ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート
ヒト血清アルブミン（HSA）リンカー、ならびに、結合剤、診断剤、および治療剤を結合させたHSAリンカーを開示する。また、該HSAリンカーと第一および第二の単鎖Fv分子（scFv）であるアミノ末端およびカルボキシ末端の結合部分とが共有結合した、コンジュゲートも開示する。例示的なコンジュゲートは、例えば、治療用途等のために腫瘍細胞の増殖を低下させるのに有用である。HSAリンカーコンジュゲートの診断用途および治療用途のための方法およびキットも開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、HSAリンカーコンジュゲート：
(i) SEQ ID NO: 6〜15のいずれか一つに示されるアミノ酸配列を含む、ヒト血清アルブミン（HSA）リンカー；ならびに
(ii) 抗体、単鎖Fv分子、二重特異性単鎖Fv（(scFv')2）分子、ドメイン抗体、ダイアボディ、トリアボディ（triabody）、ホルモン、Fab断片、F(ab')2分子、タンデムscFv（taFv）断片、レセプター、リガンド、アプタマー、およびこれらの生物学的に活性な断片からなる群より選択される第一および第二の結合部分であって、該第一の結合部分が、該HSAリンカーのアミノ末端に結合し、かつ該第二の結合部分が、該HSAリンカーのカルボキシ末端に結合している、第一および第二の結合部分。
【請求項２】
前記HSAリンカーが、SEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載のHSAリンカーコンジュゲート。
【請求項３】
前記第一の結合部分がErbB3に特異的に結合し、かつ前記第二の結合部分がErbB2に特異的に結合する、請求項1記載のHSAリンカーコンジュゲート。
【請求項４】
SEQ ID NO: 16であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-1。
【請求項５】
SEQ ID NO: 17であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-2。
【請求項６】
SEQ ID NO: 18であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-3。
【請求項７】
SEQ ID NO: 19であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-4。
【請求項８】
SEQ ID NO: 20であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-5。
【請求項９】
SEQ ID NO: 21であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-6。
【請求項１０】
SEQ ID NO: 22であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-7。
【請求項１１】
SEQ ID NO: 23であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-8。
【請求項１２】
SEQ ID NO: 24であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-9。
【請求項１３】
SEQ ID NO: 25であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-10。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合された、請求項1〜13のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲート。
【請求項１５】
請求項1〜13のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲートの有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、疾患または障害を有する患者を治療するための方法。
【請求項１６】
シクロホスファミド、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、コルヒチン、コンブレスタチン（combrestatin）、コンブレスタチン、リゾキシン、ドリスタチン（dolistatin）、アンサマイトシンp3、メイタンシノイド、アウリスタチン、カリチアマイシン（caleachimicin）、メトトレキサート、5-フルオロウラシル（5-FU）、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、タモキシフェン、ラロキシフェン、レトロゾール、エピルビシン、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびこれらの誘導体からなる群より選択される1つまたは複数の治療剤と組み合わせた、請求項1〜13のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲートを含む、組成物。
【請求項１７】
前記治療剤がトラスツズマブである、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
前記HSAリンカーコンジュゲートが、SEQ ID NO: 16であるアミノ酸配列を有するまたは含むHSAリンカーコンジュゲートB2B3-1である、請求項16記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療剤がトラスツズマブであり、かつ前記HSAリンカーコンジュゲートが、SEQ ID NO: 16であるアミノ酸配列を有するまたは含むHSAリンカーコンジュゲートB2B3-1である、請求項16記載の組成物。
【請求項２０】
ヒト乳房腫瘍細胞を用いたヒト異種移植モデルのヌードマウスにおいて第一の用量の治療剤および第二の用量のHSAリンカーコンジュゲートにより試験した場合に、同一モデルにおいて第一の用量の治療剤のみまたは第二の用量のHSAリンカーコンジュゲートのみにより提供されるよりも大きな効果が該組み合わせによって提供される、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも3 mg/kgのB2B3-1および少なくとも0.1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与することが可能な剤形である、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
3 mg/kgのB2B3-1および0.1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与されるのに適合化された剤形である、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
