バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形およびその製造法
バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せの単層、二層および三層固体投与量剤形を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
技術分野
本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよび利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドの組合せを含む固体投与量製剤、ならびにこのような固体投与量剤形の製造法およびこのような固体投与量剤形での対象の処置法である。
【背景技術】
【０００２】
特定の活性成分の固定された組合せ固体投与量製剤の開発は容易ではない。本明細書で使用される“固定された組合せ”は、例えば、錠剤またはカプセルのような単一の投与量単位で存在する２種以上の薬物または活性成分の組合せを意味する；さらに本明細書で使用される“自由な組合せ”は、同時に投与されるが、２つ以上の投与量単位としての２種以上の薬物または活性成分の組合せを意味する。固定された組合せ固体投与量製剤を製剤するとき、目標は、同じ活性成分の対応する自由な組合せと生物学的に同等である、および／または個々の成分よりも優れた薬物動態学的効果を送達する、患者に利便性の活性成分の組合せ投与形態を提供することである。自由な組合せと生物学的に同等である固定された組合せ投与量製剤の開発は、組合せようとする薬物の薬物動態学的および薬学的特性から生じる多様な挑戦のために容易でない。
【０００３】
例えば、バルサルタンは１０％−３５％の広い範囲を有する僅か約２５％の絶対経口バイオアベイラビリティを有する。バルサルタンは、また、ｐＨ依存的溶解性を有し、胃腸管で、酸性環境では難溶性であり、中性環境では溶解性である。さらに、患者に利便性のバルサルタンの経口投与量剤形の開発は、その低バルク密度のために容易ではない。ベシル酸アムロジピンは水にわずかに溶解し、６４−９０％の絶対バイオアベイラビリティを有する。ヒドロクロロチアジドは水にわずかに溶解し、６０−８０％の経口バイオアベイラビリティを有する。これらの複雑な生物薬学的特性の結果、それらの自由な組合せと生物学的に同等であるバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固定された組合せ投与量剤形の開発は容易でない。
【０００４】
したがって、対応する自由な組合せと生物学的に同等であるバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固定された組合せ固体投与量製剤は望まれている。
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様において、本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せならびに固体投与量製剤の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤を含む固体投与量剤形を目的とする。本発明の好ましい態様において、アムロジピン遊離塩基をベシル酸アムロジピンの形態で提供し、薬学的に許容される添加剤は、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せから選択される。
【０００６】
本発明のある好ましい態様において、本固体投与量剤形は単層錠である。本発明の他の好ましい態様において、本固体投与量剤形は、例えば、一方の層にバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、そして他方の層にアムロジピンを有するか、一方の層にバルサルタンを、そして他方の層にアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有するか、あるいは、一方の層にバルサルタンおよびアムロジピンを、そして他方の層にヒドロクロロチアジドを有する、二層錠である。本発明の他の好ましい態様において、本固体投与量剤形は、例えば、３種全ての活性剤別個の層に有する三層錠である。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるバルサルタンの量は、好ましくは約４０ｍｇから約６４０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇから６４０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは１６０ｍｇまたは３２０ｍｇである。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるアムロジピンの量は、好ましくは約２．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは５ｍｇまたは１０ｍｇである。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるヒドロクロロチアジドの量は、好ましくは約６．２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０００７】
第２の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化（compacting）して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮（compressing）して単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）該単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【０００８】
第３の態様において、本発明は、第２の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
【０００９】
第４の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００１０】
第５の態様において、本発明は、第４の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
【００１１】
第６の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００１２】
第７の態様において、本発明は、第６の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
【００１３】
第８の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００１４】
第９の態様において、本発明は、第８の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
【００１５】
第１０の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してアムロジピン粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン粒状物を共圧縮（compressing together）して二層固体投与量製剤を形成する工程を含むバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在する方法である。本発明の好ましい態様において、工程（ａ）は（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）は（ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してアムロジピン粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、工程（ｄ）該二層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。ヒドロクロロチアジドは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
【００１６】
第１１の態様において、本発明は、第１０の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
【００１７】
他の好ましい態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してヒドロクロロチアジド粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド粒状物を共圧縮して二層固体投与量製剤を形成する工程を含むバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法であって、ここで、アムロジピンがバルサルタン粒状物および／またはヒドロクロロチアジド混合物に存在する方法である。他の好ましい態様において、工程（ａ）が（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）が（ｂ１）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してヒドロクロロチアジド粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、工程（ｄ）二層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。アムロジピンは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
【００１８】
本発明のさらなる他の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置法であって、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量製剤をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法である。好ましい態様において、固体投与量製剤は対象に経口投与する。
【００１９】
詳細な説明
本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せを含む固体投与量剤形に関する。
【００２０】
本発明の第１の態様は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せならびに固体投与量製剤の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤を含む固体投与量製剤である。本発明の固体投与量製剤は、単層錠（一つの層でバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有する）または二層錠（例えば、一方の層でバルサルタンを、そして他方の層でアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有するか、または、一方の層でバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、そして他方の層でアムロジピンを有するか、または、一方の層でバルサルタンおよびアムロジピンを、そして他方の層でヒドロクロロチアジドを有する）を有するか、または三層錠（例えば、別々の層でバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジド全てを有する）または不活性層により分離した２つの活性層（アムロジピン＋ＨＣＴＺ、アムロジピン＋バルサルタン）ならびにバルサルタンまたはＨＣＴＺまたはアムロジピンの３つ目の層の三層錠剤の形態をとり得る。
【００２１】
本発明の使用のために適当なバルサルタン、（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）は、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。例えば、バルサルタンの製造法はＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，３９９，５７８（この全内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。バルサルタンをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得る。
【００２２】
バルサルタンは一般的に単層錠または二層錠または三層錠で約４０ｍｇから約６４０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇから約３２０ｍｇの範囲、より好ましくは約１６０ｍｇまたは約３２０ｍｇの量で使用する。上記バルサルタンの量は、得られる固体投与量剤形中で存在する遊離バルサルタンまたはその塩の量を意味する。
【００２３】
