バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
Ｈｅｔが２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルを表し、Ｒ１がＨ、Ｃ１〜３アルキル、または５個もしくは６個の環原子を有する含窒素複素環を表し、Ｒ２がＨ、ベンジル、またはＣ１〜３アルキルを表し、Ｒ３がＨ、メチル、メトキシ、またはクロロを表す式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体は、不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、およびレイノー病の治療に有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有用な新規な化合物およびそのような化合物の調製方法に関する。また、そのような化合物を含有する組成物、その使用、およびその調製で使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０１／８７８５５は、グリシン輸送体活性の阻害剤としてのトリアゾール誘導体を開示している。ＷＯ０１／５８８８０および特開２０００−６３３６３は、アルギニンバソプレッシンＶ１Ａ受容体アンタゴニストとして有用なトリアゾール誘導体を開示している。Ｋａｋｅｆｕｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第１０巻（２００２年）１９０５〜１９１２ページ、およびＫａｋｅｆｕｄａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、第４５巻、２５８９〜２５９８ページでは、ヒトＶ１Ａ受容体の選択的アンタゴニストとしての４，５−ジエニル−１，２，４−トリアゾール誘導体の有用性が論述され、４，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール構造がＶ１Ａの親和性において不可欠な役割を担うことが解説されている。
【０００３】
本発明の化合物は、有用な薬学的性質を有することがわかっている。本発明の化合物は、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患（狭心症（ａｎｇｉｎａ）、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、硬変、認知障害、クッシング病、抑うつ症、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓疾患、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖管感染、または尿石症の治療に使用することができる。
【０００４】
特に重要なものは、以下の疾患または障害、すなわち、
不安、心血管疾患（狭心症（ａｎｇｉｎａ）、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、およびレイノー病である。
【０００５】
特に、本発明の化合物は、バソプレッシンアンタゴニスト活性を示し、月経困難症（原発性および続発性）の治療に使用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
月経障害分野のニーズは極端に満たされておらず、月経のある全女性の９０％までもが多少は影響を受けていると推測される。４２％もの女性が月経痛のために仕事または他の活動を果たせず、米国ではその結果として毎年約６０億時間の仕事時間を損失していると推定されている｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９年）、「Ｐｒｉｍａｒｙ ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ」、［総説］［参照文献３０］、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、第６０巻、４８９〜９６ページ｝。
【０００７】
下腹部の月経痛は、子宮筋の活動機能亢進および子宮血流の減少によって引き起こされる。これらの病態生理学的変化は、背中および脚へと広がる腹痛をもたらす。これによって、女性は吐き気および頭痛を催し、不眠症になることになる。この状態は、月経困難症と呼ばれ、原発性月経困難症または続発性月経困難症として分類することができる。
【０００８】
原発性月経困難症の診断は、その状態を引き起こす異常が特定されないときに下される。女性人口の最高で５０％がこの状態を患っている｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９年）、「Ｐｒｉｍａｒｙ ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ」、［総説］［参照文献３０］、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、第６０巻、４８９〜９６ページ｝；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｂ．＆Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ｊ．Ｓ．（１９９９年）、「Ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ ａｎｄ ｐｅｌｖｉｃ ｐａｉｎ ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ」、［総説］［参照文献７８］、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、第４６巻、５５５〜７１ページ｝。子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、筋腫、癌などの婦人科の障害が根底に存在する場合では、続発性月経困難症の診断が下される。続発性月経困難症は、月経困難症に罹患している女性のわずか約２５％で診断される。月経困難症は、月経過多と共に生じることがあり、これは婦人科外来部門に回された患者の約１２％を占める。
【０００９】
現在のところ、原発性月経困難症に罹患している女性は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または経口避妊薬による治療を受ける。続発性月経困難症の場合では、根底にある婦人科障害を正常化するために手術が行われる場合もある。
【００１０】
月経困難症に罹患している女性は、循環バソプレッシンレベルが、健康な女性で月経周期の同じ時期に認められるものより高くなっている。子宮バソプレッシン受容体でのバソプレッシン薬理作用の阻害は、月経困難症を予防し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、次式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体が提供される。
【００１２】
【化１】
［式中、
Ｈｅｔは、２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または含窒素複素環を表し、
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、またはクロロを表す］
【００１３】
先の規定では、３個の炭素原子を含むアルキル基は、指示がある場合を除き、非分枝鎖でも分枝鎖でもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルが含まれる。
【００１４】
別段の記述がない限り、用語複素環式の環、複素環式、または複素環とは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択された１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族の５員もしくは６員環を意味する。好ましい複素環には、先の定義の範囲内で、トリアゾリル、ピペリジニル、およびモルホリニルが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の好ましい態様は、以下で述べるとおりである。
（ｉ）Ｈｅｔが２−ピリジニルを表す、式（Ｉ）による化合物、
（ｉｉ）Ｒ１が１，２，３−トリアゾリルを表す、式（Ｉ）または態様１による化合物、
（ｉｉｉ）Ｒ２がＨまたはメチルを表す、式（Ｉ）または態様（ｉ）もしくは（ｉｉ）による化合物、
（ｉｖ）Ｒ３がクロロを表す、式（Ｉ）または態様（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかによる化合物、
（ｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがＨ以外の基を表す、式（Ｉ）または態様（ｉｉｉ）による化合物、
（ｖｉ）Ｒ１が１，２，３−トリアゾリルを表し、かつ／またはＲ３がクロロを表す、式（Ｉ）による化合物。
【００１６】
本発明による好ましい化合物は、
２−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［５−メチル−４−（２−プロピル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
４−（５−モルホリン−４−イルメチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−ブチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−ｏ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−ｏ−トリル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−フェニル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；および
薬学的に許容できるこれらの誘導体である。
【００１７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体には、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和化合物、錯体、多形体、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体変形形態が含まれる。化合物（Ｉ）の薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和化合物、エステル、およびアミドからなることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和化合物であることがより好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００１９】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカレート、シテアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。特に適切な塩は、本発明の化合物のベシル酸塩誘導体である。
【００２０】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００２１】
適切な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツＷｅｉｎｈｅｉｍ（２００２年）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸もしくは塩基の溶液とを適宜混ぜ合わせて容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿すれば濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の度合いは、完全にイオン化しているものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
【００２２】
本発明の化合物は、溶媒和していない形と溶媒和した形のどちらで存在してもよい。用語「溶媒和化合物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。本発明の範囲内に含まれるのは、クラスレート、すなわち、前述の溶媒とは対照的に、薬物とホストが化学量論量または化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体である。化学量論量でも非化学量論量でもよいが、２種以上の有機および／または無機の構成要素を含む薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２３】
以下では、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる誘導体への言及はすべて、その塩、溶媒和化合物、および錯体、ならびにその塩の溶媒和化合物および錯体への言及を含む。
【００２４】
本発明の化合物には、先に規定した式（Ｉ）の化合物、以下で規定するその多形体、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２５】
述べたとおり、本発明は、先に規定した式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を含む。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は少ししかまたは全く薬理活性のない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたときに、たとえば加水分解による切断によって所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換される。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｉｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）で見ることができる。
【００２７】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、たとえば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、当業者に「前駆部分」として知られているある種の部分で置換することによって生成できる。
【００２８】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。すなわち、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合ではそのエステル、たとえば、水素を（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合ではそのエーテル、たとえば、水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含む場合ではそのアミド、たとえば、一方または両方の水素を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換。
【００２９】
先の例に従う置換基のそれ以上の例、および他のプロドラッグ型の例は、前述の参照文献で見ることができる。
【００３０】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合がある。
【００３１】
また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物も、式（Ｉ）の化合物の投与後にｉｎ ｖｉｖｏで生成するとき、本発明の範囲内である。
【００３２】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられ、化合物が、たとえばケト基、オキシム基、または芳香族部分を含む場合では、互変異性が生じ得る。これは当然、単一の化合物が１種類に止まらない異性を示し得ることになる。
【００３３】
１種類に止まらない異性を示す化合物を含めて式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体、ならびにこれらの１種または複数の混合物が本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸やＬ−リシンであり、またはラセミであるもの、たとえば、ＤＬ−酒石酸やＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、分別結晶化およびクロマトグラフィーによって分離することができる。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルＨＰＬＣを使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含む場合では酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００３４】
本発明のキラル化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含む炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶離液の濃度が、濃縮された混合物をもたらす。
【００３５】
立体異性体の集成物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができるが、たとえば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、米国ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【００３６】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置換されている、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できるすべての同位体変形形態も含む。
【００３７】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、および３６Ｃｌなどの塩素の各同位体が挙げられる。
【００３８】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質分布調査において有用である。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、取り込まれやすく、検出手段がすぐに用立てられることから、この目的のために特に有用である。
【００３９】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高度な代謝安定性、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長や投与必要量の縮小のために得られる特定の治療利点をもたらす場合があり、したがってある状況において好ましいことがある。
【００４０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子を発する同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射形断層撮影（ＰＥＴ）調査で有用となり得る。
【００４１】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用しながら後続の実施例および調製例に記載のものと類似した方法によって調製することができる。
【００４２】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和化合物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよいものが含まれる。
【００４３】
本明細書では、別段の規定がない限り、
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、
ＡｃＯＨは酢酸、
ＭｅＯＨはメタノール、ＥｔＯＨはエタノール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、
ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリジノン、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル、
Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｕはブチル、Ｃｌはクロロ、ＯＨはヒドロキシ、ＬＧは適切な脱離基、
ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸、
Ｐｄ２（Ｄｂａ）３はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、
ＮＭＭはＮ−メチルホルホリン、
ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＰｙＢＯＰ（登録商標）はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
向山試薬はヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、
Ｈｕｎｉｇ塩基はＮ−エチルジイソプロピルアミン、
Ｐｒｏｔは保護基、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、
ｈａｌｏはハロゲン、
無水トリフルは無水トリフルオロメタンスルホン酸
を意味する。
【００４４】
以下のスキーム１．０から６．２は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明するものであるが、ＨＥＴおよびＲ１〜Ｒ３は、上で規定したとおりである。
【００４５】
【化２】
【００４６】
化合物（ＩＩＩ）としての使用に適するアミンは、市販品として入手可能であり、または文献で知られている。
【００４７】
【化３】
【００４８】
Ｐｒｏｔは、窒素の適切な保護基を表す。教本（たとえば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」）の中で見られるものなどの、窒素保護基用の標準の方法を使用する。ＬＧは、ハロゲン、好ましくはＢｒなどの脱離基を表す。化合物（ＶＩＩ）としての使用に適する化合物は、市販品として入手可能であり、または文献で知られている。
【００４９】
ステップ（ａ）：アミン（ＩＩＩ）をオキサジアゾール（ＩＩおよびＩＶ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は、キシレンやトルエンなどの激しく沸騰している溶媒を場合により使用し、ｐ−ＴＳＡ、トリフルオロ酢酸、塩化マグネシウムなどのルイス酸触媒といった適切な触媒を用い、出発材料を、場合により高圧をかけて、または場合によりマイクロ波を照射しながら、１５分間〜１８時間かけて１００〜２００℃などの高温に加熱することで実施する。好ましい条件は、０．１当量の塩化マグネシウムを用い１．５当量のアミン（Ｉｌｌ）を場合により高圧をかけて１５０℃で４〜１８時間、またはキシレン中で０．２５当量のｐＴＳＡを用い３〜４当量のアミン（ＩＩＩ）を１５０℃で１８時間、またはキシレンもしくはトルエン中で１当量のＴＦＡを用い２当量のアミン（ＩＩＩ）を１１０〜１５０℃の間である。
【００５０】
ステップ（ｂ）：化合物（Ｖ）の脱保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用して行う。ＰｒｏｔがＢｏｃであるとき、好ましい方法は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中の塩化水素を室温で１〜１６時間、またはトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を１〜２時間使用する。ＰｒｏｔがＣＢｚであるとき、好ましい方法は、エタノールなどの溶媒中で適切なパラジウム触媒を使用する水素化分解である。Ｐｒｏｔがカルバミン酸アリルであるとき、好ましい条件は、テトラヒドロフラン中でチオ安息香酸、およびＰｄ２（Ｄｂａ）３などの適切なパラジウム触媒を１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの適切なホスフェン添加剤と共に２０分間使用する。
【００５１】
ステップ（ｃ）：化合物（ＶＩ）のアリール化は、適切な塩基（ｔ−ＢｕＯＮａ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの触媒量の適切な添加剤、および適切なパラジウム触媒を使用する、化合物（ＶＩＩ）との、パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応によって実施することができる。高温の不活性雰囲気においてトルエン中で１〜２４時間反応を実施して、化合物（Ｉ）を得る。あるいは、化合物（Ｉ）は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、Ｈｕｎｉｇ塩基などの塩基の存在下、アミン（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを５０℃〜１４０℃などの高温で約１〜４８時間反応させて調製することができる。好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で１．３当量のハロゲン化物（ＶＩＩ）、１〜２当量の炭酸カリウムを６０℃で４〜１８時間である。
【００５２】
