｇと推定される）。
【０１１５】
薬学的組成物は、１５〜９０分間、１５〜６０分間、または１５〜３０分間かけて注入することによって静脈内投与されてもよい。ある製剤では、組成物は、ボーラス注射によって投与されてもよい。
【０１１６】
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の薬学的組成物を患者に注入することによって静脈内投与することを含む、式Ｉの化合物
【０１１７】
【化２０】
またはその薬学的に許容される塩を静脈内投与した後に患者（例えば、ヒト、または非ヒト霊長類、またはイヌもしくはネコのようなコンパニオンアニマルなどの哺乳動物）の溶血を最低限にする方法を提供する。
【０１１８】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む静脈内用製剤を用い、処置の必要な患者を処置する方法に関し、このような化合物の投薬範囲は１００〜２００ｍｇであり、製剤は、化学療法または放射線サイクルの前に１回だけ単回投薬するか、または、ＣＩＮＶ（化学療法によって誘発される悪心および嘔吐）、ＰＯＮＶ（術後の悪心および嘔吐）またはＲＩＮＶ（放射線によって誘発される悪心および嘔吐）を治療するための術前または術後に１回単回投与するように、患者に投与される。
【０１１９】
Ｓｏｌｕｔｏｌを含有する上述の製剤に加えて、本発明は、ボーラスおよびゆっくりとした注入による静脈内投与の両方に適したエマルション製剤にも関する。そのような製剤に有用な化合物は、式ＩおよびＩａの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２０】
中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドに基づき、さらなる賦形剤（例えば、卵レシチン）を含む非経口エマルションを配合した。これらの製剤のいくつかを卵ＰＣおよびＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓを用いて調製し、哺乳動物（ラット）にボーラス経路および注入経路で投与した場合に、優れた（例えば、溶血がほとんどないか、まったくない）製剤が得られた。好ましい製剤にマイクロ流体化を行い、液滴の粒径が小さく、粒度分布が比較的狭いエマルションが得られた（中位径が５００ｎｍ未満、Ｄ９０が約６００ｎｍ未満）。また、このような製剤は、１２１℃でオートクレーブによって滅菌した後も物理的に安定であった。
【０１２１】
したがって、別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１２２】
【化２１】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）リン脂質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１２４】
【化２２】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）長鎖脂肪酸および／または長鎖トリグリセリドとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１２６】
【化２３】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１２８】
【化２４】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）リン脂質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１３０】
【化２５】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｃｌｙｃｅｒｉｄｅ）および／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）リン脂質と、
（ｄ）グリセリンとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１３２】
【化２６】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリド（ｔｉｒｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）と；
（ｃ）リン脂質と；
（ｄ）グリセリンと、
（ｅ）エタノールとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１３３】
好ましい実施形態では、含まれる油（例えば、成分ｂ）の重量パーセントは、組成物全体の重量を基準として、約１０％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１３５】
【化２７】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）１０％の中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）１．２％のリン脂質と、
（ｄ）２．２５％のグリセリンとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１３６】
本発明の別の実施形態では、本明細書に引用した有効量の１つ以上の製剤を、さらなる活性成分を投与する前または投与した後に（または一緒に同時に）別個の投薬で他の活性成分と組み合わせて用いてもよく、または、ＮＫ−１アンタゴニストをこのような他の活性成分と固定量で組み合わせた組み合わせ状態で用いてもよい。鬱病または不安神経症を処置するために、本発明の製剤を、１つ以上の選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）と組み合わせて投与してもよい。代表的なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。別の局面では、本発明は、化学療法を受けた数時間〜数日後に経験するような嘔吐または遅発性の嘔吐の発生を処置する方法に関する。本発明の静脈内用製剤を別の吐き気止め剤（例えば、セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、コルチコステロイドまたは置換ベンズアミド）を用い、化学療法、放射線、運動および／またはアルコール（エタノール）によって誘発される急性の嘔吐、術後の悪心および嘔吐を含む他の形態の嘔吐を処置してもよい。５−ＨＴ３アンタゴニストの例としては、パロノセトロン（ｐａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。適切なコルチコステロイドの例は、デキサメタゾンである。適切なベンズアミドの例は、メトクロプラミドである。好ましい組み合わせとしては、上述のいずれか２種の組み合わせ、または上述のいずれか１つとＮＫ−１静脈内用製剤の組み合わせ、（またはＮＫ−１静脈内用製剤内の）上述のいずれか１つの組み合わせが挙げられる。
【０１３７】
本発明は、式Ｉの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、催吐性の高い癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法に関する。
【０１３８】
本発明は、式Ｉの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法に関する。
【０１３９】
本発明は、式Ｉａの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、催吐性の高い癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法に関する。
【０１４０】
本発明は、式Ｉａの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法に関する。
【０１４１】
以下の実施例は、実施者に対するガイドとして記載されているが、本発明の範囲をいかなる様式にも限定することを意味していない。
【実施例】
【０１４２】
実施例１〜４は、化合物１の特定の静脈内用製剤の開発または他の溶血に関する研究を記載する。実施例５は、本発明の化合物１の静脈内マイクロエマルション（油を含むミセル）製剤の開発を記載する。実施例６は、さらなる製剤を提示する。実施例７は、ボーラス投与およびゆっくりとした注入による静脈内投与に適したエマルション製剤を記載する。実施例８は、プロドラッグの例を提示する。
【０１４３】
（実施例１．シクロデキストリン系および他の共溶媒系中の化合物１の溶解度評価）
１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体、オーバーランドパーク、カンザスのＣｙｄｅｘ Ｉｎｃ．から入手可能）中、およびプロピレングリコール：エタノール（ＰＧ：ＥｔＯＨ、４０％：１０％）共溶媒系中の化合物１の溶解度を、これらの溶媒系の中で化合物１の平衡溶解度を決定することによって評価した。化合物１の濃度を、実施例５に記載されているように、平衡溶解度を決定するために異なる時間点で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によってアッセイし、平衡溶解度は、溶解度が、時間がたっても一定の状態になったときに（感知できるほど変化しなくなったときに）得られた。化合物１の溶解度の最適値は、１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌを用いたときであることがわかった（データは示していない）。
【０１４４】
（実施例２．Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）および他の共溶媒系を含むＮＫ−１製剤をラットに静脈内投与する試験）
１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）およびＰＧ：ＥｔＯＨ ４０％：１０％共溶媒系をラットに静脈内投与した。
【０１４５】
ラットから取った尿サンプルについて、Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片（Ｎｏ．２１９０、Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．、エルクハート、ＩＮ）を用いて溶血を評価した。尿内の血の存在をＨｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片（Ｎｏ．２１９０、Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．、エルクハート、ＩＮ）を用いて検出した。Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片は、ヘモグロビンの過酸化物様活性を検出する。この試験片は、尿中に存在するヘモグロビンの量に依存して、黄色から暗緑色に変化する。Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）のスケールは、以下のとおりである。０＝陰性、１＝溶血の痕跡なし、３＝溶血の痕跡あり、４＝小＋、５＝中＋＋、６＝大＋＋＋。
【０１４６】
シクロデキストリン製剤および共溶媒製剤は、首尾よく化合物１の溶解度を高めているが、共溶媒製剤は、静脈内注入投与のときに、予測できないほどひどい溶血を引き起こした（Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）スケールでスケール６）。Ｃａｐｔｉｓｏｌ製剤を用いて１５分間かけてゆっくりと注入する経路は、溶血の発生率が低かった（表１）。
【０１４７】
【表１】
注入部位で化合物の局所的な遊離濃度が一時的に高いことが、溶血の主要因であるという仮説がたてられた。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の種々の濃度、容積、送達速度、またはバッファの添加を利用することによって、ボーラス投与中の溶血発生率を下げることができるかどうかをラットの実験によってさらに評価したが、うまくいかなかった。
【０１４８】
（実施例３．２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌを含む製剤をボーラス投与したときに、ラットで溶血の発生を評価する試験）
次いで、遊離化合物１の局所的な高濃度を低下させる目的で、（１）Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（マクロゴール１５−ヒドロキシステアレート、本明細書ではＳｏｌｕｔｏｌとも呼ばれる）を利用するミセルの疎水性コアに化合物１を組み込み、（２）Ｓｏｌｕｔｏｌに組み込まれた化合物１をボーラス経路によって注射し、（２）種々の時間間隔（１５〜６０分）で、溶血の発生を試験する（Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片を用いる）ことによって、雄および雌のラットで試験を行った。
【０１４９】
この試験は、雄雌両ラットで、溶血の発生が時間ととともに顕著に減ることが示されており（表２）、局所的な遊離化合物１の濃度が高いことが、静脈内投薬から最初の数分以内に起こる一過性の溶血の原因であるという結論に達した。
【０１５０】
【表２】
（実施例４．静脈内投与の種類を変えることによって、ラットの溶血の発生を評価する試験）
溶血の発生を減らすために、薬物の注入速度が溶血に影響を及ぼすかどうかを調べるための実験を含む戦略を使用した。この戦略は、注入およびボーラス経路の両方によって、化合物１をミセル溶液（ＨＳ Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）１５）でラットに投与する実験を含んでいた。ミセル溶液をボーラス経路で投与した場合、高い頻度で溶血の発生がみられ、一方、同じ投薬量を１５分かけてゆっくりと静脈内注入すると、溶血はみられなかった（表３）。
【０１５１】
【表３】
（実施例５．本発明の化合物１の静脈内マイクロエマルション製剤の開発）
（材料および方法）
（マイクロエマルション製剤を開発するための材料）
この試験で使用する材料を表４にまとめている。
【０１５２】
【表４−１】
（ラットの溶血試験）
この試験の方法論は、注入ポンプを用いて静脈内注入によって１５分間かけてそれぞれの製剤を（ラットの尾の静脈に）投与するか、またはシリンジを用いたボーラス経路によって、２分以内に製剤を投与することであった。６時間間隔でプールしておいた尿を集める方法を用いて遊離ヘモグロビンの存在について尿を調べた。６時間プールしておいた尿を集めるために、ラットに投薬し、代謝ケージに入れた。投薬から６時間後、二酸化炭素を過剰に吸入させることによってラットを安楽死させ、尿サンプルを集めた。各製剤について最低でも５被検体を試験し、比較例２に示されるようにＨｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片を用い、溶血について尿サンプルを分析した。
【０１５３】
１５分と１時間のサンプルの場合、ラットに投薬し、次いで、寝かせずにホームケージに戻した（個々に収容した）。ケージの中でラットが排尿したら、Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片を用いて尿を分析し、血色素尿症の存在を見きわめた。ラットがケージ内で排尿しなかったが、安楽死させたときに排尿した場合には、安楽死チャンバ内の尿を分析した。
【０１５４】
（リン酸緩衝化食塩水／蒸留水中で透析Ｓｏｌｕｔｏｌの調製）
Ｓｏｌｕｔｏｌは、両親媒性分子であり、分子中に約３０％の遊離ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。透析試験の目的は、分子中の親水性部分を最低限にする／除外することであった。遊離ＰＥＧを含まないＳｏｌｕｔｏｌを得るために、５０ｍｌのプラセボ製剤（リン酸バッファ中、２０％のＳｏｌｕｔｏｌで構成される）を調製し、０．２２μｍフィルタによって濾過した。透析バッグをｐＨ７．０のリン酸バッファで濡らした。濡れたバッグの重量を記録した。次いで、透析したバッグを５０ｍｌの上のプラセボ製剤で満たし、このバッグに、ｐＨ７．０の７５０ｍｌ以上のリン酸バッファを入れ、撹拌棒を用いて媒体を撹拌した。透析バッグの外側にあるバッファを日に２回交換し、このプロセスを合計７２時間繰り返し、７２時間の間に合計で少なくとも６回交換した。７２時間たった後、透析したバッグの重量を、バッグの内側にあるプラセボ溶液とともに記録した。また、プラセボ製剤をＨＰＬＣによって分析し、溶液中のＰＥＧ濃度を確認した。
【０１５５】
（Ｓｏｌｕｔｏｌ中の遊離ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の含有量を決定するための分析試験方法）
Ｓｏｌｕｔｏｌ分子中の遊離ＰＥＧを試験するためのＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＣＩＳ Ｓｕｍ １５０×４．６ｍｍ
移動相Ａ：０．０２５％リン酸溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：３０℃ サンプル温度：２０℃ 注入容積：２０μｌ
流速：１ｍｌ／分 ＵＶ波長：１９０ｎｍ 実行時間：６０分
サンプル希釈剤：メタノール
【０１５６】
【表４−２】
（化合物１のマイクロエマルション製剤の調製方法）
以下は、化合物１のマイクロエマルション組成物を製造するプロセスである。マイクロエマルション製剤を製造する方法の模式的なフロー図を図１に示す。
（ｉ）空のガラスビーカーの重さを測る。
（ｉｉ）元々の容器で６５℃でほぼ１５分間かけてあらかじめ融解させておいたＳｏｌｕｔｏｌを、上のガラスビーカーに秤量して入れる。
（ｉｉｉ）上のビーカーに大豆油を秤量して入れる。
（ｉｖ）上のビーカーにＭｉｇｌｙｏｌを秤量して入れる。
（ｖ）撹拌棒を用い、約５分間かけて上の成分を十分に混合する。
（ｖｉ）上のビーカーの重さを測った後、上のビーカーに注射用水を加え、マイクロエマルションを作製した後、化合物１を入れ、混合する。
（ｖｉｉ）マイクロエマルション製剤を、磁気撹拌棒を用いて１５分間均一に混合する。
（ｖｉｉｉ）一塩基性および二塩基性のリン酸ナトリウムを秤量し、上の製剤に入れる。
（ｉｘ）製剤のｐＨを調べ、１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを７．５に調整する。
（ｘ）溶液の浸透圧を調べ、飽和食塩水（ＮａＣｌ）を用い、張度を約２９０ｍＭ±３０ｍＭに調節する。
（ｘｉ）生成物の最終的な容積になるまで、必要な水を加える。
（ｘｉｉ）層流フードで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｄｕｒａｐｏｒｅ−ＧＶフィルタを用い、０．２２ｕｍフィルタによって溶液を濾過する。
（ｘｉｉｉ）製剤を、最終用途のための１０または２０ｍｌのガラスバイアルに滅菌状態で密閉する。
【０１５７】
（式Ｉの化合物を含むサンプルを分析するための分析試験方法）
化合物１を分析するためのＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ （３）１５０×４．６ｍｍ ３μｍ
移動相Ａ：０．１％リン酸溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：３０℃ サンプル温度：５℃ 注入容積：１０μｌ
流速：１ｍｌ／分 ＵＶ波長：２１５ｎｍ 実行時間：６０分
サンプル希釈剤：メタノール
【０１５８】
【表４−３】
（Ａ．Ｓｏｌｕｔｏｌ 対 Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中の化合物１の溶解度評価）
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ中の化合物１の平衡溶解度曲線をｐＨの関数として構築した。図２に示されるように、化合物１の平衡溶解度は、１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）のシクロデキストリン製剤を用いて得られた６μｇ／ｍｌ未満（ｐＨ７．０で化合物１の水への溶解度と近い）と比較して、ｐＨ７．０、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ中でかなり高かった（約５０ｍｇ／ｍｌ）。したがって、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）系製剤と比較して、Ｓｏｌｕｔｏｌミセル製剤では、化合物１の溶解度が顕著に高まっていることは明らかであった。
【０１５９】
（Ｂ．化合物１を含むＳｏｌｕｔｏｌ製剤を静脈内投与したラットの溶血発生を評価）
２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌを含み、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌであり、ｐＨ８．０のミセル溶液を、化合物１の製剤のための出発点として用いた。製剤のｐＨは、化合物１のｐＫａである６．９よりも上になるように、製剤のｐＨとして８．０を選択し、その結果、化合物１は、イオン化せず、ミセルの疎水性コアの中に大部分が残るだろう。しかし、２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌを含むミセル製剤をラットで試験し、ｉｎ ｖｉｖｏできわめて予想できない結果が得られた。化合物１の全投薬範囲１０〜３０ｍｇ／ｋｇで、ボーラス注入によってラットに製剤を投与すると、重篤な溶血がみられた（表５）。
【０１６０】
【表５】
適切な大きさの針およびシリンジを用い、尾の静脈に１〜２分かけてゆっくりと手で、２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、１０ｍｇ／ｍＬ薬物、２０ｍＭ リン酸バッファ製剤を１回静脈内ボーラス投与した後の溶血結果。上の観察は、投薬から１５〜６０分後に行った。
【０１６１】
高濃度のＳｏｌｕｔｏｌは、ボーラス注射として投与した上のミセル製剤を用いた溶血活性の原因であるだろうという仮説をたてた。Ｓｏｌｕｔｏｌは、薬物分子の約７０％を構成する親油性部分（１２−ヒドロキシステアリン酸）と、遊離ＰＥＧの３０％を構成する親水性部分とを含む両親媒性薬物分子である。また、Ｓｏｌｕｔｏｌ分子中に遊離ＰＥＧが存在すると、最終的な親水性が高まり、親油性コアから水相への移動が促進され、薬物が赤血球細胞にさらされる頻度が増えるという仮説もたてた。
【０１６２】
製剤中のＳｏｌｕｔｏｌ含有量を減らし、それによって、分子中の遊離ＰＥＧ含有量を減らすことによって、上の仮説を調べた。Ｓｏｌｕｔｏｌ濃度を下げると、２２％Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤（注入による投薬２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて試験すると、１０ラットのうち６で溶血が発生していたが、７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を用いてもっと高投薬量の２５ｍｇ／ｋｇで試験すると、１０ラットのうち溶血の発生は０まで顕著に減った。６％ Ｓｏｌｕｔｏｌ濃度で、溶血の発生は、２個の別個の試験で、１／１０および２／１０まで顕著に低下した（表６）。最も低い濃度のＳｏｌｕｔｏｌでみられた溶血の発生は、バックグラウンドの発生に起因するものであり、ラットの溶血試験中にみられた変動であった。
【０１６３】
【表６】
上の仮説をさらに確認するために、Ｓｏｌｕｔｏｌ分子から透析によって遊離ＰＥＧを除去した。遊離ＰＥＧの含有量を８．５％から０％に減らすと、溶血の発生が顕著に減った。溶血の発生は、遊離ＰＥＧを８．５％含む１５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を投与したラットでは、発生率が１０／１０であったが、２％および０％の遊離ＰＥＧを含む６％および８％のＳｏｌｕｔｏｌの場合、それぞれ、１０ラットのうち１および１０ラットのうち２と低下した（表７）。
【０１６４】
【表７】
平衡溶解度曲線に基づき、化合物１を５０ｍｇ／ｍｌ溶解させることができる２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌの現行の鉛製剤より５分の１低い濃度で、化合物１を１０ｍｇ／ｍｌ溶解させ得ることがわかった。したがって、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ８．０である４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌのミセル製剤（２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌの５分の１の濃度）を、すべてのさらなる試験のための製剤として選んだ。しかし、この製剤を、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌ、投薬量が２０ｍｇ／ｋｇの状態でラットに用い、それぞれの群が１０ラットの２群で試験した２０ラットのうち、溶血発生が１４と高い溶血の発生がみられた（表８）。ｐＨ８．０の４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を繰り返し試験し、８被検体のうち７が溶血するという同様の結果が得られた（表８）。
【０１６５】
【表８】
（Ｃ．化合物１のマイクロエマルション製剤を静脈内投与されたラットの溶血発生評価）
高濃度での溶血の発生を防ぐためにミセル自体が制限されるので、油をミセルに入れ（マイクロエマルションを作製し）、疎水性コアの内側に薬物が保護され、トリグリセリドを含むことによってミセルの最終的な疎水性を高め、化合物１が赤血球細胞に分配されるのを遅らせた。トリグリセリドを含むと、短い寿命を有するその他の高度に動的な構造であるミセルの寿命を延ばすのに役立つだろうという仮説が得られた。ミセルは、個々の界面活性剤分子／モノマーを用いて平衡状態であり、塊とミセルとの間で一定量が交換され、さらに、ミセル自体が連続的な崩壊および再整列を受ける。
【０１６６】
種々の短鎖、中鎖、長鎖トリグリセリドを、カプリオール、トウモロコシ油、大豆油、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（本明細書でＭｉｇｌｙｏｌとも呼ばれる）を含むミセルに入れ、油保持量が高い物理的に安定なマイクロエマルション製剤を得た。２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ濃度で、最も油の量が多いのは、中鎖トリグリセリド、Ｍｉｇｌｙｏｌを入れたものであろう。製剤の物理的安定性を損なうことなく、この中鎖トリグリセリドを５％も多く２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ溶液に入れることができる。
【０１６７】
したがって、１０ｍｇ／ｍｌの化合物１、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、４．４％ Ｍｉｇｌｙｏｌを含む製剤を、投薬量２０ｍｇ／ｋｇの化合物１を注入することによって、ラットで溶血を試験した。この製剤は、試験した８匹のラットでまったく溶血が発生しなかった。この結果は、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌで、ＳｏｌｕｔｏｌおよびＭＣＴの濃度を４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌおよび１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌまで減らすと、試験した８被検体で、溶血の発生は、同様にたった１であった（表９）。
【０１６８】
【表９】
油を増やした製剤を用いて得られた正の結果を確認するために、溶血の発生について、これらの製剤を別個の試験で、ラットで再び試験した。驚くべきことに、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、４．４％ Ｍｉｇｌｙｏｌの製剤は、この時点で、試験した８被検体で４例が溶血し、高い溶血発生率であった。しかし、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌおよび１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌを用いた結果は、以前の結果と匹敵するものであり、この製剤を投与した７被検体で溶血はたった１例であった（表１０）。
【０１６９】
上の製剤を用いて観察した溶血発生を減らすために、ミセル中の油保持量をさらに増やすために、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）を含むようにさらに改変し、薬物保持量を増やすために疎水性がさらに大きくなった。Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤、Ｍｉｇｌｙｏｌ製剤の油保持量を増やすために、大豆油、長鎖トリグリセリドを使用した。２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌおよび５％ Ｍｉｇｌｙｏｌに含まれていてもよい大豆油の最大量は、ほぼ３％であった。また、おそらく長鎖炭化水素鎖を、中鎖トリグリセリド、Ｍｉｇｌｙｏｌに含ませ、さらに圧縮した構造を形成することによってミセル構造を再配置することによって、大豆油は、上の製剤の物理的な安定性を高めるのにも役立つ。