本発明の使用のために適当なアムロジピン、（３−エチル−５−メチル−２（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート）は、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。アムロジピンをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得；本発明の好ましい態様において、アムロジピン遊離塩基はベシル酸アムロジピンの使用を介して固体投与量剤形に提供する。
【００２４】
アムロジピンは単層錠または二層錠または三層錠で２．５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇから約１０ｍｇの範囲、より好ましくは約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で使用する。上記アムロジピンの量は、得られる固体投与量剤形中で存在する遊離アムロジピンまたはその塩の量を意味する。
【００２５】
本発明の使用のために適当なヒドロクロロチアジドは、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。ヒドロクロロチアジドをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得る。
【００２６】
ヒドロクロロチアジドは単層錠または二層錠または三層錠で６．２５ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１２．５ｍｇから約２５ｍｇの範囲、より好ましくは約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇの量で使用する。上記ヒドロクロロチアジドの量は、得られる固体投与量製剤中で存在する遊離ヒドロクロロチアジドの量を意味する。
【００２７】
本発明の使用のために適当な薬学的に許容される添加剤は、限定はしないが、希釈剤または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せを含む。固体投与量製剤中のそれぞれの添加剤の量は、当分野で慣用の範囲内で変化し得る。
【００２８】
適当な希釈剤は、限定はしないが、微結晶性セルロース（例えば、セルロース ＭＫ ＧＲ）、マンニトール、スクロースまたは他の糖または糖誘導体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、リン酸二カルシウム、ラクトースおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、希釈剤は固体投与量剤形の約１０重量％から約８０重量％、好ましくは約３２重量％から約５１重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、希釈剤は、好ましくは固体投与量製剤の約１０重量％から約８０重量％、より好ましくは約３２重量％から約３９重量％の範囲の量で使用する。二層錠に対して、希釈剤は、好ましくは固体投与量製剤の約１０重量％から約８０重量％、より好ましくは約４７重量％から約５１重量％の範囲の量で使用する。
【００２９】
適当な崩壊剤は、限定はしないが、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、崩壊剤は固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、好ましくは約５重量％から約１４重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠剤に対して、崩壊剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、より好ましくは約５重量％から約１４重量％の範囲の量で使用する。二層錠剤に対して、崩壊剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、より好ましくは約７重量％から約１０重量％の範囲の量で使用する。
【００３０】
適当な流動促進剤は、限定はしないが、コロイド状酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルクおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、流動促進剤は固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％、好ましくは約０．６重量％から約０．８重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、流動促進剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約０．７５重量％の量で使用する。二層錠に対して、流動促進剤は、好ましくは固体投与量製剤の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約０．６５重量％の量で使用する。
【００３１】
適当な滑剤は、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムまたはカルシウム、ステアリン酸、クチナ（cutina）、ＰＥＧ４０００−８０００、タルクおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、滑剤は固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％、好ましくは約２重量％から約３重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、滑剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約２重量％の量で使用する。二層錠に対して、滑剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約２重量％の量で使用する。
【００３２】
適当な結合剤は、限定はしないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プレゼラチン化（pregelatinized）デンプン、微結晶性セルロース（例えば、セルロース ＭＫ ＧＲ）およびそれらの組合せを含む。存在するとき、結合剤は固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、好ましくは約１０重量％の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠剤に対して、結合剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、より好ましくは約１０重量％の量で使用する。二層錠剤に対して、結合剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、より好ましくは約１０重量％の量で使用する。
【００３３】
適当な着色剤は、限定はしないが、酸化鉄、例えば、黄色、赤色および黒色の酸化鉄、および酸化チタンおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、着色剤は固体投与量剤形の約０．０１重量％から約０．１重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。好ましい態様において、単層錠剤は着色剤を含まない。単層錠剤のフィルム被覆剤を実施例表１に挙げる。
【００３４】
本発明の第１の態様の固体投与量剤形は、適当な硬度、例えば、単層剤形に対して約６０Ｎから約３５０Ｎの範囲である平均硬度および二層剤形に対して約１００Ｎから約３５０Ｎの範囲である平均硬度の単層または二層錠剤投与量剤形である。このような平均硬度は固体投与量剤形をフィルム被覆する前に測定する。その点で、本発明の好ましい態様はフィルム被覆された固体投与量剤形である。適当なフィルム被覆剤は、既知であり市販されているか、または既知の方法にしたがって製造できる。一般的に、フィルム被覆物質は、物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルクおよび着色剤を含むフィルム被覆物質である。一般的に、フィルム被覆物質は、フィルム被覆錠剤の約１重量％から約７重量％の範囲であるフィルム被覆剤を提供する量で使用する。
【００３５】
本発明の第２の態様は、（ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤の詳細、すなわち、源、量などは、上記本発明の第１の態様に記載している。この態様は、すべての可能な変化形態であってよく、例えば、バルサルタンを単独で混合し、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを最終混合工程で加えてもよい。
【００３６】
第２の態様の方法の最初の工程において、バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成する。混合は、任意の適当な方法、例えば、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーを使用して達成できる。第２の工程において、混合物質を篩過して篩過物質を形成する。篩過は、任意の適当な方法を使用して達成できる。第２の態様の方法の第３工程において、篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成する。さらなる混合が、任意の適当な方法を使用して達成できる。
【００３７】
第４の工程において、混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成する。緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に緻密化は約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０ｋＮから約６０ｋＮの範囲の緻密化力でローラー・コンパクターを使用して達成できる。緻密化は、混合粉末を一旦大型錠剤に打錠し、次いでサイズを圧縮することによっても実施し得る。
【００３８】
第２の態様の方法の第５の工程において、緻密化物質を粉砕し、粉砕物質を形成する。粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。第６の工程において、粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成する。ここでさらなる混合が任意の適当な方法を使用して達成できる。第２の態様の方法の最終工程において、混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量剤形を形成する。圧縮は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に圧縮はロータリー錠剤圧縮機を使用して達成できる。このようなロータリー錠剤圧縮機の圧縮力は一般的に約５ｋＮから約４０ｋＮの範囲である。
【００３９】
所望により、第２の態様の方法は（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する工程を含む。物質をフィルム被覆する詳細、すなわち、成分、量などは、上記本発明の第１の態様に記載している。フィルム被覆は任意の適当な方法を使用して達成できる。
【００４０】
第３の態様において、本発明は第２の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタンの固体投与量剤形である。
【００４１】
第４の態様において、本発明は、ａ）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００４２】
第５の態様において、本発明は第４の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
【００４３】
第６の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００４４】
第７の態様において、本発明は第６の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
【００４５】
第８の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過し、篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンを混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００４６】
第９の態様において、本発明は第８の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
【００４７】
第１０の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合してアムロジピン混合物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン混合物を共緻密化して二層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在する方法である。バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤の詳細、すなわち、源、量など、上記本発明の第１の態様に記載している。