化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）としての使用に適する化合物は、文献で知られており、またはスキーム３．１および３．２に示すとおりに調製することができる。
【００５３】
【化４】
【００５４】
化合物（ＶＩＩＩ）／（ＶＩＩＩ’）および（ＩＸ）は、市販品として入手可能であり、または対応するエステルの加水分解などの方法で知られている（調製例１を参照のこと）。
【００５５】
ステップ（ｄ）：カルボン酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）とヒドラジド（ＩＸ）との反応は、標準の方法によって実施することができる。結合反応は、
（ｉ）酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）のアシル塩化物誘導体＋ヒドラジド（ＩＸ）を適切な溶媒中で過剰の酸受容体と共に使用し、または
（ｉｉ）場合により触媒の存在下、従来のカップリング剤を加えた酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）＋ヒドラジド（ＩＸ）を適切な溶媒中で過剰の酸受容体と共に使用して行うことができる。通常、条件は次のとおり、すなわち、
（ｉ）（その場で生成した）酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）の酸塩化物、過剰のヒドラジドをＤＣＭまたはＴＨＦ中で場合によりＥｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＮＭＭなどの過剰の第三級アミンと共に加熱せずに１〜２４時間、あるいは
（ｉｉ）酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ、およびＨＯＳＴ／ＨＯＡＴ、過剰のヒドラジドをＴＨＦ、ＤＣＭ、もしくはＥｔＯＡｃ中で過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基と共に室温で４〜４８時間、または酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／向山試薬、過剰のヒドラジドをＴＨＦ、ＤＣＭ、もしくはＥｔＯＡｃ中で過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基と共に室温で４〜２４時間である。
【００５６】
好ましい条件は、１〜１．２当量のＮ−メチルモルホリンの存在下、ＤＣＭ中で（その場で生成した）酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）の酸塩化物、１．２〜２当量のヒドラジド（ＩＸ）を室温で１８時間、または
ジクロロメタン中で、カルボン酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）、１当量のＨＯＢＴ、１当量のＷＳＣＤＩ、１．２当量のヒドラジド（ＩＸ）を室温で１８時間である。
【００５７】
ステップ（ｅ）：化合物（Ｘ／Ｘ’）の閉環は、適切な脱水条件下、最高で１８時間かけて高温で実施する。通常、ポリリン酸、オキシ塩化リン、トリフリック酸無水物などの脱水剤を、場合によりジクロロメタンなどの適切な溶媒中でピリジンと共に５０℃〜１２０℃で５分間〜１２時間使用する。反応は、場合により不活性雰囲気中で実施することができる。あるいは、オキサジアゾール（ＩＩおよびＩＶ）は、Ｒｉｇｏら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１６巻（１３）、１６６５ページ、１９８６年の方法に従って調製してもよい。好ましい条件は、オキシ塩化リンを１００〜１１０℃で１〜２時間使用する。
【００５８】
化合物（Ｘ／Ｘ’）への代替経路を以下のスキーム４．１および４．２で示す。
【００５９】
【化５】
【００６０】
先に（Ｘ／Ｘ’）の調製について述べた条件を使用して、カルボン酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）と保護されたヒドラジン（Ｐｒｏｔ＊は通常Ｂｏｃである）とを結合させると、化合物（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）を得ることができる。次いで、ステップ（ｂ）で述べた標準の方法を使用してＰｒｏｔ＊を除去して（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）を得る。次いで、ステップ（ｄ）について以前に記載した条件下でヒドラジド（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）とカルボン酸もしくはその誘導体［Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｘ（ＸはＯＨまたはＣｌである］とを結合させて、化合物（Ｘ／Ｘ’）を得ることができる。
【００６１】
化合物（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）への代替経路を以下のスキーム５．１および５．２で示す。
【００６２】
【化６】
【００６３】
ステップ（ｆ）：メタノールなどの適切な溶媒中でエステル（ＸＩＶ／ＸＩＶ’）をヒドラジンと高温で反応させて、ヒドラジド（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）を得ることができる。好ましい条件は、還流下のメタノール中で３当量のヒドラジンを１８時間である。
【００６４】
Ｒ１が（以下のスキームで
【００６５】
【化７】
と表される）窒素を含む複素環式の環を表すとき、スキーム６．１および６．２に記載の経路に従って式（Ｉ／Ｖ’）の化合物を調製することができる。
【００６６】
【化８】
【００６７】
化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩ）としての使用に適する化合物は、市販品として入手可能であり、または文献で知られている。
【００６８】
ステップ（ｄ）：化合物（ＸＩＩＩ）のヒドラジド（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）との結合は、先に概略を述べた標準の方法を使用して実施することができる。
【００６９】
ステップ（ｅ）：オキサジアゾール（ＸＶ／ＸＶ’）を得るための化合物（ＸＩＶ／ＸＩＶ’）の脱水および閉環は、先に概略を述べた方法によって実現する。
【００７０】
ステップ（ｇ）：トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基、炭酸カリウムなどの、プロトン受容体としての過剰の塩基の存在下、化合物（ＸＶ／ＸＶ’）をアミン（ＸＶＩ）と反応させて、化合物（ＸＶＩＩ／ＩＶ’）を得る。反応は、トルエンやＤＭＦなどの激しく沸騰している適切な溶媒中で、５０℃〜１００℃の温度で１〜２４時間行う。あるいは、不活性雰囲気中、還流下のトルエン中で適切な塩基（ｔ−ＢｕＯＮａ）、トリｎ−ブチルホスフェンなどの触媒量の適切な添加剤、および適切なパラジウム触媒を使用して、パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応を１２〜２４時間実施することができる。好ましい条件は、ＤＭＦ中で１当量のアミン、２当量の炭酸カリウムを６０℃で３〜４時間使用する。
【００７１】
ステップ（ａ）：化合物（Ｉ／Ｖ’）を得るための化合物（ＸＶＩＩ／ＩＶ’）のアミノ化は、先に概略を述べた方法を使用して実施する。
【００７２】
当業者ならば、適切なときには、ステップ（ａ）と（ｇ）の順序が逆でもよいことを理解されよう。化合物（Ｖ’）は、次いで、スキーム２に記載の反応に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７３】
当業者には、式（Ｉ／Ｖ’）の化合物の合成の際、敏感な官能基を保護し、脱保護する必要があり得ることは明白であろう。これは、たとえば、Ｔ Ｗ ＧｒｅｅｎｅおよびＰ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９１年に記載されているような従来の技術によって実現することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、動物において薬理活性を有するので有用である。特に、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、硬変、認知障害、クッシング病、抑うつ症、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓疾患、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖管感染、または尿石症を含むいくつかの症状の治療で有用である。特に重要なものは、月経困難症（原発性または続発性）、より詳細には原発性月経困難症である。
【００７５】
したがって、本発明の別の態様によれば、月経困難症の治療方法であって、不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、またはレイノー病に罹患している患者への治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法が提供される。不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、またはレイノー病、特に月経困難症を治療するための、本発明の化合物の医薬としての使用、および医薬の製造における使用も提供する。
【００７６】
医薬としての使用を目的とした本発明の化合物は、結晶質または非晶質の製品として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用してもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、１種または複数の他の本発明の化合物または１種または複数の他の薬物と併せて（またはこれらの任意の組合せとして）投与してもよい。本発明の化合物は、経口避妊薬と併せて投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、Ｖ１ａアンタゴニストと経口避妊薬とを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００７８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と併せて投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本発明によるＶ１ａアンタゴニストとＰＤＥＶ阻害剤とを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００７９】
Ｖ１ａアンタゴニストと組み合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤には、その限りでないが、
（ｉ）国際特許出願公開ＷＯ０３／０００６９１、ＷＯ０２／６４５９０、ＷＯ０２／２８８６５、ＷＯ０２／２８８５９、ＷＯ０２／３８５６３、ＷＯ０２／３６５９３、ＷＯ０２／２８８５８、ＷＯ０２／００６５７、ＷＯ０２／００６５６、ＷＯ０２／１０１６６、ＷＯ０２／００６５８、ＷＯ０１／９４３４７、ＷＯ０１／９４３４５、ＷＯ００／１５６３９、およびＷＯ００／１５２２８で言及されているＰＤＥ５阻害剤、
（ｉｉ）米国特許第６１４３７４６号、同第６１４３７４７号、および同第６０４３２５２号で言及されているＰＤＥ５阻害剤、
（ｉｉｉ）ＥＰ−Ａ−０４６３７５６で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０５２６００４で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類、公開国際特許出願ＷＯ９３／０６１０４で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際特許出願ＷＯ９３／０７１４９で開示されている異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９３／１２０９５で開示されているキナゾリン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９４／０５６６１で開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９４／００４５３で開示されているプリン−６−オン、公開国際特許出願ＷＯ９８／４９１６６で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ００／２４７４５で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８で開示されているヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、ＷＯ００／２７８４８で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＥＰ−Ａ−１０９２７１９および公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３で開示されているイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−オンおよび公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４で開示されている二環式化合物、公開国際出願ＷＯ０１／２７１１２で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際出願ＷＯ０１／２７１１３で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−１０９２７１８で開示されている化合物およびＥＰ−Ａ−１０９２７１９で開示されている化合物、ＥＰ−Ａ−１２４１１７０で開示されている三環式化合物、公開国際出願ＷＯ０２／０７４７７４で開示されているアルキルスルホン化合物、公開国際出願ＷＯ０２／０７２５８６で開示されている化合物、公開国際出願ＷＯ０２／０７９２０３で開示されている化合物およびＷＯ０２／０７４３１２で開示されている化合物、
（ｉｖ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ジピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（たとえばＶｉａｇｒａ（登録商標）として販売されているシルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６参照）、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４参照）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６参照）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８参照）、５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５参照）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６参照）、５（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４参照）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２参照）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち、公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７、および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち、公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、および３３６の化合物；公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４の実施例１１の化合物（エーザイ）；Ｒｏｔｅｌｌａ Ｄ Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、１２５７ページの化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］、ならびに７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド、
（ｖ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩、（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン、フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクラヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン、１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩、ファーマプロジェクト番号４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ファーマプロジェクト番号５０５１（Ｂａｙｅｒ）、ファーマプロジェクト番号５０６４（協和発酵、ＷＯ９６／２６９４０を参照）、ファーマプロジェクト番号５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ）、Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）、ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（藤沢薬品）、およびＳｃｈ−５１８６６
が含まれる。
【００８０】
公開特許出願および雑誌論文の中身、特に治療活性のある請求項の化合物の一般式およびその中で実例となる化合物は、その全体を参照により本明細書に援用する。
【００８１】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バラデナフィル、ＤＡ−８１５９、および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されることが好ましい。
【００８２】
ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【００８３】
本発明の化合物は、ＮＯ供与体と併せて投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本発明によるＶ１ａアンタゴニストとＮＯ供与体とを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００８４】
本発明の化合物は、Ｌ−アルギニンと併せて、またはアルギン酸塩として投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本発明によるＶ１ａアンタゴニストとＬ−アルギニンとを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００８５】
本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と併せて投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本発明によるＶ１ａアンタゴニストとＣＯＸ阻害剤とを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なＣＯＸ阻害剤には、その限りでないが、
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン（ｐｒａｐｏｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、ブクロキス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎｅｃ）、アルシオフェナク（ａｌｃｉｏｆｅｎａｃ）、イブフェナク（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、アセチルサリチル酸、インドメタシン、プロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、エトドラク、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチレート、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、フェンチアザク、クロピナク（ｃｌｏｐｉｎａｃ）、フェプラゾン、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、および２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Ｗｅｎｋら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４５３巻：３１９〜３２４ページ（２００２年）参照）、
（ｉｉ）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７、米国特許第４２３３２９９号に記載されている）または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
（ｉｉｉ）米国特許第６２７１２５３に記載の置換ベンゾピラン誘導体、また米国特許第６０３４２５６号および同第６０７７８５０号と国際公開ＷＯ９８／４７８９０およびＷＯ００／２３４３３に記載のベンゾピラン誘導体、
（ｉｖ）米国特許第６０７７８５０号および米国特許第６０３４２５６号に記載のクロメンＣＯＸ２選択的阻害剤、
（ｖ）国際特許出願公開ＷＯ９５／３０６５６、ＷＯ９５／３０６５２、ＷＯ９６／３８４１８、およびＷＯ９６／３８４４２に記載の化合物と、欧州特許出願公開第７９９８２３号に記載の化合物、ならびに薬学的に許容できるこれらの誘導体、
（ｖｉ）セレコキシブ（米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５６３３２７２号）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）（米国特許第５５２１２０７号）、ロフェコキシブ（米国特許第５４７４９９５号）、エトリコキシブ（国際特許出願公開９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（特開平０９−０５２８８２）、または薬学的に許容できるこれらの塩もしくはプロドラッグ、
（ｖｉｉ）（米国特許第５６３３２７２号に記載の）三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである（米国特許第５９３２５９８号に記載の）パレコキシブ、特にパレコキシブナトリウム、
（ｖｉｉｉ）（国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９に記載の）ＡＢＴ−９６３、
（ｉｘ）（米国特許第３８４０５９７号に記載の）ニメスリド、（Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第８巻（１）、２１〜２９ページ（１９９７年）で論じられている）フロスリド、（米国特許第４８８５３６７で開示されている）ＮＳ−３９８、（米国特許第６０３４２５６号に記載の）ＳＤ８３８１、（米国特許第６１８０６５１号に記載の）ＢＭＳ−３４７０７０、（欧州特許出願第５９５５４６号に記載の）Ｓ−２４７４、および（米国特許第５９６８９７４号に記載の）ＭＫ−９６６、
（ｘ）米国特許第６３９５７２４号、米国特許第６０７７８６８号、米国特許第５９９４３８１号、米国特許第６３６２２０９号、米国特許第６０８０８７６号、米国特許第６１３３２９２号、米国特許第６３６９２７５号、米国特許第６１２７５４５号、米国特許第６１３０３３４号、米国特許第６２０４３８７号、米国特許第６０７１９３６号、米国特許第６００１８４３号、米国特許第６０４０４５０号、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３９２、国際特許出願公開ＷＯ９６／２４５８５、米国特許第６３４０６９４号、米国特許第６３７６５１９号、米国特許第６１５３７８７号、米国特許第６０４６２１７号、米国特許第６３２９４２１号、米国特許第６２３９１３７号、米国特許第６１３６８３１号、米国特許第６２９７２８２号、米国特許第６２３９１７３号、米国特許第６３０３６２８号、米国特許第６３１００７９号、米国特許第６３００３６３号、米国特許第６０７７８６９号、米国特許第６１４０５１５号、米国特許第５９９４３７９号、米国特許第６０２８２０２号、米国特許第６０４０３２０号、米国特許第６０８３９６９号、米国特許第６３０６８９０号、米国特許第６３０７０４７号、米国特許第６００４９４８号、米国特許第６１６９１８８号、米国特許第６０２０３４３号、米国特許第５９８１５７６号、米国特許第６２２２０４８号、米国特許第６０５７３１９号、米国特許第６０４６２３６号、米国特許第６００２０１４号、米国特許第５９４５５３９号、米国特許第６３５９１８２号、国際特許出願公開ＷＯ９７／１３７５５、国際特許出願公開ＷＯ９６／２５９２８、国際特許出願公開ＷＯ９６／３７４６７９、国際特許出願公開ＷＯ９５／１５３１６、国際特許出願公開ＷＯ９５／１５３１５、国際特許出願公開９６／０３３８５、国際特許出願ＷＯ９５／００５０１、国際特許出願９４／１５９３２、国際特許出願公開ＷＯ９５／００５０１、国際特許出願公開ＷＯ９４／２７９８０、国際特許出願公開ＷＯ９６／２５４０５、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３８８、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３８７、米国特許第５３４４９９１号、国際特許出願公開ＷＯ９５／００５０１、国際特許出願公開ＷＯ９６／１６９３４、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３９２、国際特許出願公開ＷＯ９６／０９３０４、国際特許出願公開ＷＯ９８／４７８９０、および国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９に記載の化合物および薬学的に許容できる誘導体