【０１７０】
その結果は、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌであり、大豆油を含まない同様の製剤と、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、４．４％ Ｍｉｇｌｙｏｌ、３％大豆油とでまったく差がなかった。上の製剤は、この製剤を用いて試験した８匹のラットのうち、５例が溶血した。これとは対照的に、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ、０．６６％大豆油は、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌであり、８被検体で試験した場合に、完全にきれいな結果が得られた（表１０）。しかし、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、４．４％ Ｍｙｇｌｙｏｌ、１．５％ビタミンＥは、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌであり、投薬量２０ｍｇ／ｋｇを注入によって８被検体に試験すると、溶血は生じなかった（表１０）。
【０１７１】
上の試験から誘導される結論は、（ａ）Ｓｏｌｕｔｏｌの割合が低いと、良好な結果が得られ、そのため、Ｓｏｌｕｔｏｌ分子中の遊離ＰＥＧの割合が少なくなり、（ｂ）油を含むと、ミセルコア中の薬物保持量が高まり、単純なミセル溶液と比較した場合、溶血の発生が減るという観点で良好な結果が得られ、（ｃ）Ｓｏｌｕｔｏｌの割合が高いと、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、Ｍｉｇｌｙｏｌを単独で含む場合、Ｍｉｇｌｙｏｌおよび大豆油の組み合わせを含む場合、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌを上の油と組み合わせた場合と比較して、油が存在した状態でさえ、もっとさまざまな結果が得られた。油を加えると、ある程度Ｓｏｌｕｔｏｌの割合が多い製剤も明らかに改良される（例えば、ビタミンＥを含むもの）。
【０１７２】
【表１０】
したがって、化合物１の油の量を増やした静脈内用製剤を用いると、溶血しないという結果の推定を合理的なレベルの確信にまで高めるために、鉛製剤の選択を助けるために３種類の基準を示した。
【０１７３】
（ａ）信頼性を試験／再試験すること（製剤は、２回以上の試験で優れた結果を得ることができなければならない）
（ｂ）バッチ間で一致した性能を有すること（製剤は、２回以上のバッチで優れた結果を得ることができなければならない）
（ｃ）耐久性が高くなければならない（製剤は、少なくともｎ＝１０の被検体で優れた結果を得ることができなければならない）
上のガイドラインに基づいて試験した製剤は、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌおよび０．６６％大豆油、２ｍｇ／ｍｌの化合物１、ｐＨ８．０で０．８８％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、０．２％ Ｍｉｇｌｙｏｌおよび０．１２％大豆油を含んでいた。Ｓｏｌｕｔｏｌの濃度を、上の場合で４．４％から０．８８％まで５分の１に減らすと、溶血が発生する機会がさらに減り、以前のデータによって確認されるように、Ｓｏｌｕｔｏｌの濃度が低い状態でもっと一致する再現性のある結果が得られた。
【０１７４】
【表１１】
化合物１が２ｍｇ／ｍｌであり、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ、０．６６％大豆油を注入によって投与し、この製剤を用いて試験した５９匹のラットのうち、ほんの３例で溶血が生じた。この試験は、（ａ）３箇所の異なる部位で行われた４種類の別個の試験から得られた結果、（ｂ）少なくとも４種類の異なるバッチを用いて行われて得られた結果、（ｃ）このような１つの試験で２０匹のラット（ｎ＝２０）による多数の被検体で行って得られた結果を含んでいた（表１１）。したがって、この製剤は、上の基準（ａ〜ｃ）をうまく満たしている。
【０１７５】
この結果は、２ｍｇ／ｍｌの化合物１を含み、ｐＨ８．０の０．８８％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、０．２％ Ｍｙｇｌｙｏｌ、０．１２％大豆油製剤を用いた結果よりもわずかに良い結果であり、この製剤を摂取した５０匹のラットのうち、溶血はたった１例であった。さらに、これらの結果は、（ａ）３種類の別個の試験から得られたデータ、（ｂ）３種類の異なるバッチを用いて行って得られたデータ、（ｃ）このような２つの試験で多数のラット（ｎ＝２０）に行って得られたデータを含んでいた（表１２）。
【０１７６】
【表１２】
（Ｄ．化合物１のマイクロエマルション製剤を静脈内投与したサルの溶血発生評価）
油を含む１．５％、３．５％、５．０％の濃度のＳｏｌｕｔｏｌを含む製剤（Ｓｏｌｕｔｏｌ：Ｍｉｇｌｙｏｌ：大豆油を６．６７：１．６７：１で）のｐＨ７．５（製剤の化学安定性およびイオン化した化合物１（ｐＫａ ６．９）のフラクションを減らすためにｐＨ７．５を選んだ）製剤、赤血球細胞に対して利用可能）を３匹のサルで試験し、溶血の発生を観察した。１．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤によって、試験した３匹のサルのうち、１匹で溶血がみられた。溶血に対して試験陽性であったサルは、溶血の重篤度という観点で、６までのスケールで＋１のランクであった。同様に、２．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌも、この製剤を摂取した３匹のサルのうち、１匹で溶血が見られた（溶血が陽性であった試験サルの重篤度は＋２）（表１８）。しかし、５．０％ Ｓｏｌｕｔｏｌは、この製剤を投与した３匹のサルすべてで溶血が発生せず、優れた結果が得られた（表１３）。
【０１７７】
【表１３】
（実施例６−さらなる製剤を用いた試験）
表１４は、すでに述べたＳｏｌｕｔｏｌ、共溶媒、シクロデキストリン製剤に加えて、溶血の結果を得るために調製し、試験した他の製剤のリストを提供する。
【０１７８】
【表１４】
それに加えて、以下に示すように複数の他の／同一の製剤を調製し、試験した。それぞれの場合に、薬物化合物１は、ＨＣｌ一水和物の塩の形態であった。
【０１７９】
製剤１：
化合物１＋シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）；
送達方法（合計１日投薬量）（投薬容積）（投薬濃度）−溶血の結果
ボーラス（ＴＤＤ ５ｍｇ／ｋｇ）（ＤＶ ５ｍＬ／ｋｇ）（ＤＣ １ｍｇ／ｍＬ）−５／５
ゆっくりとした注入（ＴＤＤ １０ｍｇ／ｋｇ）（ＤＶ １０ｍＬ／ｋｇ）（１ｍｇ／ｍＬ）−１／５ 。
【０１８０】
製剤２：
化合物１＋共溶媒（ＰＥＧ／ＥｔＯＨ）
Ｂ−
ＳＩ（ＴＤＤ ２．５ｍｇ／ｋｇ）（１．５ｍＬ／ｋｇ）（１．５ｍｇ／ｍＬ）−３／５ 。
【０１８１】
製剤３：
化合物１＋ポリエチレングリコール−６６０−
ヒドロキシステアレート、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５（２２％）、２０ｍＭ リン酸バッファ；ｐＨ ７ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５はミセルを形成する
１０ｍｇ／ｍＬ薬物；１０、２０、３０ｍｇ／雄の溶血ｋｇ；ゆっくりとしたボーラス注入の初期段階では、もっと頻繁にみられる。
【０１８２】
製剤４：
ボーラスまたは注入の投薬量（ｍｇ／ｋｇ） 投薬容積（ｍＬ／ｋｇ） 投薬濃度（ｍｇ／ｍＬ） 発生＋ｈｂ−ｕｒｉａ／ ｓｅｘ
７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｉ ２５ ５ ５ ０ ／ １０ Ｍ
７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｂ ２５ ５ ５ ５ ／ ５ Ｍ 。
【０１８３】
以下の配合物の場合、この投薬量を１５分間かけてラットの尾の静脈に注入により投与した。表１４のいくつかの製剤のデータを、以下のように製剤５〜１０で繰り返す。このデータは、投薬量（ｍｇ／ｋｇ）；投薬容積（ｍｌ／ｋｇ）；投薬濃度（ｍｇ／ｍｌ）、溶血の発生としてあらわされる。
【０１８４】
製剤５：１０ｍｌ イントラリピッド（２０％大豆油、１．２％卵リン脂質、２．２５％グリセロール）；１００ｕｌ ＮＫ−１／エタノール １ｍｇ／ｍＬ；８０ｕｌ ０．１Ｎ ＮａＯＨ、ｐＨ ６．０７
Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ ５ ５ １ ０／２
（エマルション） 。
【０１８５】
製剤６：（イントラリピッドと同様）
エマルション ５ ５ １ ０／４ 。
【０１８６】
製剤７：１０ｍｌ ＨＡＳ（２０％）；１００ｕｌ ＮＫ−１／エタノール溶液（１ｍｇ／ｍｌ） ｐＨ６．６６
ＨＳＡ ５ ５ １ ０／２ 。
【０１８７】
製剤８：４５ｇ ｓｏｌｕｔｏｌ １５ ＨＳ；１５ｇ プロピレングリコール、２５０ｍｇ ＮＫ−１；２ｇｍ ＮＫ−１ Ｓｏｌｕｔｏｌ溶液で希釈した８ｇｒ ＰＢＳ（１×）、ｐＨ６．５、またはＳｏｌｕｔｏｌ：ＰＧ（３：１ｗ／ｗ）中、５０ｍｇ／ｍｌの薬物を、使用前に１または５ｍｇ／薬物ｍｌになるように食塩水で希釈した。
ミセル ７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ
５ ５ １ ０／５
２５ ５ ５ ０／５
ミセル＝直径２５ｎｍ未満 。
【０１８８】
製剤 ９：
ナノサイズ
５ ５ １ ０／５ 。
【０１８９】
製剤１０
２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌ；ｐＨ ７；リン酸バッファ１０ｍｇ／ｍＬ ラットの尾の静脈にゆっくりとしたボーラスのときの溶血。
【０１９０】
製剤１１
６％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ２０ ７ ２．８６ １／１０
２０ ７ ２．８６ ２／１０ 。
【０１９１】
製剤１２
７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ５ ５ １ ０／５
２５ ５ ５ ０／５ 。
【０１９２】
製剤１３
１５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ２５ ２．５ １０ １／５
１１−１３−１５分かけて尾の静脈にゆっくりとした注入 。
【０１９３】
製剤１４
８．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ；０％ ＰＥＧ（除去した）
２０ ２ １０ ２／１０ 。
【０１９４】
製剤１５
６％ Ｓｏｌｕｔｏｌ； ２％ ＰＥＧ
２０ ７ ２．８６ １／１０ 。
【０１９５】
製剤１６＊
油を増やしたミセル（Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５＋Ｍｉｇｌｙｏｌ Ｈ１２Ｎ（中鎖トリグリセリド油）／大豆油）
大豆油トリグリセリド中の主要な不飽和脂肪酸は、７％ α−リノレン酸（Ｃ−１８：３）；５１％ リノール酸（Ｃ−１８：２）；２３％ オレイン酸（Ｃ−１８：１）である。また、飽和脂肪酸４％ステアリン酸および１０％パルミチン酸も含む。
４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ（１．４５％遊離ＰＥＧ）／１．１％Ｍｉｇｌｙｏｌ（ｐＨ８）
２０ ２ １０ １／８
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ （６．６％ 遊離ＰＥＧ）／５％ Ｍｉｇｌｙｏｌ （ｐＨ８）
２０ ２ １０ ０／８ 。
【０１９６】
製剤１７
４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ （ｐＨ８）
２０ ２ １０ １／７（１＝痕跡量） 。
【０１９７】
製剤１８
４．４％ ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／．６６％ 大豆油 （ｐＨ８）
２０ ２ １０ ０／８ 。
【０１９８】
製剤１９
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／５％ Ｍｉｇｌｙｏｌ （ｐＨ８）
２０ ２ １０ ４／８ （３＋，３＋， 痕跡量 痕跡量） 。
【０１９９】
製剤２０
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／５％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／３％大豆（ｐＨ８）
２０ ２ １０ ５／８ （１＋，２＋，３＋，１＋，痕跡量）。
【０２００】
製剤２１
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／５％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／１．５％α−トコフェロール（ｐＨ８）
２０ ２ １０ ０／８ 。
【０２０１】
製剤２１Ａ
４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／１．５％α−トコフェロール
２０ １０ ２ ２／１０ 。
【０２０２】
製剤２１Ｂ
４．４％ ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／１．５％α−トコフェロール／．６％ 大豆油
２０ １０ ２ ０／８ 。
【０２０３】
製剤２２
化合物１ ２ｍｇ／ｍＬ ．８８％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／．２％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／．１２％大豆１５分注入
２０ １０ ２ ０／８
２０ １０ ２ ０／２
２０ １０ ２ １／２０
１０ ５ ２ ０／２０ 。
【０２０４】
製剤２３
化合物１ ２ｍｇ／ｍＬ ４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／．６％大豆Ｐｈ ７．５、１５分注入
２０ ２ １０ ０／８
２０ １０ ２ １／７
１０ ５ ２ ０／１０
２０ １０ ２ １／６
１０ ５ ２ １／２０ 。
【０２０５】
製剤２４〜２６：
−Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０ １．２５％；投薬量−２０ｍｇ／ｋｇ；薬物濃度−２ｍｇ／ｍｌ；溶血−０／８；１５分注入
−Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ １．２５％；投薬量−２０ｍｇ／ｋｇ；薬物濃度−２ｍｇ／ｍｌ；溶血−１／６；１５分かけてゆっくりと注入
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ ６％；投薬量−２０ｍｇ／ｋｇ；薬物濃度−２ｍｇ／ｍｌ；溶血−４／４；ボーラスモードの投与 。
【０２０６】
製剤２７（混合ミセル）：
９６０μｌ ＰＯＰＣ／エタノール混合物（２４０ｍｇ ＰＯＰＣ）
２００ｍｇ Ｎａ−グリコール酸
１５ｍｇ 化合物１（ＨＣｌ一水和物）
３ｍｌ ＰＢＳ（１×）
目標濃度：５ｍｇ／ｍＬ
ｐＨ：６．６ 。
【０２０７】
希釈する前に十分に振り混ぜる。ストック溶液を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて望ましい濃度に希釈する。希釈してから２時間以内に注射を終えるべきである。
ＰＯＰＣ：パルミチン酸およびオレイン酸ホスファチジルコリン
注釈−この製剤は、５ｍｇ／ｋｇを１５分かけてゆっくりと注入する経路（５ｍｌ／ｋｇ、投薬濃度が１ｍｇ／ｍＬ）では、溶血の発生率が高かった。さらなる情報がないので、この製剤は、利用する特定の投与経路で、静脈内用製剤として適していない。もっと長い時間をかけた注入では適切な場合もあり、および／または溶血を最低限にする必要がある場合もある。
【０２０８】
製剤２８
６．７％ Ｓｏｌｕｔｏｌおよび１３．３％ Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ Ｄｒｕｇ ２ｍｇ／ｍＬ 。
【０２０９】
好ましい実施形態では、化合物１の製剤を、１５〜３０分間かけて静脈注入によって投与し、１００ｍｇ／瓶を有する瓶中に、薬物濃度が２ｍｇ／ｍＬの５０ｍＬ溶液を含む状態で存在していてもよい。投薬量および容積を、さらなる目的の投薬量（例えば、１００〜２００ｍｇの目的投薬量）になるように調節してもよい。
【０２１０】
化合物１のある特定の利点は、半減期（Ｔ１／２）が１８０時間であることであり、このことは、ＣＩＮＶを処置する処置サイクル計画ごとに１投薬量を投薬するのに特に便利であり、投薬量が５〜２００ｍｇの範囲のときのＴ１／２は、異なる投薬量での時間あたりのａｐｉ（ｎｇ／ｍＬ）としてあらわされ、直接投与したときの時間点でのｎｇ／ｍｌは、８５０ｎｇ／ｍＬ（２００ｍｇ）；４３０ｎｇ／ｍＬ（１００ｍｇ）；２８０ｎｇ／ｍＬ（５０ｍｇ）であり、投与からほぼ１８０時間の時点で、全投薬量について濃度が半分になった。
【０２１１】
静脈内用製剤を、２ｍｇ／ｍＬになるようにあらかじめ混合しておいてもよく、または、希釈するための濃縮物であってもよい（２ｍｇ／ｍＬに希釈するための１０ｍｇ／ｍＬおよび２０ｍｇ／ｍＬの強度）。
【０２１２】
Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）製剤は、１０ｍｌのＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）（２０％）（２０％大豆油、１．２％卵の黄身のリン脂質、２．２５％グリセリン、注射用水）；１００ｕｌの化合物１／エタノール溶液（１ｍｇ／ｍｌ）；８０ｕｌの０．１Ｎ ＮａＯＨを含んでおり、ｐＨが６．０７となった。Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ製剤は、エマルションである。
【０２１３】
エマルション製剤（製剤６）は、パルミトイル−オレオイル−ホスホチジルコリン（ＰＯＰＣ）、オレイン酸、グリセロール、Ｔｗｅｅｎ ８０で構成されていた。
【０２１４】
ミセルの粒径は、典型的には、１００ｎｍ未満であり、１５〜１００ｎｍの範囲内にある。ミセル製剤は、４５ｇ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ；１５ｇ プロピレングリコール；２５０ｍｇ 化合物１（結晶塩酸塩一水和物として）；２ｇ 化合物１で希釈した８ｇ ＰＢＳ（１×）、Ｓｏｌｕｔｏｌ １５Ｓ、プロピレングリコール溶液；１０ｍｇ／ｍＬに対し、ｐＨ６．５であり、使用前に希釈するか、またはＳｏｌｕｔｏｌ：ＰＧ（３：１、ｗ：ｗ）中に薬物を含む５０ｍｇ／ｍＬ溶液として調製し、使用前に食塩水を用いて１ｍｇ／ｍｌまたは５ｍｇ／ｍｌに希釈した。
【０２１５】
ＨＳＡ製剤は、１０ｍｌ ＨＳＡ ２０％；１００ｕｌ 化合物１／エタノール溶液（１ｍｇ／ｍｌ）；ｐＨ ６．６６であった。
【０２１６】
（実施例７−ボーラス投与およびゆっくりとした注入による投与に適したエマルション製剤）
中鎖および長鎖のトリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｅｒｃｉｄｅ）に基づき、乳化剤（例えば、卵レシチンおよびオレイン酸ナトリウム）を適切に使用した非経口エマルション製剤も配合した。以下に引用されるような製剤のいくつかは、ボーラス経路およびゆっくりとした注入によって投与した場合、いずれも優れた結果が得られた。それに加えて、エマルションによって、非常に高い投薬量である３０ｍｇ／ｋｇの場合であっても溶血が低減した。製剤に、液滴の大きさが小さく、粒度分布が狭い（ｐｓｄ）エマルションを得るように処理条件が最適化されたマイクロ流体化を行った。全製剤を、Ｈ３０Ｚ（２００ミクロン）相互作用チャンバを用い、２０００ｐｓｉで処理し、中位径が５００ｎｍ、およびＤ９０が６００ｎｍ未満の液滴が生成した。また、特定の製剤は、オートクレーブによって、１２１℃で２０分間のサイクルで１回滅菌した後でも物理的に安定であることがわかった。このような製剤は、滅菌プロセスの後でも、液滴の大きさが検知できるほど増大していなかった。したがって、化合物１を含む物理的に安定な製剤（配合されると、結晶性の塩酸塩一水和物の形態である）は、ボーラス投与にもゆっくりとした注入による静脈内投与にも適しており、試験した動物で溶血は生じなかった。
【０２１７】
以下に記載するエマルション製剤は、疎水性コア中の薬物の保持率が高く、ミセル製剤と比較して液滴が大きく、油の液滴からＲＢＣに薬物が移動／分配していくのが遅くなり、天然に存在する脂質を乳化剤として利用することによって、配合の柔軟性が増し、それによって、例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ中に存在する遊離ポリエチレングリコールを避けることができ、したがって、疎水性環境からＲＢＣへの薬物の移動をさらに防ぐという利点がある。非経口エマルションを用い、水溶性が低い薬物（典型的には、水溶液中の小さな油液滴を構成する）を運ぶ。好ましい乳化剤は、非経口投与に用いるのに安全であると考えられる乳化剤から選択される。本発明の製剤では、レシチンが好ましい乳化剤である。精製卵レシチンが最も好ましい。例えば、オレイン酸またはオレイン酸ナトリウムのようなさらなる安定化剤を加えてもよい。また、中鎖（Ｍｙｇｌｙｏｌ）トリグリセリドおよび長鎖（大豆油）トリグリセリドを加えてもよい。卵ホスファチジルコリンや、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ ８０（７７．７％ ＰＣ、７．８％ ＰＥ、２．５％ ＬＰＣ、３．０％ ＳＰＭ）（ＰＣ＝ホスファチジルコリン；ＰＥ＝ホスファチジルエタノールアミン；ＬＰＣ＝ｌｙｓｏ−ＰＣ；ＳＰＭ＝スフィンゴミエリン）またはＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓを安定化剤として使用してもよい。グリセリンを張度調節剤として用いてもよく、エタノールを、レシチンおよび薬物（式Ｉの化合物またはその塩−例えば、化合物１）のための共溶媒／溶解剤として用いてもよい。
【０２１８】
この実施例で使用する以下の材料を表１５にまとめている。
【０２１９】
【表１５】
（動物での溶血試験）
この実施例の方法論は、注入ポンプを用いて静脈内注入することによって、１５分かけてそれぞれの製剤を投与するか、または、シリンジを用い、製剤をラットの尾の静脈に送達してボーラス注射することによって、製剤を２分以内に投与することであった。プールしておいた尿を集める方法を用い、６時間間隔で遊離ヘモグロビンの存在について試験紙によって尿を試験した。各製剤について最小で４被検体を試験し、このような動物の溶血の頻度を観察した。
【０２２０】
（未処理エマルション製剤の調製）
エマルションを調製する一般的な手順は、以下のとおりであった（図３）。
（１）必要量のＭｙｇｌｙｏｌおよび大豆油をビーカーに秤量し、
（２）上のあらかじめ混合したものを５分間均質化し、２成分をブレンドし、混合し、
（３）上のビーカーに必要量のＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０（登録商標）／Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓを加え、
（４）２００〜２５０ｍｃｇ／ｍｌの化合物１を塩酸塩一水和物として含む必要量のエタノールを加え、
（５）必要量の滅菌水を別個のビーカーに秤量し、
（６）上の水相に所定量のグリセリンを加え、２〜３分間混合し、
（７）式中に存在する場合、この水相に所定量のオレイン酸ナトリウムを加え、
（８）油相と水相とを約６５〜７０℃で１５〜２０分間、別個に加熱し、
（９）油相に、滅菌水を用いて最終容積にするのに適切な量の水相を加え、この分散物を約１〜２分間均質化し、
（１０）この分散物を室温まで冷却してからバイアルに充填する。
【０２２１】
（マイクロ流体化を用いて処理したエマルション製剤の調製）
上述の未処理のエマルションまたは本発明の範囲の未処理のエマルションを、次いで、マイクロフルイダイザーに通し、液滴の粒度分布が狭い、安定性の増したエマルションを得てもよい。マイクロ流体化プロセスは、生成物流に対し、一定速度で生成物に望ましい圧力を供給するように設計されたマイクロフルイダイザーの使用を含む。その結果、生成物流は、正確に設計された所定の形状を有する微細チャネル（相互作用チャンバ）を高速で通るように加速され、生成物流に、任意の他の従来方法よりもかなり高いせん断速度を作り出す。これにより、液滴が小さな粒径に破壊され、物理的安定性を高めるために、もっと均一で、液滴の粒度分布が狭い製剤が得られる。
【０２２２】
（マイクロフルイダイザーを用いる、製剤の処理／特性決定のための手順）
４，１００〜１０，０００ｐｓｉの圧力範囲でＦ２０Ｙ（７５ミクロン）相互作用チャンバ、または２０００〜５０００ｐｓｉの圧力範囲でＨ３０Ｚ（２００ミクロン）のいずれかを用い、コロイドエマルションを処理した。通過させる数は、１〜３回の範囲であった。相互作用チャンバを囲む水浴を用い、マイクロ流体化工程中に生成物の温度が上がるのを防いだ。分析は、光学顕微鏡および粒径分析機の使用を含んでいた。処理後に集めた各サンプルについて、画像を撮った。未処理サンプルと、マイクロ流体化の各サイクル終了時に粒径分析を行った。
【０２２３】
（蒸気による滅菌）
ガラスバイアルに製剤を充填し、密閉し、１２１℃で２０分かけて１回最終滅菌するために、オートクレーブに入れた。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ−ＺＳを用いて粒径を測定し、滅菌プロセス後の液滴の粒度分布の変化を観察した。この装置は、動的光散乱の原理に基づいて動く。
【０２２４】
（製剤および結果）
卵ＰＣと、中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドの組み合わせとを用い、２種類のエマルション製剤を配合した。このエマルション製剤は、それぞれ４匹および６匹のラットに注入およびボーラス投与したときに、溶血を引き起こさなかった（表１６）。しかし、これらの特定の製剤は、十分な分散のためにせん断力を与えて振り混ぜなければ、２４時間を超える安定性はなかった。
【０２２５】
【表１６】
ラットでさらに試験するために、２０％ ｗ／ｗの油を含むエマルション製剤を配合し、乳化剤としてＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓを用い、物理的に安定化させた。疎水性コア内に化合物１を保持するために、油の含有量が多いことが望ましかった。Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓは、ホスホチジエタノールアミン（ＰＥ）の含有量が大きく、アニオン性乳化剤として作用する。この製品は、Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ（ルートウィヒスハーフェン、ドイツ）から市販されている。Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓ中のＰＥ含有量は、約２０％であり、一方、卵ホスファチジルコリンは、約８０％のこの基質から構成されている。これらの製剤について、ボーラスおよび注入によって、化合物１の投薬量２０ｍｇ／ｋｇで試験した。溶血の発生率は、表１７からわかるように、この油保持量で高かった。
【０２２６】
【表１７】
製剤中の油の保持量を２０％から１０％に減らすと、ボーラス経路でも、ゆっくりとした注入経路でも、優れた溶血結果が得られた（表１８）。
【０２２７】
【表１８】
したがって、好ましいエマルション製剤は、保持量が１０％の油を含んでいた。オレイン酸ナトリウムをさらなる成分として加えたが、すべての送達経路で、好ましい溶血結果は得られなかった（表１９）。
【０２２８】
【表１９】
オレイン酸ナトリウムを含まず、高濃度の薬物（３０ｍｇ／ｋｇ）を含む製剤も試験した（表２０）。
【０２２９】
【表２０】
以下に列挙した５種類のエマルション製剤を、マイクロ流体化技術を用いて処理した。これらの製剤を処理した後に得られる最終粒径（Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０）を、含まれる通過回数、液体を相互作用チャンバに強制的に通すために用いられる圧力、使用される相互作用チャンバの種類とともに、表２１に一覧にしている。
【０２３０】
【表２１−１】
【０２３１】
【表２１−２】
ＩＮＦＷＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％ｉｎｆと同じ製剤組成物である。
ＩＮＦＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％ＳＯｉｎｆと同じ製剤組成を有する。
ＢＯＬ１０ＷＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％と同じ製剤組成を有する。
ＢＯＬ１０ＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％ＳＯｂｏｌと同じ製剤組成を有する。
ＢＯＬ１５ＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％ｂｏｌ３と同じ製剤組成を有する。
