ピペリジンＧＰＣＲ作動薬
式（Ｉ）：
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩はＧＰＣＲ作動薬であり、糖尿病および肥満症の治療に有用である。
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩はＧＰＣＲ作動薬であり、糖尿病および肥満症の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹、メタボリックシンドロームの調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。
【０００３】
肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。
【０００５】
同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、人々を冠動脈疾患の高い危険性に陥れ、それは危険因子の集合、例えば、中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）、耐糖能障害、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール、並びに高血圧の特徴を有する。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。
【０００６】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ ２００５／０６１４８９、ＷＯ ２００６／０７０２０８およびＷＯ ２００６／０６７５３２によって、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。国際特許出願ＷＯ ２００６／０６７５３１、ＷＯ ２００７／００３９６０、ＷＯ ２００７／００３９６１、ＷＯ ２００７／００３９６２およびＷＯ ２００７／００３９６４、ＷＯ ２００７／１１６２３０およびＷＯ ２００７／１１６２２９には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示される。
本発明は、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【０００８】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９の作動薬であり、糖尿病および肥満の予防的または治療的処置に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、
【化３】
であり、その中で、Ｗ、ＸおよびＹのうち１つはＮまたはＣＨであり、かつ残りはＣＨであり、ここで、存在する該ＨはＲ5で置換されていてもよく；並びにＴおよびＵの一方はＯであり、かつ他方はＮであり；
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、メチルおよびフルオロから選択され；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｒおよびｓは独立して、１および２から選択され、並びに該（ＣＨ2）r単位のうち１つのＣＨ2基は、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＦ3）で適宜置換されていてもよく；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フルオロ、クロロまたはＣ1-3フルオロアルキルであり；並びに
Ｒ6はＣ2-5アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
本発明の一態様において、Ｒ1は、
【化４】
である。
本発明のこの態様の一実施形態において、ＴはＯであり、他の実施形態において、ＵはＯである。
Ｔは、好ましくはＯである。
Ｕは、好ましくはＮである。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、Ｒ1は、
【化５】
である。
本発明のこの態様において、ＷおよびＸは、好ましくはＣＨである。Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＨであってもよく、より好ましくは、ＷおよびＸはＣＨであり、ＹはＮである。
【００１２】
Ｒ2およびＲ3の一方または両方は、好ましくはメチルであり、例えば、Ｒ2およびＲ3の一方はメチルであり、他方は水素である。好ましくは、Ｒ2およびＲ3は、両方が水素ではない。
本発明の一実施形態において、Ｒ4は水素であり、別の実施形態において、Ｒ4はメチルである。Ｒ4は、好ましくは水素である。Ｒ4がメチルである場合、形成される立体中心は、好ましくは（Ｒ）−配置を有する。
ｎは、好ましくは１である。
【００１３】
ｎが１である場合、Ｒ5は、好ましくは、ピペリジニル窒素への結合点に対しメタ位またはパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。
ｒおよびｓの一方は、好ましくは１であり、他方は２である。
挙げることができる化合物の群は、単位（ＣＨ2）rの１個のＣＨ2基が、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＦ3）で置換されていない化合物である。
挙げることができる化合物のさらなる群は、単位（ＣＨ2）rの１個のＣＨ2基が、ＣＨ（ＯＨ）で置換されている化合物である。
【００１４】
Ｑは、好ましくはＣＨである。
Ｒ5は、好ましくは、Ｃ1〜3アルキル、フルオロ、クロロまたはＣ1〜3フルオロアルキル、例えば、Ｃ1〜3アルキル、フルオロまたはクロロであり、より好ましくは、Ｒ5はクロロである。
Ｒ6は、好ましくはＣ2〜4アルキル、より好ましくはＣ2〜3アルキル、特にエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１５】
各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖、またはその組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
「フルオロアルキル」とは、一つ以上のフルオロ原子で置換されたアルキル基、例えばＣＨＦ2およびＣＦ3をいう。
【００１７】
本明細書中に記載されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。
【００１９】
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。塩基から生じる塩には、塩基から生じるもの、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが含まれる。医薬的に許容される無毒性の酸から生じる塩には、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから生じるものが含まれる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。
式（Ｉ）の化合物を下記のように製造してもよい。ＰＧは保護基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4並びにｒは上記と同義である。ＸはＯＨまたは置換可能な基であり、ＡｋはＣ1-2アルキルである。
【００２１】
Ｒ4がＭｅである式（Ｉ）の化合物の単一不斉構成単位(Unichiral building block)は、既知の化合物から容易に製造することができる（反応式１）。例えば、化合物（ＩＩ）（式中、ＰＧはＢｏｃである）のエチルエステルが、以前に報告されている（米国特許第６，５１８，４２３号）。標準条件下でのけん化および水素化により、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物が得られる。好適な条件下でのアルケン酸（ＩＩ）の不斉還元、例えば不斉触媒の存在下での水素化等により、高い鏡像異性体過剰率で式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。好適な触媒の例は、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）2］ＢＦ4および（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィンである。次いで、標準条件下において、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中のボランを使用して、式（ＩＩＩ）のカルボン酸の還元により、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
反応式１
【化６】
【００２２】
式（Ｖ）（式中、Ｒ3＝Ｈである）の化合物は既知の化合物である（反応式２、Siegel, M. G. et al. Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639）。式（ＶＩＩ）の化合物は、標準条件下で式（Ｖ）の化合物から製造することができる。例えば、臭化シアンによる式（Ｖ）の化合物の処理、続いて得られたシアナミド（ＶＩ）の標準条件下での式（ＶＩＩＩ）の化合物との縮合により、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または周知の技術を使用して、対応するカルボン酸から容易に製造される。
反応式２
【化７】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、反応式３に概説されるように製造することができる。式（ＸＩ）（式中、ＱはＣＨである）の化合物は、例えば光延条件下での式（ＩＸ）（式中、Ｘ＝ＯＨであり、Ｑ＝ＣＨである）のフェノールと式（Ｘ）のアルコールとの反応により、合成することができる。式（ＸＩ）（式中、ＱはＮである）の化合物は、式（Ｘ）の化合物のアルコキシドと、式（ＩＸ）（式中、Ｘ＝置換可能な基であり、Ｑ＝Ｎである）の化合物との反応により合成することができる。続いて、当業者に周知の条件を使用した式（ＸＩ）の化合物からの保護基の除去、および適切な６員へテロ芳香族ハロゲン化物との反応、または、以下の反応式４に概説されているような化学を使用した、保護されていないピペリジン部分のピペリジンオキサジアゾール部分への変換により、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。当業者に周知の標準条件下での、エステルのけん化、続いてアミド結合形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応式３
【化８】
【００２４】
具体的には、Ｒ1がオキサジアゾリル（Ｔ＝Ｏ、Ｕ＝Ｎ）であり、Ｒ2がＭｅであり、Ｒ3がＨである式（Ｉ）の化合物は、反応式４に概説されるように製造することができる。例えば、当業者に周知の条件を使用した式（ＸＩＩＩ）の化合物からの保護基の除去、続いて臭化シアンとの反応、および続く得られたシアナミド（ＸＩＶ）の標準条件下での式（ＸＶ）の化合物との縮合により、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。式（ＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または周知の技術を使用して、対応するカルボン酸から容易に製造される。当業者に周知の標準条件下での、エステルのけん化、続いてアミド結合形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応式４
【化９】
【００２５】
また、ＱがＣＨであり、Ｒ1がオキサジアゾリル（Ｔ＝Ｏ、Ｕ＝Ｎ）であり、Ｒ2およびＲ3がＭｅである式（Ｉ）の化合物は、反応式５に概説されるように製造することができる。Ｋ2ＣＯ↓３を含むスルホラン中での、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式（ＶＩＩ）の化合物から容易に製造され得る）と４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールとの８５℃での反応により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。続いて、ＴＨＦ中−７８℃でのｎ−ブチルリチウムとの反応、続くＣＯ2でのクエンチにより、式（ＩＸ）の化合物が得られる。続いて、当業者に周知の標準条件下でのアミド結合形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応式５
【化１０】
【００２６】