が含まれる。
【００８７】
特許出願のいずれかの中身、特に治療活性のある請求項の化合物の一般式およびその中で実例となる化合物は、その全体を参照により本明細書に援用する。
【００８８】
一般に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合わさった製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与モード、その賦形剤による溶解性および安定性に対する影響、剤形の種類などの要因に応じて決まる。
【００８９】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製法は、当業者には容易に理解されよう。そうした組成物およびその調製法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【００９０】
したがって、本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物が薬学的に許容できる佐剤、希釈剤、または担体と混和されたものを含む医薬製剤が提供される。
【００９１】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に侵入するように飲み込まれるものでよいし、あるいは化合物が口から直接に血流に侵入する頬側または舌下投与を使用してもよい。
【００９２】
経口投与に適する製剤には、錠剤、粒子、液体、もしくは粉末を含むカプセル剤、トローチ剤（液体充填型を含む）、咀嚼錠、多粒子、ナノ粒子などの固体製剤、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着製剤を含む）、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【００９３】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセルの充填剤として使用することができ、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは適切な油と、１種または複数の乳化剤および／もしくは懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成することで調製してもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎのＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊剤形にして使用することもできる。
【００９５】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物が剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めて差し支えない。錠剤は、薬物に加え、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスプビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
【００９６】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を与えるために使用する。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有して差し支えない。
【００９７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【００９８】
錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有して差し支えない。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【００９９】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）が挙げられる。
【０１００】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０ｗｔ％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１０１】
錠剤配合物は、直接に、またはローラーによって錠剤に圧縮することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたは等分されたブレンドを、打錠前に、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出の処理にかけてもよい。最終製剤は、一重または複数の層を備えていてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよい上に、カプセルに封入することもできる。
【０１０２】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、米国ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論述されている。
【０１０３】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１０４】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散系や浸透性コーティング粒子などの他の適する放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部臓器中に直接に投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１０６】
非経口製剤は、通常、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨが３〜９になるまで）などの賦形剤を含有することもある水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱性物質を含まない無菌水などの適切なベヒクルと共に使用するための乾燥形態として、より好適に製剤する場合もある。たとえば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１０７】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、適切な処理、たとえば、高エネルギー噴霧乾燥分散系（ＷＯ０１／４７４９５を参照）の使用によって、かつ／または溶解性増強剤の使用などの適切な製剤技術の使用によって増大させることができる。
【０１０８】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす植込デポー剤として投与するために固体、半固体、またはチキソトロープ液体として製剤することができる。そのような製剤の例としては、薬物をコーティングしたステントやＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物は、皮膚上にまたは経皮的に、皮膚または粘膜に局所投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、植込錠、スポンジ、繊維質、帯具、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透強化剤を混ぜてもよく、たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１１０】
局所投与の他の手段としては、イオン導入法、電気穿孔法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針もしくは無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１１１】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物は、通常は、（単独で、混合物として、たとえばラクトースとの乾燥配合物にして、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子としてのいずれかの）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいはエアロゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を利用して細かい霧を出すアトマイザー）、またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、鼻腔内投与または吸入による投与もできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンやシクロデキストリンを含んでも差し支えない。
【０１１３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を拡張するのに適する代わりとなる薬品、すなわち溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などのオプションの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１１４】
懸濁液製剤の乾燥粉末に使用する前に、薬物製品を吸入による送達に適する大きさ（通常、５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット微粉砕、流動床ジェット微粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１１５】
吸入器または注入器に入れて使用する（たとえば、ゼラチンまたはＨＰＭＣからできた）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。電気水力学を利用して細かい霧を出すアトマイザーに使用するのに適する溶液製剤は、１噴霧あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有して差し支えなく、噴霧体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１６】
メントールやレボメントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を目的とするこれら本発明の製剤に加えてもよい。
【０１１７】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、たとえばＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、たとえば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸投与または経膣投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替材料を適宜使用してよい。
【０１１９】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物は、通常は、ｐＨを調製した等張性無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液または溶液の滴剤の形で、眼または耳に直接に投与してもよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（たとえば、吸収されるゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコーン）の植込錠、オブラート、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの粒子系もしくは小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などの重合体、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜることができる。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【０１２１】
眼／耳への投与のための製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物は、シクロデキストリンやポリエチレングリコールを含むポリマーなどの可溶性の高分子実在物と合体させて、前述の投与モードのいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、味感遮断性、生物学的利用能、および／または安定性を向上させることができる。
【０１２３】
たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大抵の剤形および投与経路にとって一般に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体のどちらを使用してもよい。薬物との直接の錯体形成に代わる方法として、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。こうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１２４】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的で活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、これら組成物の共投与に適するキットの形で好都合に合体させてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１２５】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製小包装などの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるなじみのブリスターパックである。
【０１２６】
本発明のキットは、異なる剤形、たとえば経口剤形と非経口剤形の投与、別個の組成物の異なる投与間隔での投与、または別個の組成物の互いの滴定に特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは、通常は投与についての説明書を含み、いわゆる記憶補助具を添えて提供することができる。
【０１２７】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計１日用量は、通常、投与方式に応じて約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。合計１日用量は、１回で投与しても、またはその日を通して数回に分けて投与してもよい。これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇの普通のヒト対象に基づくものである。医師は、幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外になる対象のための用量を容易に決定できるであろう。
【０１２８】
本明細書では、用語「治療する」および「治療すること」とは、症状を緩和し、原因を一時的もしくは永続的に解消し、または症状の出現を予防または緩慢化することを意味する。用語「治療」は、原発性および／または続発性の月経困難症に関連する症状および疾患の緩和、その原因の（一時的もしくは永続的な）解消、または予防を含む。治療は、症状が出た時点での治療だけでなく前処置である場合もある。
【０１２９】
本発明の化合物は、以下で述べる選別法で試験することができる。
【０１３０】
１．０ Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１ 膜の調製
受容体結合アッセイを、ヒトＶ１Ａ受容体を安定して発現させるＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）から調製した細胞膜で実施した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、米国オハイオ州クリーヴランドにあるＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ医学部医学科のＭａｒｃ Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒの好意により、使用許諾契約のもとに提供を受けた。５％のＣＯ２を含む３７℃の加湿雰囲気の中、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘ中で常法どおりに維持した。細胞ペレットを量産するために、１０の％ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、および１５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘからなる培地を含む８５０ｃｍ２のローラーボトル中で、付着性のＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を９０〜１００％の集密度に増殖させた。集密なＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷ＰＢＳ中に収集し、１０００ｒｐｍでの遠心分離にかけた。細胞ペレットは、使用するまで−８０℃で貯蔵した。細胞ペレットを氷上で解凍し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）が補充された膜調製用緩衝液中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを４℃で１０分間、１０００ｒｐｍでの遠心分離にかけ、上清を除去し、氷上で保存した。残っているペレットをホモジナイズし、前のように遠心分離にかけた。上清をプールし、４℃で３０分間、２５０００×ｇでの遠心分離にかけた。ペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および２０％のグリセロールからなる凍結用緩衝液に再懸濁し、使用するまで少量ずつに等分して−８０℃で貯蔵した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬および標準物質としてのＢＳＡを使用して、タンパク質濃度を測定した。
【０１３１】
１．２ Ｖ１Ａフィルター結合
新しい膜のバッチそれぞれについて、タンパク質の線形性分析の後に飽和結合分析を実施した。曲線の線形部分上にある特異的な結合を示す膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の［３Ｈ］−アルギニンバソプレッシン、すなわち［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５ｎＭ〜１００ｎＭ）を使用して、飽和結合分析を実施し、ＫｄおよびＢｍａｘを決定した。
【０１３２】
化合物がＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜への［３Ｈ］−ＡＶＰ結合に及ぼす影響を試験した（３Ｈ−ＡＶＰ、特異的活性６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．０５％のＢＳＡを含有するアッセイ用緩衝液でＤＭＳＯ １０％の作用濃度に希釈した。２５μｌの化合物および２５μｌの［３Ｈ］ＡＶＰ（膜バッチに対して決定されＫｄ以下での最終濃度、通常は０．５ｎＭ〜０．６ｎＭ）を９６ウェル丸底ポリプロピレン製プレートに加えた。２００μｌの膜を加えて結合反応を開始し、プレートを室温で６０分間穏やかに振盪した。Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用しながら、ペプチドの固着を防ぐために０．５％のポリエチレンイミンに予浸しておいた９６ウェルＧＦ／Ｂ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートでの急速濾過にかけて、反応を停止した。５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する氷冷洗浄用緩衝液１ｍｌでフィルターを３回洗浄した。プレートを乾燥させ、各ウェルに５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（Ｐａｃｋａｒｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を加えた。プレートを密閉し、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）でカウントした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１μＭの未標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル，０−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ８］−バソプレッシン）（βＭＣＰＶＰ）（Ｓｉｇｍａ）を使用して測定した。放射リガンド結合データは、４パラメーターのロジスティック式を使用して、最小値を０％として分析した。傾きを自由に適合させると、−０．７５と−１．２５の間で妥当な曲線にかかった。平均合計ｃｐｍから平均ＮＳＢを引いて、特異的結合を算出した。試験化合物では、受容体に結合したリガンドの量は、％結合＝（サンプルｃｐｍ−平均ＮＳＢｃｐｍ）／特異的結合ｃｐｍ×１００で表した。％結合を試験化合物の濃度に対してプロットし、Ｓ字状曲線を適合させた。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（ここで、［Ｌ］は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、Ｋｄは、スキャッチャードプロット分析で得られた放射リガンドの解離定数である）を使用して、阻害解離定数（Ｋｉ）を算出した。
【０１３３】
２．０ Ｖ１Ａ機能アッセイ：ＦＬＩＰＲ（蛍光画像化プレートリーダー）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によるＡＶＰ／Ｖ１Ａ−Ｒが関与するＣａ２＋動員の阻害
カルシウム、ひいては受容体活性化の迅速な検出を可能にするＦＬＩＰＲを使用して、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞で細胞内のカルシウム放出を測定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、米国オハイオ州クリーヴランドにあるＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ医学部医学科のＭａｒｃ Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒの好意により、使用許諾契約のもとに提供を受けた。５％のＣＯ２を含む３７℃の加湿雰囲気の中、ＣＨＯ−Ｖ１Ａ細胞を、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘ中で常法どおりに維持した。アッセイを行う前の午後に、底が透明な黒色の無菌９６ウェルプレートにウェルあたり２００００細胞の密度で細胞を播いて、各ウェルの底から細胞を観察し、蛍光を測定できるようにした。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）および２．５ｍＭのプロベネシドを含有する洗浄用緩衝液と、４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯおよびプルロン酸に溶解させたもの）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）および２．５ｍＭのプロベネシドを含有する細胞培養培地からなる添加色素は、アッセイ日に新たに調製した。化合物をＤＭＳＯに可溶化し、１％のＤＭＳＯを含有するＤＰＢＳ、０．１％のＢＳＡ、および２．５ｍＭのプロベネシドからなるアッセイ用緩衝液で希釈した。５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気中で、ウェルあたり１００μｌの添加色素と共に細胞を３７℃で１時間インキュベートした。色素を添加した後、Ｄｅｎｌｅｙプレート洗浄機を使用して、細胞を１００μｌの洗浄用緩衝液で３回洗浄した。１００μｌの洗浄用緩衝液は各ウェルに残した。ＦＬＩＰＲを使用して細胞内の蛍光を測定した。蛍光の読みを２秒間隔で確認し、３０秒後に５０μｌの試験化合物を加えた。次いで、２秒間隔での追加の１５５回の測定を行って、化合物のアンタゴニスト活性を検出した。次いで、５０μｌのアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）を加えて、最終アッセイ体積が２００μｌになるようした。その先の蛍光の読みは、１秒間隔で１２０秒間収集した。応答をピーク蛍光強度（ＦＩ）として測定した。薬理学的な特徴付けについては、各蛍光応答から基底ＦＩを差し引いた。ＡＶＰ用量応答曲線については、各応答を、その列で最も高いＡＶＰ濃度に対する応答の％として示した。ＩＣ５０の決定については、各応答をＡＶＰに対する応答の％として示した。アゴニスト濃度［Ａ］、アゴニストのＥＣ５０、および傾きを考慮に入れたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［Ａ］／Ａ５０］ｎ）１／ｎ−１（ここで、［Ａ］は、ＡＶＰの濃度であり、Ａ５０は、用量応答曲線からのＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎ＝ＡＶＰ用量応答曲線の傾きである）を使用して、ＩＣ５０値を修正Ｋｂ値に変換した。
