ニンニク成分を含有する高血圧の予防及び／又は治療用組成物
【課題】本発明は、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、一酸化窒素遊離促進剤、並びに高血圧の予防及び／又は治療に有用な組成物を提供する。
【解決手段】γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、一酸化窒素遊離促進剤、並びに高血圧の予防及び／又は治療用組成物。
【解決手段】γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、一酸化窒素遊離促進剤、並びに高血圧の予防及び／又は治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、一酸化窒素遊離促進剤、高血圧の予防及び／又は治療用の組成物、並びにこの組成物の食品及び医薬としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症は、心臓や血管の病変を促し、心臓病や脳卒中などにおいて最も重視すべき危険因子と考えられている。高血圧症の治療法としては、食事療法、適度な運動といった非薬物療法、及びβ遮断薬やカルシウム拮抗薬といった薬物療法が行われてきた。しかし、食事制限、運動療法では高血圧を改善できない場合も多く、降圧剤の効果も症例によって一様ではない。さらに、降圧療法は原則として長期にわたって継続する必要があるので、副作用の恐れのない、安全な療法が望まれてきた。
そのような状況下で、天然由来の血圧低下成分に注目が集まってきた。
【０００３】
例えば、特許文献１には黒霊芝の抽出物を含有する高血圧抑制剤が、特許文献２には高血圧予防食及び高血圧症予防改善剤として有用なカフェ酸や食物繊維などを含有する飲食用組成物が、特許文献３には、コラーゲン又はコラーゲン分解物などを含有する、高血圧症の予防又は治療用医薬組成物及び食品組成物が、それぞれ記載されている。
【０００４】
ニンニクは、香辛料として広く用いられているが、一方で民間薬としても知られており、動脈硬化症、肺結核、及び気管支炎の治療などに広く用いられている。特許文献４には、ニンニク抽出物を有効成分として含んでなるアルコール摂取後の不快症状を改善または予防する組成物が記載されている。
【特許文献１】特開２００３−１０４９０４号公報
【特許文献２】特開２００２−１５４９７７号公報
【特許文献３】特開２００１−２６７５３号公報
【特許文献４】特開平１０−１５８１８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、高血圧の予防及び／又は治療に有用な組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ニンニクの薬理作用を研究する過程で知見を得たものであり、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを利用した医薬及び食品を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインが優れたα−アドレナリン受容体遮断作用、アンジオテンシン変換酵素活性阻害作用、及び一酸化窒素遊離促進作用を有し、これにより血圧低下作用などを発揮し、高血圧などの疾患の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、一酸化窒素遊離促進剤、並びに高血圧の予防及び／又は治療用組成物に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の組成物は、α−アドレナリン受容体遮断作用、アンジオテンシン変換酵素活性阻害作用、及び一酸化窒素遊離促進作用を有する。これらの作用により、本発明の組成物は、血管を弛緩させて、血流量増加作用、血管拡張作用、及び血圧低下作用などを発揮する。本発明の組成物は、高血圧に対しては低下作用を示すが、低血圧や正常血圧に対しては低下作用を示さないといった血圧改善効果も示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で使用されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインは、ニンニクから慣用の方法で抽出し精製して得ることができるが、有機化学的合成手法、酵素若しくは微生物を用いた生物学的手法、又はこれら手法を組み合わせた方法などにより合成して得てもよい。
【００１０】
上記で使用されるニンニクは、ネギ属ユリ科に属する植物（Allium sativum L.）である。
ニンニクには、γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システイン以外に、アリイン、アリチアミン、スコルジニンＡ、シトラール、ゲラニオール、リナロール、α−及びβ−フェランドレン、プロピオンアルデヒド、イヌリン、アルギニン、並びにクエン酸などが含有されている。
アリインは、ニンニクに含まれる酵素のアリイナーゼの作用により刺激性成分のアリシンに変化する。その他に、生ニンニクの加工処理により、ジアリル−ジスルフィドなどのアリルスルフィド類、ビニルジチイン、アホエン、Ｓ−アリルシステイン、又はＳ−アリルメルカプトシステインなどが生じてくる。
【００１１】
本発明ではニンニクとして、生のニンニクをそのままか、又は皮をむいたものを使用してもよく、あるいは生ニンニクを加工処理したものなどを使用してもよく、特に制限されない。ニンニクの加工処理方法として、例えば、乾燥後粉末化したり、又は加熱したり、蒸したり、マイクロ波に照射させたり、酒若しくはアルコールに漬けたり、熟成させたりする方法が挙げられるが、これら方法を組み合わせて使用してもよい。
本発明ではこれらのニンニクを２種以上併用してもよい。本発明では、熱を加えず自然に乾燥させたもの、例えば、収穫時よりも水分が３０％程度減少したニンニクを使用してもよい。
【００１２】
本発明で使用されるガーリックオイルは、ニンニクから慣用の方法で得ることができる。例えば、ニンニクの鱗茎から、水蒸気蒸留法；圧搾法；石油エーテル又はアルコール等の有機溶剤による溶剤抽出法；油脂等の吸着による油脂吸着法；プロパン又はブタン等の液化ガスによる液化ガス抽出法；超臨界抽出法等によって得ることができる。以下に一例を示す。
ニンニクの鱗茎を水と一緒にミキサーで磨砕してホモジネートを得、例えば室温で１時間ほど場合により放置してから、このホモジネートを水蒸気蒸留にかけて油性成分を含む蒸留液を得る。この蒸留液にヘキサンなどの抽出溶媒を加え、水層と溶媒層とに分配し、溶媒層を分取する。この溶媒層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水させ、次いで溶媒を蒸発させることにより、残留油状物質をガーリックオイルとして得る。
【００１３】
当業者は、本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを、慣用の方法で、例えばニンニクから水又は有機溶媒（例えばメタノール若しくはエタノールなどのアルコール）を抽出溶媒として用いて抽出し、その後クロマトグラフィーなどで分離・精製することにより得ることができる。
【００１４】
当業者は、本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを、従来の有機化学的合成手法に従い得ることもできる。あるいは、以下に示す方法により得ることもできる。
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタミン酸 １−tert−ブチルエステルとＳ−アリルシステインとを、水溶性カルボジイミド試薬の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で常温にて反応させる。この反応混合物に水及びエーテルを加えて分配し、水−エーテル層を分取する。この水−エーテル層を蒸発させて残留物を得、これをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保護させることにより、本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを得る。
原料のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタミン酸 １−tert−ブチルエステル及びＳ−アリルシステインは、市販されているか又は当業者が従来技術を用いることで容易に製造することができる。
【００１５】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの個々の立体異性体、例えば、光学異性体（鏡像異性体又はエナンチオマー）又はジアステレオ異性体（ジアステレオマー）、あるいはこれらの立体異性体の混合物も包含される。
光学異性体として、γ−ＤＬ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、γ−ＤＬ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｄ−システイン、γ−Ｄ−グルタミル−Ｓ−アリル−ＤＬ−システイン、及びγ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−ＤＬ−システインなどが例示され、またγ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｄ−システイン、γ−Ｄ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｄ−システイン、及びγ−Ｄ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システインなども例示される。