【０２３２】
処理した全製剤で、狭く、もっと均一な粒度分布（ｐｓｄ）が得られた。図４からわかるように、ＢＯＬ１５ＳＯのｐｓｄ曲線は、未処理製剤と比較して、２，０００ｐｓｉの圧力で未処理製剤を３回通したマイクロ流体化の後に、顕著に左側にシフトしていた。未処理ＢＯＬ１５ＳＯのＤ５０およびＤ９０の値は、それぞれ、４．５０５ｕｍおよび１０．７４５ｕｍであり、Ｈ３０Ｚ（２００ミクロン）相互作用チャンバを用い、２０００ｐｓｉの圧力で製剤を３回通した後、それぞれ、４１０ｎｍおよび５６９ｎｍにシフトしていた。顕微鏡画像から、製剤をマイクロ流体化に２０００ｐｓｉで１回通した場合と比較して、２０００ｐｓｉで３回通した後に得られた油液滴のｐｓｄが均一であることを確認している（図７）。
【０２３３】
図７は、マイクロ流体化中のＢＯＬ１５ＳＯ製剤およびＩＮＦＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像を示す。光学顕微鏡は、ＢＯＬ １５ＳＯ製剤（上の２つの画像）およびＩＮＦＷＳＯ製剤（下の４つの画像）に行ったマイクロ流体化のサイクル数の影響を明確に示している。右側の画像は、非常に大きな油の球がないことが観察され、もっと均一で狭い粒度分布を有する。
【０２３４】
ＩＮＦＷＳＯに関し、同様の観察を行った。Ｄ５０およびＤ９０の値は、未処理製剤の場合の２．６４３ｕｍおよび４．８４８ｕｍから、Ｈ３０Ｚ相互作用チャンバを用いて２，０００ｐｓｉで３回通すと、４４２ｎｍおよび５７８ｎｍに変化した。ｐｓｄ曲線は、さらに左側にシフトし、Ｄ５０およびＤ９０の値を、７５ミクロンの微細な孔チャネルを備えるＦ２０Ｙ相互作用チャンバを用い、４，１００ｐｓｉの圧力で製剤を３回通した後にそれぞれ３１８ｎｍおよび４３７ｎｍで記録した（図５）。２０００および４，１００ｐｓｉで１回通した後の処理製剤の顕微鏡画像は、大きな油の球がみられ、ｐｓｄが不均一であり、製剤をさらに処理した後には、明らかにもっと均一になった（図７）。
【０２３５】
ＢＯＬ１０ＷＳＯは、マイクロ流体化の後に顕著に左側にシフトした油液滴のｐｓｄに関する曲線をもち、処理したときに同様の結果が得られた。Ｄ５０およびＤ９０の値を、７５ミクロンの微細な孔チャネルを備えるＨ３０Ｚ相互作用チャンバを用い、２，０００ｐｓｉの圧力でこれらのエマルションを３サイクル処理し、それぞれ４２２ｕｍおよび５９５ｕｍで記録し、これをＤ５０およびＤ９０の値が３．８９２ｕｍおよび６．８７３ｕｍである未処理製剤と比較した。同じ相互作用チャンバを用い、もっと高い圧力である５，０００ｐｓｉを用い、３回通過させると、曲線はさらに左にシフトし、Ｄ５０およびＤ９０の値は、それぞれ３４１ｎｍおよび４８２ｎｍになった（図６）。サイクル数に対するマイクロ流体化の影響および製剤にもっと高い圧力をかけた後に得られる油の液滴が小さくなっていることが、顕微鏡画像から明らかに観察された（図８）。図８は、マイクロ流体化中のＢＯＬ１０ＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像を示す。
【０２３６】
光学顕微鏡の結果は、マイクロ流体化の圧力およびサイクル数がＢＯＬ１０ＷＳＯ製剤に及ぼす影響を明らかに示している。右側の画像は、非常に大きな油の球がなく、もっと均一で狭い粒度分布を有することが観察されている。さらに、油の液滴は、予想どおり、高い圧力で製剤にマイクロ流体化を行うと、小さくなる。
【０２３７】
ＩＮＦＳＯ製剤およびＢＯＬ１０ＳＯ製剤を用い、同様の結果が認められた（図９および図１０）。図９は、マイクロ流体化中のＢＯＬ１５ＳＯ製剤およびＩＮＦＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像を示す。光学顕微鏡の結果は、マイクロ流体化のサイクル数がＩＮＦＳＯ製剤に及ぼす影響を明らかに示している。サイクル数が多いほど、均一な粒度分布が得られる。図１０は、マイクロ流体化中のＢＯＬ１０ＳＯ製剤の光学顕微鏡画像を示す。光学顕微鏡の結果は、マイクロ流体化のサイクル数がＢＯＬ１０ＳＯ製剤に及ぼす影響を明らかに示している。サイクル数が多いほど、均一な粒度分布が得られる。
【０２３８】
このようなマイクロ流体化処理によって、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、物理的に安定なエマルション製剤が得られた。また、本発明は、中位径が約５００ｎｍ以下であり、Ｄ９０が約６００以下である液滴を含む式Ｉおよびその塩のエマルション製剤に関する。製剤をさらに通過させ、さらに高い圧力をかけると、もっと小さな粒径が達成された。次いで、製剤をオートクレーブにかけ、静脈内投与用の製剤を滅菌した。オートクレーブの結果生じる目に見える安定性の問題はなかった。ＩＮＦＷＳＯおよびＢＯＬ１０ＷＳＯをオートクレーブにかけ、視覚的に観察した後、１サイクル後に得られた平均粒径が、それぞれ３５３．４ｎｍおよび３３６．７ｎｍであると決定した（図１１および図１２）。したがって、ボーラス投与およびゆっくりとした注入による投与の両方で、リン脂質系エマルション製剤を用いると、溶血のない結果が再現性よく達成された。
【０２３９】
上に示したように、製剤は、癌治療のための放射線治療；癌処置のための化学療法に関連する悪心および嘔吐、術後に関連する悪心および嘔吐の予防および処置に有用である。一連の治療は、化学療法を開始する前に式Ｉの化合物またはその塩を含む１投薬量の製剤を１日に１回投与した後、２日目または３日目に１日に１回投与することを含む。また、一連の治療は、１日目に１投薬量を投与することを含む。静脈内用溶液は、処置の必要な患者に１００ｍｇを送達するのに必要な５０ｍｌを含む、２ｍｇ／ｍｌの溶液の形態であってもよい。製剤は、あらかじめ混合した溶液を作る準備ができていてもよく、使用前に希釈してもよい濃縮物であってもよい。本明細書に開示の凍結乾燥した製剤は、使用前に食塩水または適切なバッファと混合する粉末の形態であってもよい。
【０２４０】
（実施例８−プロドラッグ）
以下に示す２種類のプロドラッグを、活性化したカルボニル化合物と式Ｉの化合物とを反応させることによって調製した。以下に示すグルカミンホスフェート塩は、尿および血漿の両方で、異なる２つの時間点で測定した場合、溶解剤を含まないデキストロース水溶液で、優れた溶血結果が得られた。
【０２４１】
プロドラッグ：
【０２４２】
【化２８】
デキストロース／水中のグルカミンホスフェート塩プロドラッグの溶血データ
２０ｍｇ／ｋｇ投薬量 ２ ｍＬ／ｋｇ １０ ｍｇ／ｍＬ ０／４ 尿；１／４結晶 ．２５時間の時間点
２０ ２ １０ ０／３尿； ０／３血漿 １時間の時間点 。
【０２４３】
ビヒクル（１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ）を用いて作製したアミンのデータ ．２５ｈｒ ３／３溶血
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン−１アンタゴニストおよびそのプロドラッグの静脈内投与用薬学的組成物、この薬学的組成物の製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物、本明細書では、化合物１と呼ばれることもある）およびその塩は、２００６年５月２３日に登録された特許文献１（’３２０号特許）に記載されている。化合物１の合成プロセスは、特定的には、特許文献１の実施例７２ａ（特許文献１の第４３欄第５５行〜第４５欄第２０行、第７５欄第５５行〜第８０欄第２１行；第９０欄第３５〜６３行、第９８欄第１行〜第９９欄第２４行に例示されており、本明細書に参考として組み込まれる。また、本明細書に参考として組み込まれる、WO２００８／１１８３３の実施例１−６も参照）。特許文献２は、ＮＫ−１アンタゴニストを含む特定の薬学的組成物を開示している。この明細書に記載の製剤は、約１〜７個のスルホン酸ナトリウム基が、少なくとも１個のブチルエーテルスペーサー基によって脂溶性の空洞から分離されている多価アニオン性β−シクロデキストリン誘導体を必要とする（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））。この文献には、溶血を最低限にする静脈内用製剤は述べられていない。それに加えて、式Ｉの化合物の種々の塩形態は、例えば、特許文献３に記載されており、この内容も、本明細書に参考として組み込まれる。
【０００３】
【化１】
式Ｉの化合物は、タキキニン化合物に分類され、神経ペプチドであるニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体のアンタゴニストである。式Ｉの化合物は、遊離塩基の形態であってもよく、または、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。この遊離塩基または塩は、アモルファス形態であってもよく、本明細書で使用される薬学的に許容される塩は、結晶形態または結晶水和物または溶媒和物の形態であってもよい。溶液の場合、溶液のｐＨによっては、式Ｉの化合物は、遊離アミン／塩形態を混合した形態であってもよい。また、式Ｉの化合物のプロドラッグを、非経口投与に適した製剤で利用してもよい。式Ｉの化合物中のいずれかの遊離アミン（または両方のアミン）が、−Ｙから選択される基と交換する水素をもつプロドラッグおよびその塩（Ｙが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；Ｘが、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１から選択され；Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ｎ１が、０〜４である）が、本明細書で用いるのに適している。プロドラッグのイオン化形態に適切なカチオンまたはジカチオンとしては、金属塩またはメグルミン塩など（Ｎ−メチル Ｄ−グルカミン）を含む有機アミンカチオンが挙げられる。このようなプロドラッグを、処置の必要な患者を処置するのに適した液体製剤中で、すでに記載されている非経口送達用ビヒクルを用いるか、または用いない状態で利用してもよい。このようなプロドラッグを患者に非経口投与すると、薬物（またはその塩）のプロドラッグではない形態に変換される。このようなプロドラッグは、アモルファス形態であってもよく、または結晶および／または結晶溶媒和物／水和物の形態であってもよい。
【０００４】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、例えば、疼痛、炎症、片頭痛、悪心，嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）（嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））、痛覚の処置に有用な治療薬剤であることがわかっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，０４９，３２０号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０６３２４３号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０２４４１４２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、概して、処置の必要な患者に静脈内投与することに適した製剤に関し、この製剤は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物と、水溶性有機溶媒、非イオン系界面活性剤、水不溶性脂質、有機脂質／半固体およびリン脂質からなる群から選択されるビヒクルとを含む。水溶性有機溶媒は、例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドから選択されてもよい。非イオン系界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒｉｆｉｌ Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ ７６７、およびＰＥＧ ３００、４００または１７５０のモノ−脂肪酸エステルおよびジ−脂肪酸エステルから選択されてもよい。水不溶性脂質は、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、ヤシ油またはパーム核油の中鎖トリグリセリドから選択される。有機液体および半固体は、蜜ろう、ｄ−α−トコフェロール、オレイン酸および中鎖モノグリセリドおよび中鎖ジグリセリドから選択されてもよい。リン脂質は、レシチン、水素化大豆ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール、およびその他の本明細書に開示されているものから選択される。製剤は、十分な溶解度および化学安定性をもつように製造され、十分な化学安定性は、特定の製剤、場所などによって変わる特定の貯蔵条件下で、１年間（好ましくは２年間）の分解が５〜１０％未満であると定義される。好ましくは、製剤は、静脈内用製剤として有用である。また、必要な場合、または処方される場合、製剤は、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）または皮下（ＳＣ）投与を含む当該技術分野で既知の手段によって送達するのに適した非経口製剤として広く用いられてもよい。プロドラッグは、上に引用した任意成分の送達ビヒクルを用いる状態、または用いない状態で、水系／食塩水送達系を含む経口形態または非経口製剤として用いられてもよい。
【０００７】
本発明は、特に、悪心および／または嘔吐の処置に使用するための化合物１およびその薬学的に許容される塩の薬学的組成物および製剤を記載し、権利を請求する。静脈内用製剤を含む本明細書に引用した組成物を配合するために用いられる化合物１の好ましい形態は、結晶塩酸塩一水和物としての形態である。権利を請求している製剤の開発には、以下に記載するように、薬物の溶解度が低いという問題、特に、実験哺乳動物へのボーラス経路によって静脈内投与された場合、化合物１のある形態の局所的な一過性の遊離濃度によって生じると考えられる溶血（赤血球細胞が改変、溶解または破壊され、血液が尿に漏れてしまう）の問題を克服するための実施例では、かなりの実験と努力が必要であった。血液の溶血は、化合物１を従来の経口投薬形態で投与すると起こらない。また、溶血は、ほとんどの場合、哺乳動物に経口投与するか、または非常にゆっくりと投与すると起こらないが、特定の製剤をゆっくりと注入、および／またはボーラス投与したときに起こった。
【０００８】
化合物１の製剤を静脈内投与用に開発するときに最初に直面する困難は、生理学的ｐＨである７．４では化合物１の溶解度が低く（＜４ｍｃｇ／ｍｌ）、したがって、予想される投薬量である１００ｍｇで、体内で治療のための血漿濃度レベルに達するには溶解度を高める必要があった。それに加えて、患者に投与される注入容積を減らすことに役立つように、製剤中の薬物濃度および投薬量を高めることが望ましかった。
【０００９】
生理学的ｐＨで化合物１の溶解度が低いという問題を解決するために、化合物１の溶解度を高めるであろう溶媒系を確かめるために研究を行った。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリン誘導体は、本明細書ではＣａｐｔｉｓｏｌとも呼ばれる）および共溶媒系製剤は、化合物１の溶解度を顕著に高めるプロピレングリコールとエタノールとを含む。しかし、この共溶媒系製剤は、静脈内投与すると、予測できない溶血を引き起こすことがあった。溶血の発生を減らす／最低限にするためのさらなる試みから、化合物１のＣａｐｔｉｓｏｌ製剤の静脈内投与を用いて観察される場合、Ｃａｐｔｉｓｏｌの濃度、容積、投与速度、バッファの添加、またはエタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール４００の種々の組み合わせを変えることによって、いくつかの場合で成功した。例えば、投薬量１０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ、投薬容積１０ｍｌ／ｋｇ（投薬濃度は、それぞれ１ｍｇ／ｍＬおよび０．５ｍｇ／ｍＬ）でラットに１５分間かけて注入することによって投与されるＣａｐｔｉｓｏｌ製剤は、溶血の頻度が低くなった（１／５）。それに加えて、投薬量１０ｍｇ／ｋｇ、投薬容積５ｍｌ／ｋｇ（投薬濃度２ｍｇ／ｍｌ）のＣａｐｔｉｓｏｌ製剤をボーラス投与すると、５匹中２匹のラットで溶血が発生した。もっと低い濃度（例えば、注入濃度１ｍｇ／ｍｌおよび０．５ｍｇ／ｍｌに相当する）でＣａｐｔｉｓｏｌをボーラス投与すると、さらに溶血が低くなると思われる。注入部位に化合物１が局所的に高い遊離濃度で存在することが、溶血を引き起こす主因であるという仮説がたてられた。
【００１０】
上の仮説を検証するために、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、本明細書ではＳｏｌｕｔｏｌとも呼ばれる）を含むミセル製剤（１０ｍｇ／薬物ｍＬ、２２％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、２０ｍＭ リン酸バッファ、ｐＨ７．０）をラットに静脈内投与（手にゆっくりと１〜２分間ボーラス投与）し、投薬後に、種々の時間間隔および種々の投薬量（１０ｍｇ／ｋｇ；２０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ）で溶血の発生を調べることによって試験を行った。投薬期間が１５分間の場合と比べ、投薬から３０〜６０分後に、ラットでの溶血の発生は顕著に低下することが観察された。この結果を、化合物１が高い経口アベイラビリティを持っているという事実と組み合わせ、化合物１の局所的な遊離濃度が高いことが、静脈内投薬から最初の３０分以内に起こる一過性の溶血の原因であるという結論が導き出された。
【００１１】
化合物１に関連する溶血を最低限にする／減らすために、薬物の投与速度をゆっくりにすると溶血の発生率が低くなるだろうという仮説に基づいて戦略をたてた。この戦略は、化合物１のミセル状（７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、２５ｍｇ／ｋｇ；５ｍｌ／ｋｇ；５ｍｇ／ｍｌ））溶液を、ラットに１５分かけてゆっくり投与することによって、また、ボーラス態様で投与することによって投与する実験を含んでいた。ミセル製剤をボーラス態様で投与すると、溶血がかなりの頻度で発生することがわかり（５／５）、注入経路で投与すると、溶血はみられなかった（０／１０）。
【００１２】
したがって、化合物１のミセル製剤中のＳｏｌｕｔｏｌの濃度を２２％から例えば７．５％まで下げ、この製剤をラットにゆっくりと注入することによって投与すると、溶血の発生率が低下した。しかし、７．５％Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤（例えば、低濃度のＳｏｌｕｔｏｌ）をボーラス経路で投与すると、上に示したように溶血が認められた。したがって、本明細書で引用した、権利を請求している製剤の中には、ゆっくりとした注入には適しているが、ボーラス投与には適していないものもある。以下にさらに記載するように、他の製剤は、ゆっくりとした注入にもボーラス投与にも適している。
【００１３】
種々の種類の油の添加、組み込まれた油の割合、Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤のｐＨ範囲、ラットでの溶血の発生率を評価するために、Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を用いた追加実験を行った。ミセル溶液に油を加えてマイクロエマルション（すなわち、油が含まれるミセル）を作製すると、化合物１が疎水性コアから放出されるのを遅らせ、化合物１が赤血球細胞にすばやく分配／移動するのを防ぐのにも役立つだろうと考えられる。
【００１４】
本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
【００１５】
【化２】
（ｂ）薬学的に許容されるビヒクルとを含む非経口製剤に関する。
【００１６】
用語「薬学的に許容されるビヒクル」は、標的であるＮＫ−１受容体部位に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療濃度で非経口送達するのを促進するために、このような化合物またはその塩の溶解度を高める任意の適切な成分を意味する。ビヒクルは、本明細書でさらに記載されるように、クレモホール、エマルション、マイクロエマルション、ミセル、負に荷電したミセル、油が含まれるミセル、イントラリピッド、ＨＳＡ、リポソーム、負および正に荷電したアミノ酸などからなる群から選択される。薬学的に許容されるビヒクルは、β−シクロデキストリン製剤を含まない。リポソーム、エマルション、ミセル、油が含まれるミセルの場合、このようなビヒクルは、薬物をコアの中に保護しつつ、薬物の保持率を高めるために親油性コアの内側に薬物を保持していると考えられる。ヒト血清アルブミン系製剤は、化合物１に対するＨＳＡの強力な結合に関し、遊離薬物が赤血球細胞に分配されてしまうのを最小限に抑えると思われる。このような製剤は、Ｓｏｌｕｔｏｌ、Ｍｙｇｌｙｏｌ、ビタミンＥと一緒に配合されてもよい。負に荷電したアミノ酸は、正電荷を保持する化合物１の一部分と錯体を形成し、化合物１の一部分を中和し、これによって、化合物１が赤血球細胞に分配されるのを防ぐ。正に荷電したアミノ酸は、化合物１の負に荷電した部分と錯体を形成し、この部分を中和し、この化合物が赤血球細胞にさらされにくくなるだろう。負に荷電したミセルは、負に荷電した赤血球と反発し、化合物１が赤血球細胞と接触するのを防ぐだろう。
【００１７】
用語「ミセル製剤」は、製剤がミセルの形態であり、薬学的に許容される送達系（例えば、水、食塩水、デキストロース水など）中でミセルを形成するか、または形成する可能性がある任意の成分から誘導されるか、またはこのような成分から作られることを意味する。
【００１８】
用語「エマルション製剤」は、製剤がエマルションの形態であり、薬学的に許容される送達系（例えば、水、食塩水、デキストロース水など）中に存在するとき、および／または薬学的に許容される送達系と合わせたときにエマルションを形成するか、または形成する可能性がある任意の成分から誘導されるか、またはこのような成分から作られることを意味する。ボーラス投与またはゆっくりとした注入による投与のときに溶血効果を抑えるのに好ましいエマルション製剤は、油の含有量が約１０％以下である。薬物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬまでさまざまであってもよく、静脈内送達には、容積は少なく、濃度は大きいことが好ましい。薬学的組成物は、ＮＫ−１アンタゴニストの溶解度を増やすか、または高めるために調製されてもよく、任意のあり得る溶血結果を防ぐために、かなり希釈してもよいが、処置の必要な患者に投与するには、現実的ではない希釈容積もあるだろう。
【００１９】
本発明のエマルション製剤またはミセル製剤は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体または物理形態から選択される活性医薬成分をさらに含む。このような薬物を含むエマルションまたはミセル製剤は、送達を容易にし、および／または溶血のような因子を予防または緩和する賦形剤をさらに含有していてもよい。したがって、このようなさらなる賦形剤としては、例えば、任意のあり得る溶血効果を緩和しつつ、溶解度を高めるか、またはさらに高める油または他の成分が挙げられる。
【００２０】
このようなエマルション製剤またはミセル製剤をさらに処理し、もっと安定な物理形態または溶液を得てもよく、例えば、滅菌非経口溶液を得るために、さらに処理してもよい。
【００２１】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩をナノ粒子の形態で含む非経口製剤に関する。次いで、式Ｉの化合物またはその塩のナノ粒子を溶液に組み込み、このようなナノ粒子を静脈内手段によって送達する。化合物１およびその薬学的に許容される塩のナノ粒子は、さらに、薬学的に許容されるビヒクルを含んでいてもよい。このようなナノ粒子（約２００ｎｍ）をゆっくりと溶解させると、可溶化したフラクションに溶解する薬物が少ないため、溶血が起こりにくくなると考えられる。
【００２２】
また、本発明は、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるビヒクルとを合わせ、静脈内用製剤を作製することと、（ｂ）処置が必要な患者に非経口製剤を送達することとを含む、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を患者に送達する方法に関する。
【００２３】
本願発明者らは、Ｓｏｌｕｔｏｌを含有する製剤に関する上述の問題を解決すべくかなりの試行錯誤を繰り返した後、中鎖の油および長鎖の油を特定の比率でＳｏｌｕｔｏｌに加えることによって、可溶化した安定な（化学的および物理的に）化合物１のマイクロエマルション製剤を得ることができ、実験哺乳動物に静脈内投与したときに溶血が最低限になることを発見した。
【００２４】
ある局面では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００２５】
【化３】
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）油が含まれるミセルまたはマイクロエマルションからなる群から選択される溶解剤とを含む、非経口投与に適した薬学的組成物に関する。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００２７】
【化４】
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）乳化剤とを含む静脈内医薬製剤を含む。
【００２８】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とを含む静脈内用製剤を含む。
【００２９】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、この化合物またはその塩がナノ粒子の形態である静脈内用製剤を含む。
【００３０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒから選択される送達ビヒクルとを含む静脈内用製剤を含む。
【００３１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ミセルから選択される送達ビヒクルとを含む静脈内用製剤を含む。
【００３２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、リポソームから選択される送達ビヒクルとを含む静脈内用製剤を含む。
【００３３】
本発明は、好ましくは、ボーラス投与および注入投与の両方に適した静脈内エマルション製剤に関する。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種類の乳化剤とを含み、エマルションが形成され、これにマイクロ流体化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）を行い、中位径が５００ｎｍ未満、および／またはＤ９０が約６００ｎｍ以下の液滴が生成する、静脈内用製剤を含む。
【００３５】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、負または正に荷電したアミノ酸とを含む静脈内用製剤に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、凍結乾燥された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む静脈内用製剤を含む。
【００３７】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を粉末の形態で含む静脈内用製剤を含む。粉末は、再構成されるか、または液体に加えられ、式Ｉの化合物またはその塩を含む液体静脈内用製剤が作られ、この製剤を処置が必要な患者に投与する。乳化剤（例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）など）を、他の不活性成分（例えば、ｐＨ調整剤、保存料（ＥＤＴＡ）など）とともにこの製剤に加えてもよい。
【００３８】
上のそれぞれの実施形態では、製剤に加えられる式Ｉの化合物またはその塩の好ましい形態は、固体結晶塩酸塩一水和物の形態である。
【００３９】
上のそれぞれの実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩の代替的な形態は、式Ｉの化合物のプロドラッグから選択される。このようなプロドラッグは、経口経路または静脈内投与を介する手段を含む任意の送達手段によって投与されてもよい。
【００４０】
このようなプロドラッグは、式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容される塩から選択されてもよく、
【００４１】
【化５】
式中、ＺおよびＹは、独立して、Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｍ−ＯＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｏＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｐＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｑＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、Ｒ３は、