【０１３４】
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも強力であり、作用期間が長く、活性の範囲が広く、安定であり、副作用が少ないもしくは選択的であり、またはより有用な他の特性を有するという点で有利であるといえる。
【０１３５】
本発明を以下の調製例および実施例によって例示する。
【実施例】
【０１３６】
調製例１：２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン
【０１３７】
【化９】
２−ブロモピリミジン（２０７ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン塩酸塩（２０３ｍｇ、１ミリモル）（参照文献ＷＯ００３９１２５、調製例４３参照）を加えた。溶液を４時間かけて６０℃に加熱した後、冷却し、室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンでの抽出にかけ、有機層を合わせてブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。ジクロロメタンおよびメタノール（９７．５：２．５）を溶離液とするシリカゲル（２５ｇ）でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を結晶性の固体（７５ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．１９（ｍ，３Ｈ）、４．６３〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｔ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
調製例２：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
【０１３９】
【化１０】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（５．８ｇ、２４ミリモル）（参照文献Ｆａｒｍａｃｏ，１９９３，第４８巻（１０）、１４３９ページ参照）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、２４．８ｍｌ、０．１２モル）を滴下した。混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発にかけた。メタノール：０．８８アンモニア：水（０：０：１００〜０：５：９５〜５：５：９０の勾配）を溶離液として使用するＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８樹脂でのイオン交換クロマトグラフィーによって残渣を精製した。得られた材料をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物（４．４２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
調製例３：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ヒドラジド
【０１４１】
【化１１】
調製例２の酸（０．５ｇ、２．４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中塩化オキサリル（１．２７ｍＬ、１４ミリモル）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発にかけた。黄色の固体をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ−メチルモルホリン（０．３２ｍＬ、２．９ミリモル）を慎重に加えた。モルホリン−４−イル−酢酸ヒドラジド（４６２ｍｇ、２．９ミリモル）（参照文献Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６２年、２５０ページを参照）を加え、次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンでの抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を固体（３０６ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，５Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、９．２２（広幅ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＥＳ＋３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
調製例４：４−（５−モルホリン−４−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１４３】
【化１２】
調製例３のヒドラジド（２００ｍｇ、０．５８ミリモル）にオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１０．７３ミリモル）を加え、懸濁液を９０分間かけて１１０℃に加熱した。冷却した後、アセトニトリルを加えて褐色の溶液を得、これに水を加え、次いで炭酸ナトリウム水溶液を使用して塩基性にした。次いで、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）での抽出にかけ、抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。残渣を酢酸エチルおよびペンタンから結晶化して、表題化合物を砂状の有色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＥＳ＋３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
調製例５：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
【０１４５】
【化１３】
調製例２の酸（８．０ｇ、３８．７９ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（１７ｍＬ、０．１８モル）を滴下した。混合物を室温で２．５時間攪拌した。塩化オキサリルおよびジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、酢酸ヒドラジド（３．４５ｇ、４５．５７ミリモル）、続いてＮ−メチルモルホリン（４．２６ｍＬ、３８．７５ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（３Ｍ）とに分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウムペレットでｐＨ１０に塩基性化した後、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を合わせて減圧下で蒸発にかけ、得られる白色の固体をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７０〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
調製例６：４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアオール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１４７】
【化１４】
表題化合物は、調製例５のヒドラジド（１．８１ｇ、６．９ミリモル）およびオキシ塩化リン（１２ｍＬ、１２８ミリモル）から、調製例４に記載の手順に従って黄色の固体（１．３８ｇ、収率８２％）として得た。得られた残渣は、２０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：メタノール（体積で１００：０〜９５：５）からなる勾配をかけた溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
調製例７：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−ペンタノイル−ヒドラジド
【０１４９】
【化１５】
調製例２のカルボン酸（１．５ｇ、７．３ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中塩化オキサリル（１．２７ｍＬ、１４ミリモル）を滴下した。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発にかけた。残渣をヘキサンに懸濁させ、蒸発にかけた（３×２０ｍＬ）。残渣をジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却し、ペンタン酸ヒドラジド（１．７ｇ、１４，６ミリモル）を加えた。１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．６ｍＬ、１４．６ミリモル）の入ったジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた材料を水に溶解させ、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に酸性化した。酸性の溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで炭酸ナトリウムで塩基性化した。生成した固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過によって単離して、表題化合物を白色の固体（０．６８ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ−３０３［Ｍ−Ｈ］−
【０１５０】
調製例８：４−（５−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１５１】
【化１６】
調製例７のヒドラジド（２．５ｇ、８．７１ミリモル）をオキシ塩化リン（２５ｍＬ）と合わせ、２時間かけて１００℃に加熱し、その後混合物を注意深く氷上に注いだ。次いで、この混合物を酢酸エチルでの抽出にかけ、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を減圧下で蒸発にかけてベージュ色の固体を得、これを酢酸エチルで摩砕し、次いで、勾配をかけた酢酸エチル：ペンタン（２０：８０〜２５：７５）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体（５００ｍｇ）として得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
調製例９：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸ヒドラジド
【０１５３】
【化１７】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（３５ｇ、１５０ミリモル）（参照文献Ｆａｒｍａｃｏ，１９９３，第４８巻（１０）、１４３９ページ参照）を、ヒドラジン水和物（３４ｍＬ、１５０ミリモル）を含むメタノール（７００ｍＬ）に溶解させ、１８時間加熱還流した。その後、ヒドラジン水和物（２２．７ｍＬ、１００ミリモル）をさらに加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発にかけた。生成した固体を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０１５４】
調製例１０：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０１５５】
【化１８】
調製例９のヒドラジド（２３．６ｇ、０．１１モル）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に懸濁させ、４−メチルモルホリン（１７．７ｍＬ、０．１６モル）を加えた。氷浴を使用して混合物を冷却し、塩化クロロアセチル（１２．８ｍＬ、０．１６モル）を適下した。反応液を室温に温め、３時間攪拌した。生成した固体を濾過によって単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物（２０．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
調製例１１：４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１５７】
【化１９】
調製例１０のヒドラジド（２０．４ｇ、６９ミリモル）を１００℃で４時間かけてオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水に加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを加えて水層を塩基性にし、相を分離した。水相を酢酸エチル（２回）での抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。単離された材料をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物をベージュ色の固体（１５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）
【０１５８】
調製例１２：４−（５−ピペリジン−１−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１５９】
【化２０】
ピペリジン（０．１８ｍＬ、１．８ミリモル）および炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ミリモル）の入ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に、調製例１１のクロロメチル化合物（０．５ｇ、１．８ミリモル）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機溶液を水、次いで２Ｎ塩酸で洗浄し、水溶液を合わせ、固体の炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチル（３回）での抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。メタノール：０．８８アンモニア：ジクロロメタン（２：０．２５：９８）を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を淡いピンク色の固体（０．４８ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
調製例１３：４−（５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１６１】
【化２１】
調製例１１のクロロメチル化合物（５ｇ、１７．９ミリモル）を、炭酸カリウム（４．９７ｇ、３６．０ミリモル）、１，２，３−トリアゾール（１．０４ｍＬ、１７．９ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）と合わせ、次いで攪拌しながら４時間かけて６０℃に加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで洗浄し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発にかけて橙色の油を得た。この油を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（体積で９８：２：０．２５〜９７：３：０．２５）からなる勾配をかけた溶媒を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルで摩砕した後、表題化合物を白色の固体（２．０ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
（実施例１）
２−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０１６３】
【化２２】
密閉容器中で調製例１のオキサジアゾール（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）を２−エチルフェニルアミン（０．０７５ｍＬ、０．６１ミリモル）および塩化マグネシウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．１０ミリモル）と合わせ、１８時間かけて１５０℃に加熱した。反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、クエン酸（１０％水溶液）および炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発にかけ、Ｉｓｃｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｍｂｉｆｉａｓｈ（登録商標）Ｓｇ１００ｃをＩｓｃｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｒｅｄｉｓｅｐ １０ｇカートリッジで使用し、ジクロロメタンおよびメタノール（１００：０〜９５：５の勾配）を溶離液として、残渣をシリカゲルで精製した。これによって表題化合物（４３．６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ）、１．７６〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｑ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｑ，２Ｈ）、４．７１（ｄｄ，２Ｈ）、６．４２（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
（実施例２〜７）
次の一般式
【０１６５】
【化２３】
を有する表にまとめた以下の実施例の化合物は、適切なオキサジアゾール出発材料と対応するアニリンを使用して、実施例１と類似した方法によって調製した。
【０１６６】
【表１−１】
【０１６７】
【表１−２】
【０１６８】
（実施例８）
４−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１６９】
【化２４】
調製例６のオキサジアオール（２５０ｍｇ、１．０２５ミリモル）を、４−メトキシ−２−メチルアニリン（０．３９ｍＬ、３．０７ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）、およびキシレン（３ｍＬ）と合わせた。混合物を攪拌しながら１８時間かけて１５０℃に加熱した。次いで、減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで酢酸エチル：メタノール（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルで摩砕した後、表題化合物を無色のゴム（２５７ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
（実施例９〜２０）
次の一般式
【０１７１】
【化２５】
を有する表にまとめた以下の実施例の化合物は、適切なオキサジアゾール出発材料と対応するアニリンを使用して、以下の表の脚注に記載のとおりに、実施例８と類似した方法によって調製した。
【０１７２】
【表２−１】
【０１７３】
【表２−２】
【０１７４】
【表２−３】
【０１７５】
先に例示した化合物はすべて、上述の選別法１．０（Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ）で試験したとき、４００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。詳細な化合物の例を以下の表２に示す。
【０１７６】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有用な新規な化合物およびそのような化合物の調製方法に関する。また、そのような化合物を含有する組成物、その使用、およびその調製で使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０１／８７８５５は、グリシン輸送体活性の阻害剤としてのトリアゾール誘導体を開示している。ＷＯ０１／５８８８０および特開２０００−６３３６３は、アルギニンバソプレッシンＶ１Ａ受容体アンタゴニストとして有用なトリアゾール誘導体を開示している。Ｋａｋｅｆｕｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第１０巻（２００２年）１９０５〜１９１２ページ、およびＫａｋｅｆｕｄａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、第４５巻、２５８９〜２５９８ページでは、ヒトＶ１Ａ受容体の選択的アンタゴニストとしての４，５−ジエニル−１，２，４−トリアゾール誘導体の有用性が論述され、４，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール構造がＶ１Ａの親和性において不可欠な役割を担うことが解説されている。
【０００３】
本発明の化合物は、有用な薬学的性質を有することがわかっている。本発明の化合物は、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患（狭心症（ａｎｇｉｎａ）、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、硬変、認知障害、クッシング病、抑うつ症、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓疾患、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖管感染、または尿石症の治療に使用することができる。
【０００４】
特に重要なものは、以下の疾患または障害、すなわち、
不安、心血管疾患（狭心症（ａｎｇｉｎａ）、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、およびレイノー病である。
【０００５】
特に、本発明の化合物は、バソプレッシンアンタゴニスト活性を示し、月経困難症（原発性および続発性）の治療に使用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
月経障害分野のニーズは極端に満たされておらず、月経のある全女性の９０％までもが多少は影響を受けていると推測される。４２％もの女性が月経痛のために仕事または他の活動を果たせず、米国ではその結果として毎年約６０億時間の仕事時間を損失していると推定されている｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９年）、「Ｐｒｉｍａｒｙ ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ」、［総説］［参照文献３０］、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、第６０巻、４８９〜９６ページ｝。
【０００７】
下腹部の月経痛は、子宮筋の活動機能亢進および子宮血流の減少によって引き起こされる。これらの病態生理学的変化は、背中および脚へと広がる腹痛をもたらす。これによって、女性は吐き気および頭痛を催し、不眠症になることになる。この状態は、月経困難症と呼ばれ、原発性月経困難症または続発性月経困難症として分類することができる。
【０００８】
原発性月経困難症の診断は、その状態を引き起こす異常が特定されないときに下される。女性人口の最高で５０％がこの状態を患っている｛Ｃｏｃｏ，Ａ．Ｓ．（１９９９年）、「Ｐｒｉｍａｒｙ ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ」、［総説］［参照文献３０］、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、第６０巻、４８９〜９６ページ｝；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｂ．＆Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ，Ｊ．Ｓ．（１９９９年）、「Ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ ａｎｄ ｐｅｌｖｉｃ ｐａｉｎ ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ」、［総説］［参照文献７８］、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、第４６巻、５５５〜７１ページ｝。子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、筋腫、癌などの婦人科の障害が根底に存在する場合では、続発性月経困難症の診断が下される。続発性月経困難症は、月経困難症に罹患している女性のわずか約２５％で診断される。月経困難症は、月経過多と共に生じることがあり、これは婦人科外来部門に回された患者の約１２％を占める。