立体異性体の混合物として、γ−ＤＬ−グルタミル−Ｓ−アリル−ＤＬ−システインなどのラセミ体が例示される。
これらの立体異性体は、慣用の手段、例えば、キラル合成又は光学分割により得ることができる。
γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システインは、ニンニクに通常含有される成分であることから、ニンニクから抽出し精製して得ることができる。
【００１６】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩も包含される。γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩を以下に例示する。
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などの無機酸とで形成されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの酸付加塩；
（２）ギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸とで形成されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの酸付加塩；
（３）γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのカルボキシル基の少なくとも一つにある解離し得る水素イオンが、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、若しくはカリウムなどのアルカリ金属イオン、又はマグネシウム若しくはカルシウムなどのアルカリ土類金属イオンに置き換わることによって形成されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩基付加塩；
（４）有機塩基又は無機塩基と配位結合したときに形成されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩基付加塩。
上記有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、及びトロメタミンなどが例示される。上記無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムなどが例示される。
【００１７】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのエステルも包含される。
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのエステルとして、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのカルボキシル基の少なくとも一つにある水素原子が炭化水素基に置き換えられたもの、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、モルホリノエタノールエステルなどが挙げられる。
【００１８】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの溶媒和物も包含される。例えば、前述のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩の溶媒和物などである。
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの溶媒和物として、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの水和物などが例示される。
【００１９】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのプロドラッグも包含される。γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのプロドラッグとして、カルボキシル基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステルなど）；アミノ基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン；ケトン基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルなどが例示される。
【００２０】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの配糖体も包含される。γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインと配糖体を形成する糖として、果糖、ブドウ糖、及びキシロースなどの単糖；ショ糖及びゲンチオビオースなどの二糖；並びに数種の単糖が結合したオリゴ糖などが例示される。
【００２１】
本発明の組成物は、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステイン以外に、他の成分、例えば高血圧の予防及び／又は治療に有用な物質などを含んでいてもよい。例えば、紅麹、ウコン、キトサン、霊芝、黒豆、及びコエンザイムＱ１０であり、好ましくは紅麹、ウコン、キトサン、及びコエンザイムＱ１０である。
【００２２】
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない限り、添加剤、例えば、賦形剤、甘味料、酸味料、増粘剤、香料、色素、又は乳化剤などを含有してもよい。
【００２３】
本発明に係る組成物は、食品として、特に健康食品、機能性食品、健康補助食品、特定保健用食品として使用することができる。これら食品は、例えばお茶、ジュースといった飲料水；ゼリー、あめ、チョコレート、チューインガムなどの形態であってもよい。また、本発明に係る食品は、栄養補助食品（サプリメント）として、液剤、粉剤、粒剤、カプセル剤、錠剤の形で製造されてもよい。
【００２４】
また、本発明に係る組成物は、医薬としても使用することができる。これら医薬は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができるが、例えば坐剤の形態で直腸内に；例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤の形態で局部又は経皮的に；例えば注射剤又は輸液の形態で非経口的に；点鼻薬の形態で鼻腔内に投与することもできる。
【００２５】
本発明に係る組成物の摂取量は、特に制限されないが、投与経路、疾病の種類、剤型、並びに摂取者の年齢、体重、及び症状に応じて、適宜選択することができる。例えば、本発明の組成物を摂取する場合には、体重６０kgの成人１日当たり有効成分量としてγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを０．０５〜２５０mg、好ましくは０．２〜１０mg摂取することが、良好な血圧改善効果を得る上で望ましい。また、摂取期間は、摂取者の年齢、症状に応じて任意に定めることができる。
【００２６】
以下、本発明を、実施例によってさらに詳細に説明する。本発明は、実施例によって限定されるものではない。また、実施例では％は特に規定されていない限り重量％を意味する。
【実施例】
【００２７】
１．製造例
（１）ガーリックオイルの製造
ニンニクの鱗茎１００ｇに純水３００mlを加えてからミキサーで磨砕してホモジネートを得た。これを室温で１時間ほど放置してから、水蒸気蒸留に３〜５時間かけた。得られた油性成分を含む蒸留液にヘキサンを加えて水層とヘキサン層とに分配した。ヘキサン層を分取し、これに無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した。次いで、約１０℃の水浴中でロータリーエバボレーターを用いて溶媒を蒸発させ、油状物質としてガーリックオイルを得た。
【００２８】
（２）γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システインの製造
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 １−tert−ブチルエステル（Boc-Glu−OtBu、国産化学株式会社製）６g、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（デオキシアリイン、和光純薬工業株式会社製）３g、及び水溶性カルボジイミド試薬（HOSu、株式会社同仁化学研究所製）４．６gをＤＭＦ５０ml中に混合させ、常温にて一昼夜攪拌した。この混合物に水２５ml及びエーテル２５mlを加え、ＤＭＦ層と水−エーテル層とに分配した。水−エーテル層を分取し、乾燥させ、残留物を得た。この残留物に８０％ＴＦＡ水溶液１０mlを加え、室温にて３時間攪拌した。ロータリーエバボレーターで溶媒を蒸発させ、さらに適量のトルエンを加えロータリーエバボレーターによる溶媒の蒸発を続けた。残留物を高速液体クロマトグラフィー〔カラム：YMC Pack ODS-A、溶離液：１０mMリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ２．６）＋５０mM硫酸ナトリウム、勾配：アセトニトリル０から４５％（２５分）、流速：１．０ml/分、検出：２１０nm〕にかけ、γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（以下、「GSAC」という）を得た。