【００４２】
【化６】
からなる群から選択され；但し、ＺおよびＹは、ともにＨであることはできず；Ｍ＋は、一価カチオンから選択され；Ｄ＋は、二価カチオンから選択され；Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され；ｎは、１〜４であり；ｍ、ｏ、ｐは、独立して、０〜４から選択され；Ｒは、Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００４３】
プロドラッグの好ましい実施形態では、ＺはＨから選択され、Ｙは、ＺおよびＹについて上に示したＨ以外のいずれかの基から選択される。さらに好ましい実施形態では、このようなプロドラッグは、
【００４４】
【化７】
から選択される。
【００４５】
好ましいＭ＋塩は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはジシクロヘキシルアミンのような有機塩基との塩、またはアミノ酸塩（例えば、アルギニンまたはリジン）などから選択される。
【００４６】
プロドラッグは、アミンまたは適切に保護されたアミンを、活性化した基Ｚ−ＸまたはＹ−Ｘと反応させるか、または、任意の従来の手段によって、式Ｉの化合物のプロドラッグ改変体を作製することによって製造される。
【００４７】
本発明のプロドラッグは、親薬物よりも溶解度が高くなっており、したがって、静脈内投与に有用であり、適切である。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００４９】
【化８】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量の長鎖トリグリセリドと；
（ｅ）少なくとも１種類のバッファとを含み、
この組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が、約５〜１００：１〜５：１であり、組成物のｐＨが約６．５〜約８．０である、薬学的組成物である。
【００５０】
上の製剤は、油が含まれるミセルまたはマイクロエマルションの形態であってもよい。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートを組成物全体の約０．５０重量％〜約７．５重量％の量で、中鎖トリグリセリドを組成物全体の約０．１５重量％〜約１．５重量％の量で、長鎖トリグリセリドを組成物全体の約０．１０重量％〜約１．２重量％の量で含む薬学的組成物を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートを組成物全体の約０．８８重量％〜約４．８４重量％の量で、中鎖トリグリセリドを組成物全体の約０．２０重量％〜約１．２０重量％の量で、長鎖トリグリセリドを組成物全体の約０．１０重量％〜約０．７５重量％の量で含む薬学的組成物を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００５４】
【化９】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約４．４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）組成物全体の約１．１重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．６６重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、前記組成物のｐＨが約７．５である、薬学的組成物を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００５６】
【化１０】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．８８重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）組成物全体の約０．２２重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．１２重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、前記組成物のｐＨが約７．５である、薬学的組成物を提供する。
【００５７】
別の局面では、本発明は、薬学的組成物を製造するプロセスを提供し、このプロセスは、
（ａ）（ｉ）融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート、（ｉｉ）中鎖トリグリセリド、（ｉｉｉ）長鎖トリグリセリドを加熱して組成物を作製することと；
（ｂ）この組成物に水を加え、マイクロエマルション組成物を作製することと；
（ｃ）このマイクロエマルション組成物に、式Ｉの化合物
【００５８】
【化１１】
またはその薬学的に許容される塩を加えることと；
（ｄ）少なくとも１種類のバッファを加え、ｐＨを約６．５〜約８．０に調整して薬学的組成物を作製することとを含み、ここで、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートは、薬学的組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在し、中鎖トリグリセリドは、薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量で存在し、長鎖トリグリセリドは、薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在し、薬学的組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比は、約５〜１００：１〜５：１である。
【００５９】
別の局面では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００６０】
【化１２】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．８８重量％〜約５重量％の量のペグ化したヒドロキシステアレートとを含み、前記ペグ化したヒドロキシステアレートは、遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず、組成物のｐＨが約６．５〜約８である、薬学的組成物を提供する。
【００６１】
別の局面では、本発明は、処置の必要な患者の悪心および／または嘔吐を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の有効量の薬学的組成物を患者に注入することによって静脈内投与することを含み、患者の溶血が最低限である。
【００６２】
別の局面では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
【００６３】
【化１３】
を静脈内投与した後の患者の溶血を最低限にする方法を提供し、この方法は、本発明の有効量の薬学的組成物を患者に注入することによって静脈内投与することを含む。
【００６４】
別の実施形態では、引用した静脈内用製剤を、他の吐き気止め薬および悪心防止薬、抗炎症剤またはステロイド薬（例えば、デキサメタゾン）と組み合わせて使用してもよく、化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。引用した静脈内用製剤は、医師によって与えられる処方および計画書にしたがって患者に与えられてもよい。このような他の医薬としては、オンダンセトロンおよび他の既知の５ＨＴ３アンタゴニストが挙げられる。したがって、注射用の式Ｉの化合物およびその塩を、催吐性の高い癌化学療法（例えば、シスプラチンを用いた治療を含む）の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を予防するために、他の吐き気止め薬とともに利用してもよい。注射用の式Ｉの化合物およびその塩を、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を予防するために、他の吐き気止め薬とともに利用してもよい。シスプラチンを用いた処置に加えて、この組み合わせ投薬計画で投与される他の抗癌剤としては、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ドセタキセルが挙げられ、さらに、テモゾロマイドを含んでいてもよい。式Ｉの化合物を用いた処置は、このような処置の１日目に、化学療法による処置の３０分前に始めるとよい。静脈内用製剤は、製剤に依存して、１５分間かけたゆっくりとした注入によって、またはボーラス注射によって投与されてもよい。
【００６５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の静脈内用製剤は、単独で投与されてもよく、術後の悪心および嘔吐を処置および／または予防するために、他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組み合わせ薬剤は、他の吐き止め治療薬（例えば、オンダンセトロン）および他の５ＨＴ３アンタゴニストを含む。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、化合物１の静脈内マイクロエマルション製剤の調製の図である（模式的なフローチャート）。
【図２】図２は、ｐＨの関数として、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤中の化合物１の平衡溶解度（ひし形）および１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ製剤中の化合物１の平衡溶解度（四角）の図である。
【図３】図３は、化合物１のエマルション製剤を製造する方法の模式的な図である。
【図４】図４は、未処理製剤ＢＯＬ１５ＳＯ、およびＨ３０Ｚ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒを用いて２０００ｐｓｉで３回通す処理を行った製剤の粒度分布である。
【図５】図５は、未処理製剤ＩＮＦＷＳＯ、およびＨ３０Ｚ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒを用いて２０００ｐｓｉで３回通す処理を行い、Ｈ２０Ｙ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒを用いて４，１００ｐｓｉで処理した製剤の粒度分布である。
【図６】図６は、未処理製剤ＢＯＬ１０ＷＳ、およびＨ３０Ｚ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒを用いて２０００ｐｓｉおよび４，１００ｐｓｉで２回および３回通す処理を行った製剤の粒度分布である。
【図７】図７は、マイクロ流体化中のＢＯＬ １５ＳＯ製剤およびＩＮＦＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像である。
【図８】図８は、マイクロ流体化中のＢＯＬ １０ＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像である。
【図９】図９は、マイクロ流体化中のＩＮＦＳＯ製剤の光学顕微鏡画像である。
【図１０】図１０は、マイクロ流体化中のＢＯＬ １０ＳＯ製剤の光学顕微鏡画像である。
【図１１】図１１は、滅菌後のＩＮＦＷＳＯのＰＳＤ曲線である。
【図１２】図１２は、滅菌後のＢＯＬ １０ＷＳＯのＰＳＤ曲線である。
【図１３】図１３は、種々の投薬量で静脈内投与によって投与した化合物１の血中濃度（ｎｇ／ｍｌ）の図である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
発明の詳細な説明
本明細書で使用する場合、以下の用語は、他の意味であると示されていない限り、以下の意味をもつと理解される。
【００６８】
用語「ミセル」または「ミセルの」は、本明細書で使用する場合、臨界ミセル濃度と喚ばれる十分に定義された濃度以上で生じる、両親媒性分子（界面活性剤）のコロイド状凝集物を指す。Ｍａｃｒｏｇｏｌ １５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦ Ｌｕｄｖｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能）は、臨界ミセル濃度が０．００５％〜０．０２％の範囲である界面活性剤の特定の例である。
【００６９】
用語「マイクロエマルション」は、本明細書で使用する場合、油、水、界面活性剤の透明で安定で等方性の液体混合物を指す。この用語は、油が含まれるミセルという意味もある。
【００７０】
用語「溶血」は、本明細書で使用する場合、赤血球細胞が破壊され、赤血球細胞内部から血漿にヘモグロビンが放出されることを意味する。溶血は、当該技術分野で周知の方法、例えば、尿内の血液を検出するＨｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．、エルクハート、ＩＮ）によって測定することができる。Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片は、尿中に存在するヘモグロビンの量に依存して、黄色から暗緑色に変化する。Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）のスケールは、以下のとおりである。０＝陰性、１＝溶血の痕跡なし、３＝溶血の痕跡あり、４＝小＋、５＝中＋＋、６＝大＋＋＋。
【００７１】
句「最低限の溶血」および「溶血が最低限である」は、本明細書で使用する場合、実験哺乳動物に化合物１の製剤を投与すると、その実験哺乳動物でまったく溶血が認められないか、または、１０匹の実験哺乳動物のうち痕跡量の溶血を示すのが２匹以下の実験動物であり、例えば、Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）スケールで測定すると、３以下であることを意味する。
【００７２】
用語「安定な」は、本明細書で使用する場合、化学的にも物理的にも安定であることを指す。
【００７３】
物理的な安定性は、粒径／液滴の大きさが顕著に変化せず、相分離も起こさないミセルおよびマイクロエマルションを指す。
【００７４】
化学的な安定性は、本明細書で使用する場合、化合物１の有効効力が許容可能な範囲に維持されていること（ラベルに記載されている強度の９０％より大きい）に関する。
【００７５】
用語「有効量」は、本明細書で使用する場合、患者（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類、イヌまたはネコのようなコンパニオンアニマルといった哺乳動物の悪心および／または嘔吐を予防するか、改善するか、または減らすと思われる化合物１またはその薬学的に許容される塩の量を指す。
【００７６】
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用する場合、悪心および／または嘔吐の予防または改善または低減を指す。
【００７７】
用語「約」は、本明細書で使用する場合、当業者には、特定の用語のプラスマイナス１０％までを意味すると理解されるだろう。
【００７８】
本発明は、式Ｉの化合物（本明細書では、化合物１とも呼ばれる）
【００７９】
【化１４】
を含む、静脈内投与のためのマイクロエマルションの形態の薬学的組成物、この薬学的組成物を調製する方法、この薬学的組成物を利用して悪心および／または嘔吐を処置する方法に関する。
【００８０】
実験動物で試験した場合に溶血を生じた化合物１の共溶媒製剤とは対照的に、化合物１の静脈内投与によって生じる溶血の問題は、約０．５０％〜約１０．０％のＳｏｌｕｔｏｌ、約０．１０％〜約２．５％の中鎖トリグリセリド、約０．１０％〜約１．５％の長鎖トリグリセリドを含み、組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が約５〜１００：１〜５：１である本発明の薬学的組成物によって、実験動物では首尾良く解決された。溶媒系の任意の特定の作用機序に束縛されないが、薬学的組成物の静脈内投与によって、化合物１がミセルコアから赤血球細胞に移動する速度を下げることによって、溶血が顕著に低下すると思われる。好ましい濃度は、１〜１５ｍｇ／ｍＬの範囲であった。
【００８１】
また、化合物１の静脈内投与によって生じる溶血の問題は、ペグ化したヒドロキシステアレートを特定の濃度範囲で単独に含み、このペグ化したヒドロキシステアレートが、遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まない製剤を利用することによって解決した。
【００８２】
ある局面では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００８３】
【化１５】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）と；
（ｃ）組成物全体の約０．１重量％〜約２．５重量％の量の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量の長鎖トリグリセリドと；
（ｅ）少なくとも１種類のバッファとを含み、
この組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が、約５〜１００：１〜５：１であり、組成物のｐＨが約６．５〜約８．０である、薬学的組成物を提供する。
【００８４】
本発明の組成物は、患者に注入によって静脈内投与したときに、驚くべきことに、最低限の溶血に関係がある。
【００８５】
式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に許容される塩を形成していてもよい。塩を形成するのに適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者がよく知っている他の鉱物酸およびカルボン酸である。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、塩酸塩として存在する。塩は、遊離塩基形態と、従来の様式で塩を生成するのに十分な量の望ましい酸とを接触させることによって調製される。
【００８６】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物中に、組成物全体の１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、または２．０ｍｇ／ｍｌの量で存在する。
【００８７】
マクロゴール １５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、ＢＡＳＦ Ｌｕｄｖｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能）は、臨界ミセル濃度が０．００５％〜０．０２％の範囲にある界面活性剤である。任意の特定の作用機序に限定されることを意図しないが、本願発明者らは、臨界ミセル濃度よりも高い濃度でミセルが生成し、化合物１が封入された疎水性環境が得られ、化合物１が赤血球細胞にさらされることが減ると考えられる。Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５は、薬学的組成物中に、組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在する。
【００８８】
適切な中鎖トリグリセリドとしては、限定されないが、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート−ＳＡＳＯＬ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａによる、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２またはＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０として販売されるカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；ＣＡＰＴＥＸ ３００／ＣＡＰＴＥＸ ８５０（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるヤシ油由来のトリグリセリド（ｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅ）；ＣＡＰＴＥＸ ３５５（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるカプリル酸／カプリル酸トリグリセリド；ＣＡＰＴＥＸ ３５０（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるカプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド；ＣＡＰＴＥＸ ８１０（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるカプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド；ＣＡＰＴＥＸ ＳＢＥ（登録商標）としてＡｂｉｔｅｃｈ Ｃｏｒｐによって販売されるカプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリド、およびその２種類以上の組み合わせが挙げられる。中鎖トリグリセリドは、薬学的組成物中に、組成物全体の約０．１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。
【００８９】
適切な長鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｅｒｃｅｒｉｄｅ）および／または長鎖脂肪酸としては、限定されないが、ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＳＯＹＢＥＡＮ ＯＩＬ ＵＳＰ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売される大豆油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＣＯＲＮ ＯＩＬ ＮＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるトウモロコシ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＣＯＴＴＯＮＳＥＥＤ ＯＩＬ ＮＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売される綿実油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＯＬＩＶＥ ＯＩＬ ＮＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるオリーブ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＰＥＡＮＵＴ ＯＩＬ ＢＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるピーナッツ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＳＡＦＦＬＯＷＥＲ ＵＳＰ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるベニバナ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＳＥＳＡＭＥ ＮＦ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるゴマ油；ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ ＳＨＡＲＫ ＬＩＶＥＲ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるサメ肝油；Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＥＯ（登録商標）としてＣｒｏｄａによって販売されるオレイン酸エチル、ヒマシ油、オレイン酸としてＣｒｏｄａによって販売される一不飽和ω−９脂肪酸、およびその２種類以上の組み合わせが挙げられる。長鎖トリグリセリドまたは長鎖脂肪酸、またはこれら両者は、薬学的組成物中に、組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在する。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、組成物全体の約０．５０重量％〜約７．５重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；組成物全体の約０．１５重量％〜約１．５重量％の中鎖トリグリセリドと；組成物全体の約０．１０重量％〜約１．２重量％の量の長鎖トリグリセリドとを含む薬学的組成物を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、組成物全体の約０．８８重量％〜約４．８４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；組成物全体の約０．２０重量％〜約１．２０重量％の中鎖トリグリセリドと；組成物全体の約０．１０重量％〜約０．７５重量％の量の長鎖トリグリセリドとを含む薬学的組成物を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート−ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０またはＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２としてＳＡＳＯＬ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ（ヒューストン、テキサス）によって販売されるカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、長鎖トリグリセリドは、超精製形態の大豆油である。
【００９３】
また、薬学的組成物は、少なくとも１種類のバッファも含む。薬学的組成物中に含まれてもよい適切なバッファの非限定的な例としては、リン酸バッファ（ｐＨ７〜８）、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウムバッファ、コハク酸バッファ（ｐＨ４〜６）、クエン酸バッファ（ｐＨ２〜６）、５〜２０ｍＭのトリス（ｐＨ７〜８）、これらの混合物が挙げられる。
【００９４】
薬学的組成物中のバッファの量は、バッファの種類および濃度に依存して変わってもよい。例えば、ｐＨ６．５〜８．０に調整するには、１０〜２０ｍＭのリン酸バッファが推定され、ホスフェートは、組成物全体の０．０１重量％〜０．５重量％、または、約０．０５重量％〜約０．０２重量％、または０．４重量％〜０．２重量％の量で組成物に加えられてもよい。一例として、リン酸ナトリウム二塩基性無水物／一塩基性脱水物（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）系は、約０．２重量％の一塩基性リン酸ナトリウムと、約０．２８４重量％二塩基性リン酸ナトリウム（無水）とを組成物に加える。
【００９５】
必要な場合、水酸化ナトリウムのようなアルカリを用いることによって、本発明の組成物のｐＨを約６．５〜約８．０に調整する。ある種の実施形態では、組成物のｐＨは、約７．０〜約８．０、ｐＨ約７．５、またはｐＨ７．５である。
【００９６】
所望な場合、本発明の薬学的組成物は、他の賦形剤、例えば、酸化防止剤（保存料）、抗微生物剤、キレート化剤、アルブミン、張度調節剤、増量剤などをさらに含んでいてもよい。例として、抗微生物剤は、ＢＡＣ（０．１％〜０．０２５％）、安息香酸（０．１〜０．２％）、ベンジルアルコール（０．０００１〜１．５％）であり；酸化防止剤は、ＢＨＴ、ＢＨＡ（０．０００１〜０．００１％）、ヒスチジン、メチオニン、グリシン、亜硫酸ナトリウム／重亜硫酸ナトリウム（０．０１〜０．２％）、アスコルビン酸（０．０２〜０．２％）であり；キレート化剤は、ＥＤＴＡ（０．０１〜１．０％）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）であり；アルブミン（０．０５〜１．２％）；張度調節剤（ＮａＣｌ、マンニトール（１〜１０％）、グリセロール（０．２〜２．５％）；増量剤は、マンニトール（１〜１０％）、ショ糖、グリシン（０．１％〜２．５％）、トレハロース、ラクトース（０．１〜３．０％）である。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【００９８】
【化１６】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約４．４重量％または４．４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５）と；
（ｃ）組成物全体の約１．１重量％または１．１重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．６６重量％または０．６６重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、組成物のｐＨが約７．５である薬学的組成物を提供する。