また、ＱがＣＨであり、Ｒ1が６員へテロ芳香族基であり、Ｒ2およびＲ3がＭｅである式（Ｉ）の化合物は、反応式６に概説されるように製造することができる。Ｋ2ＣＯ3を含むスルホラン中での、式（ＸＸ）の化合物（対応するアルコールから容易に製造され得る）と４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールとの８５℃での反応により、式（ＸＸＩ）の化合物が得られる。続いて、ＴＨＦ中−７８℃でのｎ−ブチルリチウムとの反応、続くＣＯ2でのクエンチにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物が得られる。好適な条件下での、式（ＸＸＩＩ）の化合物と適切な６員へテロ芳香族ハロゲン化物との反応により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。好適な条件の一例は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの存在下でのＤＭＳＯにおける標準的置換条件である。続いて、当業者に周知の標準条件下でのアミド結合形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応式６
【化１１】
【００２７】
他の式（Ｉ）の化合物を、上記に類似する方法で、またはそれ自体知られている方法で製造してもよい。式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は実施例に見られる。
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。
【００２９】
いずれの新規な中間体、例えば上記で定義したものは、式（Ｉ）の化合物の合成に使用してもよく、そのため、例えば、式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）のいずれか一つの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体もまた、本発明の範囲に包含される。
上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法もまた、本発明のさらなる態様を表す。
上記で述べたように、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００３０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
【００３１】
医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。
【００３２】
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。
【００３３】
従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００３５】
経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。
【００３６】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００３７】
例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。
【００３８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。
【００３９】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。
【００４２】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。
【００４３】
一般的に、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０．０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇにより効果的に投与され得る。
【００４４】
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。
【００４５】
したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症(low HDL level)および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。
【００４６】
本発明の化合物は、β細胞の保護、ｃＡＭＰおよびインスリン分泌の増加、並びに胃内容排出の遅延もまた提供しうるという点において、上述の障害の治療のために異なるメカニズムで作用する化合物に対して利点を提供しうる。
本発明の化合物はまた、骨量の減少の特徴を有する症状、例えば、骨減少症(asosteopenia)、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯槽骨減少、骨切り術の骨減少(osteotomy bone loss)、小児突発性骨減少、パジェット病、転移性癌による骨減少、溶骨性病変、脊椎の湾曲および身長の低下の治療に用いられてもよい。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、肥満症の治療方法も提供する。
【００４７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
【００４８】
本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、公知のＧＰＲ１１９アゴニスト類と比較して有利な特性を示し、例えば、該化合物は、改善された効力(potency)もしくは代謝プロファイル、または化合物が医薬品として用いられるための他の有利な特性を示しうる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または一つ以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて投与してもよい。他の治療上活性な化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは症状の治療用、または異なる疾患もしくは症状の治療用であってもよい。治療上活性な化合物は、同時に、連続して、または別々に投与してもよい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１作動薬、例えばＧＬＰ−１類似体および模倣薬(mimetics)、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
【００５３】
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
【００５４】
本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
【００５５】
本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。
【００５６】
ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
【００５７】
これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
【００５８】
（実施例）
物質および方法
特に断りがなければ、カラムクロマトグラフィをＳｉＯ2（４０−６３メッシュ）において実行した。ＬＣＭＳデータを以下のように得た：
方法Ａ：２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で６分間溶離するアトランティス ３μ Ｃ18 カラム（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.３分 １００％ Ｈ2Ｏ； ０.３〜４.２５分： １０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮまで勾配させ； ４.２５〜４.４分： １００％ ＣＨ3ＣＮまで勾配させ； ４.４〜４.９分： １００％ ＣＨ3ＣＮで保持し； ４.９〜６.０分： １００％ Ｈ2Ｏに戻す。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）イオンモードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た；
方法Ｂ：２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いて、０.１容積％(% v／v) アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで１２分間溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速 １.５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜８.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮまで勾配させ； ８.０〜９.９分： ５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持し； ９.９〜１０.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻し； １０.０〜１２.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持する。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）モードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。
【００５９】
略語および頭字語： Ａｃ： アセチル； ｔ−Ｂｕ： ｔｅｒｔ−ブチル； ＤＣＭ： ジクロロメタン； ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル； ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド； ＥＤＣＩ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩； Ｅｔ： エチル； ｈ： 時間； ｍｉｎ： 分； ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール； ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィ； ＩＨ： イソヘキサン； ｉ−Ｐｒ： イソプロピル； Ｍｅ： メチル； Ｐｈ： フェニル； ＲＰ−ＨＰＬＣ： 逆相高速液体クロマトグラフィ； ＲＴ： 保持時間； ＴＨＦ： テトラヒドロフラン。
【００６０】
以下の化合物の合成は別の場所に記載している：６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル：Tetrahedron, 1974, 30, 623-32；４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＷＯ９８／０７７０３；３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オール：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639；４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639；４−｛３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸：ＷＯ２００８／０８１２０５。すべての他の化合物は商業的供給源から入手可能であった。
【００６１】
製造例１：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【化１２】
ＮａＨＣＯ3（３５.２ｇ、０.４２ｍｏｌ）のＨ2Ｏスラリー溶液（７０ｍＬ）を、０℃で、３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オール（２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液に加えた。ＢｒＣＮ（１７.８ｇ、０.１７ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１９ｍＬ）を１分間反応液に加え、次いで０℃で０.５時間撹拌し続けた。反応液を次いで２０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水および食塩水で洗浄した。ＤＣＭ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、油を得て、それを少量のＤＣＭに溶解し、次いでＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ2パッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 169.1 [M + H]+ (方法A).