分析
純度 98.4％
元素分析
実験値：Ｃ、43.03；Ｈ、6.35；Ｎ、8.56％（Ｎ回収率＝88.7％）
計算値：Ｃ、43.03；Ｈ、6.59；Ｎ、8.52％
質量分析値 291.0（ESI−MS、計算値〔M+H〕mono＝291.101）
構造式 １Ｈ−ＮＭＲ（in D2O）試験で確認
【００２９】
２．試験例１
（１）投与液の調製
以下に投与液の調製例を示した。各投与液は市販の注射用水を用いて調製し、調製後は使用時まで遮光して室温保存した。
（ｉ）ニンニク卵黄粉末投与液
市販ニンニク卵黄粉末（商品名：伝統にんにく卵黄、株式会社健康家族製）１０．１５２ｇを上皿天秤を用いて精秤した。これにTween80を１滴加え、次いで注射用水に溶解させて全量を３０mLとすることにより、３３８．４mg/mLのニンニク卵黄粉末投与液を調製した。この３３８．４mg/mLの投与液を注射用水で３倍希釈して１１２．８mg/mLのニンニク卵黄粉末投与液を調製した。この１１２．８mg/mLの投与液を注射用水で３倍希釈して３７．６mg/mLのニンニク卵黄粉末投与液を調製した。
（ii）ガーリックオイル投与液
前記で製造したガーリックオイル１３０mgを上皿天秤を用いて精秤した。これにTween80を１滴加え、次いで注射用水に溶解させて全量を２０mLとすることにより６．５mg/mLのガーリックオイル投与液を調製した。この６．５mg/mLの投与液を注射用水で１０倍希釈して０．６５mg/mL投与液のガーリックオイルを調製した。この０．６５mg/mLの投与液を注射用水で１０倍希釈して０．０６５mg/mLのガーリックオイル投与液を調製した。
（iii）GSAC投与液
前記で製造したGSAC８４mgを上皿天秤を用いて精秤した。これにTween80を１滴加え、次いで注射用水に溶解させて全量を２０mLとすることにより４．２mg/mLのGSAC投与液を調製した。この４．２mg/mLの投与液を注射用水で１０倍希釈して０．４２mg/mLのGSAC投与液を調製した。この０．４２mg/mLの投与液を注射用水で１０倍希釈して０．０４２mg/mLのGSAC投与液を調製した。
【００３０】
（２）供試動物
ＳＨＲラット（SHR/Izm、SPF、雄、６週齢）を日本エスエルシー株式会社より購入した。購入後１週間の検疫・馴化期間を設けた。検疫・馴化期間中に、一般状態を１日１回観察した。動物入荷の翌日及び検疫・馴化終了日に体重をそれぞれ測定した。
検疫・馴化期間中の一般状態と体重成績で順調な発育が認められた健康な動物を試験に供した。
供試動物には、放射線滅菌された市販固型飼料を給餌箱により自由に摂取させた。また飲料水は上水道水を給水瓶により自由に摂取させた。
【００３１】
（３）測定項目及び測定手順
（ｉ）一般状態及び生死の観察
投与期間中は、全例について一般状態及び生死を１日１回以上観察した。
（ii）収縮期血圧の測定
供試動物の収縮期血圧は、非観血式自動血圧計により、テイルカフ（tail cuff）法で測定した。収縮期血圧は、個体毎にそれぞれ３回以上測定し、その平均値を収縮期血圧とした。
【００３２】
（４）単回投与試験
供試動物の血圧を測定し、収縮期血圧の平均値をもとに完全無作為抽出法により、供試動物を１群５匹ずつ１０群に割り当てた。
次いで、前記調製した各投与液を、供試動物の体重１kgあたり１０mLの投与液量で、ディスポーザブル注射筒及び経口ゾンデを用いて単回強制経口投与した。
供試動物の血圧測定は、投与前、投与９０分後、及び投与１８０分後に行った。
測定値は各群ごとに平均値±標準誤差で表した。各群の投与前値との有意差検定には、投与前の値を対照値として各測定時間の測定値についてpaired t-testを行った。有意水準は５％及び１％で表示した。
【００３３】
（５）４週間反復投与試験
供試動物の血圧を測定し、収縮期血圧の平均値をもとに完全無作為抽出法により、供試動物を１群７匹ずつ１０群に割り当てた。
次いで、前記調製した各投与液を、供試動物の体重１kgあたり１０mLの投与液量で、１日１回４週間、ディスポーザブル注射筒及び経口ゾンデを用いて強制経口投与した。
供試動物の血圧測定は、投与開始７日目、１４日目、２１日目、及び２８日目に行った。
測定値は各群ごとに平均値±標準誤差で表した。１〜１０群の１０群間について１群を対照としたバートレット（Bartlett）検定により分散に一様性が認められる場合にはダネット（Dunnett）多重比較検定を、分散に一様性が認められない場合にはスティール（Steel）の検定を行った。
【００３４】
（６）試験成績
（ｉ）単回投与試験の成績
全投与群において死亡及び一般状態異常は認められなかった。
血圧については、ニンニク卵黄粉末を投与した群で、投与前と比較して低下が認められ、特に３７６mg/kg投与群及び３３８４mg/kg投与群では、投与１８０分後において、投与前と比較して有意な低下が認められた（表１）。
ガーリックオイル投与群でも、投与前と比較して血圧の低下が認められ、特に０.６５mg/kg投与群の投与１８０分後と、６５mg/kg投与群の投与９０分後において、投与前と比較して有意な低下が認められた（表１）。
GSAC投与群でも、投与前と比較して血圧の低下が認められ、特に４２mg/kg投与群の投与９０分後と１８０分後において、投与前と比較して有意な低下が認められた（表１）。
【００３５】
【表１】
【００３６】
（ii）反復投与試験の成績
全投与群において死亡及び一般状態異常は認められなかった。
血圧については、対照群では経時的な血圧の上昇が観察され、投与開始２８日目では投与前の値と比較して、３９．２mmHgの血圧上昇が認められた（表２）。
一方、ニンニク卵黄粉末投与群では、１１２８mg/kg投与群の投与開始２８日目と、３３８４mg/kg投与群の投与開始１４、２１及び２８日目において、それぞれ対照群と比較して有意な血圧の低下が認められた。
ガーリックオイル投与群でも、６．５mg/kg投与群の投与開始２８日目と、６５mg/kg投与群の投与開始１４、２１及び２８日目において、対照群と比較して有意な低下が認められた。
GSAC投与群では、４．２mg/kg投与群の投与開始１４及び２８日目と、４２mg/kg投与群の投与開始７、１４、２１及び２８日目において、対照群と比較して有意な低下が認められた。
【００３７】
【表２】
【００３８】
（７）考察
以上の結果から、ニンニク卵黄粉末、ガーリックオイル及びGSACがいずれもＳＨＲラット（高血圧モデル動物）に対して血圧低下作用を有することが示された。
【００３９】
３．試験例２
GSACの降圧機序を解明するため、摘出ラット胸部大動脈標本を用いて実験を行った。
（１）被験物質の調製
前記で製造したGSAC１０ｇを使用した。GSACは調製時まで冷暗所に保存した。
被験物質を適当量秤り、生理食塩液に溶解させた。オルガンバス（容量１０ml）中の添加量は１．０ml以下とした。GSACの濃度は予備検討試験により、１０−４g/ml〜１０−２g/mlとした。
【００４０】
（２）供試動物
日本エスエルシー（株）より１１週齢で購入した雄性Wistar系ラットを７日間以上予備飼育して実験に供した。ラットは胸部大動脈摘出時まで室温２４±３℃、相対湿度５５±１５％のSPFバリア飼育室（照明時間７時〜１９時、換気回数１８回/時）で飼育した。供試時のラットの体重は、約２６０〜３００ｇであった。
【００４１】
（３）栄養液の組成
栄養液の組成は、ＮａＣｌ １１８．３mM、ＫＣｌ ４．７mM、ＣａＣｌ２ ２．０mM、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏ １．２mM、ＮａＨＣＯ３ ２５．０mM、ＫＨ２ＰＯ４ １．２mM、カルシウムＥＤＴＡ ０．０２６mM、及びグルコース １１．１mMとした。この栄養液は、３７℃に保温して９５％Ｏ２、５％ＣＯ２の混合ガスを通気した（ｐＨ７．４）。
【００４２】
（４）大動脈標本の作製方法
前記供試動物から胸部大動脈を摘出した。摘出した胸部大動脈は周囲の脂肪及び結合織を注意深く取り除いた後、幅２〜４mm、長さ８〜１３mmの標本を作製した。
血管内皮保存標本は、あらかじめノルエピネフリン（ＮＥ，Calbiochem社、最終濃度：１０−７Ｍ）溶液で収縮させた標本にカルバミルコリン（和光純薬、最終濃度：１０−６Ｍ）溶液を添加し、８０％以上の弛緩作用を示した標本を用いた。８０％以上の弛緩作用が見られなかった標本は作製過程で損傷したと考えられるために実験には使用しなかった。また、血管内皮剥離標本は、栄養液で濡らした指で血管内面をゆっくりとこすることにより作製した。
胸部大動脈標本を、容量１０mlのオルガンバス内に０．５ｇの負荷をかけて懸垂し、約１時間安定化するまで放置した。収縮力はＦＤピックアップ及びひずみ圧力用アンプを介してポリグラフ上に等尺記録した。
【００４３】
（５）血管弛緩作用の検討方法
（ｉ）血管平滑筋に対する作用
血管平滑筋に対する直接作用を検討するため、内皮剥離標本を用いて以下の試験を行った。
（ア）ＮＥ収縮に対する作用
血管収縮薬としてＮＥ（和光純薬、最終濃度：１０−７Ｍ）を用い、ＮＥを３〜４回添加し収縮高が一定になった後で、前記調製したGSACの１０−４g/ml、３×１０−４g/ml、１０−３g/ml、３×１０−３g/ml、及び１０−２g/ml（最終濃度）を累積的に添加し血管弛緩作用の有無を調べた（ｎ＝６）。
ＮＥによる最大収縮を１００％、ベースラインを０％とした収縮率（％）を算出し、各GSACの濃度毎に平均値±標準誤差を求めた。
【００４４】
（イ）高張性ＫＣｌ収縮に対する作用
血管収縮薬としてＫＣｌ（和光純薬、最終濃度：５５．９mM）を用い、ＫＣｌを２〜３回添加し収縮高が一定になった後で、GSACの１０−４g/ml、３×１０−４g/ml、１０−３g/ml、３×１０−３g/ml、及び１０−２g/ml（最終濃度）を累積的に添加し血管弛緩作用の有無を調べた（ｎ＝６）。