10 mg/kgのB2B3-1および1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与されるのに適合化された剤形である、請求項21記載の組成物。
【請求項２４】
3 mg/kgのB2B3-1および0.1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与された場合に、対応する対象の3 mg/kgのB2B3-1のみまたは0.1 mg/kgのトラスツズマブのみによる処理よりも効果的である、請求項22記載の組成物。
【請求項２５】
10 mg/kgのB2B3-1および1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与された場合に、対応する対象の10 mg/kgのみまたは1 mg/kgのトラスツズマブのみによる処理よりも効果的である、請求項23記載の組成物。
【請求項２６】
3 mg/kgのB2B3-1および0.1 mg/kgのトラスツズマブをそれぞれに提供するように複数の対象に投与された場合に、20日後に該対象の10%超において腫瘍の退縮を誘導する、請求項22記載の組成物。
【請求項２７】
10 mg/kgのB2B3-1および1 mg/kgのトラスツズマブをそれぞれに提供するように複数の対象に投与された場合に、20日後に該対象の少なくとも50%において腫瘍の退縮を誘導する、請求項23記載の組成物。
【請求項２８】
前記治療剤がラパチニブである、請求項16記載の組成物。
【請求項２９】
前記治療剤がタキサンである、請求項16記載の組成物。
【請求項３０】
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
前記治療剤がレトロゾールである、請求項16記載の組成物。
【請求項３２】
前記第一の結合部分が約16 nMのKdでErbB3に結合し、かつ前記第二の結合部分が約0.3 nMのKdでErbB2に結合する、請求項3記載のHSAリンカーコンジュゲート。
【請求項３３】
対象を治療する方法であって、該対象が腫瘍の治療を必要としており、該治療が、請求項1〜14および32のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲートの有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
対象を治療する方法であって、該対象が腫瘍の治療を必要としており、該治療が、請求項16〜30のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
腫瘍の治療のための医薬の調製における、請求項1〜14および32のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲートの使用。
【請求項３６】
腫瘍の治療のための医薬の調製における、請求項16〜30のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項１】
以下を含む、HSAリンカーコンジュゲート：
(i) SEQ ID NO: 6〜15のいずれか一つに示されるアミノ酸配列を含む、ヒト血清アルブミン（HSA）リンカー；ならびに
(ii) 抗体、単鎖Fv分子、二重特異性単鎖Fv（(scFv')2）分子、ドメイン抗体、ダイアボディ、トリアボディ（triabody）、ホルモン、Fab断片、F(ab')2分子、タンデムscFv（taFv）断片、レセプター、リガンド、アプタマー、およびこれらの生物学的に活性な断片からなる群より選択される第一および第二の結合部分であって、該第一の結合部分が、該HSAリンカーのアミノ末端に結合し、かつ該第二の結合部分が、該HSAリンカーのカルボキシ末端に結合している、第一および第二の結合部分。
【請求項２】
前記HSAリンカーが、SEQ ID NO: 1に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載のHSAリンカーコンジュゲート。
【請求項３】
前記第一の結合部分がErbB3に特異的に結合し、かつ前記第二の結合部分がErbB2に特異的に結合する、請求項1記載のHSAリンカーコンジュゲート。
【請求項４】
SEQ ID NO: 16であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-1。
【請求項５】
SEQ ID NO: 17であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-2。
【請求項６】
SEQ ID NO: 18であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-3。
【請求項７】
SEQ ID NO: 19であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-4。
【請求項８】
SEQ ID NO: 20であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-5。
【請求項９】
SEQ ID NO: 21であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-6。
【請求項１０】
SEQ ID NO: 22であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-7。
【請求項１１】
SEQ ID NO: 23であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-8。
【請求項１２】
SEQ ID NO: 24であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-9。
【請求項１３】
SEQ ID NO: 25であるアミノ酸配列を有するまたは含む、HSAリンカーコンジュゲートB2B3-10。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合された、請求項1〜13のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲート。
【請求項１５】
請求項1〜13のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲートの有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、疾患または障害を有する患者を治療するための方法。
【請求項１６】