【００６２】
製造例２：３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
【化１３】
ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例１、２０.３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシイソブチルアミジン（１４.８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２９０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）撹拌溶液に２０分かけて加えた。２時間後、形成されていた白色沈澱を集め、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。この沈澱をＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、７０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を１６時間７０℃に加熱しながら撹拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＨ2Ｏで希釈し、固体のＮａＨＣＯ3でｐＨ ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の除去によって、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 254.1 [M + H]+ (方法A).
【００６３】
製造例３：２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝安息香酸
【化１４】
ＤＩＡＤ（２０.２ｍＬ、１０２.８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３.４３ｇ、７９.１ｍｍｏｌ）、３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２、２０.００ｇ、７９.１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（２４.８５ｇ、９５.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液に加えた。３０分後、溶媒を減圧留去し、次いで残渣をＩＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生成した固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせて、減圧濃縮し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝安息香酸メチルを得た。この化合物をＬｉＯＨＨ2Ｏ（３３.２ｇ、７９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）溶液とともに１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸発させ、次いで残渣をＮａＯＨ（２Ｍ）とＥｔ2Ｏの間で分液した。水相をｐＨ ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.26-1.40 (m, 8H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.95 (sept, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 8.01 (t, 1H); m/z (ES+) = 392.0 [M + H]+ (方法A).
【００６４】
製造例４：４−｛３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化１５】
製造例３に概説したものに類似する手順を用いて、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルエステルを、３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２）と光延縮合させ、続いてけん化することによって、標題の化合物を合成した：
δH (CDCl3) 1.26-1.40 (m, 7H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.81-1.92 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.94 (sept, 1H), 3.02-3.13 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 8.07 (d, 1H).
【００６５】
製造例５：メタンスルホン酸 ３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル
【化１６】
塩化メタンスルホニル（１.６４ｍＬ、２１.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、０℃で、３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２、４.４６ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（４.９ｍＬ、３５.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨＣｌ（０.５Ｍ、１５０ｍＬ）の間で分液した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.32 分; m/z (ES+) = 332.08 [M + H]+ (方法A).
【００６６】
製造例６：４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］−１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化１７】
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６０７ｍｇ、３０２μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１.２５ｇ、９０６μｍｏｌ）を、メタンスルホン酸 ３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造例５、１.００ｇ、３０２μｍｏｌ）のスルホラン溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた溶液を１６時間８５℃で加熱した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（７５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、有機層を、Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２２：３）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.96 分; m/z (ES+) = 436.22 [M + H]+ (方法A).
【００６７】
製造例７：４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２，６−ジメチル安息香酸
【化１８】
１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.７２ｍＬ、２.７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１.２ｍＬ）に、アルゴン下−７８℃で、４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）プロピル］−１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（製造例６、６００ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１.８ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いでそれを周囲温度に加温しながら（〜０.５時間）、ＣＯ2ガスを反応混合液に通してバブリングした。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ−ＡｃＯＨ、３０：６９.７：０.３）によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.84 分; m/z (ES+) = 402.42 [M + H]+ (方法A).
【００６８】
製造例８：４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
ＤＩＡＤ（８.００ｍＬ、４０.９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６.００ｇ、３７.４ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８.２５ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１０.７１ｇ、４０.９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（６０ｍＬ）に加えた。７.５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、残渣をＩＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生成した固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせて、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.48 分; m/z (ES+) = 392.3 [M + H]+ (方法A).
【００６９】
製造例９：４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化２０】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（７.７ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、４.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（１０ｍＬ）に加えた。３時間後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、形成した固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 292.4 [M + H]+.
この化合物（１０.７７ｇ、３２.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（１４０ｍＬ）に、０℃で、ＮａＨＣＯ3（８.３０ｇ、９８.７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏスラリー溶液（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物を、ＢｒＣＮ（４.１８ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２２ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＨ2ＯとＤＣＭの間で分液した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 317.20 [M + H]+ (方法A).
【００７０】
製造例１０：４−｛３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２１】
ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、２０.２ｍＬ、２０.２２ｍｍｏｌ）を、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例９、５.３４ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシプロピオンアミジン（１.７８ｇ、２０.２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（８５ｍＬ）にゆっくりと加え、生じた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、形成されていた白色沈澱を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この沈澱をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、８ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を６５℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.15 分; m/z (ES+) = 388.21 [M + H]+ (方法A).
【００７１】
製造例１１：４−｛３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−安息香酸
【化２２】
ＬｉＯＨＨ2Ｏ（３.６０ｇ、８５.７ｍｍｏｌ）および４−｛３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例１０、３.３２ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）混合溶液を７２時間５０℃で加熱した。ＭｅＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.85 分; m/z (ES+) = 374.16 [M + H]+ (方法A).
【００７２】
製造例１２：６−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルニコチン酸エチルエステル
【化２３】
製造例３に概説したものに類似する光延手順を用いて、標題の化合物を６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（５.００ｇ、２７.５９ｍｍｏｌ）および３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（７.００ｇ、２７.５９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.64 分; m/z (ES+) = 417.19 [M + H]+ (方法A).
【００７３】
製造例１３：６−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルニコチン酸
【化２４】
製造例１１に概説したものに類似する加水分解手順を用いて、標題の化合物を６−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルニコチン酸エチルエステル（製造例１２、７.４５ｇ、１７.８９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.07 分; m/z (ES+) = 389.14 [M + H]+ (方法A).
【００７４】
製造例１４：４−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化２５】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（７.７ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、４.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（１０ｍＬ）に加えた。３時間後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、形成した固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 292.4 [M + H]+ (方法A).
この化合物（１.２７ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ撹拌溶液（１２ｍＬ）に、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（５５５ｍｇ、３.８９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１.２５ｍＬ、８.５４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１９）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.51 分; m/z (ES+) = 398.83 [M + H]+ (方法A).
【００７５】
製造例１６：４−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化２６】
製造例１１に概説したものに類似する加水分解手順を用いて、標題の化合物を４−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例１５）から合成した：
RT = 3.80 分; m/z (ES+) = 384.34 [M + H]+ (方法A).