【００９９】
さらなる実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１００】
【化１７】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．８８重量％または０．８８重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５）と；
（ｃ）組成物全体の約０．２２重量％または０．２２重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）組成物全体の約０．１２重量％または０．１２重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、組成物のｐＨが約７．５である薬学的組成物を提供する。
【０１０１】
中鎖トリグリセリドの例は、上述のとおりである。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、濾過滅菌、オートクレーブによる滅菌を含む種々の滅菌技術のいずれかによって滅菌されてもよい。一実施形態では、薬学的組成物は、例えば、孔径が０．０１〜約０．４５μｍ、例えば、０．２２μｍのフィルタを利用する濾過方法によって滅菌される。
【０１０３】
適切には、本発明の薬学的組成物は、５℃〜４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）で１〜６ヶ月間、典型的には３ヶ月間、化学的かつ物理的に安定である。
【０１０４】
別の局面では、本発明は、薬学的組成物を製造するプロセスを提供し、
（ａ）（ｉ）融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート、（ｉｉ）中鎖トリグリセリド、（ｉｉｉ）長鎖トリグリセリドを混合し、加熱し、組成物を作製する工程と；
（ｂ）この組成物に水を加え、マイクロエマルション組成物を作製する工程と；
（ｃ）このマイクロエマルション組成物に、式Ｉの化合物
【０１０５】
【化１８】
またはその薬学的に許容される塩を加える工程と；
（ｄ）少なくとも１種類のバッファを加え、ｐＨを約６．５〜約８に調整し、薬学的組成物を作製する工程とを含み、マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートが、薬学的組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在し、中鎖トリグリセリドが、薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量で存在し、長鎖トリグリセリドが、薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在し、薬学的組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が、約５〜１００：１〜５：１である。
【０１０６】
中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドの例および化合物１の濃度は、上述のとおりである。
【０１０７】
薬学的組成物を製造する本発明のプロセスの一例として、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５を６０℃〜６５℃、または約６５℃の温度で加熱することによってＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５を融解する。融解したＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドを、５０℃〜６５℃、または約６０℃で約５分間〜約１５分間混合し、組成物を作製する。次いで、注射用水を加え、マイクロエマルション組成物を作製した後、化合物１を加え、薬学的組成物を作製する。次いで、一塩基性／二塩基性リン酸ナトリウムを薬学的組成物に加える。薬学的組成物のｐＨを、例えば、水酸化ナトリウムを利用して７．５に調整し、組成物の張度を、張度剤（塩化ナトリウム）を用いて約２９０ｍＭに調節する。次いで、所望の容積になるまで水を加えた後、０．２２μＭフィルタによって組成物を濾過して滅菌する（以下の実施例５を参照）。
【０１０８】
化合物１を調製するプロセスは、実施例７２ａの調製法として‘３２０号特許に記載されており、市販の出発物質から１８段階の個々の工程で行われる（本明細書に参考として組み込まれる、’３２０号特許の第４３欄第５５行〜第４５欄第２０行、第７５欄第５５行〜第８０欄第２１行、第９０欄第３５行〜第６３行、第９８欄第１行〜第９９欄第２４行を参照。また、本明細書に参考として組み込まれる、ＷＯ２００８／１１８３３の実施例１〜６も参照）。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１１０】
【化１９】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）組成物全体の約０．８８重量％〜約５重量％の量のペグ化したヒドロキシステアレートとを含み、ペグ化したヒドロキシステアレートが、遊離ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を実質的に含まず、組成物のｐＨが、約６．５〜約８．０である薬学的組成物を提供する。用語「実質的に含まない」は、ペグ化したヒドロキシステアレートの組成物に含まれる遊離ＰＥＧが２％を超えないことを意味する。
【０１１１】
遊離ＰＥＧを実質的に含まないペグ化したヒドロキシステアレートを調製するために、ペグ化したヒドロキシステアレート（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）に含まれる遊離ＰＥＧを、当該技術分野で既知の技術によって、例えば、透析によって除去してもよい（以下の実施例５、リン酸緩衝化食塩水中で透析したＳｏｌｕｔｏｌの調製、および表９を参照）。
【０１１２】
本発明の薬学的組成物は、悪心および／または嘔吐の処置に有用である。したがって、別の局面では、本発明は、処置の必要な患者（例えば、ヒト、またはサルのような非ヒト霊長類、イヌまたはネコのようなコンパニオンアニマル）の悪心および／または嘔吐を処置する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の薬学的組成物を患者に注入することによって静脈内投与することを含み、この薬学的組成物を静脈内投与するときに、溶血は、最低限である。薬学的組成物は、化学療法を行った２４時間後〜数日後に経験するような、遅発性の嘔吐発生を処置するのに有用である。Ｇｏｎｚａｌｅｓら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．５（２００２）、ｐ．５３〜５８を参照。また、薬学的組成物は、化学療法、放射線、運動およびアルコール（例えば、エタノール）、高投薬量の経口抗生物質、ウイルス性または細菌性の胃腸炎によって誘発される急性の悪心および／または嘔吐を処置するのにも有用である。また、薬学的組成物は、少なくとも１種類の他の吐き気止め剤、例えば、デキサメタゾンまたはオンダンセトロンＨＣｌを含むように一緒に配合されていてもよい。また、本明細書の薬学的組成物は、医師によって処方されるように、このような他の悪心防止薬および／または吐き気止め剤および／または化学療法剤と組み合わせて与えられてもよい。
【０１１３】
薬学的組成物を、投与前に適切な水系希釈剤（例えば、通常の食塩水、デキストロース、デキストロース濾過水、マンニトール）を用いて希釈し、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５が組成物全体の約０．８８重量％〜約４．４重量％である中間組成物を得てもよい。
【０１１４】
本発明の薬学的組成物に利用される投薬計画は、処置の必要な患者の種、年齢、体重、性別、医学的状態、患者が経験している悪心および／または嘔吐の重篤度を含む種々の因子を考慮して選択される。通常の技術常識を有する医師は、悪心および／または嘔吐を予防するか、改善するか、または減らすのに有効な化合物１の量を簡単に決定し、処方することができる。例えば、式Ｉの化合物の成人の１日合計投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜９ｍｇ、または患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜３ｍｇである（７０ｋｇの患者で投薬量は２００ｍｇと推定される）。
【０１１５】
薬学的組成物は、１５〜９０分間、１５〜６０分間、または１５〜３０分間かけて注入することによって静脈内投与されてもよい。ある製剤では、組成物は、ボーラス注射によって投与されてもよい。
【０１１６】
別の局面では、本発明は、有効量の本発明の薬学的組成物を患者に注入することによって静脈内投与することを含む、式Ｉの化合物
【０１１７】
【化２０】
またはその薬学的に許容される塩を静脈内投与した後に患者（例えば、ヒト、または非ヒト霊長類、またはイヌもしくはネコのようなコンパニオンアニマルなどの哺乳動物）の溶血を最低限にする方法を提供する。
【０１１８】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む静脈内用製剤を用い、処置の必要な患者を処置する方法に関し、このような化合物の投薬範囲は１００〜２００ｍｇであり、製剤は、化学療法または放射線サイクルの前に１回だけ単回投薬するか、または、ＣＩＮＶ（化学療法によって誘発される悪心および嘔吐）、ＰＯＮＶ（術後の悪心および嘔吐）またはＲＩＮＶ（放射線によって誘発される悪心および嘔吐）を治療するための術前または術後に１回単回投与するように、患者に投与される。
【０１１９】
Ｓｏｌｕｔｏｌを含有する上述の製剤に加えて、本発明は、ボーラスおよびゆっくりとした注入による静脈内投与の両方に適したエマルション製剤にも関する。そのような製剤に有用な化合物は、式ＩおよびＩａの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２０】
中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドに基づき、さらなる賦形剤（例えば、卵レシチン）を含む非経口エマルションを配合した。これらの製剤のいくつかを卵ＰＣおよびＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓを用いて調製し、哺乳動物（ラット）にボーラス経路および注入経路で投与した場合に、優れた（例えば、溶血がほとんどないか、まったくない）製剤が得られた。好ましい製剤にマイクロ流体化を行い、液滴の粒径が小さく、粒度分布が比較的狭いエマルションが得られた（中位径が５００ｎｍ未満、Ｄ９０が約６００ｎｍ未満）。また、このような製剤は、１２１℃でオートクレーブによって滅菌した後も物理的に安定であった。
【０１２１】
したがって、別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１２２】
【化２１】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）リン脂質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１２４】
【化２２】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）長鎖脂肪酸および／または長鎖トリグリセリドとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１２６】
【化２３】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１２８】
【化２４】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）リン脂質とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１３０】
【化２５】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｃｌｙｃｅｒｉｄｅ）および／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）リン脂質と、
（ｄ）グリセリンとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１３２】
【化２６】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリド（ｔｉｒｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）と；
（ｃ）リン脂質と；
（ｄ）グリセリンと、
（ｅ）エタノールとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１３３】
好ましい実施形態では、含まれる油（例えば、成分ｂ）の重量パーセントは、組成物全体の重量を基準として、約１０％（ｗｔ／ｗｔ）である。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物
【０１３５】
【化２７】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）１０％の中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）１．２％のリン脂質と、
（ｄ）２．２５％のグリセリンとを含む薬学的組成物を提供する。
【０１３６】
本発明の別の実施形態では、本明細書に引用した有効量の１つ以上の製剤を、さらなる活性成分を投与する前または投与した後に（または一緒に同時に）別個の投薬で他の活性成分と組み合わせて用いてもよく、または、ＮＫ−１アンタゴニストをこのような他の活性成分と固定量で組み合わせた組み合わせ状態で用いてもよい。鬱病または不安神経症を処置するために、本発明の製剤を、１つ以上の選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）と組み合わせて投与してもよい。代表的なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。別の局面では、本発明は、化学療法を受けた数時間〜数日後に経験するような嘔吐または遅発性の嘔吐の発生を処置する方法に関する。本発明の静脈内用製剤を別の吐き気止め剤（例えば、セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、コルチコステロイドまたは置換ベンズアミド）を用い、化学療法、放射線、運動および／またはアルコール（エタノール）によって誘発される急性の嘔吐、術後の悪心および嘔吐を含む他の形態の嘔吐を処置してもよい。５−ＨＴ３アンタゴニストの例としては、パロノセトロン（ｐａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。適切なコルチコステロイドの例は、デキサメタゾンである。適切なベンズアミドの例は、メトクロプラミドである。好ましい組み合わせとしては、上述のいずれか２種の組み合わせ、または上述のいずれか１つとＮＫ−１静脈内用製剤の組み合わせ、（またはＮＫ−１静脈内用製剤内の）上述のいずれか１つの組み合わせが挙げられる。
【０１３７】
本発明は、式Ｉの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、催吐性の高い癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法に関する。
【０１３８】
本発明は、式Ｉの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法に関する。
【０１３９】
本発明は、式Ｉａの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、催吐性の高い癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法に関する。
【０１４０】
本発明は、式Ｉａの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法に関する。
【０１４１】
以下の実施例は、実施者に対するガイドとして記載されているが、本発明の範囲をいかなる様式にも限定することを意味していない。
【実施例】
【０１４２】
実施例１〜４は、化合物１の特定の静脈内用製剤の開発または他の溶血に関する研究を記載する。実施例５は、本発明の化合物１の静脈内マイクロエマルション（油を含むミセル）製剤の開発を記載する。実施例６は、さらなる製剤を提示する。実施例７は、ボーラス投与およびゆっくりとした注入による静脈内投与に適したエマルション製剤を記載する。実施例８は、プロドラッグの例を提示する。
【０１４３】
（実施例１．シクロデキストリン系および他の共溶媒系中の化合物１の溶解度評価）
１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体、オーバーランドパーク、カンザスのＣｙｄｅｘ Ｉｎｃ．から入手可能）中、およびプロピレングリコール：エタノール（ＰＧ：ＥｔＯＨ、４０％：１０％）共溶媒系中の化合物１の溶解度を、これらの溶媒系の中で化合物１の平衡溶解度を決定することによって評価した。化合物１の濃度を、実施例５に記載されているように、平衡溶解度を決定するために異なる時間点で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によってアッセイし、平衡溶解度は、溶解度が、時間がたっても一定の状態になったときに（感知できるほど変化しなくなったときに）得られた。化合物１の溶解度の最適値は、１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌを用いたときであることがわかった（データは示していない）。
【０１４４】
（実施例２．Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）および他の共溶媒系を含むＮＫ−１製剤をラットに静脈内投与する試験）
１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）およびＰＧ：ＥｔＯＨ ４０％：１０％共溶媒系をラットに静脈内投与した。
【０１４５】
ラットから取った尿サンプルについて、Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片（Ｎｏ．２１９０、Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．、エルクハート、ＩＮ）を用いて溶血を評価した。尿内の血の存在をＨｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片（Ｎｏ．２１９０、Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．、エルクハート、ＩＮ）を用いて検出した。Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片は、ヘモグロビンの過酸化物様活性を検出する。この試験片は、尿中に存在するヘモグロビンの量に依存して、黄色から暗緑色に変化する。Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）のスケールは、以下のとおりである。０＝陰性、１＝溶血の痕跡なし、３＝溶血の痕跡あり、４＝小＋、５＝中＋＋、６＝大＋＋＋。
【０１４６】
シクロデキストリン製剤および共溶媒製剤は、首尾よく化合物１の溶解度を高めているが、共溶媒製剤は、静脈内注入投与のときに、予測できないほどひどい溶血を引き起こした（Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）スケールでスケール６）。Ｃａｐｔｉｓｏｌ製剤を用いて１５分間かけてゆっくりと注入する経路は、溶血の発生率が低かった（表１）。
【０１４７】
【表１】
注入部位で化合物の局所的な遊離濃度が一時的に高いことが、溶血の主要因であるという仮説がたてられた。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の種々の濃度、容積、送達速度、またはバッファの添加を利用することによって、ボーラス投与中の溶血発生率を下げることができるかどうかをラットの実験によってさらに評価したが、うまくいかなかった。
【０１４８】
（実施例３．２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌを含む製剤をボーラス投与したときに、ラットで溶血の発生を評価する試験）
次いで、遊離化合物１の局所的な高濃度を低下させる目的で、（１）Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（マクロゴール１５−ヒドロキシステアレート、本明細書ではＳｏｌｕｔｏｌとも呼ばれる）を利用するミセルの疎水性コアに化合物１を組み込み、（２）Ｓｏｌｕｔｏｌに組み込まれた化合物１をボーラス経路によって注射し、（２）種々の時間間隔（１５〜６０分）で、溶血の発生を試験する（Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片を用いる）ことによって、雄および雌のラットで試験を行った。
【０１４９】
この試験は、雄雌両ラットで、溶血の発生が時間ととともに顕著に減ることが示されており（表２）、局所的な遊離化合物１の濃度が高いことが、静脈内投薬から最初の数分以内に起こる一過性の溶血の原因であるという結論に達した。
【０１５０】
【表２】
（実施例４．静脈内投与の種類を変えることによって、ラットの溶血の発生を評価する試験）
溶血の発生を減らすために、薬物の注入速度が溶血に影響を及ぼすかどうかを調べるための実験を含む戦略を使用した。この戦略は、注入およびボーラス経路の両方によって、化合物１をミセル溶液（ＨＳ Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）１５）でラットに投与する実験を含んでいた。ミセル溶液をボーラス経路で投与した場合、高い頻度で溶血の発生がみられ、一方、同じ投薬量を１５分かけてゆっくりと静脈内注入すると、溶血はみられなかった（表３）。
【０１５１】
【表３】
（実施例５．本発明の化合物１の静脈内マイクロエマルション製剤の開発）
（材料および方法）
（マイクロエマルション製剤を開発するための材料）
この試験で使用する材料を表４にまとめている。
【０１５２】
【表４−１】
（ラットの溶血試験）
この試験の方法論は、注入ポンプを用いて静脈内注入によって１５分間かけてそれぞれの製剤を（ラットの尾の静脈に）投与するか、またはシリンジを用いたボーラス経路によって、２分以内に製剤を投与することであった。６時間間隔でプールしておいた尿を集める方法を用いて遊離ヘモグロビンの存在について尿を調べた。６時間プールしておいた尿を集めるために、ラットに投薬し、代謝ケージに入れた。投薬から６時間後、二酸化炭素を過剰に吸入させることによってラットを安楽死させ、尿サンプルを集めた。各製剤について最低でも５被検体を試験し、比較例２に示されるようにＨｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片を用い、溶血について尿サンプルを分析した。
【０１５３】
１５分と１時間のサンプルの場合、ラットに投薬し、次いで、寝かせずにホームケージに戻した（個々に収容した）。ケージの中でラットが排尿したら、Ｈｅｍａｓｔｉｘ（登録商標）試薬片を用いて尿を分析し、血色素尿症の存在を見きわめた。ラットがケージ内で排尿しなかったが、安楽死させたときに排尿した場合には、安楽死チャンバ内の尿を分析した。
【０１５４】
（リン酸緩衝化食塩水／蒸留水中で透析Ｓｏｌｕｔｏｌの調製）
Ｓｏｌｕｔｏｌは、両親媒性分子であり、分子中に約３０％の遊離ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。透析試験の目的は、分子中の親水性部分を最低限にする／除外することであった。遊離ＰＥＧを含まないＳｏｌｕｔｏｌを得るために、５０ｍｌのプラセボ製剤（リン酸バッファ中、２０％のＳｏｌｕｔｏｌで構成される）を調製し、０．２２μｍフィルタによって濾過した。透析バッグをｐＨ７．０のリン酸バッファで濡らした。濡れたバッグの重量を記録した。次いで、透析したバッグを５０ｍｌの上のプラセボ製剤で満たし、このバッグに、ｐＨ７．０の７５０ｍｌ以上のリン酸バッファを入れ、撹拌棒を用いて媒体を撹拌した。透析バッグの外側にあるバッファを日に２回交換し、このプロセスを合計７２時間繰り返し、７２時間の間に合計で少なくとも６回交換した。７２時間たった後、透析したバッグの重量を、バッグの内側にあるプラセボ溶液とともに記録した。また、プラセボ製剤をＨＰＬＣによって分析し、溶液中のＰＥＧ濃度を確認した。
【０１５５】
（Ｓｏｌｕｔｏｌ中の遊離ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の含有量を決定するための分析試験方法）
Ｓｏｌｕｔｏｌ分子中の遊離ＰＥＧを試験するためのＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＣＩＳ Ｓｕｍ １５０×４．６ｍｍ
移動相Ａ：０．０２５％リン酸溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：３０℃ サンプル温度：２０℃ 注入容積：２０μｌ
流速：１ｍｌ／分 ＵＶ波長：１９０ｎｍ 実行時間：６０分
サンプル希釈剤：メタノール
【０１５６】
【表４−２】
（化合物１のマイクロエマルション製剤の調製方法）
以下は、化合物１のマイクロエマルション組成物を製造するプロセスである。マイクロエマルション製剤を製造する方法の模式的なフロー図を図１に示す。
（ｉ）空のガラスビーカーの重さを測る。
（ｉｉ）元々の容器で６５℃でほぼ１５分間かけてあらかじめ融解させておいたＳｏｌｕｔｏｌを、上のガラスビーカーに秤量して入れる。
（ｉｉｉ）上のビーカーに大豆油を秤量して入れる。
（ｉｖ）上のビーカーにＭｉｇｌｙｏｌを秤量して入れる。
（ｖ）撹拌棒を用い、約５分間かけて上の成分を十分に混合する。
（ｖｉ）上のビーカーの重さを測った後、上のビーカーに注射用水を加え、マイクロエマルションを作製した後、化合物１を入れ、混合する。
（ｖｉｉ）マイクロエマルション製剤を、磁気撹拌棒を用いて１５分間均一に混合する。
（ｖｉｉｉ）一塩基性および二塩基性のリン酸ナトリウムを秤量し、上の製剤に入れる。
（ｉｘ）製剤のｐＨを調べ、１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを７．５に調整する。
（ｘ）溶液の浸透圧を調べ、飽和食塩水（ＮａＣｌ）を用い、張度を約２９０ｍＭ±３０ｍＭに調節する。
（ｘｉ）生成物の最終的な容積になるまで、必要な水を加える。
（ｘｉｉ）層流フードで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｄｕｒａｐｏｒｅ−ＧＶフィルタを用い、０．２２ｕｍフィルタによって溶液を濾過する。
（ｘｉｉｉ）製剤を、最終用途のための１０または２０ｍｌのガラスバイアルに滅菌状態で密閉する。
【０１５７】
（式Ｉの化合物を含むサンプルを分析するための分析試験方法）
化合物１を分析するためのＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ （３）１５０×４．６ｍｍ ３μｍ
移動相Ａ：０．１％リン酸溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：３０℃ サンプル温度：５℃ 注入容積：１０μｌ
流速：１ｍｌ／分 ＵＶ波長：２１５ｎｍ 実行時間：６０分
サンプル希釈剤：メタノール
【０１５８】
【表４−３】
（Ａ．Ｓｏｌｕｔｏｌ 対 Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中の化合物１の溶解度評価）
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ中の化合物１の平衡溶解度曲線をｐＨの関数として構築した。図２に示されるように、化合物１の平衡溶解度は、１６％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）のシクロデキストリン製剤を用いて得られた６μｇ／ｍｌ未満（ｐＨ７．０で化合物１の水への溶解度と近い）と比較して、ｐＨ７．０、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ中でかなり高かった（約５０ｍｇ／ｍｌ）。したがって、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）系製剤と比較して、Ｓｏｌｕｔｏｌミセル製剤では、化合物１の溶解度が顕著に高まっていることは明らかであった。
【０１５９】
（Ｂ．化合物１を含むＳｏｌｕｔｏｌ製剤を静脈内投与したラットの溶血発生を評価）