【００４８】
第１０の態様の方法の第１の工程において、バルサルタンを薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドと粒状化してバルサルタン粒状物を形成する。バルサルタン粒状物は任意の適当な方法により形成できる。本発明の好ましい態様において、バルサルタン粒状物は、（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成することにより達成する。ヒドロクロロチアジドは工程ａ１および／またはａ６で含んでもよい。
【００４９】
工程（ａ１）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを適当な装置、例えば、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーに入れる。工程（ａ２）の篩過は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ａ３）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ａ４）の緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化は、約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０−６０ｋＮの範囲である緻密化力のローラー・コンパクターを使用して達成する。緻密化は、また、混合粉末を大型錠剤に打錠した後にサイズ縮小をさせることによっても実施され得る。工程（ａ５）の粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化物質はスクリーン・ミルを介して粉砕する。工程（ａ６）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。好ましくは粉砕物質を、しばしば、薬学的に許容される添加剤、例えば、滑剤と拡散ブレンダー中で混合する。
【００５０】
第１０の態様の方法の第２の工程において、アムロジピンを薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドと混合し、アムロジピン混合物を形成する。アムロジピン粒状物は任意の適当な方法を使用して達成できる。好ましい態様において、混合工程（ｂ）はアムロジピンの粒状化工程を含む。アムロジピン粒状物は、限定はしないが、湿性粒状化、乾燥粒状化、溶融粒状化または乾燥混合を含む任意の適当な方法を使用して達成できる。本発明のさらに好ましい態様において、アムロジピン粒状物は、（ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合し、アムロジピン粒状物を形成することにより達成する。ヒドロクロロチアジドは工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。ヒドロクロロチアジドは、限定はしないが、湿性粒状化、乾燥粒状化、溶融粒状化または乾燥混合を含む任意の適当な方法により組み込むことができる。
【００５１】
工程（ｂ１）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ２）の篩過は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ３）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ４）の緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化は約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０ｋＮから約６０ｋＮの範囲である緻密化力でローラー・コンパクターを使用して達成する。工程（ｂ５）の粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化物質はスクリーン・ミルを介して粉砕する。工程（ｂ６）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。
【００５２】
第１０の態様の方法の最終工程において、バルサルタン粒状物およびアムロジピン混合物を一緒に圧縮し、二層固体投与量剤形を形成する。圧縮は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、圧縮は二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して達成する。典型的な圧縮力は約５ｋＮから約４０ｋＮの範囲である。
【００５３】
この態様において、ヒドロクロロチアジドはバルサルタン粒状物およびアムロジピン混合物の一方に存在する。要するに、二層固体投与量剤形のヒドロクロロチアジドの包含は任意ではなく；同じ層、すなわち、バルサルタン層またはアムロジピン層中の何れに存在するかという点でのみ変化し得る。しかしながら、他の態様においては、ヒドロクロロチアジドは別の層中に単独で存在してもよい。
【００５４】
所望により、第１０の態様の方法は（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する工程を含む。フィルム被覆物質の詳細、すなわち、成分、量などは、上記本発明の最初の態様に記載されている。フィルム被覆は任意の適当な方法を使用して達成できる。
【００５５】
本発明の第１１の態様は、第１０の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量剤形である。
【００５６】
他の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してヒドロクロロチアジド粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド粒状物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法であって、ここで、アムロジピンがバルサルタン粒状物および／またはヒドロクロロチアジド混合物中に存在する方法である。本発明の好ましい態様において、（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む（ａ）工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）は、（ｂ１）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してヒドロクロロチアジド粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。アムロジピンは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
【００５７】
本発明のさらに他の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置法である。該方法はバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む。好ましい態様において、固体投与量剤形を対象に経口投与する。
【００５８】
今回、本発明の特定の態様を下記実施例により説明する。これらの実施例は単に本発明を説明するための記載であり、いかなるときも本発明の範囲を限定するととるべきでないことと理解すべきである。
【実施例】
【００５９】
実施例１
１６０／１２．５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤」を下記表１に記載されている成分を使用して製造した。
表１
【表１】
＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００６０】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、該篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のために滑剤の所望の配合を達成するものであり、ある場合によっては、成分Ａ−Ｇのバッチ一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６１】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量剤形に圧縮し、単層固体投与量剤形を所望によりフィルム被覆する。
【００６２】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためにＢおよびＨの所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６３】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためにＢ、ＣおよびＨの所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６４】
実施例２
１６０／１２．５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表２に記載されている成分を使用して製造した。
表２
【表２】
＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００６５】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のために滑剤の所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ−Ｇのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６６】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６７】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６８】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６９】
実施例３
１６０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表３に記載されている成分を使用して製造した。
表３
【表３】
＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００７０】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７１】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７２】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７３】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７４】
実施例４
１６０／２５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表４に記載されている成分を使用して製造した。
表４
【表４】
＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００７５】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７６】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７７】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７８】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７９】
実施例５
３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表５に記載されている成分を使用して製造した。
表５
【表５】
＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００８０】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をローター錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８１】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８２】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８３】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８４】
実施例６
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表６および表７に記載されている成分を使用して製造した。
表６
【表６】
＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