【００７６】
製造例１７：４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１３.７５ｇ、６８.４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１８.９０ｇ、１３６.８ｍｍｏｌ）を、４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１.９８ｇ、６８.４ｍｍｏｌ）のスルホラン溶液（２６０ｍＬ）に加え、生じた溶液を４時間８５℃で加熱した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を、Ｈ2Ｏ（４×）、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＤＣＭ）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.94 分; m/z (ES+) = 426.20 [M + H]+ (方法A).
【００７７】
製造例１８：４−［３−（４−カルボキシ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２０.６４ｍＬ、５１.６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２３ｍＬ）に、アルゴン下−７８℃で、４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１７、１１.００ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３４ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いでそれを周囲温度に加温しながら（〜０.５時間）、ＣＯ2ガスを反応混合液に通してバブリングした。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＯＨ（２Ｍ、２×）で抽出し、塩基性抽出物を合わせて、水層と混合した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：７））によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.93 分; m/z (ES+) = 392.23 [M + H]+ (方法A).
【００７８】
製造例１９：２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩
【化２９】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２１.９５ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−カルボキシ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１８、４.９１ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（２０ｍＬ）に加えた。２.５時間後、形成されていた固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、標題の化合物を得た：
RT = 2.50 分; m/z (ES+) = 291.40 [M + H]+ (方法A).
【００７９】
製造例２０：４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２，６−ジメチル−安息香酸
【化３０】
２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例１９、６００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８５０μｌ）に、２，５−ジクロロピリミジン（３２７ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９６０μｌ、６.４１ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（６滴）を加えた。生じた懸濁液をマイクロ波中の封管内で３時間１３０℃で加熱した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：３〜３：２）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.20 分; m/z (ES+) = 404.16 [M + H]+ (方法A).
【００８０】
製造例２１： ４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、６.００ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨＨ2Ｏ（６.４３ｇ、１５３.３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸発させ、次いで残渣をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た。
RT = 4.06 分; m/z (ES+) = 378.22 [M + H]+ (方法A).
【００８１】
製造例２２：２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩
【化３２】
４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２１）、１１.８２ｇ、３７.７ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合溶液（１５０ｍＬ）を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン（２×）と共沸させ、標題の化合物を得た：
RT = 2.37 分; m/z (ES+) = 278.17 [M + H]+ (方法A).
【００８２】
製造例２３：４−［３−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸
【化３３】
２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例２２、５７４ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８５０μｌ）に、５−クロロ−２−フルオロピリジン（２８８ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９６０μｌ、６.４１ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（６滴）を加えた。生じた懸濁液をマイクロ波中の封管内で３時間１３０℃で加熱した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：３〜３：２）によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 403.11 [M + H]+ (方法A).
【００８３】
製造例２４：３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
【化３４】
製造例２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を製造した：
m/z (ES+) = 268.2 [M + H]+ (方法A).
【００８４】
製造例２５：メタンスルホン酸 ３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロピルエステル
【化３５】
製造例５に概説したものに類似する方法を利用して、標題の化合物を合成した：
m/z (ES+) = 346.1 [M + H]+ (方法A).
【００８５】
製造例２６：６−｛３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−ニコチン酸
【化３６】
製造例６に詳細に説明したものに類似する方法を用いるが、ブタノンを溶媒として用いて、メタンスルホン酸 ３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造例２５）を６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステルと縮合させた。製造例１１に概説したものに類似する方法を用いて、生成物を加水分解して、標題の化合物を得た：
RT = 4.15 分; m/z (ES+) = 403.20 [M + H]+ (方法A).
【００８６】
製造例２７：４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化３７】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（７.７ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、４.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（１０ｍＬ）に加えた。３時間後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、形成した固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 292.4 [M + H]+ (方法A).
この化合物（１.２７ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ撹拌溶液（１２ｍＬ）に、２，５−ジクロロ−ピリミジン（５８０ｍｇ、３.８９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１.２５ｍＬ、８.５４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１９）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.80 分; m/z (ES+) = 404.15 [M + H]+ (方法A).
【００８７】
製造例２８：４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化３８】
ＬｉＯＨＨ2Ｏ（３０８ｍｇ、７.３３ｍｍｏｌ）および４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２７、１.４１ｇ、３.４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４.８ｍＬ）混合溶液を９６時間６５℃で加熱した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＮａＯＨ（２Ｍ）とＥｔＯＡｃの間で分液した。水相をＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.27 分; m/z (ES+) = 390.15 [M + H]+ (方法A).
【００８８】
製造例２９：４−［３−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−イル）プロポキシ］−２，６−ジメチル安息香酸
【化３９】
製造例２０に概説したものに類似する手順を用いて、２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例１９）を５−クロロ−２−フルオロピリジンと縮合させて、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 403.11 [M + H]+ (方法A).
【００８９】
実施例１：４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンズアミド
【化４０】
ＨＯＢｔＨ2Ｏ（４６.０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６５.０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）を、４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（製造例４、１００ｍｇ、２６０μｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に加えた。１５分後、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（５３.０ｍｇ、５２０μｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ（２Ｍ）の間で分液した。有機相を分離し、ＮａＯＨ（２Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.69 分; m/z (ES+) = 471.28 [M + H]+ (方法A).