２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌを含み、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌであり、ｐＨ８．０のミセル溶液を、化合物１の製剤のための出発点として用いた。製剤のｐＨは、化合物１のｐＫａである６．９よりも上になるように、製剤のｐＨとして８．０を選択し、その結果、化合物１は、イオン化せず、ミセルの疎水性コアの中に大部分が残るだろう。しかし、２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌを含むミセル製剤をラットで試験し、ｉｎ ｖｉｖｏできわめて予想できない結果が得られた。化合物１の全投薬範囲１０〜３０ｍｇ／ｋｇで、ボーラス注入によってラットに製剤を投与すると、重篤な溶血がみられた（表５）。
【０１６０】
【表５】
適切な大きさの針およびシリンジを用い、尾の静脈に１〜２分かけてゆっくりと手で、２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、１０ｍｇ／ｍＬ薬物、２０ｍＭ リン酸バッファ製剤を１回静脈内ボーラス投与した後の溶血結果。上の観察は、投薬から１５〜６０分後に行った。
【０１６１】
高濃度のＳｏｌｕｔｏｌは、ボーラス注射として投与した上のミセル製剤を用いた溶血活性の原因であるだろうという仮説をたてた。Ｓｏｌｕｔｏｌは、薬物分子の約７０％を構成する親油性部分（１２−ヒドロキシステアリン酸）と、遊離ＰＥＧの３０％を構成する親水性部分とを含む両親媒性薬物分子である。また、Ｓｏｌｕｔｏｌ分子中に遊離ＰＥＧが存在すると、最終的な親水性が高まり、親油性コアから水相への移動が促進され、薬物が赤血球細胞にさらされる頻度が増えるという仮説もたてた。
【０１６２】
製剤中のＳｏｌｕｔｏｌ含有量を減らし、それによって、分子中の遊離ＰＥＧ含有量を減らすことによって、上の仮説を調べた。Ｓｏｌｕｔｏｌ濃度を下げると、２２％Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤（注入による投薬２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて試験すると、１０ラットのうち６で溶血が発生していたが、７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を用いてもっと高投薬量の２５ｍｇ／ｋｇで試験すると、１０ラットのうち溶血の発生は０まで顕著に減った。６％ Ｓｏｌｕｔｏｌ濃度で、溶血の発生は、２個の別個の試験で、１／１０および２／１０まで顕著に低下した（表６）。最も低い濃度のＳｏｌｕｔｏｌでみられた溶血の発生は、バックグラウンドの発生に起因するものであり、ラットの溶血試験中にみられた変動であった。
【０１６３】
【表６】
上の仮説をさらに確認するために、Ｓｏｌｕｔｏｌ分子から透析によって遊離ＰＥＧを除去した。遊離ＰＥＧの含有量を８．５％から０％に減らすと、溶血の発生が顕著に減った。溶血の発生は、遊離ＰＥＧを８．５％含む１５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を投与したラットでは、発生率が１０／１０であったが、２％および０％の遊離ＰＥＧを含む６％および８％のＳｏｌｕｔｏｌの場合、それぞれ、１０ラットのうち１および１０ラットのうち２と低下した（表７）。
【０１６４】
【表７】
平衡溶解度曲線に基づき、化合物１を５０ｍｇ／ｍｌ溶解させることができる２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌの現行の鉛製剤より５分の１低い濃度で、化合物１を１０ｍｇ／ｍｌ溶解させ得ることがわかった。したがって、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ８．０である４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌのミセル製剤（２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌの５分の１の濃度）を、すべてのさらなる試験のための製剤として選んだ。しかし、この製剤を、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌ、投薬量が２０ｍｇ／ｋｇの状態でラットに用い、それぞれの群が１０ラットの２群で試験した２０ラットのうち、溶血発生が１４と高い溶血の発生がみられた（表８）。ｐＨ８．０の４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を繰り返し試験し、８被検体のうち７が溶血するという同様の結果が得られた（表８）。
【０１６５】
【表８】
（Ｃ．化合物１のマイクロエマルション製剤を静脈内投与されたラットの溶血発生評価）
高濃度での溶血の発生を防ぐためにミセル自体が制限されるので、油をミセルに入れ（マイクロエマルションを作製し）、疎水性コアの内側に薬物が保護され、トリグリセリドを含むことによってミセルの最終的な疎水性を高め、化合物１が赤血球細胞に分配されるのを遅らせた。トリグリセリドを含むと、短い寿命を有するその他の高度に動的な構造であるミセルの寿命を延ばすのに役立つだろうという仮説が得られた。ミセルは、個々の界面活性剤分子／モノマーを用いて平衡状態であり、塊とミセルとの間で一定量が交換され、さらに、ミセル自体が連続的な崩壊および再整列を受ける。
【０１６６】
種々の短鎖、中鎖、長鎖トリグリセリドを、カプリオール、トウモロコシ油、大豆油、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（本明細書でＭｉｇｌｙｏｌとも呼ばれる）を含むミセルに入れ、油保持量が高い物理的に安定なマイクロエマルション製剤を得た。２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ濃度で、最も油の量が多いのは、中鎖トリグリセリド、Ｍｉｇｌｙｏｌを入れたものであろう。製剤の物理的安定性を損なうことなく、この中鎖トリグリセリドを５％も多く２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ溶液に入れることができる。
【０１６７】
したがって、１０ｍｇ／ｍｌの化合物１、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、４．４％ Ｍｉｇｌｙｏｌを含む製剤を、投薬量２０ｍｇ／ｋｇの化合物１を注入することによって、ラットで溶血を試験した。この製剤は、試験した８匹のラットでまったく溶血が発生しなかった。この結果は、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌで、ＳｏｌｕｔｏｌおよびＭＣＴの濃度を４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌおよび１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌまで減らすと、試験した８被検体で、溶血の発生は、同様にたった１であった（表９）。
【０１６８】
【表９】
油を増やした製剤を用いて得られた正の結果を確認するために、溶血の発生について、これらの製剤を別個の試験で、ラットで再び試験した。驚くべきことに、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、４．４％ Ｍｉｇｌｙｏｌの製剤は、この時点で、試験した８被検体で４例が溶血し、高い溶血発生率であった。しかし、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌおよび１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌを用いた結果は、以前の結果と匹敵するものであり、この製剤を投与した７被検体で溶血はたった１例であった（表１０）。
【０１６９】
上の製剤を用いて観察した溶血発生を減らすために、ミセル中の油保持量をさらに増やすために、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）を含むようにさらに改変し、薬物保持量を増やすために疎水性がさらに大きくなった。Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤、Ｍｉｇｌｙｏｌ製剤の油保持量を増やすために、大豆油、長鎖トリグリセリドを使用した。２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌおよび５％ Ｍｉｇｌｙｏｌに含まれていてもよい大豆油の最大量は、ほぼ３％であった。また、おそらく長鎖炭化水素鎖を、中鎖トリグリセリド、Ｍｉｇｌｙｏｌに含ませ、さらに圧縮した構造を形成することによってミセル構造を再配置することによって、大豆油は、上の製剤の物理的な安定性を高めるのにも役立つ。
【０１７０】
その結果は、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌであり、大豆油を含まない同様の製剤と、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、４．４％ Ｍｉｇｌｙｏｌ、３％大豆油とでまったく差がなかった。上の製剤は、この製剤を用いて試験した８匹のラットのうち、５例が溶血した。これとは対照的に、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ、０．６６％大豆油は、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌであり、８被検体で試験した場合に、完全にきれいな結果が得られた（表１０）。しかし、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、４．４％ Ｍｙｇｌｙｏｌ、１．５％ビタミンＥは、化合物１が１０ｍｇ／ｍｌであり、投薬量２０ｍｇ／ｋｇを注入によって８被検体に試験すると、溶血は生じなかった（表１０）。
【０１７１】
上の試験から誘導される結論は、（ａ）Ｓｏｌｕｔｏｌの割合が低いと、良好な結果が得られ、そのため、Ｓｏｌｕｔｏｌ分子中の遊離ＰＥＧの割合が少なくなり、（ｂ）油を含むと、ミセルコア中の薬物保持量が高まり、単純なミセル溶液と比較した場合、溶血の発生が減るという観点で良好な結果が得られ、（ｃ）Ｓｏｌｕｔｏｌの割合が高いと、２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、Ｍｉｇｌｙｏｌを単独で含む場合、Ｍｉｇｌｙｏｌおよび大豆油の組み合わせを含む場合、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌを上の油と組み合わせた場合と比較して、油が存在した状態でさえ、もっとさまざまな結果が得られた。油を加えると、ある程度Ｓｏｌｕｔｏｌの割合が多い製剤も明らかに改良される（例えば、ビタミンＥを含むもの）。
【０１７２】
【表１０】
したがって、化合物１の油の量を増やした静脈内用製剤を用いると、溶血しないという結果の推定を合理的なレベルの確信にまで高めるために、鉛製剤の選択を助けるために３種類の基準を示した。
【０１７３】
（ａ）信頼性を試験／再試験すること（製剤は、２回以上の試験で優れた結果を得ることができなければならない）
（ｂ）バッチ間で一致した性能を有すること（製剤は、２回以上のバッチで優れた結果を得ることができなければならない）
（ｃ）耐久性が高くなければならない（製剤は、少なくともｎ＝１０の被検体で優れた結果を得ることができなければならない）
上のガイドラインに基づいて試験した製剤は、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌおよび０．６６％大豆油、２ｍｇ／ｍｌの化合物１、ｐＨ８．０で０．８８％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、０．２％ Ｍｉｇｌｙｏｌおよび０．１２％大豆油を含んでいた。Ｓｏｌｕｔｏｌの濃度を、上の場合で４．４％から０．８８％まで５分の１に減らすと、溶血が発生する機会がさらに減り、以前のデータによって確認されるように、Ｓｏｌｕｔｏｌの濃度が低い状態でもっと一致する再現性のある結果が得られた。
【０１７４】
【表１１】
化合物１が２ｍｇ／ｍｌであり、４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、１．１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ、０．６６％大豆油を注入によって投与し、この製剤を用いて試験した５９匹のラットのうち、ほんの３例で溶血が生じた。この試験は、（ａ）３箇所の異なる部位で行われた４種類の別個の試験から得られた結果、（ｂ）少なくとも４種類の異なるバッチを用いて行われて得られた結果、（ｃ）このような１つの試験で２０匹のラット（ｎ＝２０）による多数の被検体で行って得られた結果を含んでいた（表１１）。したがって、この製剤は、上の基準（ａ〜ｃ）をうまく満たしている。
【０１７５】
この結果は、２ｍｇ／ｍｌの化合物１を含み、ｐＨ８．０の０．８８％ Ｓｏｌｕｔｏｌ、０．２％ Ｍｙｇｌｙｏｌ、０．１２％大豆油製剤を用いた結果よりもわずかに良い結果であり、この製剤を摂取した５０匹のラットのうち、溶血はたった１例であった。さらに、これらの結果は、（ａ）３種類の別個の試験から得られたデータ、（ｂ）３種類の異なるバッチを用いて行って得られたデータ、（ｃ）このような２つの試験で多数のラット（ｎ＝２０）に行って得られたデータを含んでいた（表１２）。
【０１７６】
【表１２】
（Ｄ．化合物１のマイクロエマルション製剤を静脈内投与したサルの溶血発生評価）
油を含む１．５％、３．５％、５．０％の濃度のＳｏｌｕｔｏｌを含む製剤（Ｓｏｌｕｔｏｌ：Ｍｉｇｌｙｏｌ：大豆油を６．６７：１．６７：１で）のｐＨ７．５（製剤の化学安定性およびイオン化した化合物１（ｐＫａ ６．９）のフラクションを減らすためにｐＨ７．５を選んだ）製剤、赤血球細胞に対して利用可能）を３匹のサルで試験し、溶血の発生を観察した。１．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤によって、試験した３匹のサルのうち、１匹で溶血がみられた。溶血に対して試験陽性であったサルは、溶血の重篤度という観点で、６までのスケールで＋１のランクであった。同様に、２．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌも、この製剤を摂取した３匹のサルのうち、１匹で溶血が見られた（溶血が陽性であった試験サルの重篤度は＋２）（表１８）。しかし、５．０％ Ｓｏｌｕｔｏｌは、この製剤を投与した３匹のサルすべてで溶血が発生せず、優れた結果が得られた（表１３）。
【０１７７】
【表１３】
（実施例６−さらなる製剤を用いた試験）
表１４は、すでに述べたＳｏｌｕｔｏｌ、共溶媒、シクロデキストリン製剤に加えて、溶血の結果を得るために調製し、試験した他の製剤のリストを提供する。
【０１７８】
【表１４】
それに加えて、以下に示すように複数の他の／同一の製剤を調製し、試験した。それぞれの場合に、薬物化合物１は、ＨＣｌ一水和物の塩の形態であった。
【０１７９】
製剤１：
化合物１＋シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）；
送達方法（合計１日投薬量）（投薬容積）（投薬濃度）−溶血の結果
ボーラス（ＴＤＤ ５ｍｇ／ｋｇ）（ＤＶ ５ｍＬ／ｋｇ）（ＤＣ １ｍｇ／ｍＬ）−５／５
ゆっくりとした注入（ＴＤＤ １０ｍｇ／ｋｇ）（ＤＶ １０ｍＬ／ｋｇ）（１ｍｇ／ｍＬ）−１／５ 。
【０１８０】
製剤２：
化合物１＋共溶媒（ＰＥＧ／ＥｔＯＨ）
Ｂ−
ＳＩ（ＴＤＤ ２．５ｍｇ／ｋｇ）（１．５ｍＬ／ｋｇ）（１．５ｍｇ／ｍＬ）−３／５ 。
【０１８１】
製剤３：
化合物１＋ポリエチレングリコール−６６０−
ヒドロキシステアレート、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５（２２％）、２０ｍＭ リン酸バッファ；ｐＨ ７ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５はミセルを形成する
１０ｍｇ／ｍＬ薬物；１０、２０、３０ｍｇ／雄の溶血ｋｇ；ゆっくりとしたボーラス注入の初期段階では、もっと頻繁にみられる。
【０１８２】
製剤４：
ボーラスまたは注入の投薬量（ｍｇ／ｋｇ） 投薬容積（ｍＬ／ｋｇ） 投薬濃度（ｍｇ／ｍＬ） 発生＋ｈｂ−ｕｒｉａ／ ｓｅｘ
７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｉ ２５ ５ ５ ０ ／ １０ Ｍ
７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｂ ２５ ５ ５ ５ ／ ５ Ｍ 。
【０１８３】
以下の配合物の場合、この投薬量を１５分間かけてラットの尾の静脈に注入により投与した。表１４のいくつかの製剤のデータを、以下のように製剤５〜１０で繰り返す。このデータは、投薬量（ｍｇ／ｋｇ）；投薬容積（ｍｌ／ｋｇ）；投薬濃度（ｍｇ／ｍｌ）、溶血の発生としてあらわされる。
【０１８４】
製剤５：１０ｍｌ イントラリピッド（２０％大豆油、１．２％卵リン脂質、２．２５％グリセロール）；１００ｕｌ ＮＫ−１／エタノール １ｍｇ／ｍＬ；８０ｕｌ ０．１Ｎ ＮａＯＨ、ｐＨ ６．０７
Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ ５ ５ １ ０／２
（エマルション） 。
【０１８５】
製剤６：（イントラリピッドと同様）
エマルション ５ ５ １ ０／４ 。
【０１８６】
製剤７：１０ｍｌ ＨＡＳ（２０％）；１００ｕｌ ＮＫ−１／エタノール溶液（１ｍｇ／ｍｌ） ｐＨ６．６６
ＨＳＡ ５ ５ １ ０／２ 。
【０１８７】
製剤８：４５ｇ ｓｏｌｕｔｏｌ １５ ＨＳ；１５ｇ プロピレングリコール、２５０ｍｇ ＮＫ−１；２ｇｍ ＮＫ−１ Ｓｏｌｕｔｏｌ溶液で希釈した８ｇｒ ＰＢＳ（１×）、ｐＨ６．５、またはＳｏｌｕｔｏｌ：ＰＧ（３：１ｗ／ｗ）中、５０ｍｇ／ｍｌの薬物を、使用前に１または５ｍｇ／薬物ｍｌになるように食塩水で希釈した。
ミセル ７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ
５ ５ １ ０／５
２５ ５ ５ ０／５
ミセル＝直径２５ｎｍ未満 。
【０１８８】
製剤 ９：
ナノサイズ
５ ５ １ ０／５ 。
【０１８９】
製剤１０
２２％ Ｓｏｌｕｔｏｌ；ｐＨ ７；リン酸バッファ１０ｍｇ／ｍＬ ラットの尾の静脈にゆっくりとしたボーラスのときの溶血。
【０１９０】
製剤１１
６％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ２０ ７ ２．８６ １／１０
２０ ７ ２．８６ ２／１０ 。
【０１９１】
製剤１２
７．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ５ ５ １ ０／５
２５ ５ ５ ０／５ 。
【０１９２】
製剤１３
１５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ２５ ２．５ １０ １／５
１１−１３−１５分かけて尾の静脈にゆっくりとした注入 。
【０１９３】
製剤１４
８．５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ；０％ ＰＥＧ（除去した）
２０ ２ １０ ２／１０ 。
【０１９４】
製剤１５
６％ Ｓｏｌｕｔｏｌ； ２％ ＰＥＧ
２０ ７ ２．８６ １／１０ 。
【０１９５】
製剤１６＊
油を増やしたミセル（Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５＋Ｍｉｇｌｙｏｌ Ｈ１２Ｎ（中鎖トリグリセリド油）／大豆油）
大豆油トリグリセリド中の主要な不飽和脂肪酸は、７％ α−リノレン酸（Ｃ−１８：３）；５１％ リノール酸（Ｃ−１８：２）；２３％ オレイン酸（Ｃ−１８：１）である。また、飽和脂肪酸４％ステアリン酸および１０％パルミチン酸も含む。
４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ（１．４５％遊離ＰＥＧ）／１．１％Ｍｉｇｌｙｏｌ（ｐＨ８）
２０ ２ １０ １／８
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ （６．６％ 遊離ＰＥＧ）／５％ Ｍｉｇｌｙｏｌ （ｐＨ８）
２０ ２ １０ ０／８ 。
【０１９６】
製剤１７
４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ （ｐＨ８）
２０ ２ １０ １／７（１＝痕跡量） 。
【０１９７】
製剤１８
４．４％ ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／．６６％ 大豆油 （ｐＨ８）
２０ ２ １０ ０／８ 。
【０１９８】
製剤１９
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／５％ Ｍｉｇｌｙｏｌ （ｐＨ８）
２０ ２ １０ ４／８ （３＋，３＋， 痕跡量 痕跡量） 。
【０１９９】
製剤２０
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／５％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／３％大豆（ｐＨ８）
２０ ２ １０ ５／８ （１＋，２＋，３＋，１＋，痕跡量）。
【０２００】
製剤２１
２０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／５％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／１．５％α−トコフェロール（ｐＨ８）
２０ ２ １０ ０／８ 。
【０２０１】
製剤２１Ａ
４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／１．５％α−トコフェロール
２０ １０ ２ ２／１０ 。
【０２０２】
製剤２１Ｂ
４．４％ ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／１．５％α−トコフェロール／．６％ 大豆油
２０ １０ ２ ０／８ 。
【０２０３】
製剤２２
化合物１ ２ｍｇ／ｍＬ ．８８％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／．２％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／．１２％大豆１５分注入
２０ １０ ２ ０／８
２０ １０ ２ ０／２
２０ １０ ２ １／２０
１０ ５ ２ ０／２０ 。
【０２０４】
製剤２３
化合物１ ２ｍｇ／ｍＬ ４．４％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／１％ Ｍｉｇｌｙｏｌ／．６％大豆Ｐｈ ７．５、１５分注入
２０ ２ １０ ０／８
２０ １０ ２ １／７
１０ ５ ２ ０／１０
２０ １０ ２ １／６
１０ ５ ２ １／２０ 。
【０２０５】
製剤２４〜２６：
−Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０ １．２５％；投薬量−２０ｍｇ／ｋｇ；薬物濃度−２ｍｇ／ｍｌ；溶血−０／８；１５分注入
−Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ １．２５％；投薬量−２０ｍｇ／ｋｇ；薬物濃度−２ｍｇ／ｍｌ；溶血−１／６；１５分かけてゆっくりと注入
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ ６％；投薬量−２０ｍｇ／ｋｇ；薬物濃度−２ｍｇ／ｍｌ；溶血−４／４；ボーラスモードの投与 。
【０２０６】
製剤２７（混合ミセル）：
９６０μｌ ＰＯＰＣ／エタノール混合物（２４０ｍｇ ＰＯＰＣ）
２００ｍｇ Ｎａ−グリコール酸
１５ｍｇ 化合物１（ＨＣｌ一水和物）
３ｍｌ ＰＢＳ（１×）
目標濃度：５ｍｇ／ｍＬ
ｐＨ：６．６ 。
【０２０７】
希釈する前に十分に振り混ぜる。ストック溶液を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて望ましい濃度に希釈する。希釈してから２時間以内に注射を終えるべきである。
ＰＯＰＣ：パルミチン酸およびオレイン酸ホスファチジルコリン
注釈−この製剤は、５ｍｇ／ｋｇを１５分かけてゆっくりと注入する経路（５ｍｌ／ｋｇ、投薬濃度が１ｍｇ／ｍＬ）では、溶血の発生率が高かった。さらなる情報がないので、この製剤は、利用する特定の投与経路で、静脈内用製剤として適していない。もっと長い時間をかけた注入では適切な場合もあり、および／または溶血を最低限にする必要がある場合もある。
【０２０８】
製剤２８
６．７％ Ｓｏｌｕｔｏｌおよび１３．３％ Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ Ｄｒｕｇ ２ｍｇ／ｍＬ 。
【０２０９】
好ましい実施形態では、化合物１の製剤を、１５〜３０分間かけて静脈注入によって投与し、１００ｍｇ／瓶を有する瓶中に、薬物濃度が２ｍｇ／ｍＬの５０ｍＬ溶液を含む状態で存在していてもよい。投薬量および容積を、さらなる目的の投薬量（例えば、１００〜２００ｍｇの目的投薬量）になるように調節してもよい。
【０２１０】
化合物１のある特定の利点は、半減期（Ｔ１／２）が１８０時間であることであり、このことは、ＣＩＮＶを処置する処置サイクル計画ごとに１投薬量を投薬するのに特に便利であり、投薬量が５〜２００ｍｇの範囲のときのＴ１／２は、異なる投薬量での時間あたりのａｐｉ（ｎｇ／ｍＬ）としてあらわされ、直接投与したときの時間点でのｎｇ／ｍｌは、８５０ｎｇ／ｍＬ（２００ｍｇ）；４３０ｎｇ／ｍＬ（１００ｍｇ）；２８０ｎｇ／ｍＬ（５０ｍｇ）であり、投与からほぼ１８０時間の時点で、全投薬量について濃度が半分になった。
【０２１１】
静脈内用製剤を、２ｍｇ／ｍＬになるようにあらかじめ混合しておいてもよく、または、希釈するための濃縮物であってもよい（２ｍｇ／ｍＬに希釈するための１０ｍｇ／ｍＬおよび２０ｍｇ／ｍＬの強度）。
【０２１２】
Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）製剤は、１０ｍｌのＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）（２０％）（２０％大豆油、１．２％卵の黄身のリン脂質、２．２５％グリセリン、注射用水）；１００ｕｌの化合物１／エタノール溶液（１ｍｇ／ｍｌ）；８０ｕｌの０．１Ｎ ＮａＯＨを含んでおり、ｐＨが６．０７となった。Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ製剤は、エマルションである。
【０２１３】
エマルション製剤（製剤６）は、パルミトイル−オレオイル−ホスホチジルコリン（ＰＯＰＣ）、オレイン酸、グリセロール、Ｔｗｅｅｎ ８０で構成されていた。
【０２１４】
ミセルの粒径は、典型的には、１００ｎｍ未満であり、１５〜１００ｎｍの範囲内にある。ミセル製剤は、４５ｇ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ；１５ｇ プロピレングリコール；２５０ｍｇ 化合物１（結晶塩酸塩一水和物として）；２ｇ 化合物１で希釈した８ｇ ＰＢＳ（１×）、Ｓｏｌｕｔｏｌ １５Ｓ、プロピレングリコール溶液；１０ｍｇ／ｍＬに対し、ｐＨ６．５であり、使用前に希釈するか、またはＳｏｌｕｔｏｌ：ＰＧ（３：１、ｗ：ｗ）中に薬物を含む５０ｍｇ／ｍＬ溶液として調製し、使用前に食塩水を用いて１ｍｇ／ｍｌまたは５ｍｇ／ｍｌに希釈した。
【０２１５】
ＨＳＡ製剤は、１０ｍｌ ＨＳＡ ２０％；１００ｕｌ 化合物１／エタノール溶液（１ｍｇ／ｍｌ）；ｐＨ ６．６６であった。
【０２１６】
（実施例７−ボーラス投与およびゆっくりとした注入による投与に適したエマルション製剤）
中鎖および長鎖のトリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｅｒｃｉｄｅ）に基づき、乳化剤（例えば、卵レシチンおよびオレイン酸ナトリウム）を適切に使用した非経口エマルション製剤も配合した。以下に引用されるような製剤のいくつかは、ボーラス経路およびゆっくりとした注入によって投与した場合、いずれも優れた結果が得られた。それに加えて、エマルションによって、非常に高い投薬量である３０ｍｇ／ｋｇの場合であっても溶血が低減した。製剤に、液滴の大きさが小さく、粒度分布が狭い（ｐｓｄ）エマルションを得るように処理条件が最適化されたマイクロ流体化を行った。全製剤を、Ｈ３０Ｚ（２００ミクロン）相互作用チャンバを用い、２０００ｐｓｉで処理し、中位径が５００ｎｍ、およびＤ９０が６００ｎｍ未満の液滴が生成した。また、特定の製剤は、オートクレーブによって、１２１℃で２０分間のサイクルで１回滅菌した後でも物理的に安定であることがわかった。このような製剤は、滅菌プロセスの後でも、液滴の大きさが検知できるほど増大していなかった。したがって、化合物１を含む物理的に安定な製剤（配合されると、結晶性の塩酸塩一水和物の形態である）は、ボーラス投与にもゆっくりとした注入による静脈内投与にも適しており、試験した動物で溶血は生じなかった。
【０２１７】