前項と同様にＫＣｌによる最大収縮を１００％、ベースラインを０％とした収縮率（％）を算出し、各GSACの濃度毎に平均値±標準誤差を求めた。
【００４５】
（ii）血管内皮及び一酸化窒素に対する作用
内皮依存性血管弛緩作用の有無を検討するために、内皮保存標本を用いてＮＥ収縮に対する作用を検討した。前記と同様にして、ＮＥ（最終濃度：１０−７Ｍ）を３回添加し収縮高が一定になった後で、あらかじめＮＥで収縮させた標本に前記調製したGSACの１０−４g/ml、３×１０−４g/ml、１０−３g/ml、３×１０−３g/ml、及び１０−２g/ml（最終濃度）を累積的に添加し血管弛緩作用の有無を調べた（ｎ＝５）。
内皮細胞の一酸化窒素（ＮＯ）関与の有無を調べるため、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（L-NAME、和光純薬、ロット番号SHE 7904、最終濃度１０−６Ｍ）で１０分間前処置した内皮保存標本を用いて、ＮＯ合成阻害によってGSACの弛緩作用が抑制されるか否かを検討した（ｎ＝５）。
収縮率（％）の算出は前記と同様にして行った。
【００４６】
（iii）ＡＴＩ収縮に対する作用
ＮＥ（最終濃度：１０−７Ｍ）を３回添加して血管標本の反応性を調べた。その後、生理食塩水（被験物質無処置）又はGSAC（最終濃度：３×１０−３g/ml又は１０−２g/ml）を１０分間処置した後、アンジオテンシンＩ（ＡＴＩ、和光純薬、Humanタイプ；最終濃度１０−７Ｍ）を添加し、被験物質の拮抗作用を検討した（ｎ＝６）。なお、供試動物の血管標本に対するＡＴＩの反復添加はタヒフィラキシーを起し反応性が低下する可能性があるので、ＡＴＩの添加は１回限りとし、添加毎に新しい標本と交換した。
被験物質無処置の場合の収縮高と被験物質を前処置した場合の収縮高を比較し、ＡＴＩ収縮に対する抑制作用を検討した。すなわち、データはＮＥ（最終濃度：１０−７Ｍ）を添加した場合の収縮高を１００％とした相対収縮高で表し、被験物質の濃度毎に平均値±標準誤差を算出した。
【００４７】
（６）統計処理
統計的有意差を検定するため、解析ソフト（Stat View, Abacus Inc., USA）を用いて分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った後、Fisher's PLSD法である多重比較検定を行い群間の比較を行った。統計的有意差はｐ＜０．０５の場合を有意であるとした。
【００４８】
（７）実験結果
（ｉ）ＮＥ収縮に対する作用
試験結果を表３、図１、及び図３に示した。
内皮剥離標本において、GSACは１０−４〜１０−２g/mlの濃度範囲で濃度依存的な血管弛緩作用を示し、最高濃度（１０−２g/ml）における収縮率は２８．７±１．９％を示した。
【００４９】
【表３】
【００５０】
（ii）血管内皮及びＮＯに対する作用
試験結果を表４、表５、図１、及び図３に示した。
内皮保存標本において、GSACは１０−４〜１０−２g/mlの濃度範囲で強い血管弛緩作用を示し、最高濃度（１０−２g/ml）における収縮率は１２．０±２．８％を示した。内皮保存標本及び内皮剥離標本における、GSAC（３×１０−４〜１０−２g/ml）の血管弛緩作用を比較すると、GSACは内皮剥離標本より内皮保存標本を有意に強く弛緩させた。
一方、ＮＯ合成酵素阻害剤であるL-NAMEにより内皮保存標本におけるGSACの弛緩作用が有意に減弱され、内皮剥離標本おける反応とほぼ同程度であった。
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
（iii）高張性ＫＣｌ収縮に対する作用
試験結果を表６、図１及び図３に示した。
内皮剥離標本において、GSACは１０−４〜３×１０−３g/mlの濃度範囲でＫＣｌ収縮に影響を与えなかった。GSACの高濃度（１０−２g/ml）での収縮率は、８７．９±３．５％であった。
【００５４】
【表６】
【００５５】
（iv）ＡＴＩ収縮に対する作用
試験結果を表７、図２及び図４に示した。
GSACは３×１０−３g/ml及び１０−２g/mlの濃度で濃度依存的にＡＴＩ収縮を抑制した。特に高濃度（１０−２g/ml）では有意に抑制した（p<0.001）。
【００５６】
【表７】
【００５７】
（８）総括及び考察
GSACの降圧機序解明のため、摘出ラット大動脈標本を用いて、血管平滑筋に対する作用、内皮依存性血管弛緩に対する作用、内皮細胞から遊離されるＮＯの関与の検討、及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害に対する作用を検討した。
内皮剥離標本及び内皮保存標本において、GSACは１０−４〜１０−２g/mlの濃度範囲で濃度依存的にＮＥ収縮を弛緩させた。内皮剥離標本より内皮保存標本に強い弛緩作用が見られた。内皮保存標本において、ＮＯ合成阻害剤であるL-NAMEによりGSACの弛緩作用が有意に減弱され、内皮剥離標本における反応とほぼ同程度の反応であった。
しかし、GSACは内皮剥離標本においてＫＣｌ収縮に顕著な影響を与えなかった。一方、内皮剥離標本において、GSACは濃度依存的（３×１０−３〜１０−２g/ml）にＡＴＩ収縮を抑制した。
血管作動薬の中でＮＥは血管平滑筋の膜表面にあるα−アドレナリン受容体を介した刺激により、またＫＣｌは電位依存性カルシウムチャネルを開口して、それぞれ細胞内にＣａ２＋を流入させ平滑筋を収縮させると考えられている。一方、ＡＴＩは同様に血管平滑筋の膜表面にあるＡＴＩ受容体を介して細胞内に取り込まれ、細胞内でＡＣＥによりＡＴＩからアンジオテンシンII（ＡＴII）が合成され、このＡＴIIにより細胞内Ｃａ２＋流入が起こり結果的に平滑筋を収縮させると考えられている。したがって、内皮剥離標本において、GSACがＮＥ収縮及びＡＴＩ収縮を強く抑制した実験結果から、GSACはα−アドレナリン受容体を介した平滑筋収縮を抑制することとＡＣＥ阻害活性を示すことが示唆された。一方、GSACがＫＣｌ収縮を抑制しなかった実験結果から、GSACによる弛緩作用に電位依存性カルシウムチャネルは関与しないと考えられた。
血管内皮細胞からは種々の弛緩物資（EDRF）が遊離されている。アセチルコリン（Ach）をはじめとする種々の血管作動物質は、内皮細胞においてＮＯ合成酵素の働きによりL-アルギニンからL-シトルリンとＮＯを産生させ、産生されたＮＯが血管平滑筋に作用し細胞内サイクリックGMPを遊離させ、結果的に血管平滑筋を弛緩させると考えられている。GSACの弛緩作用が内皮保存標本で強く認められたことにより、その作用の一部に内皮依存性反応が関与していることが判明した。さらに、GSACの弛緩作用はＮＯ合成阻害剤であるL-NAMEの処置により減弱された。これらのことから、GSACの内皮依存性弛緩作用は内皮細胞から遊離されたＮＯが関与していると考えられた。
以上の結果から、GSACの血圧降下作用のメカニズムは、α−アドレナリン受容体刺激に関連した平滑筋収縮の抑制作用、内皮細胞を介したＮＯの遊離作用、及びＡＣＥ阻害作用の複合的な作用によると考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、及び一酸化窒素遊離促進剤を得ることができる。また、本発明の組成物は、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病などの循環器疾患、クモ膜下攣縮、脳梗塞などの脳循環障害の予防及び／又は治療に使用することができる。
これら組成物は、医薬品、あるいは健康食品、健康補助食品、特定保健用食品又は栄養補助食品などの食品として、ヒトのみならず、イヌやネコなどの動物の高血圧などの上記疾患を予防及び／又は治療するために利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】GSACのラット胸部大動脈におけるＮＥ収縮及びＫＣｌ収縮に対する作用を示す図である。
【図２】GSACのラット胸部大動脈におけるＡＴＩ収縮に対する作用を示す図である。
【図３】GSACのラット胸部大動脈におけるＮＥ収縮及びＫＣｌ収縮に対する作用を示す図である。
【図４】GSACのラット胸部大動脈におけるＡＴＩ収縮に対する作用を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、一酸化窒素遊離促進剤、高血圧の予防及び／又は治療用の組成物、並びにこの組成物の食品及び医薬としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症は、心臓や血管の病変を促し、心臓病や脳卒中などにおいて最も重視すべき危険因子と考えられている。高血圧症の治療法としては、食事療法、適度な運動といった非薬物療法、及びβ遮断薬やカルシウム拮抗薬といった薬物療法が行われてきた。しかし、食事制限、運動療法では高血圧を改善できない場合も多く、降圧剤の効果も症例によって一様ではない。さらに、降圧療法は原則として長期にわたって継続する必要があるので、副作用の恐れのない、安全な療法が望まれてきた。
そのような状況下で、天然由来の血圧低下成分に注目が集まってきた。
【０００３】
例えば、特許文献１には黒霊芝の抽出物を含有する高血圧抑制剤が、特許文献２には高血圧予防食及び高血圧症予防改善剤として有用なカフェ酸や食物繊維などを含有する飲食用組成物が、特許文献３には、コラーゲン又はコラーゲン分解物などを含有する、高血圧症の予防又は治療用医薬組成物及び食品組成物が、それぞれ記載されている。
【０００４】
ニンニクは、香辛料として広く用いられているが、一方で民間薬としても知られており、動脈硬化症、肺結核、及び気管支炎の治療などに広く用いられている。特許文献４には、ニンニク抽出物を有効成分として含んでなるアルコール摂取後の不快症状を改善または予防する組成物が記載されている。