【００９０】
実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、適当な酸を適当なアミンと縮合させることによって、表１に列挙されるアミドを合成した。
表１
【表１】
【００９１】
ラセミ体のｔｒａｎｓ−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オールを用いて合成した以下：１３／１４、１５／１６、２０／２１、２２／２３、２４／２５、および２６／２７のラセミ対を除いて、すべての化合物を単一のエナンチオマーとして製造した。これらのラセミ対を、分取キラルＨＰＬＣによって個々のエナンチオマーに分離してもよい。例えば、ＩＨ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（３：１：１）の溶離液で、流速１３ｍＬ／分、および２５０ｎｍでのＵＶ検出で、ダイセル Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ カラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）を用いた分取キラルＨＰＬＣの後、化合物１３および１４をエナンチオマー的に純粋な形態で単離した。単離したエナンチオマーは、１２.３および１４.６分の保持時間を有していた。
【００９２】
本発明の化合物の生物活性を、以下のアッセイ系で試験してもよい：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲであるＳｔｅ３は欠失されて、最適な哺乳類ＧＰＣＲの非相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
【００９３】
酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
【００９４】
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
【００９５】
本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られる。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。
【００９６】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査してもよい。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激する。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定する。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコールに記載されているようにする。
【００９７】
インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。試験化合物および対照化合物を適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができた。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
【００９８】
膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）はＡＴＣＣから入手され、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養された。全ての実験は、文献に従って７０継代未満での細胞で行われ、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. RecｉＰｒocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
【００９９】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１００】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１０１】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄した。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄した（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄した。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するのに用いた。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成した。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除いた。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行った。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引くことによって訂正された。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１０２】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50で、インスリン分泌を増加させることが分かった。インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１０３】
経口グルコース耐性試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１０ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)を統計的に減少させた。
【０１０４】
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果はまた、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいても評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を引き上げ、本研究の間、引き上げたままにする。マウスは本研究の間、自由に水を得られる。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去する。次いでマウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置する。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採る。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加える。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹、メタボリックシンドロームの調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。
【０００３】
肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。
【０００５】
同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、人々を冠動脈疾患の高い危険性に陥れ、それは危険因子の集合、例えば、中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）、耐糖能障害、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール、並びに高血圧の特徴を有する。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。
【０００６】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ ２００５／０６１４８９、ＷＯ ２００６／０７０２０８およびＷＯ ２００６／０６７５３２によって、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。国際特許出願ＷＯ ２００６／０６７５３１、ＷＯ ２００７／００３９６０、ＷＯ ２００７／００３９６１、ＷＯ ２００７／００３９６２およびＷＯ ２００７／００３９６４、ＷＯ ２００７／１１６２３０およびＷＯ ２００７／１１６２２９には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示される。
本発明は、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【０００８】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９の作動薬であり、糖尿病および肥満の予防的または治療的処置に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、
【化３】
であり、その中で、Ｗ、ＸおよびＹのうち１つはＮまたはＣＨであり、かつ残りはＣＨであり、ここで、存在する該ＨはＲ5で置換されていてもよく；並びにＴおよびＵの一方はＯであり、かつ他方はＮであり；
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、メチルおよびフルオロから選択され；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｒおよびｓは独立して、１および２から選択され、並びに該（ＣＨ2）r単位のうち１つのＣＨ2基は、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＦ3）で適宜置換されていてもよく；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フルオロ、クロロまたはＣ1-3フルオロアルキルであり；並びに
Ｒ6はＣ2-5アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
本発明の一態様において、Ｒ1は、
【化４】
である。
本発明のこの態様の一実施形態において、ＴはＯであり、他の実施形態において、ＵはＯである。
Ｔは、好ましくはＯである。
Ｕは、好ましくはＮである。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、Ｒ1は、
【化５】
である。
本発明のこの態様において、ＷおよびＸは、好ましくはＣＨである。Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＨであってもよく、より好ましくは、ＷおよびＸはＣＨであり、ＹはＮである。
【００１２】
Ｒ2およびＲ3の一方または両方は、好ましくはメチルであり、例えば、Ｒ2およびＲ3の一方はメチルであり、他方は水素である。好ましくは、Ｒ2およびＲ3は、両方が水素ではない。
本発明の一実施形態において、Ｒ4は水素であり、別の実施形態において、Ｒ4はメチルである。Ｒ4は、好ましくは水素である。Ｒ4がメチルである場合、形成される立体中心は、好ましくは（Ｒ）−配置を有する。
ｎは、好ましくは１である。
【００１３】
ｎが１である場合、Ｒ5は、好ましくは、ピペリジニル窒素への結合点に対しメタ位またはパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。
ｒおよびｓの一方は、好ましくは１であり、他方は２である。
挙げることができる化合物の群は、単位（ＣＨ2）rの１個のＣＨ2基が、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＦ3）で置換されていない化合物である。
挙げることができる化合物のさらなる群は、単位（ＣＨ2）rの１個のＣＨ2基が、ＣＨ（ＯＨ）で置換されている化合物である。
【００１４】
Ｑは、好ましくはＣＨである。
Ｒ5は、好ましくは、Ｃ1〜3アルキル、フルオロ、クロロまたはＣ1〜3フルオロアルキル、例えば、Ｃ1〜3アルキル、フルオロまたはクロロであり、より好ましくは、Ｒ5はクロロである。
Ｒ6は、好ましくはＣ2〜4アルキル、より好ましくはＣ2〜3アルキル、特にエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１５】
各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖、またはその組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
「フルオロアルキル」とは、一つ以上のフルオロ原子で置換されたアルキル基、例えばＣＨＦ2およびＣＦ3をいう。
【００１７】
本明細書中に記載されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。
【００１９】
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。塩基から生じる塩には、塩基から生じるもの、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが含まれる。医薬的に許容される無毒性の酸から生じる塩には、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから生じるものが含まれる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。
式（Ｉ）の化合物を下記のように製造してもよい。ＰＧは保護基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4並びにｒは上記と同義である。ＸはＯＨまたは置換可能な基であり、ＡｋはＣ1-2アルキルである。
【００２１】
Ｒ4がＭｅである式（Ｉ）の化合物の単一不斉構成単位(Unichiral building block)は、既知の化合物から容易に製造することができる（反応式１）。例えば、化合物（ＩＩ）（式中、ＰＧはＢｏｃである）のエチルエステルが、以前に報告されている（米国特許第６，５１８，４２３号）。標準条件下でのけん化および水素化により、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物が得られる。好適な条件下でのアルケン酸（ＩＩ）の不斉還元、例えば不斉触媒の存在下での水素化等により、高い鏡像異性体過剰率で式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。好適な触媒の例は、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）2］ＢＦ4および（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィンである。次いで、標準条件下において、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中のボランを使用して、式（ＩＩＩ）のカルボン酸の還元により、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
反応式１
【化６】
【００２２】
式（Ｖ）（式中、Ｒ3＝Ｈである）の化合物は既知の化合物である（反応式２、Siegel, M. G. et al. Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639）。式（ＶＩＩ）の化合物は、標準条件下で式（Ｖ）の化合物から製造することができる。例えば、臭化シアンによる式（Ｖ）の化合物の処理、続いて得られたシアナミド（ＶＩ）の標準条件下での式（ＶＩＩＩ）の化合物との縮合により、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または周知の技術を使用して、対応するカルボン酸から容易に製造される。
反応式２