表７
【表７】
ａ１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する；ｂ５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００８５】
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｆと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｇと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｆの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００８６】
第２に、ベシル酸アムロジピンを拡散ブレンダーで成分Ｈ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｈ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００８７】
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８８】
実施例７
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および１６０／１２．５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表８および９に記載されている成分を使用して製造した。
表８
【表８】
＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
表９
【表９】
【００８９】
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｅと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｆと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｅの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００９０】
第２に、ベシル酸アムロジピンを拡散ブレンダーで成分Ｇ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｇ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００９１】
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００９２】
実施例８
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表１０および１１に記載されている成分を使用して製造した。
表１０
【表１０】
表１１
【表１１】
【００９３】
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｆと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｇと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｆの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００９４】
第２に、ＨＣＴＺを拡散ブレンダーで成分Ｈ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｈ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００９５】
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００９６】
本発明は特定の態様に関して上記したが、多数の変化、改良および変法が本明細書に記載の本発明の概念から逸脱することなく作成することができることが明らかである。したがって、このような変化、改良および変法すべて、添付の特許請求の範囲の精神および広範な範囲内に包含されることを意図する。本明細書で引用されたすべての特許出願、特許および他の文献のそれらの内容を出典明示により包含させる。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
技術分野
本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよび利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドの組合せを含む固体投与量製剤、ならびにこのような固体投与量剤形の製造法およびこのような固体投与量剤形での対象の処置法である。
【背景技術】
【０００２】
特定の活性成分の固定された組合せ固体投与量製剤の開発は容易ではない。本明細書で使用される“固定された組合せ”は、例えば、錠剤またはカプセルのような単一の投与量単位で存在する２種以上の薬物または活性成分の組合せを意味する；さらに本明細書で使用される“自由な組合せ”は、同時に投与されるが、２つ以上の投与量単位としての２種以上の薬物または活性成分の組合せを意味する。固定された組合せ固体投与量製剤を製剤するとき、目標は、同じ活性成分の対応する自由な組合せと生物学的に同等である、および／または個々の成分よりも優れた薬物動態学的効果を送達する、患者に利便性の活性成分の組合せ投与形態を提供することである。自由な組合せと生物学的に同等である固定された組合せ投与量製剤の開発は、組合せようとする薬物の薬物動態学的および薬学的特性から生じる多様な挑戦のために容易でない。
【０００３】
例えば、バルサルタンは１０％−３５％の広い範囲を有する僅か約２５％の絶対経口バイオアベイラビリティを有する。バルサルタンは、また、ｐＨ依存的溶解性を有し、胃腸管で、酸性環境では難溶性であり、中性環境では溶解性である。さらに、患者に利便性のバルサルタンの経口投与量剤形の開発は、その低バルク密度のために容易ではない。ベシル酸アムロジピンは水にわずかに溶解し、６４−９０％の絶対バイオアベイラビリティを有する。ヒドロクロロチアジドは水にわずかに溶解し、６０−８０％の経口バイオアベイラビリティを有する。これらの複雑な生物薬学的特性の結果、それらの自由な組合せと生物学的に同等であるバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固定された組合せ投与量剤形の開発は容易でない。
【０００４】
したがって、対応する自由な組合せと生物学的に同等であるバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固定された組合せ固体投与量製剤は望まれている。
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様において、本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せならびに固体投与量製剤の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤を含む固体投与量剤形を目的とする。本発明の好ましい態様において、アムロジピン遊離塩基をベシル酸アムロジピンの形態で提供し、薬学的に許容される添加剤は、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せから選択される。
【０００６】
本発明のある好ましい態様において、本固体投与量剤形は単層錠である。本発明の他の好ましい態様において、本固体投与量剤形は、例えば、一方の層にバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、そして他方の層にアムロジピンを有するか、一方の層にバルサルタンを、そして他方の層にアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有するか、あるいは、一方の層にバルサルタンおよびアムロジピンを、そして他方の層にヒドロクロロチアジドを有する、二層錠である。本発明の他の好ましい態様において、本固体投与量剤形は、例えば、３種全ての活性剤別個の層に有する三層錠である。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるバルサルタンの量は、好ましくは約４０ｍｇから約６４０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇから６４０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは１６０ｍｇまたは３２０ｍｇである。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるアムロジピンの量は、好ましくは約２．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは５ｍｇまたは１０ｍｇである。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるヒドロクロロチアジドの量は、好ましくは約６．２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０００７】
第２の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化（compacting）して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮（compressing）して単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）該単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【０００８】
第３の態様において、本発明は、第２の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
【０００９】
第４の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００１０】
第５の態様において、本発明は、第４の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
【００１１】
第６の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００１２】
第７の態様において、本発明は、第６の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
【００１３】
第８の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００１４】
第９の態様において、本発明は、第８の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
【００１５】
第１０の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してアムロジピン粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン粒状物を共圧縮（compressing together）して二層固体投与量製剤を形成する工程を含むバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在する方法である。本発明の好ましい態様において、工程（ａ）は（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）は（ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してアムロジピン粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、工程（ｄ）該二層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。ヒドロクロロチアジドは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
【００１６】
第１１の態様において、本発明は、第１０の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
【００１７】
他の好ましい態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してヒドロクロロチアジド粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド粒状物を共圧縮して二層固体投与量製剤を形成する工程を含むバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法であって、ここで、アムロジピンがバルサルタン粒状物および／またはヒドロクロロチアジド混合物に存在する方法である。他の好ましい態様において、工程（ａ）が（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）が（ｂ１）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してヒドロクロロチアジド粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、工程（ｄ）二層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。アムロジピンは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