【０００９】
現在のところ、原発性月経困難症に罹患している女性は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または経口避妊薬による治療を受ける。続発性月経困難症の場合では、根底にある婦人科障害を正常化するために手術が行われる場合もある。
【００１０】
月経困難症に罹患している女性は、循環バソプレッシンレベルが、健康な女性で月経周期の同じ時期に認められるものより高くなっている。子宮バソプレッシン受容体でのバソプレッシン薬理作用の阻害は、月経困難症を予防し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、次式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体が提供される。
【００１２】
【化１】
［式中、
Ｈｅｔは、２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または含窒素複素環を表し、
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、またはクロロを表す］
【００１３】
先の規定では、３個の炭素原子を含むアルキル基は、指示がある場合を除き、非分枝鎖でも分枝鎖でもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルが含まれる。
【００１４】
別段の記述がない限り、用語複素環式の環、複素環式、または複素環とは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択された１個または複数のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族の５員もしくは６員環を意味する。好ましい複素環には、先の定義の範囲内で、トリアゾリル、ピペリジニル、およびモルホリニルが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の好ましい態様は、以下で述べるとおりである。
（ｉ）Ｈｅｔが２−ピリジニルを表す、式（Ｉ）による化合物、
（ｉｉ）Ｒ１が１，２，３−トリアゾリルを表す、式（Ｉ）または態様１による化合物、
（ｉｉｉ）Ｒ２がＨまたはメチルを表す、式（Ｉ）または態様（ｉ）もしくは（ｉｉ）による化合物、
（ｉｖ）Ｒ３がクロロを表す、式（Ｉ）または態様（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかによる化合物、
（ｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがＨ以外の基を表す、式（Ｉ）または態様（ｉｉｉ）による化合物、
（ｖｉ）Ｒ１が１，２，３−トリアゾリルを表し、かつ／またはＲ３がクロロを表す、式（Ｉ）による化合物。
【００１６】
本発明による好ましい化合物は、
２−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［５−メチル−４−（２−プロピル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
４−（５−モルホリン−４−イルメチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−ブチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−ｏ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−ｏ−トリル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−フェニル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；および
薬学的に許容できるこれらの誘導体である。
【００１７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体には、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和化合物、錯体、多形体、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体変形形態が含まれる。化合物（Ｉ）の薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和化合物、エステル、およびアミドからなることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和化合物であることがより好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００１９】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカレート、シテアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。特に適切な塩は、本発明の化合物のベシル酸塩誘導体である。
【００２０】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００２１】
適切な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツＷｅｉｎｈｅｉｍ（２００２年）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸もしくは塩基の溶液とを適宜混ぜ合わせて容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿すれば濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の度合いは、完全にイオン化しているものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
【００２２】
本発明の化合物は、溶媒和していない形と溶媒和した形のどちらで存在してもよい。用語「溶媒和化合物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。本発明の範囲内に含まれるのは、クラスレート、すなわち、前述の溶媒とは対照的に、薬物とホストが化学量論量または化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体である。化学量論量でも非化学量論量でもよいが、２種以上の有機および／または無機の構成要素を含む薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２３】
以下では、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる誘導体への言及はすべて、その塩、溶媒和化合物、および錯体、ならびにその塩の溶媒和化合物および錯体への言及を含む。
【００２４】
本発明の化合物には、先に規定した式（Ｉ）の化合物、以下で規定するその多形体、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２５】
述べたとおり、本発明は、先に規定した式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を含む。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は少ししかまたは全く薬理活性のない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたときに、たとえば加水分解による切断によって所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換される。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｉｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）で見ることができる。
【００２７】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、たとえば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、当業者に「前駆部分」として知られているある種の部分で置換することによって生成できる。
【００２８】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。すなわち、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合ではそのエステル、たとえば、水素を（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合ではそのエーテル、たとえば、水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含む場合ではそのアミド、たとえば、一方または両方の水素を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換。
【００２９】
先の例に従う置換基のそれ以上の例、および他のプロドラッグ型の例は、前述の参照文献で見ることができる。
【００３０】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合がある。
【００３１】
また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物も、式（Ｉ）の化合物の投与後にｉｎ ｖｉｖｏで生成するとき、本発明の範囲内である。
【００３２】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられ、化合物が、たとえばケト基、オキシム基、または芳香族部分を含む場合では、互変異性が生じ得る。これは当然、単一の化合物が１種類に止まらない異性を示し得ることになる。
【００３３】
１種類に止まらない異性を示す化合物を含めて式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体、ならびにこれらの１種または複数の混合物が本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸やＬ−リシンであり、またはラセミであるもの、たとえば、ＤＬ−酒石酸やＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、分別結晶化およびクロマトグラフィーによって分離することができる。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルＨＰＬＣを使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含む場合では酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００３４】
本発明のキラル化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含む炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶離液の濃度が、濃縮された混合物をもたらす。
【００３５】
立体異性体の集成物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができるが、たとえば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、米国ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【００３６】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置換されている、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できるすべての同位体変形形態も含む。
【００３７】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、および３６Ｃｌなどの塩素の各同位体が挙げられる。
【００３８】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質分布調査において有用である。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、取り込まれやすく、検出手段がすぐに用立てられることから、この目的のために特に有用である。
【００３９】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高度な代謝安定性、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長や投与必要量の縮小のために得られる特定の治療利点をもたらす場合があり、したがってある状況において好ましいことがある。
【００４０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子を発する同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射形断層撮影（ＰＥＴ）調査で有用となり得る。
【００４１】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用しながら後続の実施例および調製例に記載のものと類似した方法によって調製することができる。
【００４２】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和化合物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよいものが含まれる。
【００４３】
本明細書では、別段の規定がない限り、
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、
ＡｃＯＨは酢酸、
ＭｅＯＨはメタノール、ＥｔＯＨはエタノール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、
ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリジノン、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル、
Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｕはブチル、Ｃｌはクロロ、ＯＨはヒドロキシ、ＬＧは適切な脱離基、
ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸、
Ｐｄ２（Ｄｂａ）３はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、
ＮＭＭはＮ−メチルホルホリン、
ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＰｙＢＯＰ（登録商標）はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
向山試薬はヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、
Ｈｕｎｉｇ塩基はＮ−エチルジイソプロピルアミン、
Ｐｒｏｔは保護基、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、
ｈａｌｏはハロゲン、
無水トリフルは無水トリフルオロメタンスルホン酸
を意味する。
【００４４】
以下のスキーム１．０から６．２は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明するものであるが、ＨＥＴおよびＲ１〜Ｒ３は、上で規定したとおりである。
【００４５】
【化２】
【００４６】
化合物（ＩＩＩ）としての使用に適するアミンは、市販品として入手可能であり、または文献で知られている。
【００４７】
【化３】
【００４８】
Ｐｒｏｔは、窒素の適切な保護基を表す。教本（たとえば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」）の中で見られるものなどの、窒素保護基用の標準の方法を使用する。ＬＧは、ハロゲン、好ましくはＢｒなどの脱離基を表す。化合物（ＶＩＩ）としての使用に適する化合物は、市販品として入手可能であり、または文献で知られている。
【００４９】
ステップ（ａ）：アミン（ＩＩＩ）をオキサジアゾール（ＩＩおよびＩＶ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は、キシレンやトルエンなどの激しく沸騰している溶媒を場合により使用し、ｐ−ＴＳＡ、トリフルオロ酢酸、塩化マグネシウムなどのルイス酸触媒といった適切な触媒を用い、出発材料を、場合により高圧をかけて、または場合によりマイクロ波を照射しながら、１５分間〜１８時間かけて１００〜２００℃などの高温に加熱することで実施する。好ましい条件は、０．１当量の塩化マグネシウムを用い１．５当量のアミン（Ｉｌｌ）を場合により高圧をかけて１５０℃で４〜１８時間、またはキシレン中で０．２５当量のｐＴＳＡを用い３〜４当量のアミン（ＩＩＩ）を１５０℃で１８時間、またはキシレンもしくはトルエン中で１当量のＴＦＡを用い２当量のアミン（ＩＩＩ）を１１０〜１５０℃の間である。
【００５０】
ステップ（ｂ）：化合物（Ｖ）の脱保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用して行う。ＰｒｏｔがＢｏｃであるとき、好ましい方法は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中の塩化水素を室温で１〜１６時間、またはトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を１〜２時間使用する。ＰｒｏｔがＣＢｚであるとき、好ましい方法は、エタノールなどの溶媒中で適切なパラジウム触媒を使用する水素化分解である。Ｐｒｏｔがカルバミン酸アリルであるとき、好ましい条件は、テトラヒドロフラン中でチオ安息香酸、およびＰｄ２（Ｄｂａ）３などの適切なパラジウム触媒を１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの適切なホスフェン添加剤と共に２０分間使用する。
【００５１】
ステップ（ｃ）：化合物（ＶＩ）のアリール化は、適切な塩基（ｔ−ＢｕＯＮａ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの触媒量の適切な添加剤、および適切なパラジウム触媒を使用する、化合物（ＶＩＩ）との、パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応によって実施することができる。高温の不活性雰囲気においてトルエン中で１〜２４時間反応を実施して、化合物（Ｉ）を得る。あるいは、化合物（Ｉ）は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、Ｈｕｎｉｇ塩基などの塩基の存在下、アミン（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを５０℃〜１４０℃などの高温で約１〜４８時間反応させて調製することができる。好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で１．３当量のハロゲン化物（ＶＩＩ）、１〜２当量の炭酸カリウムを６０℃で４〜１８時間である。
【００５２】
化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）としての使用に適する化合物は、文献で知られており、またはスキーム３．１および３．２に示すとおりに調製することができる。
【００５３】
【化４】
【００５４】
化合物（ＶＩＩＩ）／（ＶＩＩＩ’）および（ＩＸ）は、市販品として入手可能であり、または対応するエステルの加水分解などの方法で知られている（調製例１を参照のこと）。
【００５５】
ステップ（ｄ）：カルボン酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）とヒドラジド（ＩＸ）との反応は、標準の方法によって実施することができる。結合反応は、
（ｉ）酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）のアシル塩化物誘導体＋ヒドラジド（ＩＸ）を適切な溶媒中で過剰の酸受容体と共に使用し、または
（ｉｉ）場合により触媒の存在下、従来のカップリング剤を加えた酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）＋ヒドラジド（ＩＸ）を適切な溶媒中で過剰の酸受容体と共に使用して行うことができる。通常、条件は次のとおり、すなわち、
（ｉ）（その場で生成した）酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）の酸塩化物、過剰のヒドラジドをＤＣＭまたはＴＨＦ中で場合によりＥｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＮＭＭなどの過剰の第三級アミンと共に加熱せずに１〜２４時間、あるいは
（ｉｉ）酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ、およびＨＯＳＴ／ＨＯＡＴ、過剰のヒドラジドをＴＨＦ、ＤＣＭ、もしくはＥｔＯＡｃ中で過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基と共に室温で４〜４８時間、または酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／向山試薬、過剰のヒドラジドをＴＨＦ、ＤＣＭ、もしくはＥｔＯＡｃ中で過剰のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基と共に室温で４〜２４時間である。
【００５６】
好ましい条件は、１〜１．２当量のＮ−メチルモルホリンの存在下、ＤＣＭ中で（その場で生成した）酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）の酸塩化物、１．２〜２当量のヒドラジド（ＩＸ）を室温で１８時間、または
ジクロロメタン中で、カルボン酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）、１当量のＨＯＢＴ、１当量のＷＳＣＤＩ、１．２当量のヒドラジド（ＩＸ）を室温で１８時間である。
【００５７】
ステップ（ｅ）：化合物（Ｘ／Ｘ’）の閉環は、適切な脱水条件下、最高で１８時間かけて高温で実施する。通常、ポリリン酸、オキシ塩化リン、トリフリック酸無水物などの脱水剤を、場合によりジクロロメタンなどの適切な溶媒中でピリジンと共に５０℃〜１２０℃で５分間〜１２時間使用する。反応は、場合により不活性雰囲気中で実施することができる。あるいは、オキサジアゾール（ＩＩおよびＩＶ）は、Ｒｉｇｏら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１６巻（１３）、１６６５ページ、１９８６年の方法に従って調製してもよい。好ましい条件は、オキシ塩化リンを１００〜１１０℃で１〜２時間使用する。
【００５８】
化合物（Ｘ／Ｘ’）への代替経路を以下のスキーム４．１および４．２で示す。
【００５９】
【化５】
【００６０】
先に（Ｘ／Ｘ’）の調製について述べた条件を使用して、カルボン酸（ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）と保護されたヒドラジン（Ｐｒｏｔ＊は通常Ｂｏｃである）とを結合させると、化合物（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）を得ることができる。次いで、ステップ（ｂ）で述べた標準の方法を使用してＰｒｏｔ＊を除去して（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）を得る。次いで、ステップ（ｄ）について以前に記載した条件下でヒドラジド（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）とカルボン酸もしくはその誘導体［Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｘ（ＸはＯＨまたはＣｌである］とを結合させて、化合物（Ｘ／Ｘ’）を得ることができる。
【００６１】
化合物（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）への代替経路を以下のスキーム５．１および５．２で示す。
【００６２】
【化６】
【００６３】
ステップ（ｆ）：メタノールなどの適切な溶媒中でエステル（ＸＩＶ／ＸＩＶ’）をヒドラジンと高温で反応させて、ヒドラジド（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）を得ることができる。好ましい条件は、還流下のメタノール中で３当量のヒドラジンを１８時間である。
【００６４】
Ｒ１が（以下のスキームで
【００６５】
【化７】
と表される）窒素を含む複素環式の環を表すとき、スキーム６．１および６．２に記載の経路に従って式（Ｉ／Ｖ’）の化合物を調製することができる。
【００６６】
【化８】
【００６７】
