ピペラジン−ピペリジン化合物の合成方法
本発明は、ピペラジン−ピペリジン化合物の合成方法、ならびに５−ＨＴ１Ａ結合剤として、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびアゴニストとして有用な化合物の合成方法に関する。該方法は、これらの有用な化合物のより安全かつ環境的に寛容な生成も可能にする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の単離方法であって、
（ａ）式Ｉで示される化合物をジカルボン酸と反応させて、式Ｉで示される化合物の付加塩を形成させ；
（ｂ）有機溶媒、塩基およびＣＨ２Ｃ１２の存在下で、式Ｉの付加塩から式Ｉの化合物を単離する
ことを含む方法。
【請求項２】
ジカルボン酸が（Ｃ３−Ｃ１２）−アルキルジカルボン酸である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（Ｃ３−Ｃ１２）−アルキルジカルボン酸がアジピン酸である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ２５である、請求項１ないし３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５が−ＯＲ２５であり、およびＲ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項１ないし４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５がメトキシである、請求項１ないし５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒がトルエンである、請求項１ないし６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩基がＮａＯＨまたはＫＯＨである、請求項１ないし７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ａ）式ＩＩ：
【化２】
ＩＩ
［式中、
Ｄはハロゲンであり、ならびに
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される置換されていてもよいアニリン化合物とグリセロールおよび４−ニトロフェノールを混合して、第１の溶液を形成し；
ｂ）該第１の溶液と酸を反応させて、式ＩＩＩ：
【化３】
ＩＩＩ
［式中、
Ｄはハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり、ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の化合物を形成する
ことを含む化合物の合成方法であって、酸を加える前に、式ＩＩで示される置換されていてもよいアニリン化合物、グリセロールおよび４−ニトロフェノールを混合して、溶液を形成することを含む方法。
【請求項１０】
酸がＨ２ＳＯ４である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
酸の温度が約５０℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
酸の温度が約１００℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１３】
酸の温度が約１２０℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１４】
酸の温度が約１３５℃および約１４５℃の間である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１５】
酸の温度が約１５０℃未満である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１６】
Ｄが臭素または塩素である、請求項９ないし１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｄが臭素である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ９がハロゲンである、請求項９ないし１７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ９がフッ素である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素である、請求項９ないし１９いずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１１が水素である、請求項９ないし２０いずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１２が水素である、請求項９ないし２１いずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ９がハロゲンであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である、請求項９ないし１７および２０いずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｄが臭素である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
溶液およびＨ２ＳＯ４の混合物を１３５℃および１４０℃の間まで加熱することをさらに含む、請求項９ないし２４いずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ａ）トルエンの存在下、およびピペリジンカルボニルにて還元的アミノ化をもたらすのに効果的な条件下で、式Ｉ：
【化４】
Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の置換されていてもよいピペラジノ−キノリン化合物を式ＩＶ：
【化５】
ＩＶ
［式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり、ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の置換されていてもよいピペリジン−４−オン化合物と反応させて、それにより、式Ｖ：
【化６】
Ｖ
で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を得ることを含む、化合物の合成方法。
【請求項２７】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６または２７記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１０が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし２８いずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１２が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし２９いずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり；ならびにＲ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３０いずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３１いずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれか３つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３２いずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項２６ないし３３いずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項２６ないし３４いずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ５が−ＯＲ２５であり、Ｒ２５が直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が各々−Ｈである、請求項２６ないし３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ５がメトキシである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ９がハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が各々水素である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ９がハロゲンである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
式ＶＩ：
【化７】
ＶＩ
で示される化合物の存在下で、式ＩＶで示される化合物と式Ｖの化合物を反応させることをさらに含む、請求項２６ないし４０いずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ｂ）トルエンと式ＶＩＩで示される化合物を予め混合して、第１の有機溶液を形成し；
ｃ）トルエン中、式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物を予め混合して、第２の有機溶液を形成し；および
ｄ）式ＩＶおよび式Ｖを反応させて式ＶＩを生成するのに効果的な条件下で第１および第２の有機溶液を混合する
ことをさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
ａ）式ＶＩＩ：
【化８】
ＶＩＩ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の化合物を第１の有機溶媒と混合して、第１の溶液を作成し；
ｂ）該第１の溶液を、第２の有機溶媒およびジカルボン酸を含む第２の溶液と混合し；ならびに
ｃ）混合物から式ＶＩＩの化合物のジカルボン酸付加塩を単離する
ことを含む化合物の単離方法であって、ここで、単離された式ＶＩＩの化合物のジカルボン酸付加塩は、式ＶＩＩの化合物の合成中に用いられた各溶媒を０．２５ｗ％未満含むものである、方法。
【請求項４４】
ジカルボン酸がコハク酸である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
第１の有機溶媒がＴＨＦである、請求項４３または４４記載の方法。
【請求項４６】
第２の有機溶媒がアセトンである、請求項４３ないし４５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
第１の有機溶媒がＴＨＦであり、第２の有機溶媒がアセトンであり、およびジカルボン酸がコハク酸である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである、請求項４３ないし４７いずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである、請求項４３ないし４８いずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ１およびＲ３が−Ｈまたは−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項４３ないし４９いずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり、およびＲ４が−Ｈまたは−ＣＦ３である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
各溶媒の量が０．２ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
各溶媒の量が０．１５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
各溶媒の量が０．１０ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
各溶媒の量が０．０５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
各溶媒の量が０．０２５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
各溶媒の量が０．０２ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
各溶媒の量が０．０１５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
各溶媒の量が０．０１ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の単離方法であって、
（ａ）式Ｉで示される化合物をジカルボン酸と反応させて、式Ｉで示される化合物の付加塩を形成させ；
（ｂ）有機溶媒、塩基およびＣＨ２Ｃ１２の存在下で、式Ｉの付加塩から式Ｉの化合物を単離する