シクロホスファミド、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、コルヒチン、コンブレスタチン（combrestatin）、コンブレスタチン、リゾキシン、ドリスタチン（dolistatin）、アンサマイトシンp3、メイタンシノイド、アウリスタチン、カリチアマイシン（caleachimicin）、メトトレキサート、5-フルオロウラシル（5-FU）、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、タモキシフェン、ラロキシフェン、レトロゾール、エピルビシン、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびこれらの誘導体からなる群より選択される1つまたは複数の治療剤と組み合わせた、請求項1〜13のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲートを含む、組成物。
【請求項１７】
前記治療剤がトラスツズマブである、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
前記HSAリンカーコンジュゲートが、SEQ ID NO: 16であるアミノ酸配列を有するまたは含むHSAリンカーコンジュゲートB2B3-1である、請求項16記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療剤がトラスツズマブであり、かつ前記HSAリンカーコンジュゲートが、SEQ ID NO: 16であるアミノ酸配列を有するまたは含むHSAリンカーコンジュゲートB2B3-1である、請求項16記載の組成物。
【請求項２０】
ヒト乳房腫瘍細胞を用いたヒト異種移植モデルのヌードマウスにおいて第一の用量の治療剤および第二の用量のHSAリンカーコンジュゲートにより試験した場合に、同一モデルにおいて第一の用量の治療剤のみまたは第二の用量のHSAリンカーコンジュゲートのみにより提供されるよりも大きな効果が該組み合わせによって提供される、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも3 mg/kgのB2B3-1および少なくとも0.1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与することが可能な剤形である、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
3 mg/kgのB2B3-1および0.1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与されるのに適合化された剤形である、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
10 mg/kgのB2B3-1および1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与されるのに適合化された剤形である、請求項21記載の組成物。
【請求項２４】
3 mg/kgのB2B3-1および0.1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与された場合に、対応する対象の3 mg/kgのB2B3-1のみまたは0.1 mg/kgのトラスツズマブのみによる処理よりも効果的である、請求項22記載の組成物。
【請求項２５】
10 mg/kgのB2B3-1および1 mg/kgのトラスツズマブを提供するように対象に投与された場合に、対応する対象の10 mg/kgのみまたは1 mg/kgのトラスツズマブのみによる処理よりも効果的である、請求項23記載の組成物。
【請求項２６】
3 mg/kgのB2B3-1および0.1 mg/kgのトラスツズマブをそれぞれに提供するように複数の対象に投与された場合に、20日後に該対象の10%超において腫瘍の退縮を誘導する、請求項22記載の組成物。
【請求項２７】
10 mg/kgのB2B3-1および1 mg/kgのトラスツズマブをそれぞれに提供するように複数の対象に投与された場合に、20日後に該対象の少なくとも50%において腫瘍の退縮を誘導する、請求項23記載の組成物。
【請求項２８】
前記治療剤がラパチニブである、請求項16記載の組成物。
【請求項２９】
前記治療剤がタキサンである、請求項16記載の組成物。
【請求項３０】
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
前記治療剤がレトロゾールである、請求項16記載の組成物。
【請求項３２】
前記第一の結合部分が約16 nMのKdでErbB3に結合し、かつ前記第二の結合部分が約0.3 nMのKdでErbB2に結合する、請求項3記載のHSAリンカーコンジュゲート。
【請求項３３】
対象を治療する方法であって、該対象が腫瘍の治療を必要としており、該治療が、請求項1〜14および32のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲートの有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
対象を治療する方法であって、該対象が腫瘍の治療を必要としており、該治療が、請求項16〜30のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
腫瘍の治療のための医薬の調製における、請求項1〜14および32のいずれか一項記載のHSAリンカーコンジュゲートの使用。
【請求項３６】
腫瘍の治療のための医薬の調製における、請求項16〜30のいずれか一項記載の組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３５Ｃ】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３５Ｃ】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【公表番号】特表２０１２−５０９２５９（Ｐ２０１２−５０９２５９Ａ）
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６３６５（Ｐ２０１１−５３６３６５）
【出願日】平成２１年１０月１４日（２００９．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０７２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５９３１５
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０８０４４８２９）メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１４日（２００９．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０７２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５９３１５
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０８０４４８２９）メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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