化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩ）としての使用に適する化合物は、市販品として入手可能であり、または文献で知られている。
【００６８】
ステップ（ｄ）：化合物（ＸＩＩＩ）のヒドラジド（ＸＩＩ／ＸＩＩ’）との結合は、先に概略を述べた標準の方法を使用して実施することができる。
【００６９】
ステップ（ｅ）：オキサジアゾール（ＸＶ／ＸＶ’）を得るための化合物（ＸＩＶ／ＸＩＶ’）の脱水および閉環は、先に概略を述べた方法によって実現する。
【００７０】
ステップ（ｇ）：トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基、炭酸カリウムなどの、プロトン受容体としての過剰の塩基の存在下、化合物（ＸＶ／ＸＶ’）をアミン（ＸＶＩ）と反応させて、化合物（ＸＶＩＩ／ＩＶ’）を得る。反応は、トルエンやＤＭＦなどの激しく沸騰している適切な溶媒中で、５０℃〜１００℃の温度で１〜２４時間行う。あるいは、不活性雰囲気中、還流下のトルエン中で適切な塩基（ｔ−ＢｕＯＮａ）、トリｎ−ブチルホスフェンなどの触媒量の適切な添加剤、および適切なパラジウム触媒を使用して、パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応を１２〜２４時間実施することができる。好ましい条件は、ＤＭＦ中で１当量のアミン、２当量の炭酸カリウムを６０℃で３〜４時間使用する。
【００７１】
ステップ（ａ）：化合物（Ｉ／Ｖ’）を得るための化合物（ＸＶＩＩ／ＩＶ’）のアミノ化は、先に概略を述べた方法を使用して実施する。
【００７２】
当業者ならば、適切なときには、ステップ（ａ）と（ｇ）の順序が逆でもよいことを理解されよう。化合物（Ｖ’）は、次いで、スキーム２に記載の反応に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００７３】
当業者には、式（Ｉ／Ｖ’）の化合物の合成の際、敏感な官能基を保護し、脱保護する必要があり得ることは明白であろう。これは、たとえば、Ｔ Ｗ ＧｒｅｅｎｅおよびＰ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９１年に記載されているような従来の技術によって実現することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、動物において薬理活性を有するので有用である。特に、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、不安、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、硬変、認知障害、クッシング病、抑うつ症、糖尿病、月経困難症（原発性および続発性）、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓疾患、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満、強迫性障害、高眼圧、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖管感染、または尿石症を含むいくつかの症状の治療で有用である。特に重要なものは、月経困難症（原発性または続発性）、より詳細には原発性月経困難症である。
【００７５】
したがって、本発明の別の態様によれば、月経困難症の治療方法であって、不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、またはレイノー病に罹患している患者への治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法が提供される。不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、またはレイノー病、特に月経困難症を治療するための、本発明の化合物の医薬としての使用、および医薬の製造における使用も提供する。
【００７６】
医薬としての使用を目的とした本発明の化合物は、結晶質または非晶質の製品として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用してもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、１種または複数の他の本発明の化合物または１種または複数の他の薬物と併せて（またはこれらの任意の組合せとして）投与してもよい。本発明の化合物は、経口避妊薬と併せて投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、Ｖ１ａアンタゴニストと経口避妊薬とを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００７８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と併せて投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本発明によるＶ１ａアンタゴニストとＰＤＥＶ阻害剤とを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００７９】
Ｖ１ａアンタゴニストと組み合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤には、その限りでないが、
（ｉ）国際特許出願公開ＷＯ０３／０００６９１、ＷＯ０２／６４５９０、ＷＯ０２／２８８６５、ＷＯ０２／２８８５９、ＷＯ０２／３８５６３、ＷＯ０２／３６５９３、ＷＯ０２／２８８５８、ＷＯ０２／００６５７、ＷＯ０２／００６５６、ＷＯ０２／１０１６６、ＷＯ０２／００６５８、ＷＯ０１／９４３４７、ＷＯ０１／９４３４５、ＷＯ００／１５６３９、およびＷＯ００／１５２２８で言及されているＰＤＥ５阻害剤、
（ｉｉ）米国特許第６１４３７４６号、同第６１４３７４７号、および同第６０４３２５２号で言及されているＰＤＥ５阻害剤、
（ｉｉｉ）ＥＰ−Ａ−０４６３７５６で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０５２６００４で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類、公開国際特許出願ＷＯ９３／０６１０４で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際特許出願ＷＯ９３／０７１４９で開示されている異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９３／１２０９５で開示されているキナゾリン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９４／０５６６１で開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ９４／００４５３で開示されているプリン−６−オン、公開国際特許出願ＷＯ９８／４９１６６で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際特許出願ＷＯ００／２４７４５で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８で開示されているヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、ＷＯ００／２７８４８で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＥＰ−Ａ−１０９２７１９および公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３で開示されているイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−オンおよび公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４で開示されている二環式化合物、公開国際出願ＷＯ０１／２７１１２で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開国際出願ＷＯ０１／２７１１３で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−１０９２７１８で開示されている化合物およびＥＰ−Ａ−１０９２７１９で開示されている化合物、ＥＰ−Ａ−１２４１１７０で開示されている三環式化合物、公開国際出願ＷＯ０２／０７４７７４で開示されているアルキルスルホン化合物、公開国際出願ＷＯ０２／０７２５８６で開示されている化合物、公開国際出願ＷＯ０２／０７９２０３で開示されている化合物およびＷＯ０２／０７４３１２で開示されている化合物、
（ｉｖ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ジピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（たとえばＶｉａｇｒａ（登録商標）として販売されているシルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６参照）、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４参照）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６参照）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８参照）、５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５参照）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６参照）、５（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４参照）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２参照）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち、公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７、および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち、公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、および３３６の化合物；公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４の実施例１１の化合物（エーザイ）；Ｒｏｔｅｌｌａ Ｄ Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、１２５７ページの化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］、ならびに７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド、
（ｖ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩、（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン、フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクラヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン、１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩、ファーマプロジェクト番号４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ファーマプロジェクト番号５０５１（Ｂａｙｅｒ）、ファーマプロジェクト番号５０６４（協和発酵、ＷＯ９６／２６９４０を参照）、ファーマプロジェクト番号５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ）、Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）、ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（藤沢薬品）、およびＳｃｈ−５１８６６
が含まれる。
【００８０】
公開特許出願および雑誌論文の中身、特に治療活性のある請求項の化合物の一般式およびその中で実例となる化合物は、その全体を参照により本明細書に援用する。
【００８１】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バラデナフィル、ＤＡ−８１５９、および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されることが好ましい。
【００８２】
ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【００８３】
本発明の化合物は、ＮＯ供与体と併せて投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本発明によるＶ１ａアンタゴニストとＮＯ供与体とを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００８４】
本発明の化合物は、Ｌ−アルギニンと併せて、またはアルギン酸塩として投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本発明によるＶ１ａアンタゴニストとＬ−アルギニンとを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００８５】
本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と併せて投与してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本発明によるＶ１ａアンタゴニストとＣＯＸ阻害剤とを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品が提供される。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なＣＯＸ阻害剤には、その限りでないが、
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン（ｐｒａｐｏｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、ブクロキス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎｅｃ）、アルシオフェナク（ａｌｃｉｏｆｅｎａｃ）、イブフェナク（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、アセチルサリチル酸、インドメタシン、プロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、エトドラク、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチレート、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、フェンチアザク、クロピナク（ｃｌｏｐｉｎａｃ）、フェプラゾン、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、および２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Ｗｅｎｋら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４５３巻：３１９〜３２４ページ（２００２年）参照）、
（ｉｉ）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７、米国特許第４２３３２９９号に記載されている）または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
（ｉｉｉ）米国特許第６２７１２５３に記載の置換ベンゾピラン誘導体、また米国特許第６０３４２５６号および同第６０７７８５０号と国際公開ＷＯ９８／４７８９０およびＷＯ００／２３４３３に記載のベンゾピラン誘導体、
（ｉｖ）米国特許第６０７７８５０号および米国特許第６０３４２５６号に記載のクロメンＣＯＸ２選択的阻害剤、
（ｖ）国際特許出願公開ＷＯ９５／３０６５６、ＷＯ９５／３０６５２、ＷＯ９６／３８４１８、およびＷＯ９６／３８４４２に記載の化合物と、欧州特許出願公開第７９９８２３号に記載の化合物、ならびに薬学的に許容できるこれらの誘導体、
（ｖｉ）セレコキシブ（米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５６３３２７２号）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）（米国特許第５５２１２０７号）、ロフェコキシブ（米国特許第５４７４９９５号）、エトリコキシブ（国際特許出願公開９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（特開平０９−０５２８８２）、または薬学的に許容できるこれらの塩もしくはプロドラッグ、
（ｖｉｉ）（米国特許第５６３３２７２号に記載の）三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである（米国特許第５９３２５９８号に記載の）パレコキシブ、特にパレコキシブナトリウム、
（ｖｉｉｉ）（国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９に記載の）ＡＢＴ−９６３、
（ｉｘ）（米国特許第３８４０５９７号に記載の）ニメスリド、（Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第８巻（１）、２１〜２９ページ（１９９７年）で論じられている）フロスリド、（米国特許第４８８５３６７で開示されている）ＮＳ−３９８、（米国特許第６０３４２５６号に記載の）ＳＤ８３８１、（米国特許第６１８０６５１号に記載の）ＢＭＳ−３４７０７０、（欧州特許出願第５９５５４６号に記載の）Ｓ−２４７４、および（米国特許第５９６８９７４号に記載の）ＭＫ−９６６、
（ｘ）米国特許第６３９５７２４号、米国特許第６０７７８６８号、米国特許第５９９４３８１号、米国特許第６３６２２０９号、米国特許第６０８０８７６号、米国特許第６１３３２９２号、米国特許第６３６９２７５号、米国特許第６１２７５４５号、米国特許第６１３０３３４号、米国特許第６２０４３８７号、米国特許第６０７１９３６号、米国特許第６００１８４３号、米国特許第６０４０４５０号、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３９２、国際特許出願公開ＷＯ９６／２４５８５、米国特許第６３４０６９４号、米国特許第６３７６５１９号、米国特許第６１５３７８７号、米国特許第６０４６２１７号、米国特許第６３２９４２１号、米国特許第６２３９１３７号、米国特許第６１３６８３１号、米国特許第６２９７２８２号、米国特許第６２３９１７３号、米国特許第６３０３６２８号、米国特許第６３１００７９号、米国特許第６３００３６３号、米国特許第６０７７８６９号、米国特許第６１４０５１５号、米国特許第５９９４３７９号、米国特許第６０２８２０２号、米国特許第６０４０３２０号、米国特許第６０８３９６９号、米国特許第６３０６８９０号、米国特許第６３０７０４７号、米国特許第６００４９４８号、米国特許第６１６９１８８号、米国特許第６０２０３４３号、米国特許第５９８１５７６号、米国特許第６２２２０４８号、米国特許第６０５７３１９号、米国特許第６０４６２３６号、米国特許第６００２０１４号、米国特許第５９４５５３９号、米国特許第６３５９１８２号、国際特許出願公開ＷＯ９７／１３７５５、国際特許出願公開ＷＯ９６／２５９２８、国際特許出願公開ＷＯ９６／３７４６７９、国際特許出願公開ＷＯ９５／１５３１６、国際特許出願公開ＷＯ９５／１５３１５、国際特許出願公開９６／０３３８５、国際特許出願ＷＯ９５／００５０１、国際特許出願９４／１５９３２、国際特許出願公開ＷＯ９５／００５０１、国際特許出願公開ＷＯ９４／２７９８０、国際特許出願公開ＷＯ９６／２５４０５、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３８８、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３８７、米国特許第５３４４９９１号、国際特許出願公開ＷＯ９５／００５０１、国際特許出願公開ＷＯ９６／１６９３４、国際特許出願公開ＷＯ９６／０３３９２、国際特許出願公開ＷＯ９６／０９３０４、国際特許出願公開ＷＯ９８／４７８９０、および国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９に記載の化合物および薬学的に許容できる誘導体
が含まれる。
【００８７】
特許出願のいずれかの中身、特に治療活性のある請求項の化合物の一般式およびその中で実例となる化合物は、その全体を参照により本明細書に援用する。
【００８８】
一般に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合わさった製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与モード、その賦形剤による溶解性および安定性に対する影響、剤形の種類などの要因に応じて決まる。
【００８９】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製法は、当業者には容易に理解されよう。そうした組成物およびその調製法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【００９０】
したがって、本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物が薬学的に許容できる佐剤、希釈剤、または担体と混和されたものを含む医薬製剤が提供される。
【００９１】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に侵入するように飲み込まれるものでよいし、あるいは化合物が口から直接に血流に侵入する頬側または舌下投与を使用してもよい。
【００９２】
経口投与に適する製剤には、錠剤、粒子、液体、もしくは粉末を含むカプセル剤、トローチ剤（液体充填型を含む）、咀嚼錠、多粒子、ナノ粒子などの固体製剤、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着製剤を含む）、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【００９３】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセルの充填剤として使用することができ、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは適切な油と、１種または複数の乳化剤および／もしくは懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成することで調製してもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎのＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊剤形にして使用することもできる。
【００９５】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物が剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めて差し支えない。錠剤は、薬物に加え、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスプビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
【００９６】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を与えるために使用する。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有して差し支えない。
【００９７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【００９８】
錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有して差し支えない。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【００９９】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）が挙げられる。
【０１００】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０ｗｔ％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１０１】
錠剤配合物は、直接に、またはローラーによって錠剤に圧縮することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたは等分されたブレンドを、打錠前に、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出の処理にかけてもよい。最終製剤は、一重または複数の層を備えていてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよい上に、カプセルに封入することもできる。