ことを含む方法。
【請求項２】
ジカルボン酸が（Ｃ３−Ｃ１２）−アルキルジカルボン酸である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（Ｃ３−Ｃ１２）−アルキルジカルボン酸がアジピン酸である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ２５である、請求項１ないし３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５が−ＯＲ２５であり、およびＲ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項１ないし４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５がメトキシである、請求項１ないし５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒がトルエンである、請求項１ないし６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩基がＮａＯＨまたはＫＯＨである、請求項１ないし７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ａ）式ＩＩ：
【化２】
ＩＩ
［式中、
Ｄはハロゲンであり、ならびに
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される置換されていてもよいアニリン化合物とグリセロールおよび４−ニトロフェノールを混合して、第１の溶液を形成し；
ｂ）該第１の溶液と酸を反応させて、式ＩＩＩ：
【化３】
ＩＩＩ
［式中、
Ｄはハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり、ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の化合物を形成する
ことを含む化合物の合成方法であって、酸を加える前に、式ＩＩで示される置換されていてもよいアニリン化合物、グリセロールおよび４−ニトロフェノールを混合して、溶液を形成することを含む方法。
【請求項１０】
酸がＨ２ＳＯ４である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
酸の温度が約５０℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
酸の温度が約１００℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１３】
酸の温度が約１２０℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１４】
酸の温度が約１３５℃および約１４５℃の間である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１５】
酸の温度が約１５０℃未満である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１６】
Ｄが臭素または塩素である、請求項９ないし１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｄが臭素である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ９がハロゲンである、請求項９ないし１７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ９がフッ素である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素である、請求項９ないし１９いずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１１が水素である、請求項９ないし２０いずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１２が水素である、請求項９ないし２１いずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ９がハロゲンであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である、請求項９ないし１７および２０いずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｄが臭素である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
溶液およびＨ２ＳＯ４の混合物を１３５℃および１４０℃の間まで加熱することをさらに含む、請求項９ないし２４いずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ａ）トルエンの存在下、およびピペリジンカルボニルにて還元的アミノ化をもたらすのに効果的な条件下で、式Ｉ：
【化４】
Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の置換されていてもよいピペラジノ−キノリン化合物を式ＩＶ：
【化５】
ＩＶ
［式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり、ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の置換されていてもよいピペリジン−４−オン化合物と反応させて、それにより、式Ｖ：
【化６】
Ｖ
で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を得ることを含む、化合物の合成方法。
【請求項２７】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６または２７記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１０が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし２８いずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１２が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし２９いずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり；ならびにＲ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３０いずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３１いずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれか３つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３２いずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項２６ないし３３いずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項２６ないし３４いずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ５が−ＯＲ２５であり、Ｒ２５が直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が各々−Ｈである、請求項２６ないし３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ５がメトキシである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ９がハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が各々水素である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ９がハロゲンである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
式ＶＩ：
【化７】
ＶＩ
で示される化合物の存在下で、式ＩＶで示される化合物と式Ｖの化合物を反応させることをさらに含む、請求項２６ないし４０いずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ｂ）トルエンと式ＶＩＩで示される化合物を予め混合して、第１の有機溶液を形成し；
ｃ）トルエン中、式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物を予め混合して、第２の有機溶液を形成し；および
ｄ）式ＩＶおよび式Ｖを反応させて式ＶＩを生成するのに効果的な条件下で第１および第２の有機溶液を混合する
ことをさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
ａ）式ＶＩＩ：
【化８】
ＶＩＩ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の化合物を第１の有機溶媒と混合して、第１の溶液を作成し；
ｂ）該第１の溶液を、第２の有機溶媒およびジカルボン酸を含む第２の溶液と混合し；ならびに
ｃ）混合物から式ＶＩＩの化合物のジカルボン酸付加塩を単離する
ことを含む化合物の単離方法であって、ここで、単離された式ＶＩＩの化合物のジカルボン酸付加塩は、式ＶＩＩの化合物の合成中に用いられた各溶媒を０．２５ｗ％未満含むものである、方法。
【請求項４４】
ジカルボン酸がコハク酸である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
第１の有機溶媒がＴＨＦである、請求項４３または４４記載の方法。
【請求項４６】
第２の有機溶媒がアセトンである、請求項４３ないし４５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
第１の有機溶媒がＴＨＦであり、第２の有機溶媒がアセトンであり、およびジカルボン酸がコハク酸である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである、請求項４３ないし４７いずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである、請求項４３ないし４８いずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ１およびＲ３が−Ｈまたは−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項４３ないし４９いずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり、およびＲ４が−Ｈまたは−ＣＦ３である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
各溶媒の量が０．２ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
各溶媒の量が０．１５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
各溶媒の量が０．１０ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
各溶媒の量が０．０５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
各溶媒の量が０．０２５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
各溶媒の量が０．０２ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
各溶媒の量が０．０１５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
各溶媒の量が０．０１ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３９８４９（Ｐ２００９−５３９８４９Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１４３７６（Ｐ２００９−５１４３７６）
【出願日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３４３３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６０７２
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３４３３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６０７２
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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