【００１８】
本発明のさらなる他の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置法であって、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量製剤をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法である。好ましい態様において、固体投与量製剤は対象に経口投与する。
【００１９】
詳細な説明
本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せを含む固体投与量剤形に関する。
【００２０】
本発明の第１の態様は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せならびに固体投与量製剤の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤を含む固体投与量製剤である。本発明の固体投与量製剤は、単層錠（一つの層でバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有する）または二層錠（例えば、一方の層でバルサルタンを、そして他方の層でアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有するか、または、一方の層でバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、そして他方の層でアムロジピンを有するか、または、一方の層でバルサルタンおよびアムロジピンを、そして他方の層でヒドロクロロチアジドを有する）を有するか、または三層錠（例えば、別々の層でバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジド全てを有する）または不活性層により分離した２つの活性層（アムロジピン＋ＨＣＴＺ、アムロジピン＋バルサルタン）ならびにバルサルタンまたはＨＣＴＺまたはアムロジピンの３つ目の層の三層錠剤の形態をとり得る。
【００２１】
本発明の使用のために適当なバルサルタン、（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）は、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。例えば、バルサルタンの製造法はＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，３９９，５７８（この全内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。バルサルタンをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得る。
【００２２】
バルサルタンは一般的に単層錠または二層錠または三層錠で約４０ｍｇから約６４０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇから約３２０ｍｇの範囲、より好ましくは約１６０ｍｇまたは約３２０ｍｇの量で使用する。上記バルサルタンの量は、得られる固体投与量剤形中で存在する遊離バルサルタンまたはその塩の量を意味する。
【００２３】
本発明の使用のために適当なアムロジピン、（３−エチル−５−メチル−２（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート）は、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。アムロジピンをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得；本発明の好ましい態様において、アムロジピン遊離塩基はベシル酸アムロジピンの使用を介して固体投与量剤形に提供する。
【００２４】
アムロジピンは単層錠または二層錠または三層錠で２．５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇから約１０ｍｇの範囲、より好ましくは約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で使用する。上記アムロジピンの量は、得られる固体投与量剤形中で存在する遊離アムロジピンまたはその塩の量を意味する。
【００２５】
本発明の使用のために適当なヒドロクロロチアジドは、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。ヒドロクロロチアジドをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得る。
【００２６】
ヒドロクロロチアジドは単層錠または二層錠または三層錠で６．２５ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１２．５ｍｇから約２５ｍｇの範囲、より好ましくは約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇの量で使用する。上記ヒドロクロロチアジドの量は、得られる固体投与量製剤中で存在する遊離ヒドロクロロチアジドの量を意味する。
【００２７】
本発明の使用のために適当な薬学的に許容される添加剤は、限定はしないが、希釈剤または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せを含む。固体投与量製剤中のそれぞれの添加剤の量は、当分野で慣用の範囲内で変化し得る。
【００２８】
適当な希釈剤は、限定はしないが、微結晶性セルロース（例えば、セルロース ＭＫ ＧＲ）、マンニトール、スクロースまたは他の糖または糖誘導体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、リン酸二カルシウム、ラクトースおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、希釈剤は固体投与量剤形の約１０重量％から約８０重量％、好ましくは約３２重量％から約５１重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、希釈剤は、好ましくは固体投与量製剤の約１０重量％から約８０重量％、より好ましくは約３２重量％から約３９重量％の範囲の量で使用する。二層錠に対して、希釈剤は、好ましくは固体投与量製剤の約１０重量％から約８０重量％、より好ましくは約４７重量％から約５１重量％の範囲の量で使用する。
【００２９】
適当な崩壊剤は、限定はしないが、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、崩壊剤は固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、好ましくは約５重量％から約１４重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠剤に対して、崩壊剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、より好ましくは約５重量％から約１４重量％の範囲の量で使用する。二層錠剤に対して、崩壊剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、より好ましくは約７重量％から約１０重量％の範囲の量で使用する。
【００３０】
適当な流動促進剤は、限定はしないが、コロイド状酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルクおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、流動促進剤は固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％、好ましくは約０．６重量％から約０．８重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、流動促進剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約０．７５重量％の量で使用する。二層錠に対して、流動促進剤は、好ましくは固体投与量製剤の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約０．６５重量％の量で使用する。
【００３１】
適当な滑剤は、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムまたはカルシウム、ステアリン酸、クチナ（cutina）、ＰＥＧ４０００−８０００、タルクおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、滑剤は固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％、好ましくは約２重量％から約３重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、滑剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約２重量％の量で使用する。二層錠に対して、滑剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約２重量％の量で使用する。
【００３２】
適当な結合剤は、限定はしないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プレゼラチン化（pregelatinized）デンプン、微結晶性セルロース（例えば、セルロース ＭＫ ＧＲ）およびそれらの組合せを含む。存在するとき、結合剤は固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、好ましくは約１０重量％の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠剤に対して、結合剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、より好ましくは約１０重量％の量で使用する。二層錠剤に対して、結合剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、より好ましくは約１０重量％の量で使用する。
【００３３】
適当な着色剤は、限定はしないが、酸化鉄、例えば、黄色、赤色および黒色の酸化鉄、および酸化チタンおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、着色剤は固体投与量剤形の約０．０１重量％から約０．１重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。好ましい態様において、単層錠剤は着色剤を含まない。単層錠剤のフィルム被覆剤を実施例表１に挙げる。
【００３４】
本発明の第１の態様の固体投与量剤形は、適当な硬度、例えば、単層剤形に対して約６０Ｎから約３５０Ｎの範囲である平均硬度および二層剤形に対して約１００Ｎから約３５０Ｎの範囲である平均硬度の単層または二層錠剤投与量剤形である。このような平均硬度は固体投与量剤形をフィルム被覆する前に測定する。その点で、本発明の好ましい態様はフィルム被覆された固体投与量剤形である。適当なフィルム被覆剤は、既知であり市販されているか、または既知の方法にしたがって製造できる。一般的に、フィルム被覆物質は、物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルクおよび着色剤を含むフィルム被覆物質である。一般的に、フィルム被覆物質は、フィルム被覆錠剤の約１重量％から約７重量％の範囲であるフィルム被覆剤を提供する量で使用する。
【００３５】
本発明の第２の態様は、（ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤の詳細、すなわち、源、量などは、上記本発明の第１の態様に記載している。この態様は、すべての可能な変化形態であってよく、例えば、バルサルタンを単独で混合し、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを最終混合工程で加えてもよい。
【００３６】
第２の態様の方法の最初の工程において、バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成する。混合は、任意の適当な方法、例えば、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーを使用して達成できる。第２の工程において、混合物質を篩過して篩過物質を形成する。篩過は、任意の適当な方法を使用して達成できる。第２の態様の方法の第３工程において、篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成する。さらなる混合が、任意の適当な方法を使用して達成できる。