【０１０２】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、米国ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論述されている。
【０１０３】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１０４】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散系や浸透性コーティング粒子などの他の適する放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部臓器中に直接に投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１０６】
非経口製剤は、通常、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨが３〜９になるまで）などの賦形剤を含有することもある水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱性物質を含まない無菌水などの適切なベヒクルと共に使用するための乾燥形態として、より好適に製剤する場合もある。たとえば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１０７】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、適切な処理、たとえば、高エネルギー噴霧乾燥分散系（ＷＯ０１／４７４９５を参照）の使用によって、かつ／または溶解性増強剤の使用などの適切な製剤技術の使用によって増大させることができる。
【０１０８】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす植込デポー剤として投与するために固体、半固体、またはチキソトロープ液体として製剤することができる。そのような製剤の例としては、薬物をコーティングしたステントやＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物は、皮膚上にまたは経皮的に、皮膚または粘膜に局所投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、植込錠、スポンジ、繊維質、帯具、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透強化剤を混ぜてもよく、たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１１０】
局所投与の他の手段としては、イオン導入法、電気穿孔法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針もしくは無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１１１】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物は、通常は、（単独で、混合物として、たとえばラクトースとの乾燥配合物にして、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子としてのいずれかの）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいはエアロゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を利用して細かい霧を出すアトマイザー）、またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、鼻腔内投与または吸入による投与もできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンやシクロデキストリンを含んでも差し支えない。
【０１１３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を拡張するのに適する代わりとなる薬品、すなわち溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などのオプションの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１１４】
懸濁液製剤の乾燥粉末に使用する前に、薬物製品を吸入による送達に適する大きさ（通常、５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット微粉砕、流動床ジェット微粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１１５】
吸入器または注入器に入れて使用する（たとえば、ゼラチンまたはＨＰＭＣからできた）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。電気水力学を利用して細かい霧を出すアトマイザーに使用するのに適する溶液製剤は、１噴霧あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有して差し支えなく、噴霧体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１６】
メントールやレボメントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を目的とするこれら本発明の製剤に加えてもよい。
【０１１７】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、たとえばＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、たとえば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸投与または経膣投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替材料を適宜使用してよい。
【０１１９】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物は、通常は、ｐＨを調製した等張性無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液または溶液の滴剤の形で、眼または耳に直接に投与してもよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（たとえば、吸収されるゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコーン）の植込錠、オブラート、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの粒子系もしくは小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などの重合体、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜることができる。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【０１２１】
眼／耳への投与のための製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物は、シクロデキストリンやポリエチレングリコールを含むポリマーなどの可溶性の高分子実在物と合体させて、前述の投与モードのいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、味感遮断性、生物学的利用能、および／または安定性を向上させることができる。
【０１２３】
たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大抵の剤形および投与経路にとって一般に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体のどちらを使用してもよい。薬物との直接の錯体形成に代わる方法として、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。こうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１２４】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的で活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、これら組成物の共投与に適するキットの形で好都合に合体させてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１２５】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製小包装などの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるなじみのブリスターパックである。
【０１２６】
本発明のキットは、異なる剤形、たとえば経口剤形と非経口剤形の投与、別個の組成物の異なる投与間隔での投与、または別個の組成物の互いの滴定に特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは、通常は投与についての説明書を含み、いわゆる記憶補助具を添えて提供することができる。
【０１２７】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計１日用量は、通常、投与方式に応じて約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。合計１日用量は、１回で投与しても、またはその日を通して数回に分けて投与してもよい。これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇの普通のヒト対象に基づくものである。医師は、幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外になる対象のための用量を容易に決定できるであろう。
【０１２８】
本明細書では、用語「治療する」および「治療すること」とは、症状を緩和し、原因を一時的もしくは永続的に解消し、または症状の出現を予防または緩慢化することを意味する。用語「治療」は、原発性および／または続発性の月経困難症に関連する症状および疾患の緩和、その原因の（一時的もしくは永続的な）解消、または予防を含む。治療は、症状が出た時点での治療だけでなく前処置である場合もある。
【０１２９】
本発明の化合物は、以下で述べる選別法で試験することができる。
【０１３０】
１．０ Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１ 膜の調製
受容体結合アッセイを、ヒトＶ１Ａ受容体を安定して発現させるＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）から調製した細胞膜で実施した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、米国オハイオ州クリーヴランドにあるＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ医学部医学科のＭａｒｃ Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒの好意により、使用許諾契約のもとに提供を受けた。５％のＣＯ２を含む３７℃の加湿雰囲気の中、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘ中で常法どおりに維持した。細胞ペレットを量産するために、１０の％ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、および１５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘからなる培地を含む８５０ｃｍ２のローラーボトル中で、付着性のＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を９０〜１００％の集密度に増殖させた。集密なＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷ＰＢＳ中に収集し、１０００ｒｐｍでの遠心分離にかけた。細胞ペレットは、使用するまで−８０℃で貯蔵した。細胞ペレットを氷上で解凍し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）が補充された膜調製用緩衝液中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを４℃で１０分間、１０００ｒｐｍでの遠心分離にかけ、上清を除去し、氷上で保存した。残っているペレットをホモジナイズし、前のように遠心分離にかけた。上清をプールし、４℃で３０分間、２５０００×ｇでの遠心分離にかけた。ペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および２０％のグリセロールからなる凍結用緩衝液に再懸濁し、使用するまで少量ずつに等分して−８０℃で貯蔵した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬および標準物質としてのＢＳＡを使用して、タンパク質濃度を測定した。
【０１３１】
１．２ Ｖ１Ａフィルター結合
新しい膜のバッチそれぞれについて、タンパク質の線形性分析の後に飽和結合分析を実施した。曲線の線形部分上にある特異的な結合を示す膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の［３Ｈ］−アルギニンバソプレッシン、すなわち［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５ｎＭ〜１００ｎＭ）を使用して、飽和結合分析を実施し、ＫｄおよびＢｍａｘを決定した。
【０１３２】
化合物がＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜への［３Ｈ］−ＡＶＰ結合に及ぼす影響を試験した（３Ｈ−ＡＶＰ、特異的活性６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．０５％のＢＳＡを含有するアッセイ用緩衝液でＤＭＳＯ １０％の作用濃度に希釈した。２５μｌの化合物および２５μｌの［３Ｈ］ＡＶＰ（膜バッチに対して決定されＫｄ以下での最終濃度、通常は０．５ｎＭ〜０．６ｎＭ）を９６ウェル丸底ポリプロピレン製プレートに加えた。２００μｌの膜を加えて結合反応を開始し、プレートを室温で６０分間穏やかに振盪した。Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用しながら、ペプチドの固着を防ぐために０．５％のポリエチレンイミンに予浸しておいた９６ウェルＧＦ／Ｂ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒプレートでの急速濾過にかけて、反応を停止した。５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する氷冷洗浄用緩衝液１ｍｌでフィルターを３回洗浄した。プレートを乾燥させ、各ウェルに５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（Ｐａｃｋａｒｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を加えた。プレートを密閉し、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）でカウントした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１μＭの未標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル，０−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ８］−バソプレッシン）（βＭＣＰＶＰ）（Ｓｉｇｍａ）を使用して測定した。放射リガンド結合データは、４パラメーターのロジスティック式を使用して、最小値を０％として分析した。傾きを自由に適合させると、−０．７５と−１．２５の間で妥当な曲線にかかった。平均合計ｃｐｍから平均ＮＳＢを引いて、特異的結合を算出した。試験化合物では、受容体に結合したリガンドの量は、％結合＝（サンプルｃｐｍ−平均ＮＳＢｃｐｍ）／特異的結合ｃｐｍ×１００で表した。％結合を試験化合物の濃度に対してプロットし、Ｓ字状曲線を適合させた。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（ここで、［Ｌ］は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、Ｋｄは、スキャッチャードプロット分析で得られた放射リガンドの解離定数である）を使用して、阻害解離定数（Ｋｉ）を算出した。
【０１３３】
２．０ Ｖ１Ａ機能アッセイ：ＦＬＩＰＲ（蛍光画像化プレートリーダー）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によるＡＶＰ／Ｖ１Ａ−Ｒが関与するＣａ２＋動員の阻害
カルシウム、ひいては受容体活性化の迅速な検出を可能にするＦＬＩＰＲを使用して、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞で細胞内のカルシウム放出を測定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、米国オハイオ州クリーヴランドにあるＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ医学部医学科のＭａｒｃ Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒの好意により、使用許諾契約のもとに提供を受けた。５％のＣＯ２を含む３７℃の加湿雰囲気の中、ＣＨＯ−Ｖ１Ａ細胞を、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘ中で常法どおりに維持した。アッセイを行う前の午後に、底が透明な黒色の無菌９６ウェルプレートにウェルあたり２００００細胞の密度で細胞を播いて、各ウェルの底から細胞を観察し、蛍光を測定できるようにした。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）および２．５ｍＭのプロベネシドを含有する洗浄用緩衝液と、４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯおよびプルロン酸に溶解させたもの）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）および２．５ｍＭのプロベネシドを含有する細胞培養培地からなる添加色素は、アッセイ日に新たに調製した。化合物をＤＭＳＯに可溶化し、１％のＤＭＳＯを含有するＤＰＢＳ、０．１％のＢＳＡ、および２．５ｍＭのプロベネシドからなるアッセイ用緩衝液で希釈した。５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気中で、ウェルあたり１００μｌの添加色素と共に細胞を３７℃で１時間インキュベートした。色素を添加した後、Ｄｅｎｌｅｙプレート洗浄機を使用して、細胞を１００μｌの洗浄用緩衝液で３回洗浄した。１００μｌの洗浄用緩衝液は各ウェルに残した。ＦＬＩＰＲを使用して細胞内の蛍光を測定した。蛍光の読みを２秒間隔で確認し、３０秒後に５０μｌの試験化合物を加えた。次いで、２秒間隔での追加の１５５回の測定を行って、化合物のアンタゴニスト活性を検出した。次いで、５０μｌのアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）を加えて、最終アッセイ体積が２００μｌになるようした。その先の蛍光の読みは、１秒間隔で１２０秒間収集した。応答をピーク蛍光強度（ＦＩ）として測定した。薬理学的な特徴付けについては、各蛍光応答から基底ＦＩを差し引いた。ＡＶＰ用量応答曲線については、各応答を、その列で最も高いＡＶＰ濃度に対する応答の％として示した。ＩＣ５０の決定については、各応答をＡＶＰに対する応答の％として示した。アゴニスト濃度［Ａ］、アゴニストのＥＣ５０、および傾きを考慮に入れたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［Ａ］／Ａ５０］ｎ）１／ｎ−１（ここで、［Ａ］は、ＡＶＰの濃度であり、Ａ５０は、用量応答曲線からのＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎ＝ＡＶＰ用量応答曲線の傾きである）を使用して、ＩＣ５０値を修正Ｋｂ値に変換した。
【０１３４】
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも強力であり、作用期間が長く、活性の範囲が広く、安定であり、副作用が少ないもしくは選択的であり、またはより有用な他の特性を有するという点で有利であるといえる。
【０１３５】
本発明を以下の調製例および実施例によって例示する。
【実施例】
【０１３６】
調製例１：２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン
【０１３７】
【化９】
２−ブロモピリミジン（２０７ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン塩酸塩（２０３ｍｇ、１ミリモル）（参照文献ＷＯ００３９１２５、調製例４３参照）を加えた。溶液を４時間かけて６０℃に加熱した後、冷却し、室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンでの抽出にかけ、有機層を合わせてブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。ジクロロメタンおよびメタノール（９７．５：２．５）を溶離液とするシリカゲル（２５ｇ）でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を結晶性の固体（７５ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．１９（ｍ，３Ｈ）、４．６３〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｔ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
調製例２：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
【０１３９】
【化１０】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（５．８ｇ、２４ミリモル）（参照文献Ｆａｒｍａｃｏ，１９９３，第４８巻（１０）、１４３９ページ参照）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、２４．８ｍｌ、０．１２モル）を滴下した。混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発にかけた。メタノール：０．８８アンモニア：水（０：０：１００〜０：５：９５〜５：５：９０の勾配）を溶離液として使用するＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８樹脂でのイオン交換クロマトグラフィーによって残渣を精製した。得られた材料をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物（４．４２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
調製例３：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ヒドラジド
【０１４１】
【化１１】
調製例２の酸（０．５ｇ、２．４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中塩化オキサリル（１．２７ｍＬ、１４ミリモル）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発にかけた。黄色の固体をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ−メチルモルホリン（０．３２ｍＬ、２．９ミリモル）を慎重に加えた。モルホリン−４−イル−酢酸ヒドラジド（４６２ｍｇ、２．９ミリモル）（参照文献Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６２年、２５０ページを参照）を加え、次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンでの抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を固体（３０６ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，５Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、９．２２（広幅ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＥＳ＋３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