【化７】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、反応式３に概説されるように製造することができる。式（ＸＩ）（式中、ＱはＣＨである）の化合物は、例えば光延条件下での式（ＩＸ）（式中、Ｘ＝ＯＨであり、Ｑ＝ＣＨである）のフェノールと式（Ｘ）のアルコールとの反応により、合成することができる。式（ＸＩ）（式中、ＱはＮである）の化合物は、式（Ｘ）の化合物のアルコキシドと、式（ＩＸ）（式中、Ｘ＝置換可能な基であり、Ｑ＝Ｎである）の化合物との反応により合成することができる。続いて、当業者に周知の条件を使用した式（ＸＩ）の化合物からの保護基の除去、および適切な６員へテロ芳香族ハロゲン化物との反応、または、以下の反応式４に概説されているような化学を使用した、保護されていないピペリジン部分のピペリジンオキサジアゾール部分への変換により、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。当業者に周知の標準条件下での、エステルのけん化、続いてアミド結合形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応式３
【化８】
【００２４】
具体的には、Ｒ1がオキサジアゾリル（Ｔ＝Ｏ、Ｕ＝Ｎ）であり、Ｒ2がＭｅであり、Ｒ3がＨである式（Ｉ）の化合物は、反応式４に概説されるように製造することができる。例えば、当業者に周知の条件を使用した式（ＸＩＩＩ）の化合物からの保護基の除去、続いて臭化シアンとの反応、および続く得られたシアナミド（ＸＩＶ）の標準条件下での式（ＸＶ）の化合物との縮合により、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。式（ＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または周知の技術を使用して、対応するカルボン酸から容易に製造される。当業者に周知の標準条件下での、エステルのけん化、続いてアミド結合形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応式４
【化９】
【００２５】
また、ＱがＣＨであり、Ｒ1がオキサジアゾリル（Ｔ＝Ｏ、Ｕ＝Ｎ）であり、Ｒ2およびＲ3がＭｅである式（Ｉ）の化合物は、反応式５に概説されるように製造することができる。Ｋ2ＣＯ↓３を含むスルホラン中での、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式（ＶＩＩ）の化合物から容易に製造され得る）と４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールとの８５℃での反応により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。続いて、ＴＨＦ中−７８℃でのｎ−ブチルリチウムとの反応、続くＣＯ2でのクエンチにより、式（ＩＸ）の化合物が得られる。続いて、当業者に周知の標準条件下でのアミド結合形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応式５
【化１０】
【００２６】
また、ＱがＣＨであり、Ｒ1が６員へテロ芳香族基であり、Ｒ2およびＲ3がＭｅである式（Ｉ）の化合物は、反応式６に概説されるように製造することができる。Ｋ2ＣＯ3を含むスルホラン中での、式（ＸＸ）の化合物（対応するアルコールから容易に製造され得る）と４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールとの８５℃での反応により、式（ＸＸＩ）の化合物が得られる。続いて、ＴＨＦ中−７８℃でのｎ−ブチルリチウムとの反応、続くＣＯ2でのクエンチにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物が得られる。好適な条件下での、式（ＸＸＩＩ）の化合物と適切な６員へテロ芳香族ハロゲン化物との反応により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。好適な条件の一例は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの存在下でのＤＭＳＯにおける標準的置換条件である。続いて、当業者に周知の標準条件下でのアミド結合形成により、上述のような式（Ｉ）の化合物が得られる。
反応式６
【化１１】
【００２７】
他の式（Ｉ）の化合物を、上記に類似する方法で、またはそれ自体知られている方法で製造してもよい。式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は実施例に見られる。
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。
【００２９】
いずれの新規な中間体、例えば上記で定義したものは、式（Ｉ）の化合物の合成に使用してもよく、そのため、例えば、式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）のいずれか一つの化合物、またはその塩もしくは保護誘導体もまた、本発明の範囲に包含される。
上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法もまた、本発明のさらなる態様を表す。
上記で述べたように、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００３０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
【００３１】
医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。
【００３２】
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。
【００３３】
従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００３５】
経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。
【００３６】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００３７】
例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。
【００３８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。
【００３９】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。
【００４２】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。
【００４３】
一般的に、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０．０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇにより効果的に投与され得る。
【００４４】
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。
【００４５】
したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症(low HDL level)および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。
【００４６】
本発明の化合物は、β細胞の保護、ｃＡＭＰおよびインスリン分泌の増加、並びに胃内容排出の遅延もまた提供しうるという点において、上述の障害の治療のために異なるメカニズムで作用する化合物に対して利点を提供しうる。
本発明の化合物はまた、骨量の減少の特徴を有する症状、例えば、骨減少症(asosteopenia)、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨関節炎、歯周病、歯槽骨減少、骨切り術の骨減少(osteotomy bone loss)、小児突発性骨減少、パジェット病、転移性癌による骨減少、溶骨性病変、脊椎の湾曲および身長の低下の治療に用いられてもよい。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、肥満症の治療方法も提供する。
【００４７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する段階を含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
【００４８】
本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、公知のＧＰＲ１１９アゴニスト類と比較して有利な特性を示し、例えば、該化合物は、改善された効力(potency)もしくは代謝プロファイル、または化合物が医薬品として用いられるための他の有利な特性を示しうる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または一つ以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて投与してもよい。他の治療上活性な化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患もしくは症状の治療用、または異なる疾患もしくは症状の治療用であってもよい。治療上活性な化合物は、同時に、連続して、または別々に投与してもよい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１作動薬、例えばＧＬＰ−１類似体および模倣薬(mimetics)、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
【００５３】
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
【００５４】
本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
【００５５】
本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。
【００５６】
ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
【００５７】
これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
【００５８】
（実施例）
物質および方法
特に断りがなければ、カラムクロマトグラフィをＳｉＯ2（４０−６３メッシュ）において実行した。ＬＣＭＳデータを以下のように得た：
方法Ａ：２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で６分間溶離するアトランティス ３μ Ｃ18 カラム（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.３分 １００％ Ｈ2Ｏ； ０.３〜４.２５分： １０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮまで勾配させ； ４.２５〜４.４分： １００％ ＣＨ3ＣＮまで勾配させ； ４.４〜４.９分： １００％ ＣＨ3ＣＮで保持し； ４.９〜６.０分： １００％ Ｈ2Ｏに戻す。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）イオンモードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た；
方法Ｂ：２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いて、０.１容積％(% v／v) アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで１２分間溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速 １.５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜８.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮまで勾配させ； ８.０〜９.９分： ５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持し； ９.９〜１０.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻し； １０.０〜１２.０分： ９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持する。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）モードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。
【００５９】
略語および頭字語： Ａｃ： アセチル； ｔ−Ｂｕ： ｔｅｒｔ−ブチル； ＤＣＭ： ジクロロメタン； ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル； ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド； ＥＤＣＩ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩； Ｅｔ： エチル； ｈ： 時間； ｍｉｎ： 分； ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール； ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィ； ＩＨ： イソヘキサン； ｉ−Ｐｒ： イソプロピル； Ｍｅ： メチル； Ｐｈ： フェニル； ＲＰ−ＨＰＬＣ： 逆相高速液体クロマトグラフィ； ＲＴ： 保持時間； ＴＨＦ： テトラヒドロフラン。
【００６０】
以下の化合物の合成は別の場所に記載している：６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル：Tetrahedron, 1974, 30, 623-32；４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＷＯ９８／０７７０３；３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オール：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639；４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639；４−｛３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸：ＷＯ２００８／０８１２０５。すべての他の化合物は商業的供給源から入手可能であった。
【００６１】
製造例１：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【化１２】
ＮａＨＣＯ3（３５.２ｇ、０.４２ｍｏｌ）のＨ2Ｏスラリー溶液（７０ｍＬ）を、０℃で、３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オール（２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液に加えた。ＢｒＣＮ（１７.８ｇ、０.１７ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１９ｍＬ）を１分間反応液に加え、次いで０℃で０.５時間撹拌し続けた。反応液を次いで２０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水および食塩水で洗浄した。ＤＣＭ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、油を得て、それを少量のＤＣＭに溶解し、次いでＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ2パッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 169.1 [M + H]+ (方法A).