【特許文献１】特開２００３−１０４９０４号公報
【特許文献２】特開２００２−１５４９７７号公報
【特許文献３】特開２００１−２６７５３号公報
【特許文献４】特開平１０−１５８１８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、高血圧の予防及び／又は治療に有用な組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ニンニクの薬理作用を研究する過程で知見を得たものであり、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを利用した医薬及び食品を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインが優れたα−アドレナリン受容体遮断作用、アンジオテンシン変換酵素活性阻害作用、及び一酸化窒素遊離促進作用を有し、これにより血圧低下作用などを発揮し、高血圧などの疾患の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、一酸化窒素遊離促進剤、並びに高血圧の予防及び／又は治療用組成物に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の組成物は、α−アドレナリン受容体遮断作用、アンジオテンシン変換酵素活性阻害作用、及び一酸化窒素遊離促進作用を有する。これらの作用により、本発明の組成物は、血管を弛緩させて、血流量増加作用、血管拡張作用、及び血圧低下作用などを発揮する。本発明の組成物は、高血圧に対しては低下作用を示すが、低血圧や正常血圧に対しては低下作用を示さないといった血圧改善効果も示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で使用されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインは、ニンニクから慣用の方法で抽出し精製して得ることができるが、有機化学的合成手法、酵素若しくは微生物を用いた生物学的手法、又はこれら手法を組み合わせた方法などにより合成して得てもよい。
【００１０】
上記で使用されるニンニクは、ネギ属ユリ科に属する植物（Allium sativum L.）である。
ニンニクには、γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システイン以外に、アリイン、アリチアミン、スコルジニンＡ、シトラール、ゲラニオール、リナロール、α−及びβ−フェランドレン、プロピオンアルデヒド、イヌリン、アルギニン、並びにクエン酸などが含有されている。
アリインは、ニンニクに含まれる酵素のアリイナーゼの作用により刺激性成分のアリシンに変化する。その他に、生ニンニクの加工処理により、ジアリル−ジスルフィドなどのアリルスルフィド類、ビニルジチイン、アホエン、Ｓ−アリルシステイン、又はＳ−アリルメルカプトシステインなどが生じてくる。
【００１１】
本発明ではニンニクとして、生のニンニクをそのままか、又は皮をむいたものを使用してもよく、あるいは生ニンニクを加工処理したものなどを使用してもよく、特に制限されない。ニンニクの加工処理方法として、例えば、乾燥後粉末化したり、又は加熱したり、蒸したり、マイクロ波に照射させたり、酒若しくはアルコールに漬けたり、熟成させたりする方法が挙げられるが、これら方法を組み合わせて使用してもよい。
本発明ではこれらのニンニクを２種以上併用してもよい。本発明では、熱を加えず自然に乾燥させたもの、例えば、収穫時よりも水分が３０％程度減少したニンニクを使用してもよい。
【００１２】
本発明で使用されるガーリックオイルは、ニンニクから慣用の方法で得ることができる。例えば、ニンニクの鱗茎から、水蒸気蒸留法；圧搾法；石油エーテル又はアルコール等の有機溶剤による溶剤抽出法；油脂等の吸着による油脂吸着法；プロパン又はブタン等の液化ガスによる液化ガス抽出法；超臨界抽出法等によって得ることができる。以下に一例を示す。
ニンニクの鱗茎を水と一緒にミキサーで磨砕してホモジネートを得、例えば室温で１時間ほど場合により放置してから、このホモジネートを水蒸気蒸留にかけて油性成分を含む蒸留液を得る。この蒸留液にヘキサンなどの抽出溶媒を加え、水層と溶媒層とに分配し、溶媒層を分取する。この溶媒層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水させ、次いで溶媒を蒸発させることにより、残留油状物質をガーリックオイルとして得る。
【００１３】
当業者は、本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを、慣用の方法で、例えばニンニクから水又は有機溶媒（例えばメタノール若しくはエタノールなどのアルコール）を抽出溶媒として用いて抽出し、その後クロマトグラフィーなどで分離・精製することにより得ることができる。
【００１４】
当業者は、本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを、従来の有機化学的合成手法に従い得ることもできる。あるいは、以下に示す方法により得ることもできる。
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタミン酸 １−tert−ブチルエステルとＳ−アリルシステインとを、水溶性カルボジイミド試薬の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で常温にて反応させる。この反応混合物に水及びエーテルを加えて分配し、水−エーテル層を分取する。この水−エーテル層を蒸発させて残留物を得、これをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保護させることにより、本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを得る。
原料のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−グルタミン酸 １−tert−ブチルエステル及びＳ−アリルシステインは、市販されているか又は当業者が従来技術を用いることで容易に製造することができる。
【００１５】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの個々の立体異性体、例えば、光学異性体（鏡像異性体又はエナンチオマー）又はジアステレオ異性体（ジアステレオマー）、あるいはこれらの立体異性体の混合物も包含される。
光学異性体として、γ−ＤＬ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、γ−ＤＬ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｄ−システイン、γ−Ｄ−グルタミル−Ｓ−アリル−ＤＬ−システイン、及びγ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−ＤＬ−システインなどが例示され、またγ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｄ−システイン、γ−Ｄ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｄ−システイン、及びγ−Ｄ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システインなども例示される。
立体異性体の混合物として、γ−ＤＬ−グルタミル−Ｓ−アリル−ＤＬ−システインなどのラセミ体が例示される。
これらの立体異性体は、慣用の手段、例えば、キラル合成又は光学分割により得ることができる。
γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システインは、ニンニクに通常含有される成分であることから、ニンニクから抽出し精製して得ることができる。
【００１６】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩も包含される。γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩を以下に例示する。
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などの無機酸とで形成されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの酸付加塩；
（２）ギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸とで形成されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの酸付加塩；
（３）γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのカルボキシル基の少なくとも一つにある解離し得る水素イオンが、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、若しくはカリウムなどのアルカリ金属イオン、又はマグネシウム若しくはカルシウムなどのアルカリ土類金属イオンに置き換わることによって形成されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩基付加塩；
（４）有機塩基又は無機塩基と配位結合したときに形成されるγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩基付加塩。