調製例４：４−（５−モルホリン−４−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１４３】
【化１２】
調製例３のヒドラジド（２００ｍｇ、０．５８ミリモル）にオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１０．７３ミリモル）を加え、懸濁液を９０分間かけて１１０℃に加熱した。冷却した後、アセトニトリルを加えて褐色の溶液を得、これに水を加え、次いで炭酸ナトリウム水溶液を使用して塩基性にした。次いで、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）での抽出にかけ、抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。残渣を酢酸エチルおよびペンタンから結晶化して、表題化合物を砂状の有色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＥＳ＋３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
調製例５：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
【０１４５】
【化１３】
調製例２の酸（８．０ｇ、３８．７９ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（１７ｍＬ、０．１８モル）を滴下した。混合物を室温で２．５時間攪拌した。塩化オキサリルおよびジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、酢酸ヒドラジド（３．４５ｇ、４５．５７ミリモル）、続いてＮ−メチルモルホリン（４．２６ｍＬ、３８．７５ミリモル）を少量ずつ加えた。次いで、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（３Ｍ）とに分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウムペレットでｐＨ１０に塩基性化した後、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を合わせて減圧下で蒸発にかけ、得られる白色の固体をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７０〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
調製例６：４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアオール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１４７】
【化１４】
表題化合物は、調製例５のヒドラジド（１．８１ｇ、６．９ミリモル）およびオキシ塩化リン（１２ｍＬ、１２８ミリモル）から、調製例４に記載の手順に従って黄色の固体（１．３８ｇ、収率８２％）として得た。得られた残渣は、２０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：メタノール（体積で１００：０〜９５：５）からなる勾配をかけた溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
調製例７：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−ペンタノイル−ヒドラジド
【０１４９】
【化１５】
調製例２のカルボン酸（１．５ｇ、７．３ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中塩化オキサリル（１．２７ｍＬ、１４ミリモル）を滴下した。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発にかけた。残渣をヘキサンに懸濁させ、蒸発にかけた（３×２０ｍＬ）。残渣をジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却し、ペンタン酸ヒドラジド（１．７ｇ、１４，６ミリモル）を加えた。１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．６ｍＬ、１４．６ミリモル）の入ったジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた材料を水に溶解させ、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に酸性化した。酸性の溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで炭酸ナトリウムで塩基性化した。生成した固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過によって単離して、表題化合物を白色の固体（０．６８ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ−３０３［Ｍ−Ｈ］−
【０１５０】
調製例８：４−（５−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１５１】
【化１６】
調製例７のヒドラジド（２．５ｇ、８．７１ミリモル）をオキシ塩化リン（２５ｍＬ）と合わせ、２時間かけて１００℃に加熱し、その後混合物を注意深く氷上に注いだ。次いで、この混合物を酢酸エチルでの抽出にかけ、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を減圧下で蒸発にかけてベージュ色の固体を得、これを酢酸エチルで摩砕し、次いで、勾配をかけた酢酸エチル：ペンタン（２０：８０〜２５：７５）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体（５００ｍｇ）として得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
調製例９：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸ヒドラジド
【０１５３】
【化１７】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（３５ｇ、１５０ミリモル）（参照文献Ｆａｒｍａｃｏ，１９９３，第４８巻（１０）、１４３９ページ参照）を、ヒドラジン水和物（３４ｍＬ、１５０ミリモル）を含むメタノール（７００ｍＬ）に溶解させ、１８時間加熱還流した。その後、ヒドラジン水和物（２２．７ｍＬ、１００ミリモル）をさらに加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発にかけた。生成した固体を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０１５４】
調製例１０：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０１５５】
【化１８】
調製例９のヒドラジド（２３．６ｇ、０．１１モル）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に懸濁させ、４−メチルモルホリン（１７．７ｍＬ、０．１６モル）を加えた。氷浴を使用して混合物を冷却し、塩化クロロアセチル（１２．８ｍＬ、０．１６モル）を適下した。反応液を室温に温め、３時間攪拌した。生成した固体を濾過によって単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物（２０．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
調製例１１：４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１５７】
【化１９】
調製例１０のヒドラジド（２０．４ｇ、６９ミリモル）を１００℃で４時間かけてオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水に加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを加えて水層を塩基性にし、相を分離した。水相を酢酸エチル（２回）での抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。単離された材料をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物をベージュ色の固体（１５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）
【０１５８】
調製例１２：４−（５−ピペリジン−１−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１５９】
【化２０】
ピペリジン（０．１８ｍＬ、１．８ミリモル）および炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ミリモル）の入ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に、調製例１１のクロロメチル化合物（０．５ｇ、１．８ミリモル）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発にかけ、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機溶液を水、次いで２Ｎ塩酸で洗浄し、水溶液を合わせ、固体の炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチル（３回）での抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。メタノール：０．８８アンモニア：ジクロロメタン（２：０．２５：９８）を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を淡いピンク色の固体（０．４８ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
調製例１３：４−（５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１６１】
【化２１】
調製例１１のクロロメチル化合物（５ｇ、１７．９ミリモル）を、炭酸カリウム（４．９７ｇ、３６．０ミリモル）、１，２，３−トリアゾール（１．０４ｍＬ、１７．９ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）と合わせ、次いで攪拌しながら４時間かけて６０℃に加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで洗浄し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発にかけて橙色の油を得た。この油を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（体積で９８：２：０．２５〜９７：３：０．２５）からなる勾配をかけた溶媒を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルで摩砕した後、表題化合物を白色の固体（２．０ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
（実施例１）
２−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０１６３】
【化２２】
密閉容器中で調製例１のオキサジアゾール（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）を２−エチルフェニルアミン（０．０７５ｍＬ、０．６１ミリモル）および塩化マグネシウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．１０ミリモル）と合わせ、１８時間かけて１５０℃に加熱した。反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、クエン酸（１０％水溶液）および炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発にかけ、Ｉｓｃｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｍｂｉｆｉａｓｈ（登録商標）Ｓｇ１００ｃをＩｓｃｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｒｅｄｉｓｅｐ １０ｇカートリッジで使用し、ジクロロメタンおよびメタノール（１００：０〜９５：５の勾配）を溶離液として、残渣をシリカゲルで精製した。これによって表題化合物（４３．６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ）、１．７６〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｑ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｑ，２Ｈ）、４．７１（ｄｄ，２Ｈ）、６．４２（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
（実施例２〜７）
次の一般式
【０１６５】
【化２３】
を有する表にまとめた以下の実施例の化合物は、適切なオキサジアゾール出発材料と対応するアニリンを使用して、実施例１と類似した方法によって調製した。
【０１６６】
【表１−１】
【０１６７】
【表１−２】
【０１６８】
（実施例８）
４−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０１６９】
【化２４】
調製例６のオキサジアオール（２５０ｍｇ、１．０２５ミリモル）を、４−メトキシ−２−メチルアニリン（０．３９ｍＬ、３．０７ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）、およびキシレン（３ｍＬ）と合わせた。混合物を攪拌しながら１８時間かけて１５０℃に加熱した。次いで、減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで酢酸エチル：メタノール（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルで摩砕した後、表題化合物を無色のゴム（２５７ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
（実施例９〜２０）
次の一般式
【０１７１】
【化２５】
を有する表にまとめた以下の実施例の化合物は、適切なオキサジアゾール出発材料と対応するアニリンを使用して、以下の表の脚注に記載のとおりに、実施例８と類似した方法によって調製した。
【０１７２】
【表２−１】
【０１７３】
【表２−２】
【０１７４】
【表２−３】
【０１７５】
先に例示した化合物はすべて、上述の選別法１．０（Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ）で試験したとき、４００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。詳細な化合物の例を以下の表２に示す。
【０１７６】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【化１】
［式中、
Ｈｅｔは、２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または５個もしくは６個の環原子を有する含窒素複素環を表し、
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、またはクロロを表す］
【請求項２】
Ｈｅｔが２−ピリジニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が１，２，３−トリアゾリルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨまたはメチルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がクロロを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがＨ以外の基を表す、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が１，２，３−トリアゾリルを表し、かつ／またはＲ３がクロロを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
２−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［５−メチル−４−（２−プロピル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
４−（５−モルホリン−４−イルメチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−ブチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−ｏ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−ｏ−トリル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−フェニル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；および
薬学的に許容できるこれらの誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１０】
不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、およびレイノー病から選択される障害の治療方法であって、このような障害に罹患している患者に、請求項１から８のいずれかに記載の化合物を治療有効量投与することを含む方法。
【請求項１１】
障害が月経困難症（原発性または続発性）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
障害が原発性月経困難症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、およびレイノー病から選択される障害の治療のための医薬の製造における請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害が月経困難症（原発性および続発性）である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
障害が原発性月経困難症である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその誘導体と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１から８のいずれかに記載のＶ１ａアンタゴニストが、（ａ）経口避妊薬、（ｂ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｃ）ＮＯ供与体、（ｄ）Ｌ−アルギニン、または（ｅ）ＣＯＸ阻害剤から選択された化合物と組み合わされたものを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品。
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体。
【化１】
［式中、
Ｈｅｔは、２−ピリジニルまたは２−ピリミジニルを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または５個もしくは６個の環原子を有する含窒素複素環を表し、
Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、またはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、またはクロロを表す］
【請求項２】
Ｈｅｔが２−ピリジニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が１，２，３−トリアゾリルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨまたはメチルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がクロロを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つがＨ以外の基を表す、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が１，２，３−トリアゾリルを表し、かつ／またはＲ３がクロロを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
２−｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［５−メチル−４−（２−プロピル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
４−（５−モルホリン−４−イルメチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−ブチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−フェニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−ｏ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−ｏ−トリル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（４−フェニル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−（５−メチル−４−ｐ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；および
薬学的に許容できるこれらの誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１０】
不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、およびレイノー病から選択される障害の治療方法であって、このような障害に罹患している患者に、請求項１から８のいずれかに記載の化合物を治療有効量投与することを含む方法。
【請求項１１】
障害が月経困難症（原発性または続発性）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
障害が原発性月経困難症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
不安、心血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性および続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育不全、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期分娩）、およびレイノー病から選択される障害の治療のための医薬の製造における請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害が月経困難症（原発性および続発性）である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
障害が原発性月経困難症である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその誘導体と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１から８のいずれかに記載のＶ１ａアンタゴニストが、（ａ）経口避妊薬、（ｂ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｃ）ＮＯ供与体、（ｄ）Ｌ−アルギニン、または（ｅ）ＣＯＸ阻害剤から選択された化合物と組み合わされたものを含む、月経困難症の治療で同時、別々、または逐次に使用するための混合製剤としての医薬品。
【公表番号】特表２００７−５１８７８８（Ｐ２００７−５１８７８８Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５０３２６（Ｐ２００６−５５０３２６）
【出願日】平成１７年１月１１日（２００５．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００００７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７９８０８
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月１１日（２００５．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００００７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７９８０８
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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