【００６２】
製造例２：３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
【化１３】
ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（製造例１、２０.３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシイソブチルアミジン（１４.８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２９０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７０ｍＬ）撹拌溶液に２０分かけて加えた。２時間後、形成されていた白色沈澱を集め、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。この沈澱をＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、７０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を１６時間７０℃に加熱しながら撹拌した。ＥｔＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＨ2Ｏで希釈し、固体のＮａＨＣＯ3でｐＨ ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の除去によって、標題の化合物を得た：
m/z (ES+) = 254.1 [M + H]+ (方法A).
【００６３】
製造例３：２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝安息香酸
【化１４】
ＤＩＡＤ（２０.２ｍＬ、１０２.８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３.４３ｇ、７９.１ｍｍｏｌ）、３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２、２０.００ｇ、７９.１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（２４.８５ｇ、９５.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液に加えた。３０分後、溶媒を減圧留去し、次いで残渣をＩＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生成した固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせて、減圧濃縮し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、２−フルオロ−４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝安息香酸メチルを得た。この化合物をＬｉＯＨＨ2Ｏ（３３.２ｇ、７９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）溶液とともに１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸発させ、次いで残渣をＮａＯＨ（２Ｍ）とＥｔ2Ｏの間で分液した。水相をｐＨ ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題の化合物を得た：
δH (CDCl3) 1.26-1.40 (m, 8H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.95 (sept, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 8.01 (t, 1H); m/z (ES+) = 392.0 [M + H]+ (方法A).
【００６４】
製造例４：４−｛３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化１５】
製造例３に概説したものに類似する手順を用いて、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルエステルを、３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２）と光延縮合させ、続いてけん化することによって、標題の化合物を合成した：
δH (CDCl3) 1.26-1.40 (m, 7H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.81-1.92 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.94 (sept, 1H), 3.02-3.13 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 8.07 (d, 1H).
【００６５】
製造例５：メタンスルホン酸 ３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル
【化１６】
塩化メタンスルホニル（１.６４ｍＬ、２１.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、０℃で、３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（製造例２、４.４６ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（４.９ｍＬ、３５.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３５ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨＣｌ（０.５Ｍ、１５０ｍＬ）の間で分液した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.32 分; m/z (ES+) = 332.08 [M + H]+ (方法A).
【００６６】
製造例６：４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］−１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化１７】
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６０７ｍｇ、３０２μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１.２５ｇ、９０６μｍｏｌ）を、メタンスルホン酸 ３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造例５、１.００ｇ、３０２μｍｏｌ）のスルホラン溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた溶液を１６時間８５℃で加熱した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（７５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、有機層を、Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２２：３）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.96 分; m/z (ES+) = 436.22 [M + H]+ (方法A).
【００６７】
製造例７：４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２，６−ジメチル安息香酸
【化１８】
１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.７２ｍＬ、２.７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１.２ｍＬ）に、アルゴン下−７８℃で、４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）プロピル］−１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（製造例６、６００ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１.８ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いでそれを周囲温度に加温しながら（〜０.５時間）、ＣＯ2ガスを反応混合液に通してバブリングした。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ−ＡｃＯＨ、３０：６９.７：０.３）によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.84 分; m/z (ES+) = 402.42 [M + H]+ (方法A).
【００６８】
製造例８：４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
ＤＩＡＤ（８.００ｍＬ、４０.９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６.００ｇ、３７.４ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８.２５ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１０.７１ｇ、４０.９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（６０ｍＬ）に加えた。７.５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮し、残渣をＩＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートした。生成した固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせて、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.48 分; m/z (ES+) = 392.3 [M + H]+ (方法A).
【００６９】
製造例９：４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化２０】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（７.７ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、４.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（１０ｍＬ）に加えた。３時間後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、形成した固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 292.4 [M + H]+.
この化合物（１０.７７ｇ、３２.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（１４０ｍＬ）に、０℃で、ＮａＨＣＯ3（８.３０ｇ、９８.７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏスラリー溶液（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物を、ＢｒＣＮ（４.１８ｇ、３９.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２２ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＨ2ＯとＤＣＭの間で分液した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 317.20 [M + H]+ (方法A).
【００７０】
製造例１０：４−｛３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２１】
ＺｎＣｌ2（１Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、２０.２ｍＬ、２０.２２ｍｍｏｌ）を、４−［３−（１−シアノピペリジン−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例９、５.３４ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシプロピオンアミジン（１.７８ｇ、２０.２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌溶液（８５ｍＬ）にゆっくりと加え、生じた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、形成されていた白色沈澱を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この沈澱をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、８ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を６５℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.15 分; m/z (ES+) = 388.21 [M + H]+ (方法A).
【００７１】
製造例１１：４−｛３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−安息香酸
【化２２】
ＬｉＯＨＨ2Ｏ（３.６０ｇ、８５.７ｍｍｏｌ）および４−｛３−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例１０、３.３２ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）混合溶液を７２時間５０℃で加熱した。ＭｅＯＨを減圧留去し、次いで残渣をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.85 分; m/z (ES+) = 374.16 [M + H]+ (方法A).
【００７２】
製造例１２：６−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルニコチン酸エチルエステル
【化２３】
製造例３に概説したものに類似する光延手順を用いて、標題の化合物を６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（５.００ｇ、２７.５９ｍｍｏｌ）および３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール（７.００ｇ、２７.５９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.64 分; m/z (ES+) = 417.19 [M + H]+ (方法A).
【００７３】
製造例１３：６−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルニコチン酸
【化２４】
製造例１１に概説したものに類似する加水分解手順を用いて、標題の化合物を６−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチルニコチン酸エチルエステル（製造例１２、７.４５ｇ、１７.８９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.07 分; m/z (ES+) = 389.14 [M + H]+ (方法A).
【００７４】
製造例１４：４−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化２５】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（７.７ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、４.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（１０ｍＬ）に加えた。３時間後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、形成した固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 292.4 [M + H]+ (方法A).