上記有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、及びトロメタミンなどが例示される。上記無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムなどが例示される。
【００１７】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのエステルも包含される。
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのエステルとして、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのカルボキシル基の少なくとも一つにある水素原子が炭化水素基に置き換えられたもの、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、モルホリノエタノールエステルなどが挙げられる。
【００１８】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの溶媒和物も包含される。例えば、前述のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの塩の溶媒和物などである。
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの溶媒和物として、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの水和物などが例示される。
【００１９】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのプロドラッグも包含される。γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインのプロドラッグとして、カルボキシル基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステルなど）；アミノ基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン；ケトン基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルなどが例示される。
【００２０】
本発明のγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインには、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの配糖体も包含される。γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインと配糖体を形成する糖として、果糖、ブドウ糖、及びキシロースなどの単糖；ショ糖及びゲンチオビオースなどの二糖；並びに数種の単糖が結合したオリゴ糖などが例示される。
【００２１】
本発明の組成物は、γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステイン以外に、他の成分、例えば高血圧の予防及び／又は治療に有用な物質などを含んでいてもよい。例えば、紅麹、ウコン、キトサン、霊芝、黒豆、及びコエンザイムＱ１０であり、好ましくは紅麹、ウコン、キトサン、及びコエンザイムＱ１０である。
【００２２】
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない限り、添加剤、例えば、賦形剤、甘味料、酸味料、増粘剤、香料、色素、又は乳化剤などを含有してもよい。
【００２３】
本発明に係る組成物は、食品として、特に健康食品、機能性食品、健康補助食品、特定保健用食品として使用することができる。これら食品は、例えばお茶、ジュースといった飲料水；ゼリー、あめ、チョコレート、チューインガムなどの形態であってもよい。また、本発明に係る食品は、栄養補助食品（サプリメント）として、液剤、粉剤、粒剤、カプセル剤、錠剤の形で製造されてもよい。
【００２４】
また、本発明に係る組成物は、医薬としても使用することができる。これら医薬は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができるが、例えば坐剤の形態で直腸内に；例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤の形態で局部又は経皮的に；例えば注射剤又は輸液の形態で非経口的に；点鼻薬の形態で鼻腔内に投与することもできる。
【００２５】
本発明に係る組成物の摂取量は、特に制限されないが、投与経路、疾病の種類、剤型、並びに摂取者の年齢、体重、及び症状に応じて、適宜選択することができる。例えば、本発明の組成物を摂取する場合には、体重６０kgの成人１日当たり有効成分量としてγ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを０．０５〜２５０mg、好ましくは０．２〜１０mg摂取することが、良好な血圧改善効果を得る上で望ましい。また、摂取期間は、摂取者の年齢、症状に応じて任意に定めることができる。
【００２６】
以下、本発明を、実施例によってさらに詳細に説明する。本発明は、実施例によって限定されるものではない。また、実施例では％は特に規定されていない限り重量％を意味する。
【実施例】
【００２７】
１．製造例
（１）ガーリックオイルの製造
ニンニクの鱗茎１００ｇに純水３００mlを加えてからミキサーで磨砕してホモジネートを得た。これを室温で１時間ほど放置してから、水蒸気蒸留に３〜５時間かけた。得られた油性成分を含む蒸留液にヘキサンを加えて水層とヘキサン層とに分配した。ヘキサン層を分取し、これに無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した。次いで、約１０℃の水浴中でロータリーエバボレーターを用いて溶媒を蒸発させ、油状物質としてガーリックオイルを得た。
【００２８】
（２）γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システインの製造
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸 １−tert−ブチルエステル（Boc-Glu−OtBu、国産化学株式会社製）６g、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（デオキシアリイン、和光純薬工業株式会社製）３g、及び水溶性カルボジイミド試薬（HOSu、株式会社同仁化学研究所製）４．６gをＤＭＦ５０ml中に混合させ、常温にて一昼夜攪拌した。この混合物に水２５ml及びエーテル２５mlを加え、ＤＭＦ層と水−エーテル層とに分配した。水−エーテル層を分取し、乾燥させ、残留物を得た。この残留物に８０％ＴＦＡ水溶液１０mlを加え、室温にて３時間攪拌した。ロータリーエバボレーターで溶媒を蒸発させ、さらに適量のトルエンを加えロータリーエバボレーターによる溶媒の蒸発を続けた。残留物を高速液体クロマトグラフィー〔カラム：YMC Pack ODS-A、溶離液：１０mMリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ２．６）＋５０mM硫酸ナトリウム、勾配：アセトニトリル０から４５％（２５分）、流速：１．０ml/分、検出：２１０nm〕にかけ、γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（以下、「GSAC」という）を得た。
分析
純度 98.4％
元素分析
実験値：Ｃ、43.03；Ｈ、6.35；Ｎ、8.56％（Ｎ回収率＝88.7％）
計算値：Ｃ、43.03；Ｈ、6.59；Ｎ、8.52％
質量分析値 291.0（ESI−MS、計算値〔M+H〕mono＝291.101）
構造式 １Ｈ−ＮＭＲ（in D2O）試験で確認
【００２９】
２．試験例１
（１）投与液の調製
以下に投与液の調製例を示した。各投与液は市販の注射用水を用いて調製し、調製後は使用時まで遮光して室温保存した。
（ｉ）ニンニク卵黄粉末投与液
市販ニンニク卵黄粉末（商品名：伝統にんにく卵黄、株式会社健康家族製）１０．１５２ｇを上皿天秤を用いて精秤した。これにTween80を１滴加え、次いで注射用水に溶解させて全量を３０mLとすることにより、３３８．４mg/mLのニンニク卵黄粉末投与液を調製した。この３３８．４mg/mLの投与液を注射用水で３倍希釈して１１２．８mg/mLのニンニク卵黄粉末投与液を調製した。この１１２．８mg/mLの投与液を注射用水で３倍希釈して３７．６mg/mLのニンニク卵黄粉末投与液を調製した。
（ii）ガーリックオイル投与液
前記で製造したガーリックオイル１３０mgを上皿天秤を用いて精秤した。これにTween80を１滴加え、次いで注射用水に溶解させて全量を２０mLとすることにより６．５mg/mLのガーリックオイル投与液を調製した。この６．５mg/mLの投与液を注射用水で１０倍希釈して０．６５mg/mL投与液のガーリックオイルを調製した。この０．６５mg/mLの投与液を注射用水で１０倍希釈して０．０６５mg/mLのガーリックオイル投与液を調製した。
（iii）GSAC投与液
前記で製造したGSAC８４mgを上皿天秤を用いて精秤した。これにTween80を１滴加え、次いで注射用水に溶解させて全量を２０mLとすることにより４．２mg/mLのGSAC投与液を調製した。この４．２mg/mLの投与液を注射用水で１０倍希釈して０．４２mg/mLのGSAC投与液を調製した。この０．４２mg/mLの投与液を注射用水で１０倍希釈して０．０４２mg/mLのGSAC投与液を調製した。