【００３７】
第４の工程において、混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成する。緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に緻密化は約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０ｋＮから約６０ｋＮの範囲の緻密化力でローラー・コンパクターを使用して達成できる。緻密化は、混合粉末を一旦大型錠剤に打錠し、次いでサイズを圧縮することによっても実施し得る。
【００３８】
第２の態様の方法の第５の工程において、緻密化物質を粉砕し、粉砕物質を形成する。粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。第６の工程において、粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成する。ここでさらなる混合が任意の適当な方法を使用して達成できる。第２の態様の方法の最終工程において、混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量剤形を形成する。圧縮は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に圧縮はロータリー錠剤圧縮機を使用して達成できる。このようなロータリー錠剤圧縮機の圧縮力は一般的に約５ｋＮから約４０ｋＮの範囲である。
【００３９】
所望により、第２の態様の方法は（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する工程を含む。物質をフィルム被覆する詳細、すなわち、成分、量などは、上記本発明の第１の態様に記載している。フィルム被覆は任意の適当な方法を使用して達成できる。
【００４０】
第３の態様において、本発明は第２の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタンの固体投与量剤形である。
【００４１】
第４の態様において、本発明は、ａ）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００４２】
第５の態様において、本発明は第４の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
【００４３】
第６の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００４４】
第７の態様において、本発明は第６の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
【００４５】
第８の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過し、篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンを混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
【００４６】
第９の態様において、本発明は第８の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
【００４７】
第１０の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合してアムロジピン混合物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン混合物を共緻密化して二層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在する方法である。バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤の詳細、すなわち、源、量など、上記本発明の第１の態様に記載している。
【００４８】
第１０の態様の方法の第１の工程において、バルサルタンを薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドと粒状化してバルサルタン粒状物を形成する。バルサルタン粒状物は任意の適当な方法により形成できる。本発明の好ましい態様において、バルサルタン粒状物は、（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成することにより達成する。ヒドロクロロチアジドは工程ａ１および／またはａ６で含んでもよい。
【００４９】
工程（ａ１）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを適当な装置、例えば、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーに入れる。工程（ａ２）の篩過は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ａ３）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ａ４）の緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化は、約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０−６０ｋＮの範囲である緻密化力のローラー・コンパクターを使用して達成する。緻密化は、また、混合粉末を大型錠剤に打錠した後にサイズ縮小をさせることによっても実施され得る。工程（ａ５）の粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化物質はスクリーン・ミルを介して粉砕する。工程（ａ６）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。好ましくは粉砕物質を、しばしば、薬学的に許容される添加剤、例えば、滑剤と拡散ブレンダー中で混合する。
【００５０】
第１０の態様の方法の第２の工程において、アムロジピンを薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドと混合し、アムロジピン混合物を形成する。アムロジピン粒状物は任意の適当な方法を使用して達成できる。好ましい態様において、混合工程（ｂ）はアムロジピンの粒状化工程を含む。アムロジピン粒状物は、限定はしないが、湿性粒状化、乾燥粒状化、溶融粒状化または乾燥混合を含む任意の適当な方法を使用して達成できる。本発明のさらに好ましい態様において、アムロジピン粒状物は、（ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合し、アムロジピン粒状物を形成することにより達成する。ヒドロクロロチアジドは工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。ヒドロクロロチアジドは、限定はしないが、湿性粒状化、乾燥粒状化、溶融粒状化または乾燥混合を含む任意の適当な方法により組み込むことができる。
【００５１】
工程（ｂ１）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ２）の篩過は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ３）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ４）の緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化は約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０ｋＮから約６０ｋＮの範囲である緻密化力でローラー・コンパクターを使用して達成する。工程（ｂ５）の粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化物質はスクリーン・ミルを介して粉砕する。工程（ｂ６）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。
【００５２】
第１０の態様の方法の最終工程において、バルサルタン粒状物およびアムロジピン混合物を一緒に圧縮し、二層固体投与量剤形を形成する。圧縮は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、圧縮は二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して達成する。典型的な圧縮力は約５ｋＮから約４０ｋＮの範囲である。
【００５３】
この態様において、ヒドロクロロチアジドはバルサルタン粒状物およびアムロジピン混合物の一方に存在する。要するに、二層固体投与量剤形のヒドロクロロチアジドの包含は任意ではなく；同じ層、すなわち、バルサルタン層またはアムロジピン層中の何れに存在するかという点でのみ変化し得る。しかしながら、他の態様においては、ヒドロクロロチアジドは別の層中に単独で存在してもよい。
【００５４】
所望により、第１０の態様の方法は（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する工程を含む。フィルム被覆物質の詳細、すなわち、成分、量などは、上記本発明の最初の態様に記載されている。フィルム被覆は任意の適当な方法を使用して達成できる。
【００５５】
本発明の第１１の態様は、第１０の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量剤形である。
【００５６】
他の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してヒドロクロロチアジド粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド粒状物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法であって、ここで、アムロジピンがバルサルタン粒状物および／またはヒドロクロロチアジド混合物中に存在する方法である。本発明の好ましい態様において、（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む（ａ）工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）は、（ｂ１）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してヒドロクロロチアジド粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。アムロジピンは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
【００５７】
本発明のさらに他の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置法である。該方法はバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む。好ましい態様において、固体投与量剤形を対象に経口投与する。
【００５８】
今回、本発明の特定の態様を下記実施例により説明する。これらの実施例は単に本発明を説明するための記載であり、いかなるときも本発明の範囲を限定するととるべきでないことと理解すべきである。
【実施例】
【００５９】
実施例１
１６０／１２．５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤」を下記表１に記載されている成分を使用して製造した。
表１
【表１】
＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００６０】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、該篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のために滑剤の所望の配合を達成するものであり、ある場合によっては、成分Ａ−Ｇのバッチ一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６１】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量剤形に圧縮し、単層固体投与量剤形を所望によりフィルム被覆する。
【００６２】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためにＢおよびＨの所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６３】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためにＢ、ＣおよびＨの所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６４】
実施例２
１６０／１２．５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表２に記載されている成分を使用して製造した。