以下に記載するエマルション製剤は、疎水性コア中の薬物の保持率が高く、ミセル製剤と比較して液滴が大きく、油の液滴からＲＢＣに薬物が移動／分配していくのが遅くなり、天然に存在する脂質を乳化剤として利用することによって、配合の柔軟性が増し、それによって、例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ中に存在する遊離ポリエチレングリコールを避けることができ、したがって、疎水性環境からＲＢＣへの薬物の移動をさらに防ぐという利点がある。非経口エマルションを用い、水溶性が低い薬物（典型的には、水溶液中の小さな油液滴を構成する）を運ぶ。好ましい乳化剤は、非経口投与に用いるのに安全であると考えられる乳化剤から選択される。本発明の製剤では、レシチンが好ましい乳化剤である。精製卵レシチンが最も好ましい。例えば、オレイン酸またはオレイン酸ナトリウムのようなさらなる安定化剤を加えてもよい。また、中鎖（Ｍｙｇｌｙｏｌ）トリグリセリドおよび長鎖（大豆油）トリグリセリドを加えてもよい。卵ホスファチジルコリンや、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ ８０（７７．７％ ＰＣ、７．８％ ＰＥ、２．５％ ＬＰＣ、３．０％ ＳＰＭ）（ＰＣ＝ホスファチジルコリン；ＰＥ＝ホスファチジルエタノールアミン；ＬＰＣ＝ｌｙｓｏ−ＰＣ；ＳＰＭ＝スフィンゴミエリン）またはＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓを安定化剤として使用してもよい。グリセリンを張度調節剤として用いてもよく、エタノールを、レシチンおよび薬物（式Ｉの化合物またはその塩−例えば、化合物１）のための共溶媒／溶解剤として用いてもよい。
【０２１８】
この実施例で使用する以下の材料を表１５にまとめている。
【０２１９】
【表１５】
（動物での溶血試験）
この実施例の方法論は、注入ポンプを用いて静脈内注入することによって、１５分かけてそれぞれの製剤を投与するか、または、シリンジを用い、製剤をラットの尾の静脈に送達してボーラス注射することによって、製剤を２分以内に投与することであった。プールしておいた尿を集める方法を用い、６時間間隔で遊離ヘモグロビンの存在について試験紙によって尿を試験した。各製剤について最小で４被検体を試験し、このような動物の溶血の頻度を観察した。
【０２２０】
（未処理エマルション製剤の調製）
エマルションを調製する一般的な手順は、以下のとおりであった（図３）。
（１）必要量のＭｙｇｌｙｏｌおよび大豆油をビーカーに秤量し、
（２）上のあらかじめ混合したものを５分間均質化し、２成分をブレンドし、混合し、
（３）上のビーカーに必要量のＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０（登録商標）／Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓを加え、
（４）２００〜２５０ｍｃｇ／ｍｌの化合物１を塩酸塩一水和物として含む必要量のエタノールを加え、
（５）必要量の滅菌水を別個のビーカーに秤量し、
（６）上の水相に所定量のグリセリンを加え、２〜３分間混合し、
（７）式中に存在する場合、この水相に所定量のオレイン酸ナトリウムを加え、
（８）油相と水相とを約６５〜７０℃で１５〜２０分間、別個に加熱し、
（９）油相に、滅菌水を用いて最終容積にするのに適切な量の水相を加え、この分散物を約１〜２分間均質化し、
（１０）この分散物を室温まで冷却してからバイアルに充填する。
【０２２１】
（マイクロ流体化を用いて処理したエマルション製剤の調製）
上述の未処理のエマルションまたは本発明の範囲の未処理のエマルションを、次いで、マイクロフルイダイザーに通し、液滴の粒度分布が狭い、安定性の増したエマルションを得てもよい。マイクロ流体化プロセスは、生成物流に対し、一定速度で生成物に望ましい圧力を供給するように設計されたマイクロフルイダイザーの使用を含む。その結果、生成物流は、正確に設計された所定の形状を有する微細チャネル（相互作用チャンバ）を高速で通るように加速され、生成物流に、任意の他の従来方法よりもかなり高いせん断速度を作り出す。これにより、液滴が小さな粒径に破壊され、物理的安定性を高めるために、もっと均一で、液滴の粒度分布が狭い製剤が得られる。
【０２２２】
（マイクロフルイダイザーを用いる、製剤の処理／特性決定のための手順）
４，１００〜１０，０００ｐｓｉの圧力範囲でＦ２０Ｙ（７５ミクロン）相互作用チャンバ、または２０００〜５０００ｐｓｉの圧力範囲でＨ３０Ｚ（２００ミクロン）のいずれかを用い、コロイドエマルションを処理した。通過させる数は、１〜３回の範囲であった。相互作用チャンバを囲む水浴を用い、マイクロ流体化工程中に生成物の温度が上がるのを防いだ。分析は、光学顕微鏡および粒径分析機の使用を含んでいた。処理後に集めた各サンプルについて、画像を撮った。未処理サンプルと、マイクロ流体化の各サイクル終了時に粒径分析を行った。
【０２２３】
（蒸気による滅菌）
ガラスバイアルに製剤を充填し、密閉し、１２１℃で２０分かけて１回最終滅菌するために、オートクレーブに入れた。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ−ＺＳを用いて粒径を測定し、滅菌プロセス後の液滴の粒度分布の変化を観察した。この装置は、動的光散乱の原理に基づいて動く。
【０２２４】
（製剤および結果）
卵ＰＣと、中鎖トリグリセリドおよび長鎖トリグリセリドの組み合わせとを用い、２種類のエマルション製剤を配合した。このエマルション製剤は、それぞれ４匹および６匹のラットに注入およびボーラス投与したときに、溶血を引き起こさなかった（表１６）。しかし、これらの特定の製剤は、十分な分散のためにせん断力を与えて振り混ぜなければ、２４時間を超える安定性はなかった。
【０２２５】
【表１６】
ラットでさらに試験するために、２０％ ｗ／ｗの油を含むエマルション製剤を配合し、乳化剤としてＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓを用い、物理的に安定化させた。疎水性コア内に化合物１を保持するために、油の含有量が多いことが望ましかった。Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓは、ホスホチジエタノールアミン（ＰＥ）の含有量が大きく、アニオン性乳化剤として作用する。この製品は、Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ（ルートウィヒスハーフェン、ドイツ）から市販されている。Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０Ｓ中のＰＥ含有量は、約２０％であり、一方、卵ホスファチジルコリンは、約８０％のこの基質から構成されている。これらの製剤について、ボーラスおよび注入によって、化合物１の投薬量２０ｍｇ／ｋｇで試験した。溶血の発生率は、表１７からわかるように、この油保持量で高かった。
【０２２６】
【表１７】
製剤中の油の保持量を２０％から１０％に減らすと、ボーラス経路でも、ゆっくりとした注入経路でも、優れた溶血結果が得られた（表１８）。
【０２２７】
【表１８】
したがって、好ましいエマルション製剤は、保持量が１０％の油を含んでいた。オレイン酸ナトリウムをさらなる成分として加えたが、すべての送達経路で、好ましい溶血結果は得られなかった（表１９）。
【０２２８】
【表１９】
オレイン酸ナトリウムを含まず、高濃度の薬物（３０ｍｇ／ｋｇ）を含む製剤も試験した（表２０）。
【０２２９】
【表２０】
以下に列挙した５種類のエマルション製剤を、マイクロ流体化技術を用いて処理した。これらの製剤を処理した後に得られる最終粒径（Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０）を、含まれる通過回数、液体を相互作用チャンバに強制的に通すために用いられる圧力、使用される相互作用チャンバの種類とともに、表２１に一覧にしている。
【０２３０】
【表２１−１】
【０２３１】
【表２１−２】
ＩＮＦＷＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％ｉｎｆと同じ製剤組成物である。
ＩＮＦＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％ＳＯｉｎｆと同じ製剤組成を有する。
ＢＯＬ１０ＷＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％と同じ製剤組成を有する。
ＢＯＬ１０ＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％ＳＯｂｏｌと同じ製剤組成を有する。
ＢＯＬ１５ＳＯは、バッチ番号８５２６６−Ｍ／Ｌ１０％ｂｏｌ３と同じ製剤組成を有する。
【０２３２】
処理した全製剤で、狭く、もっと均一な粒度分布（ｐｓｄ）が得られた。図４からわかるように、ＢＯＬ１５ＳＯのｐｓｄ曲線は、未処理製剤と比較して、２，０００ｐｓｉの圧力で未処理製剤を３回通したマイクロ流体化の後に、顕著に左側にシフトしていた。未処理ＢＯＬ１５ＳＯのＤ５０およびＤ９０の値は、それぞれ、４．５０５ｕｍおよび１０．７４５ｕｍであり、Ｈ３０Ｚ（２００ミクロン）相互作用チャンバを用い、２０００ｐｓｉの圧力で製剤を３回通した後、それぞれ、４１０ｎｍおよび５６９ｎｍにシフトしていた。顕微鏡画像から、製剤をマイクロ流体化に２０００ｐｓｉで１回通した場合と比較して、２０００ｐｓｉで３回通した後に得られた油液滴のｐｓｄが均一であることを確認している（図７）。
【０２３３】
図７は、マイクロ流体化中のＢＯＬ１５ＳＯ製剤およびＩＮＦＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像を示す。光学顕微鏡は、ＢＯＬ １５ＳＯ製剤（上の２つの画像）およびＩＮＦＷＳＯ製剤（下の４つの画像）に行ったマイクロ流体化のサイクル数の影響を明確に示している。右側の画像は、非常に大きな油の球がないことが観察され、もっと均一で狭い粒度分布を有する。
【０２３４】
ＩＮＦＷＳＯに関し、同様の観察を行った。Ｄ５０およびＤ９０の値は、未処理製剤の場合の２．６４３ｕｍおよび４．８４８ｕｍから、Ｈ３０Ｚ相互作用チャンバを用いて２，０００ｐｓｉで３回通すと、４４２ｎｍおよび５７８ｎｍに変化した。ｐｓｄ曲線は、さらに左側にシフトし、Ｄ５０およびＤ９０の値を、７５ミクロンの微細な孔チャネルを備えるＦ２０Ｙ相互作用チャンバを用い、４，１００ｐｓｉの圧力で製剤を３回通した後にそれぞれ３１８ｎｍおよび４３７ｎｍで記録した（図５）。２０００および４，１００ｐｓｉで１回通した後の処理製剤の顕微鏡画像は、大きな油の球がみられ、ｐｓｄが不均一であり、製剤をさらに処理した後には、明らかにもっと均一になった（図７）。
【０２３５】
ＢＯＬ１０ＷＳＯは、マイクロ流体化の後に顕著に左側にシフトした油液滴のｐｓｄに関する曲線をもち、処理したときに同様の結果が得られた。Ｄ５０およびＤ９０の値を、７５ミクロンの微細な孔チャネルを備えるＨ３０Ｚ相互作用チャンバを用い、２，０００ｐｓｉの圧力でこれらのエマルションを３サイクル処理し、それぞれ４２２ｕｍおよび５９５ｕｍで記録し、これをＤ５０およびＤ９０の値が３．８９２ｕｍおよび６．８７３ｕｍである未処理製剤と比較した。同じ相互作用チャンバを用い、もっと高い圧力である５，０００ｐｓｉを用い、３回通過させると、曲線はさらに左にシフトし、Ｄ５０およびＤ９０の値は、それぞれ３４１ｎｍおよび４８２ｎｍになった（図６）。サイクル数に対するマイクロ流体化の影響および製剤にもっと高い圧力をかけた後に得られる油の液滴が小さくなっていることが、顕微鏡画像から明らかに観察された（図８）。図８は、マイクロ流体化中のＢＯＬ１０ＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像を示す。
【０２３６】
光学顕微鏡の結果は、マイクロ流体化の圧力およびサイクル数がＢＯＬ１０ＷＳＯ製剤に及ぼす影響を明らかに示している。右側の画像は、非常に大きな油の球がなく、もっと均一で狭い粒度分布を有することが観察されている。さらに、油の液滴は、予想どおり、高い圧力で製剤にマイクロ流体化を行うと、小さくなる。
【０２３７】
ＩＮＦＳＯ製剤およびＢＯＬ１０ＳＯ製剤を用い、同様の結果が認められた（図９および図１０）。図９は、マイクロ流体化中のＢＯＬ１５ＳＯ製剤およびＩＮＦＷＳＯ製剤の光学顕微鏡画像を示す。光学顕微鏡の結果は、マイクロ流体化のサイクル数がＩＮＦＳＯ製剤に及ぼす影響を明らかに示している。サイクル数が多いほど、均一な粒度分布が得られる。図１０は、マイクロ流体化中のＢＯＬ１０ＳＯ製剤の光学顕微鏡画像を示す。光学顕微鏡の結果は、マイクロ流体化のサイクル数がＢＯＬ１０ＳＯ製剤に及ぼす影響を明らかに示している。サイクル数が多いほど、均一な粒度分布が得られる。
【０２３８】
このようなマイクロ流体化処理によって、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む、物理的に安定なエマルション製剤が得られた。また、本発明は、中位径が約５００ｎｍ以下であり、Ｄ９０が約６００以下である液滴を含む式Ｉおよびその塩のエマルション製剤に関する。製剤をさらに通過させ、さらに高い圧力をかけると、もっと小さな粒径が達成された。次いで、製剤をオートクレーブにかけ、静脈内投与用の製剤を滅菌した。オートクレーブの結果生じる目に見える安定性の問題はなかった。ＩＮＦＷＳＯおよびＢＯＬ１０ＷＳＯをオートクレーブにかけ、視覚的に観察した後、１サイクル後に得られた平均粒径が、それぞれ３５３．４ｎｍおよび３３６．７ｎｍであると決定した（図１１および図１２）。したがって、ボーラス投与およびゆっくりとした注入による投与の両方で、リン脂質系エマルション製剤を用いると、溶血のない結果が再現性よく達成された。
【０２３９】
上に示したように、製剤は、癌治療のための放射線治療；癌処置のための化学療法に関連する悪心および嘔吐、術後に関連する悪心および嘔吐の予防および処置に有用である。一連の治療は、化学療法を開始する前に式Ｉの化合物またはその塩を含む１投薬量の製剤を１日に１回投与した後、２日目または３日目に１日に１回投与することを含む。また、一連の治療は、１日目に１投薬量を投与することを含む。静脈内用溶液は、処置の必要な患者に１００ｍｇを送達するのに必要な５０ｍｌを含む、２ｍｇ／ｍｌの溶液の形態であってもよい。製剤は、あらかじめ混合した溶液を作る準備ができていてもよく、使用前に希釈してもよい濃縮物であってもよい。本明細書に開示の凍結乾燥した製剤は、使用前に食塩水または適切なバッファと混合する粉末の形態であってもよい。
【０２４０】
（実施例８−プロドラッグ）
以下に示す２種類のプロドラッグを、活性化したカルボニル化合物と式Ｉの化合物とを反応させることによって調製した。以下に示すグルカミンホスフェート塩は、尿および血漿の両方で、異なる２つの時間点で測定した場合、溶解剤を含まないデキストロース水溶液で、優れた溶血結果が得られた。
【０２４１】
プロドラッグ：
【０２４２】
【化２８】
デキストロース／水中のグルカミンホスフェート塩プロドラッグの溶血データ
２０ｍｇ／ｋｇ投薬量 ２ ｍＬ／ｋｇ １０ ｍｇ／ｍＬ ０／４ 尿；１／４結晶 ．２５時間の時間点
２０ ２ １０ ０／３尿； ０／３血漿 １時間の時間点 。
【０２４３】
ビヒクル（１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ）を用いて作製したアミンのデータ ．２５ｈｒ ３／３溶血
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式Ｉの化合物
【化２９】
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容されるビヒクルとを含む、静脈内投与に適した薬学的組成物。
【請求項２】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、クレモホール、エマルション、マイクロエマルション、ミセル、負に荷電したミセル、油が含まれるミセル、イントラリピッド、ＨＳＡ、リポソーム、および、負および正に荷電したアミノ酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、水溶性有機溶媒、非イオン系界面活性剤、水不溶性脂質、有機脂質／半固体およびリン脂質からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、油が含まれるミセルの形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記油が含まれるミセルが、長鎖トリグリセリドと中鎖トリグリセリドとを組み合わせたＳｏｌｕｔｏｌを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、エマルションの形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記エマルションが、長鎖トリグリセリドと短鎖トリグリセリドとを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的組成物であって、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３０】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）該組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）該組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）該組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量の長鎖トリグリセリドと；
（ｅ）少なくとも１種類のバッファとを含み、
該組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が、約５〜１００：１〜５：１であり、組成物のｐＨが約６．５〜約８．０である、薬学的組成物。
【請求項９】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヤシ油由来のトリグリセリド（ｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅ）、カプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリド、およびその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記長鎖トリグリセリドが、大豆油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、サメ肝油、オレイン酸エチル、ヒマシ油、一不飽和ω−９脂肪酸およびその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、
前記マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートが、該組成物全体の約０．５重量％〜約１０．０重量％の量で存在し；前記中鎖トリグリセリドが、組成物全体の約０．１５重量％〜約１．５重量％の量で存在し；前記長鎖トリグリセリドが、該組成物全体の約０．１０重量％〜約１．２重量％の量で存在する、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、
前記マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートが、該組成物全体の約０．８８重量％〜約４．８４重量％の量で存在し；前記中鎖トリグリセリドが、該組成物全体の約０．２０重量％〜約１．２０重量％の量で存在し；前記長鎖トリグリセリドが、該組成物全体の約０．１０重量％〜約０．７５重量％の量で存在する、薬学的組成物。
【請求項１３】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、前記長鎖トリグリセリドが、精製大豆油である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記式１の化合物が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が、２ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記組成物の前記ｐＨが、約７〜約８である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記組成物の前記ｐＨが約７．５である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、張度調整剤および／またはｐＨ調整剤をさらに含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種類のバッファが、リン酸バッファである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記リン酸バッファが、リン酸ナトリウムバッファである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
薬学的組成物であって、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３１】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）該組成物全体の約４．４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）該組成物全体の約１．１重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）該組成物全体の約０．６６重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、該組成物のｐＨが約７．５である、薬学的組成物。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
薬学的組成物であって、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３２】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）該組成物全体の約０．８８重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）該組成物全体の約０．２２重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）該組成物全体の約０．１２重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、該組成物のｐＨが約７．５である、薬学的組成物。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
薬学的組成物を製造するプロセスであって、
（ａ）（ｉ）融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート、（ｉｉ）中鎖トリグリセリド、（ｉｉｉ）長鎖トリグリセリドを加熱して組成物を作製することと；
（ｂ）該組成物に水を加え、マイクロエマルション組成物を作製することと；
（ｃ）該マイクロエマルション組成物に、式Ｉの化合物
【化３３】
またはその薬学的に許容される塩を加えることと；
（ｄ）少なくとも１種類のバッファを加え、ｐＨを約６．５〜約８．０に調整して薬学的組成物を作製することとを含み、ここで、該マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートは、該薬学的組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在し、該中鎖トリグリセリドは、該薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量で存在し、該長鎖トリグリセリドは、該薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在し、組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比は、約５〜１００：１〜５：１である、プロセス。
【請求項２８】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヤシ油由来のトリグリセリド（ｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅ）、カプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリドおよびその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記長鎖トリグリセリドが、大豆油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、サメ肝油、オレイン酸エチル、ヒマシ油、一不飽和ω−９脂肪酸およびその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、前記長鎖トリグリセリドが大豆油である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートが、該マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートを６０℃〜６５℃の温度に加熱することによって得られる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｂ）で、前記混合物を約６０℃の温度で加熱する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物が、前記薬学的組成物中に、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３４】
工程（ｃ）で、前記ｐＨが約７．５に調整される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記マイクロエマルション組成物に張度調整剤を加えることをさらに含む、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３６】
薬学的組成物であって、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３４】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）該組成物全体の約０．８８重量％〜約５重量％の量のペグ化したヒドロキシステアレートとを含み、該ペグ化したヒドロキシステアレートは、遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず、該組成物のｐＨが、約６．５〜約８．０である、薬学的組成物。
【請求項３７】
処置の必要な患者の悪心および／または嘔吐を処置する方法であって、該方法は、請求項１、８、２３、２５または３６に記載の有効量の薬学的組成物を該患者に注入することによって静脈内投与することを含み、該患者の溶血が最低限である、方法。
【請求項３８】
前記悪心および／または嘔吐は、化学療法によって誘発されるか、または、術後の悪心および／または嘔吐である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、霊長類またはコンパニオンアニマルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記霊長類が、ヒトである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が、１５〜９０分間注入することによって静脈内投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の１日合計投薬量が、患者の体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜９ｍｇである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
【化３５】
を静脈内投与した後の患者の溶血を最低限にする方法であって、該方法が、請求項１、８、２３、２５または３６に記載の有効量の薬学的組成物を該患者に注入することによって静脈内投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記患者が、霊長類またはコンパニオンアニマルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記霊長類が、ヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（ａ）式Ｉの化合物
【化３６】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）リン脂質とを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
（ａ）式Ｉの化合物
【化３７】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）長鎖脂肪酸または長鎖トリグリセリドとを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
（ａ）式Ｉの化合物
【化３８】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドまたは脂肪酸とを含む、薬学的組成物。
【請求項５０】
（ａ）式Ｉの化合物
【化３９】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）リン脂質とを含む、薬学的組成物。
【請求項５１】
（ａ）式Ｉの化合物
【化４０】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）リン脂質と、