【００３０】
（２）供試動物
ＳＨＲラット（SHR/Izm、SPF、雄、６週齢）を日本エスエルシー株式会社より購入した。購入後１週間の検疫・馴化期間を設けた。検疫・馴化期間中に、一般状態を１日１回観察した。動物入荷の翌日及び検疫・馴化終了日に体重をそれぞれ測定した。
検疫・馴化期間中の一般状態と体重成績で順調な発育が認められた健康な動物を試験に供した。
供試動物には、放射線滅菌された市販固型飼料を給餌箱により自由に摂取させた。また飲料水は上水道水を給水瓶により自由に摂取させた。
【００３１】
（３）測定項目及び測定手順
（ｉ）一般状態及び生死の観察
投与期間中は、全例について一般状態及び生死を１日１回以上観察した。
（ii）収縮期血圧の測定
供試動物の収縮期血圧は、非観血式自動血圧計により、テイルカフ（tail cuff）法で測定した。収縮期血圧は、個体毎にそれぞれ３回以上測定し、その平均値を収縮期血圧とした。
【００３２】
（４）単回投与試験
供試動物の血圧を測定し、収縮期血圧の平均値をもとに完全無作為抽出法により、供試動物を１群５匹ずつ１０群に割り当てた。
次いで、前記調製した各投与液を、供試動物の体重１kgあたり１０mLの投与液量で、ディスポーザブル注射筒及び経口ゾンデを用いて単回強制経口投与した。
供試動物の血圧測定は、投与前、投与９０分後、及び投与１８０分後に行った。
測定値は各群ごとに平均値±標準誤差で表した。各群の投与前値との有意差検定には、投与前の値を対照値として各測定時間の測定値についてpaired t-testを行った。有意水準は５％及び１％で表示した。
【００３３】
（５）４週間反復投与試験
供試動物の血圧を測定し、収縮期血圧の平均値をもとに完全無作為抽出法により、供試動物を１群７匹ずつ１０群に割り当てた。
次いで、前記調製した各投与液を、供試動物の体重１kgあたり１０mLの投与液量で、１日１回４週間、ディスポーザブル注射筒及び経口ゾンデを用いて強制経口投与した。
供試動物の血圧測定は、投与開始７日目、１４日目、２１日目、及び２８日目に行った。
測定値は各群ごとに平均値±標準誤差で表した。１〜１０群の１０群間について１群を対照としたバートレット（Bartlett）検定により分散に一様性が認められる場合にはダネット（Dunnett）多重比較検定を、分散に一様性が認められない場合にはスティール（Steel）の検定を行った。
【００３４】
（６）試験成績
（ｉ）単回投与試験の成績
全投与群において死亡及び一般状態異常は認められなかった。
血圧については、ニンニク卵黄粉末を投与した群で、投与前と比較して低下が認められ、特に３７６mg/kg投与群及び３３８４mg/kg投与群では、投与１８０分後において、投与前と比較して有意な低下が認められた（表１）。
ガーリックオイル投与群でも、投与前と比較して血圧の低下が認められ、特に０.６５mg/kg投与群の投与１８０分後と、６５mg/kg投与群の投与９０分後において、投与前と比較して有意な低下が認められた（表１）。
GSAC投与群でも、投与前と比較して血圧の低下が認められ、特に４２mg/kg投与群の投与９０分後と１８０分後において、投与前と比較して有意な低下が認められた（表１）。
【００３５】
【表１】
【００３６】
（ii）反復投与試験の成績
全投与群において死亡及び一般状態異常は認められなかった。
血圧については、対照群では経時的な血圧の上昇が観察され、投与開始２８日目では投与前の値と比較して、３９．２mmHgの血圧上昇が認められた（表２）。
一方、ニンニク卵黄粉末投与群では、１１２８mg/kg投与群の投与開始２８日目と、３３８４mg/kg投与群の投与開始１４、２１及び２８日目において、それぞれ対照群と比較して有意な血圧の低下が認められた。
ガーリックオイル投与群でも、６．５mg/kg投与群の投与開始２８日目と、６５mg/kg投与群の投与開始１４、２１及び２８日目において、対照群と比較して有意な低下が認められた。
GSAC投与群では、４．２mg/kg投与群の投与開始１４及び２８日目と、４２mg/kg投与群の投与開始７、１４、２１及び２８日目において、対照群と比較して有意な低下が認められた。
【００３７】
【表２】
【００３８】
（７）考察
以上の結果から、ニンニク卵黄粉末、ガーリックオイル及びGSACがいずれもＳＨＲラット（高血圧モデル動物）に対して血圧低下作用を有することが示された。
【００３９】
３．試験例２
GSACの降圧機序を解明するため、摘出ラット胸部大動脈標本を用いて実験を行った。
（１）被験物質の調製
前記で製造したGSAC１０ｇを使用した。GSACは調製時まで冷暗所に保存した。
被験物質を適当量秤り、生理食塩液に溶解させた。オルガンバス（容量１０ml）中の添加量は１．０ml以下とした。GSACの濃度は予備検討試験により、１０−４g/ml〜１０−２g/mlとした。
【００４０】
（２）供試動物
日本エスエルシー（株）より１１週齢で購入した雄性Wistar系ラットを７日間以上予備飼育して実験に供した。ラットは胸部大動脈摘出時まで室温２４±３℃、相対湿度５５±１５％のSPFバリア飼育室（照明時間７時〜１９時、換気回数１８回/時）で飼育した。供試時のラットの体重は、約２６０〜３００ｇであった。
【００４１】
（３）栄養液の組成
栄養液の組成は、ＮａＣｌ １１８．３mM、ＫＣｌ ４．７mM、ＣａＣｌ２ ２．０mM、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏ １．２mM、ＮａＨＣＯ３ ２５．０mM、ＫＨ２ＰＯ４ １．２mM、カルシウムＥＤＴＡ ０．０２６mM、及びグルコース １１．１mMとした。この栄養液は、３７℃に保温して９５％Ｏ２、５％ＣＯ２の混合ガスを通気した（ｐＨ７．４）。
【００４２】
（４）大動脈標本の作製方法
前記供試動物から胸部大動脈を摘出した。摘出した胸部大動脈は周囲の脂肪及び結合織を注意深く取り除いた後、幅２〜４mm、長さ８〜１３mmの標本を作製した。
血管内皮保存標本は、あらかじめノルエピネフリン（ＮＥ，Calbiochem社、最終濃度：１０−７Ｍ）溶液で収縮させた標本にカルバミルコリン（和光純薬、最終濃度：１０−６Ｍ）溶液を添加し、８０％以上の弛緩作用を示した標本を用いた。８０％以上の弛緩作用が見られなかった標本は作製過程で損傷したと考えられるために実験には使用しなかった。また、血管内皮剥離標本は、栄養液で濡らした指で血管内面をゆっくりとこすることにより作製した。
胸部大動脈標本を、容量１０mlのオルガンバス内に０．５ｇの負荷をかけて懸垂し、約１時間安定化するまで放置した。収縮力はＦＤピックアップ及びひずみ圧力用アンプを介してポリグラフ上に等尺記録した。
【００４３】
（５）血管弛緩作用の検討方法
（ｉ）血管平滑筋に対する作用
血管平滑筋に対する直接作用を検討するため、内皮剥離標本を用いて以下の試験を行った。
（ア）ＮＥ収縮に対する作用
血管収縮薬としてＮＥ（和光純薬、最終濃度：１０−７Ｍ）を用い、ＮＥを３〜４回添加し収縮高が一定になった後で、前記調製したGSACの１０−４g/ml、３×１０−４g/ml、１０−３g/ml、３×１０−３g/ml、及び１０−２g/ml（最終濃度）を累積的に添加し血管弛緩作用の有無を調べた（ｎ＝６）。
ＮＥによる最大収縮を１００％、ベースラインを０％とした収縮率（％）を算出し、各GSACの濃度毎に平均値±標準誤差を求めた。
【００４４】
（イ）高張性ＫＣｌ収縮に対する作用
血管収縮薬としてＫＣｌ（和光純薬、最終濃度：５５．９mM）を用い、ＫＣｌを２〜３回添加し収縮高が一定になった後で、GSACの１０−４g/ml、３×１０−４g/ml、１０−３g/ml、３×１０−３g/ml、及び１０−２g/ml（最終濃度）を累積的に添加し血管弛緩作用の有無を調べた（ｎ＝６）。
前項と同様にＫＣｌによる最大収縮を１００％、ベースラインを０％とした収縮率（％）を算出し、各GSACの濃度毎に平均値±標準誤差を求めた。
【００４５】
（ii）血管内皮及び一酸化窒素に対する作用
内皮依存性血管弛緩作用の有無を検討するために、内皮保存標本を用いてＮＥ収縮に対する作用を検討した。前記と同様にして、ＮＥ（最終濃度：１０−７Ｍ）を３回添加し収縮高が一定になった後で、あらかじめＮＥで収縮させた標本に前記調製したGSACの１０−４g/ml、３×１０−４g/ml、１０−３g/ml、３×１０−３g/ml、及び１０−２g/ml（最終濃度）を累積的に添加し血管弛緩作用の有無を調べた（ｎ＝５）。
内皮細胞の一酸化窒素（ＮＯ）関与の有無を調べるため、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（L-NAME、和光純薬、ロット番号SHE 7904、最終濃度１０−６Ｍ）で１０分間前処置した内皮保存標本を用いて、ＮＯ合成阻害によってGSACの弛緩作用が抑制されるか否かを検討した（ｎ＝５）。
収縮率（％）の算出は前記と同様にして行った。
【００４６】
（iii）ＡＴＩ収縮に対する作用
ＮＥ（最終濃度：１０−７Ｍ）を３回添加して血管標本の反応性を調べた。その後、生理食塩水（被験物質無処置）又はGSAC（最終濃度：３×１０−３g/ml又は１０−２g/ml）を１０分間処置した後、アンジオテンシンＩ（ＡＴＩ、和光純薬、Humanタイプ；最終濃度１０−７Ｍ）を添加し、被験物質の拮抗作用を検討した（ｎ＝６）。なお、供試動物の血管標本に対するＡＴＩの反復添加はタヒフィラキシーを起し反応性が低下する可能性があるので、ＡＴＩの添加は１回限りとし、添加毎に新しい標本と交換した。
被験物質無処置の場合の収縮高と被験物質を前処置した場合の収縮高を比較し、ＡＴＩ収縮に対する抑制作用を検討した。すなわち、データはＮＥ（最終濃度：１０−７Ｍ）を添加した場合の収縮高を１００％とした相対収縮高で表し、被験物質の濃度毎に平均値±標準誤差を算出した。
【００４７】
（６）統計処理