表２
【表２】
＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００６５】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のために滑剤の所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ−Ｇのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６６】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６７】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６８】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００６９】
実施例３
１６０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表３に記載されている成分を使用して製造した。
表３
【表３】
＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００７０】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７１】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７２】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７３】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７４】
実施例４
１６０／２５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表４に記載されている成分を使用して製造した。
表４
【表４】
＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００７５】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７６】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７７】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７８】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００７９】
実施例５
３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表５に記載されている成分を使用して製造した。
表５
【表５】
＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００８０】
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をローター錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８１】
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８２】
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８３】
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８４】
実施例６
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表６および表７に記載されている成分を使用して製造した。
表６
【表６】
＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
表７
【表７】
ａ１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する；ｂ５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
【００８５】
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｆと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｇと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｆの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００８６】
第２に、ベシル酸アムロジピンを拡散ブレンダーで成分Ｈ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｈ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００８７】
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００８８】
実施例７
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および１６０／１２．５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表８および９に記載されている成分を使用して製造した。
表８
【表８】
＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
表９
【表９】
【００８９】
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｅと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｆと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｅの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００９０】
第２に、ベシル酸アムロジピンを拡散ブレンダーで成分Ｇ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｇ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００９１】
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００９２】
実施例８
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表１０および１１に記載されている成分を使用して製造した。
表１０
【表１０】
表１１
【表１１】
【００９３】
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｆと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｇと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｆの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００９４】
第２に、ＨＣＴＺを拡散ブレンダーで成分Ｈ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｈ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
【００９５】
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
【００９６】
本発明は特定の態様に関して上記したが、多数の変化、改良および変法が本明細書に記載の本発明の概念から逸脱することなく作成することができることが明らかである。したがって、このような変化、改良および変法すべて、添付の特許請求の範囲の精神および広範な範囲内に包含されることを意図する。本明細書で引用されたすべての特許出願、特許および他の文献のそれらの内容を出典明示により包含させる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルサルタン；
アムロジピン；
ヒドロクロロチアジド；および
バルサルタンの固体投与量剤形の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤
を含む固体投与量剤形。
【請求項２】
アムロジピンがベシル酸アムロジピン形態で提供されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項３】
固体投与量剤形が単層錠剤形をとる、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項４】
固体投与量剤形が二層錠剤形をとる、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項５】
二層錠が、第１の層でバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、第２の層でアムロジピンを有する、請求項４の固体投与量剤形。
【請求項６】
二層錠が、第１の層でバルサルタンを、第２の層でアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有する、請求項４の固体投与量剤形。
【請求項７】
バルサルタンが約８０ｍｇから約６４０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項８】
バルサルタンが１６０ｍｇおよび３２０ｍｇから選択される量で使用されている、請求項７の固体投与量剤形。
【請求項９】
アムロジピンが約２．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項１０】
アムロジピンが５ｍｇおよび１０ｍｇから選択される量で使用されている、請求項９の固体投与量剤形。
【請求項１１】
ヒドロクロロチアジドが約６．２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項１２】
ヒドロクロロチアジドが１２．５ｍｇおよび２５ｍｇから選択される量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項１３】
薬学的に許容される添加剤が希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せからなる群から選択されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項１４】
（ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ｂ）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ｃ）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化（compacting）して、緻密化（compacted）物質を形成し；
（ｅ）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；
（ｆ）該粉砕物質を混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして、
（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮（compressing）して、単層固体投与量剤形を形成する
工程を含む固体投与量剤形の製造法。
【請求項１５】
（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する
工程をさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化して、バルサルタン粒状物を形成し；
（ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して、アムロジピン混合物を形成し；そして、
（ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン混合物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する
工程を含む固体投与量剤形の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在している方法。
【請求項１７】
工程（ａ）が
（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびヒドロクロロチアジドを混合して、混合物質を形成し；
（ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ａ６）該粉砕物質を混合して、バルサルタン粒状物を形成する
工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）が