（ｄ）グリセリンとを含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
（ａ）式Ｉの化合物
【化４１】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ａ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｂ）リン脂質と；
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）エタノールとを含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
前記組成物の合計重量を基準として、成分（ｂ）の重量パーセントが約１０％である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
（ａ）式Ｉの化合物
【化４２】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）１０％の中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）１．２％のリン脂質と、
（ｄ）２．２５％のグリセリンとを含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
薬学的に有効な量の請求項１に記載の製剤と、抗鬱薬、悪心防止薬または吐き気止め薬、化学療法剤または抗炎症剤からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる活性医薬成分とを含む組み合わせ。
【請求項５６】
前記抗鬱薬が、ＳＳＲＩから選択される、請求項５５に記載の組み合わせ。
【請求項５７】
前記悪心防止薬／吐き気止め薬が、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストから選択される、請求項５５に記載の組み合わせ。
【請求項５８】
式Ｉの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、催吐性の高い癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する、急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法。
【請求項５９】
式Ｉの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する、急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法。
【請求項６０】
請求項５３に記載の薬学的に有効な量の組成物を投与することを含む、嘔吐の処置が必要な患者の嘔吐を処置する方法。
【請求項６１】
前記組成物が、ボーラス投薬として投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
式Ｉａの化合物
【化４３】
〔式中、ＺおよびＹは、独立して、Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｍ−ＯＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｏＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｐＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｑＳＯ３−Ｍ＋および−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、Ｒ３が、
【化４４】
からなる群から選択され；但し、ＺおよびＹは、ともにＨであることはできず；Ｍ＋は、一価カチオンから選択され；Ｄ＋は、二価カチオンから選択され；Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され；ｎは、１〜４であり；ｍ、ｏ、ｐは、独立して、０〜４から選択され；Ｒは、Ｃ１〜６アルキルから選択される。〕
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ｚが、Ｈから選択され、Ｙが、ＺおよびＹについて上に示したＨ以外のいずれかの基から選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｍ＋が、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはジシクロヘキシルアミンのような有機塩基との塩、またはアミノ酸塩（例えば、アルギニンまたはリジン）から選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
式Ｉａの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、催吐性の高い癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する、急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法。
【請求項６６】
式Ｉａの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する、急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法。
【請求項６７】
以下の式
【化４５】
を有する、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６８】
請求項６２に記載の式Ｉａの化合物を含む、静脈内用製剤。
【請求項６９】
請求項１に記載の静脈内用製剤を投与することを含み、該製剤が、１回の化学療法処置サイクルごとに１投薬量投与される、ＣＩＮＶについて処置が必要な患者を処置する方法。
【請求項７０】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、活性成分のＴ１／２が約１８０ｈｒであり、投与したときに、約５０〜約２００ｍｇの範囲の投薬量を直接投与した後の血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約２８０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの範囲である、静脈内医薬製剤。
【請求項７１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む静脈内投与に適したミセル製剤。
【請求項７２】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む静脈内投与に適したエマルション製剤。
【請求項７３】
式Ｉの化合物
【化４６】
またはその薬学的に許容される塩と、非イオン系溶解剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１】
（ａ）式Ｉの化合物
【化２９】
またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）薬学的に許容されるビヒクルとを含む、静脈内投与に適した薬学的組成物。
【請求項２】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、クレモホール、エマルション、マイクロエマルション、ミセル、負に荷電したミセル、油が含まれるミセル、イントラリピッド、ＨＳＡ、リポソーム、および、負および正に荷電したアミノ酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、水溶性有機溶媒、非イオン系界面活性剤、水不溶性脂質、有機脂質／半固体およびリン脂質からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、油が含まれるミセルの形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記油が含まれるミセルが、長鎖トリグリセリドと中鎖トリグリセリドとを組み合わせたＳｏｌｕｔｏｌを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、エマルションの形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記エマルションが、長鎖トリグリセリドと短鎖トリグリセリドとを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的組成物であって、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３０】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）該組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）該組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）該組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量の長鎖トリグリセリドと；
（ｅ）少なくとも１種類のバッファとを含み、
該組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比が、約５〜１００：１〜５：１であり、組成物のｐＨが約６．５〜約８．０である、薬学的組成物。
【請求項９】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヤシ油由来のトリグリセリド（ｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅ）、カプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリド、およびその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記長鎖トリグリセリドが、大豆油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、サメ肝油、オレイン酸エチル、ヒマシ油、一不飽和ω−９脂肪酸およびその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、
前記マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートが、該組成物全体の約０．５重量％〜約１０．０重量％の量で存在し；前記中鎖トリグリセリドが、組成物全体の約０．１５重量％〜約１．５重量％の量で存在し；前記長鎖トリグリセリドが、該組成物全体の約０．１０重量％〜約１．２重量％の量で存在する、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、
前記マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートが、該組成物全体の約０．８８重量％〜約４．８４重量％の量で存在し；前記中鎖トリグリセリドが、該組成物全体の約０．２０重量％〜約１．２０重量％の量で存在し；前記長鎖トリグリセリドが、該組成物全体の約０．１０重量％〜約０．７５重量％の量で存在する、薬学的組成物。
【請求項１３】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、前記長鎖トリグリセリドが、精製大豆油である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記式１の化合物が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が、２ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記組成物の前記ｐＨが、約７〜約８である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記組成物の前記ｐＨが約７．５である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、張度調整剤および／またはｐＨ調整剤をさらに含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種類のバッファが、リン酸バッファである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記リン酸バッファが、リン酸ナトリウムバッファである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
薬学的組成物であって、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３１】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）該組成物全体の約４．４重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）該組成物全体の約１．１重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）該組成物全体の約０．６６重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、該組成物のｐＨが約７．５である、薬学的組成物。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
薬学的組成物であって、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３２】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）該組成物全体の約０．８８重量％の量のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートと；
（ｃ）該組成物全体の約０．２２重量％の量の少なくとも１種類の中鎖トリグリセリドと；
（ｄ）該組成物全体の約０．１２重量％の量の精製大豆油と；
（ｅ）リン酸バッファとを含み、該組成物のｐＨが約７．５である、薬学的組成物。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
薬学的組成物を製造するプロセスであって、
（ａ）（ｉ）融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート、（ｉｉ）中鎖トリグリセリド、（ｉｉｉ）長鎖トリグリセリドを加熱して組成物を作製することと；
（ｂ）該組成物に水を加え、マイクロエマルション組成物を作製することと；
（ｃ）該マイクロエマルション組成物に、式Ｉの化合物
【化３３】
またはその薬学的に許容される塩を加えることと；
（ｄ）少なくとも１種類のバッファを加え、ｐＨを約６．５〜約８．０に調整して薬学的組成物を作製することとを含み、ここで、該マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートは、該薬学的組成物全体の約０．５０重量％〜約１０．０重量％の量で存在し、該中鎖トリグリセリドは、該薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約２．５重量％の量で存在し、該長鎖トリグリセリドは、該薬学的組成物全体の約０．１０重量％〜約１．５重量％の量で存在し、組成物中のマクロゴール１５−ヒドロキシステアレート：中鎖トリグリセリド：長鎖トリグリセリドの重量比は、約５〜１００：１〜５：１である、プロセス。
【請求項２８】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヤシ油由来のトリグリセリド（ｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅ）、カプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリドおよびその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記長鎖トリグリセリドが、大豆油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、サメ肝油、オレイン酸エチル、ヒマシ油、一不飽和ω−９脂肪酸およびその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、前記長鎖トリグリセリドが大豆油である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記融解したマクロゴール１５−ヒドロキシステアレートが、該マクロゴール１５−ヒドロキシステアレートを６０℃〜６５℃の温度に加熱することによって得られる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｂ）で、前記混合物を約６０℃の温度で加熱する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物が、前記薬学的組成物中に、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３４】
工程（ｃ）で、前記ｐＨが約７．５に調整される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記マイクロエマルション組成物に張度調整剤を加えることをさらに含む、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３６】
薬学的組成物であって、
（ａ）式Ｉの化合物
【化３４】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）該組成物全体の約０．８８重量％〜約５重量％の量のペグ化したヒドロキシステアレートとを含み、該ペグ化したヒドロキシステアレートは、遊離ポリエチレングリコールを実質的に含まず、該組成物のｐＨが、約６．５〜約８．０である、薬学的組成物。
【請求項３７】
処置の必要な患者の悪心および／または嘔吐を処置する方法であって、該方法は、請求項１、８、２３、２５または３６に記載の有効量の薬学的組成物を該患者に注入することによって静脈内投与することを含み、該患者の溶血が最低限である、方法。
【請求項３８】
前記悪心および／または嘔吐は、化学療法によって誘発されるか、または、術後の悪心および／または嘔吐である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、霊長類またはコンパニオンアニマルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記霊長類が、ヒトである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が、１５〜９０分間注入することによって静脈内投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の１日合計投薬量が、患者の体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜９ｍｇである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
【化３５】
を静脈内投与した後の患者の溶血を最低限にする方法であって、該方法が、請求項１、８、２３、２５または３６に記載の有効量の薬学的組成物を該患者に注入することによって静脈内投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記患者が、霊長類またはコンパニオンアニマルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記霊長類が、ヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（ａ）式Ｉの化合物
【化３６】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）リン脂質とを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
（ａ）式Ｉの化合物
【化３７】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）長鎖脂肪酸または長鎖トリグリセリドとを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
（ａ）式Ｉの化合物
【化３８】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドまたは脂肪酸とを含む、薬学的組成物。
【請求項５０】
（ａ）式Ｉの化合物
【化３９】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）リン脂質とを含む、薬学的組成物。
【請求項５１】
（ａ）式Ｉの化合物
【化４０】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）リン脂質と、
（ｄ）グリセリンとを含む、薬学的組成物。
【請求項５２】
（ａ）式Ｉの化合物
【化４１】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ａ）中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｂ）リン脂質と；
（ｃ）グリセリンと、
（ｄ）エタノールとを含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
前記組成物の合計重量を基準として、成分（ｂ）の重量パーセントが約１０％である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
（ａ）式Ｉの化合物
【化４２】
またはその薬学的に許容される塩と；
（ｂ）１０％の中鎖トリグリセリドおよび／または長鎖脂肪酸またはトリグリセリドと；
（ｃ）１．２％のリン脂質と、
（ｄ）２．２５％のグリセリンとを含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
薬学的に有効な量の請求項１に記載の製剤と、抗鬱薬、悪心防止薬または吐き気止め薬、化学療法剤または抗炎症剤からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる活性医薬成分とを含む組み合わせ。
【請求項５６】
前記抗鬱薬が、ＳＳＲＩから選択される、請求項５５に記載の組み合わせ。
【請求項５７】
前記悪心防止薬／吐き気止め薬が、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストから選択される、請求項５５に記載の組み合わせ。
【請求項５８】
式Ｉの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、催吐性の高い癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する、急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法。
【請求項５９】
式Ｉの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する、急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法。
【請求項６０】
請求項５３に記載の薬学的に有効な量の組成物を投与することを含む、嘔吐の処置が必要な患者の嘔吐を処置する方法。
【請求項６１】
前記組成物が、ボーラス投薬として投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
式Ｉａの化合物
【化４３】
〔式中、ＺおよびＹは、独立して、Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２Ｄ２＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｍ−ＯＰＯ（Ｏ−）２２Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｏＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｐＣＯ２−Ｍ＋、−ＳＯ３−Ｍ＋、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｑＳＯ３−Ｍ＋および−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｒＯＣ（Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、Ｒ３が、
【化４４】
からなる群から選択され；但し、ＺおよびＹは、ともにＨであることはできず；Ｍ＋は、一価カチオンから選択され；Ｄ＋は、二価カチオンから選択され；Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され；ｎは、１〜４であり；ｍ、ｏ、ｐは、独立して、０〜４から選択され；Ｒは、Ｃ１〜６アルキルから選択される。〕
およびその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ｚが、Ｈから選択され、Ｙが、ＺおよびＹについて上に示したＨ以外のいずれかの基から選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｍ＋が、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはジシクロヘキシルアミンのような有機塩基との塩、またはアミノ酸塩（例えば、アルギニンまたはリジン）から選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
式Ｉａの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、催吐性の高い癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する、急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法。
【請求項６６】
式Ｉａの化合物を、少なくとも１種類のさらなる吐き気止め薬と組み合わせた静脈内用製剤を投与することを含む、中程度の催吐性がある癌化学療法の初期段階および一連の繰り返しに関連する、急性および遅発性の悪心および嘔吐を処置する方法。
【請求項６７】
以下の式
【化４５】
を有する、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６８】
請求項６２に記載の式Ｉａの化合物を含む、静脈内用製剤。
【請求項６９】
請求項１に記載の静脈内用製剤を投与することを含み、該製剤が、１回の化学療法処置サイクルごとに１投薬量投与される、ＣＩＮＶについて処置が必要な患者を処置する方法。
【請求項７０】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、活性成分のＴ１／２が約１８０ｈｒであり、投与したときに、約５０〜約２００ｍｇの範囲の投薬量を直接投与した後の血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）が、約２８０ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬの範囲である、静脈内医薬製剤。
【請求項７１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む静脈内投与に適したミセル製剤。
【請求項７２】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む静脈内投与に適したエマルション製剤。
【請求項７３】
式Ｉの化合物
【化４６】
またはその薬学的に許容される塩と、非イオン系溶解剤とを含む、薬学的組成物。
【図１３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１３−５０１８０６（Ｐ２０１３−５０１８０６Ａ）
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２４８６８（Ｐ２０１２−５２４８６８）
【出願日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５３１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１９９１１
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５１００８７７６０）オプコ ヘルス， インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５３１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１９９１１
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５１００８７７６０）オプコ ヘルス， インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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