統計的有意差を検定するため、解析ソフト（Stat View, Abacus Inc., USA）を用いて分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った後、Fisher's PLSD法である多重比較検定を行い群間の比較を行った。統計的有意差はｐ＜０．０５の場合を有意であるとした。
【００４８】
（７）実験結果
（ｉ）ＮＥ収縮に対する作用
試験結果を表３、図１、及び図３に示した。
内皮剥離標本において、GSACは１０−４〜１０−２g/mlの濃度範囲で濃度依存的な血管弛緩作用を示し、最高濃度（１０−２g/ml）における収縮率は２８．７±１．９％を示した。
【００４９】
【表３】
【００５０】
（ii）血管内皮及びＮＯに対する作用
試験結果を表４、表５、図１、及び図３に示した。
内皮保存標本において、GSACは１０−４〜１０−２g/mlの濃度範囲で強い血管弛緩作用を示し、最高濃度（１０−２g/ml）における収縮率は１２．０±２．８％を示した。内皮保存標本及び内皮剥離標本における、GSAC（３×１０−４〜１０−２g/ml）の血管弛緩作用を比較すると、GSACは内皮剥離標本より内皮保存標本を有意に強く弛緩させた。
一方、ＮＯ合成酵素阻害剤であるL-NAMEにより内皮保存標本におけるGSACの弛緩作用が有意に減弱され、内皮剥離標本おける反応とほぼ同程度であった。
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
（iii）高張性ＫＣｌ収縮に対する作用
試験結果を表６、図１及び図３に示した。
内皮剥離標本において、GSACは１０−４〜３×１０−３g/mlの濃度範囲でＫＣｌ収縮に影響を与えなかった。GSACの高濃度（１０−２g/ml）での収縮率は、８７．９±３．５％であった。
【００５４】
【表６】
【００５５】
（iv）ＡＴＩ収縮に対する作用
試験結果を表７、図２及び図４に示した。
GSACは３×１０−３g/ml及び１０−２g/mlの濃度で濃度依存的にＡＴＩ収縮を抑制した。特に高濃度（１０−２g/ml）では有意に抑制した（p<0.001）。
【００５６】
【表７】
【００５７】
（８）総括及び考察
GSACの降圧機序解明のため、摘出ラット大動脈標本を用いて、血管平滑筋に対する作用、内皮依存性血管弛緩に対する作用、内皮細胞から遊離されるＮＯの関与の検討、及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害に対する作用を検討した。
内皮剥離標本及び内皮保存標本において、GSACは１０−４〜１０−２g/mlの濃度範囲で濃度依存的にＮＥ収縮を弛緩させた。内皮剥離標本より内皮保存標本に強い弛緩作用が見られた。内皮保存標本において、ＮＯ合成阻害剤であるL-NAMEによりGSACの弛緩作用が有意に減弱され、内皮剥離標本における反応とほぼ同程度の反応であった。
しかし、GSACは内皮剥離標本においてＫＣｌ収縮に顕著な影響を与えなかった。一方、内皮剥離標本において、GSACは濃度依存的（３×１０−３〜１０−２g/ml）にＡＴＩ収縮を抑制した。
血管作動薬の中でＮＥは血管平滑筋の膜表面にあるα−アドレナリン受容体を介した刺激により、またＫＣｌは電位依存性カルシウムチャネルを開口して、それぞれ細胞内にＣａ２＋を流入させ平滑筋を収縮させると考えられている。一方、ＡＴＩは同様に血管平滑筋の膜表面にあるＡＴＩ受容体を介して細胞内に取り込まれ、細胞内でＡＣＥによりＡＴＩからアンジオテンシンII（ＡＴII）が合成され、このＡＴIIにより細胞内Ｃａ２＋流入が起こり結果的に平滑筋を収縮させると考えられている。したがって、内皮剥離標本において、GSACがＮＥ収縮及びＡＴＩ収縮を強く抑制した実験結果から、GSACはα−アドレナリン受容体を介した平滑筋収縮を抑制することとＡＣＥ阻害活性を示すことが示唆された。一方、GSACがＫＣｌ収縮を抑制しなかった実験結果から、GSACによる弛緩作用に電位依存性カルシウムチャネルは関与しないと考えられた。
血管内皮細胞からは種々の弛緩物資（EDRF）が遊離されている。アセチルコリン（Ach）をはじめとする種々の血管作動物質は、内皮細胞においてＮＯ合成酵素の働きによりL-アルギニンからL-シトルリンとＮＯを産生させ、産生されたＮＯが血管平滑筋に作用し細胞内サイクリックGMPを遊離させ、結果的に血管平滑筋を弛緩させると考えられている。GSACの弛緩作用が内皮保存標本で強く認められたことにより、その作用の一部に内皮依存性反応が関与していることが判明した。さらに、GSACの弛緩作用はＮＯ合成阻害剤であるL-NAMEの処置により減弱された。これらのことから、GSACの内皮依存性弛緩作用は内皮細胞から遊離されたＮＯが関与していると考えられた。
以上の結果から、GSACの血圧降下作用のメカニズムは、α−アドレナリン受容体刺激に関連した平滑筋収縮の抑制作用、内皮細胞を介したＮＯの遊離作用、及びＡＣＥ阻害作用の複合的な作用によると考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、α−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤、及び一酸化窒素遊離促進剤を得ることができる。また、本発明の組成物は、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病などの循環器疾患、クモ膜下攣縮、脳梗塞などの脳循環障害の予防及び／又は治療に使用することができる。
これら組成物は、医薬品、あるいは健康食品、健康補助食品、特定保健用食品又は栄養補助食品などの食品として、ヒトのみならず、イヌやネコなどの動物の高血圧などの上記疾患を予防及び／又は治療するために利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】GSACのラット胸部大動脈におけるＮＥ収縮及びＫＣｌ収縮に対する作用を示す図である。
【図２】GSACのラット胸部大動脈におけるＡＴＩ収縮に対する作用を示す図である。
【図３】GSACのラット胸部大動脈におけるＮＥ収縮及びＫＣｌ収縮に対する作用を示す図である。
【図４】GSACのラット胸部大動脈におけるＡＴＩ収縮に対する作用を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、α−アドレナリン受容体遮断剤。
【請求項２】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤。
【請求項３】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、一酸化窒素遊離促進剤。
【請求項４】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、高血圧の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項５】
γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システインを含有することを特徴とする、高血圧の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項６】
食品である、請求項４又は５記載の組成物。
【請求項７】
医薬である、請求項４又は５記載の組成物。
【請求項８】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの経口摂取量が、体重６０kgの成人１日当たり０．０５〜２５０mgである、請求項６又は７記載の組成物。
【請求項１】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、α−アドレナリン受容体遮断剤。
【請求項２】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、アンジオテンシン変換酵素活性阻害剤。
【請求項３】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、一酸化窒素遊離促進剤。
【請求項４】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインを含有することを特徴とする、高血圧の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項５】
γ−Ｌ−グルタミル−Ｓ−アリル−Ｌ−システインを含有することを特徴とする、高血圧の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項６】
食品である、請求項４又は５記載の組成物。
【請求項７】
医薬である、請求項４又は５記載の組成物。
【請求項８】
γ−グルタミル−Ｓ−アリルシステインの経口摂取量が、体重６０kgの成人１日当たり０．０５〜２５０mgである、請求項６又は７記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００７−１６０２６（Ｐ２００７−１６０２６Ａ）
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１６１０８２（Ｐ２００６−１６１０８２）
【出願日】平成１８年６月９日（２００６．６．９）
【出願人】（３９８０１３５５４）株式会社健康家族 (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月９日（２００６．６．９）
【出願人】（３９８０１３５５４）株式会社健康家族 (9)
【Ｆターム（参考）】
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