（ａ１）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ａ６）該粉砕物質を混合して、ヒドロクロロチアジドバルサルタン粒状物を形成する
工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）が
（ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤およびヒドロクロロチアジドを混合して、混合物質を形成し；
（ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ｂ６）該粉砕物質を混合して、アムロジピン粒状物を形成する
工程を含む粒状化方法を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）が
（ｂ１）アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ｂ６）該粉砕物質およびヒドロクロロチアジドを混合して、アムロジピン粒状物を形成する
工程を含む粒状化方法を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する
工程をさらに含む請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびアムロジピンを混合して、バルサルタン粒状物を形成し；
（ｂ）ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、ヒドロクロロチアジド混合物を形成し；そして、
（ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド混合物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する
工程を含む固体投与量剤形の製造法。
【請求項２３】
工程（ａ）が
（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびアムロジピンを混合して、混合物質を形成し；
（ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ａ６）該粉砕物質を混合して、バルサルタン粒状物を形成する
工程を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）が
（ａ１）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ａ６）該粉砕物質およびアムロジピンを混合して、バルサルタン粒状物を形成する
工程を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｂ）が
（ｂ１）ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ｂ６）該粉砕物質を混合して、ヒドロクロロチアジド粒状物を形成する
工程を含む粒状化方法を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する
工程をさらに含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全を処置する方法であって、請求項１に記載の固体投与量剤形をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２８】
固体投与量剤形を対象に経口投与する、請求項２７に記載の処置法。
【請求項１】
バルサルタン；
アムロジピン；
ヒドロクロロチアジド；および
バルサルタンの固体投与量剤形の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤
を含む固体投与量剤形。
【請求項２】
アムロジピンがベシル酸アムロジピン形態で提供されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項３】
固体投与量剤形が単層錠剤形をとる、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項４】
固体投与量剤形が二層錠剤形をとる、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項５】
二層錠が、第１の層でバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、第２の層でアムロジピンを有する、請求項４の固体投与量剤形。
【請求項６】
二層錠が、第１の層でバルサルタンを、第２の層でアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有する、請求項４の固体投与量剤形。
【請求項７】
バルサルタンが約８０ｍｇから約６４０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項８】
バルサルタンが１６０ｍｇおよび３２０ｍｇから選択される量で使用されている、請求項７の固体投与量剤形。
【請求項９】
アムロジピンが約２．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項１０】
アムロジピンが５ｍｇおよび１０ｍｇから選択される量で使用されている、請求項９の固体投与量剤形。
【請求項１１】
ヒドロクロロチアジドが約６．２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項１２】
ヒドロクロロチアジドが１２．５ｍｇおよび２５ｍｇから選択される量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項１３】
薬学的に許容される添加剤が希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せからなる群から選択されている、請求項１の固体投与量剤形。
【請求項１４】
（ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ｂ）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ｃ）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化（compacting）して、緻密化（compacted）物質を形成し；
（ｅ）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；
（ｆ）該粉砕物質を混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして、
（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮（compressing）して、単層固体投与量剤形を形成する
工程を含む固体投与量剤形の製造法。
【請求項１５】
（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する
工程をさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化して、バルサルタン粒状物を形成し；
（ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して、アムロジピン混合物を形成し；そして、
（ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン混合物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する
工程を含む固体投与量剤形の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在している方法。
【請求項１７】
工程（ａ）が
（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびヒドロクロロチアジドを混合して、混合物質を形成し；
（ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ａ６）該粉砕物質を混合して、バルサルタン粒状物を形成する
工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）が
（ａ１）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ａ６）該粉砕物質を混合して、ヒドロクロロチアジドバルサルタン粒状物を形成する
工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）が
（ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤およびヒドロクロロチアジドを混合して、混合物質を形成し；
（ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ｂ６）該粉砕物質を混合して、アムロジピン粒状物を形成する
工程を含む粒状化方法を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）が
（ｂ１）アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ｂ６）該粉砕物質およびヒドロクロロチアジドを混合して、アムロジピン粒状物を形成する
工程を含む粒状化方法を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する
工程をさらに含む請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびアムロジピンを混合して、バルサルタン粒状物を形成し；
（ｂ）ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、ヒドロクロロチアジド混合物を形成し；そして、
（ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド混合物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する
工程を含む固体投与量剤形の製造法。
【請求項２３】
工程（ａ）が
（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびアムロジピンを混合して、混合物質を形成し；
（ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ａ６）該粉砕物質を混合して、バルサルタン粒状物を形成する
工程を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）が
（ａ１）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ａ６）該粉砕物質およびアムロジピンを混合して、バルサルタン粒状物を形成する
工程を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｂ）が
（ｂ１）ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
（ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
（ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
（ｂ６）該粉砕物質を混合して、ヒドロクロロチアジド粒状物を形成する
工程を含む粒状化方法を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する
工程をさらに含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全を処置する方法であって、請求項１に記載の固体投与量剤形をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２８】
固体投与量剤形を対象に経口投与する、請求項２７に記載の処置法。
【公表番号】特表２００９−５４２７０９（Ｐ２００９−５４２７０９Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１８５０３（Ｐ２００９−５１８５０３）
【出願日】平成１９年６月２６日（２００７．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７２０９７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００２９０５
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２６日（２００７．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７２０９７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００２９０５
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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