この化合物（１.２７ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ撹拌溶液（１２ｍＬ）に、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（５５５ｍｇ、３.８９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１.２５ｍＬ、８.５４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１９）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.51 分; m/z (ES+) = 398.83 [M + H]+ (方法A).
【００７５】
製造例１６：４−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化２６】
製造例１１に概説したものに類似する加水分解手順を用いて、標題の化合物を４−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例１５）から合成した：
RT = 3.80 分; m/z (ES+) = 384.34 [M + H]+ (方法A).
【００７６】
製造例１７：４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１３.７５ｇ、６８.４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１８.９０ｇ、１３６.８ｍｍｏｌ）を、４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１.９８ｇ、６８.４ｍｍｏｌ）のスルホラン溶液（２６０ｍＬ）に加え、生じた溶液を４時間８５℃で加熱した。反応混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を、Ｈ2Ｏ（４×）、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＤＣＭ）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.94 分; m/z (ES+) = 426.20 [M + H]+ (方法A).
【００７７】
製造例１８：４−［３−（４−カルボキシ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２０.６４ｍＬ、５１.６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２３ｍＬ）に、アルゴン下−７８℃で、４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１７、１１.００ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３４ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いでそれを周囲温度に加温しながら（〜０.５時間）、ＣＯ2ガスを反応混合液に通してバブリングした。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＯＨ（２Ｍ、２×）で抽出し、塩基性抽出物を合わせて、水層と混合した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製（（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：７））によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.93 分; m/z (ES+) = 392.23 [M + H]+ (方法A).
【００７８】
製造例１９：２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩
【化２９】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２１.９５ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−カルボキシ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例１８、４.９１ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（２０ｍＬ）に加えた。２.５時間後、形成されていた固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、標題の化合物を得た：
RT = 2.50 分; m/z (ES+) = 291.40 [M + H]+ (方法A).
【００７９】
製造例２０：４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２，６−ジメチル−安息香酸
【化３０】
２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例１９、６００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８５０μｌ）に、２，５−ジクロロピリミジン（３２７ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９６０μｌ、６.４１ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（６滴）を加えた。生じた懸濁液をマイクロ波中の封管内で３時間１３０℃で加熱した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：３〜３：２）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.20 分; m/z (ES+) = 404.16 [M + H]+ (方法A).
【００８０】
製造例２１： ４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、６.００ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨＨ2Ｏ（６.４３ｇ、１５３.３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸発させ、次いで残渣をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た。
RT = 4.06 分; m/z (ES+) = 378.22 [M + H]+ (方法A).
【００８１】
製造例２２：２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩
【化３２】
４−［３−（４−カルボキシ−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例２１）、１１.８２ｇ、３７.７ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン混合溶液（１５０ｍＬ）を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン（２×）と共沸させ、標題の化合物を得た：
RT = 2.37 分; m/z (ES+) = 278.17 [M + H]+ (方法A).
【００８２】
製造例２３：４−［３−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−イル）プロポキシ］−２−メチル安息香酸
【化３３】
２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例２２、５７４ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８５０μｌ）に、５−クロロ−２−フルオロピリジン（２８８ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９６０μｌ、６.４１ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（６滴）を加えた。生じた懸濁液をマイクロ波中の封管内で３時間１３０℃で加熱した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：３〜３：２）によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 403.11 [M + H]+ (方法A).
【００８３】
製造例２４：３−［１−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オール
【化３４】
製造例２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を製造した：
m/z (ES+) = 268.2 [M + H]+ (方法A).
【００８４】
製造例２５：メタンスルホン酸 ３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−プロピルエステル
【化３５】
製造例５に概説したものに類似する方法を利用して、標題の化合物を合成した：
m/z (ES+) = 346.1 [M + H]+ (方法A).
【００８５】
製造例２６：６−｛３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−ニコチン酸
【化３６】
製造例６に詳細に説明したものに類似する方法を用いるが、ブタノンを溶媒として用いて、メタンスルホン酸 ３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルエステル（製造例２５）を６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステルと縮合させた。製造例１１に概説したものに類似する方法を用いて、生成物を加水分解して、標題の化合物を得た：
RT = 4.15 分; m/z (ES+) = 403.20 [M + H]+ (方法A).
【００８６】
製造例２７：４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化３７】
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（７.７ｍＬ）を、周囲温度で、４−［３−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例８、４.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（１０ｍＬ）に加えた。３時間後、混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、形成した固形生成物を濾過で集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 292.4 [M + H]+ (方法A).
この化合物（１.２７ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ撹拌溶液（１２ｍＬ）に、２，５−ジクロロ−ピリミジン（５８０ｍｇ、３.８９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１.２５ｍＬ、８.５４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過、溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１９）によって、標題の化合物を得た：
RT = 4.80 分; m/z (ES+) = 404.15 [M + H]+ (方法A).
【００８７】
製造例２８：４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸
【化３８】
ＬｉＯＨＨ2Ｏ（３０８ｍｇ、７.３３ｍｍｏｌ）および４−｛３−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（製造例２７、１.４１ｇ、３.４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４.８ｍＬ）混合溶液を９６時間６５℃で加熱した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＮａＯＨ（２Ｍ）とＥｔＯＡｃの間で分液した。水相をＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ １に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 4.27 分; m/z (ES+) = 390.15 [M + H]+ (方法A).
【００８８】
製造例２９：４−［３−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−イル）プロポキシ］−２，６−ジメチル安息香酸
【化３９】
製造例２０に概説したものに類似する手順を用いて、２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−４−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（製造例１９）を５−クロロ−２−フルオロピリジンと縮合させて、標題の化合物を得た：
RT = 3.87 分; m/z (ES+) = 403.11 [M + H]+ (方法A).
【００８９】
実施例１：４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンズアミド
【化４０】
ＨＯＢｔＨ2Ｏ（４６.０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６５.０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）を、４−｛３−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ｝−２−メチル安息香酸（製造例４、１００ｍｇ、２６０μｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に加えた。１５分後、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（５３.０ｍｇ、５２０μｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ（２Ｍ）の間で分液した。有機相を分離し、ＮａＯＨ（２Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：
RT = 3.69 分; m/z (ES+) = 471.28 [M + H]+ (方法A).
【００９０】
実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、適当な酸を適当なアミンと縮合させることによって、表１に列挙されるアミドを合成した。
表１
【表１】
【００９１】
ラセミ体のｔｒａｎｓ−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オールを用いて合成した以下：１３／１４、１５／１６、２０／２１、２２／２３、２４／２５、および２６／２７のラセミ対を除いて、すべての化合物を単一のエナンチオマーとして製造した。これらのラセミ対を、分取キラルＨＰＬＣによって個々のエナンチオマーに分離してもよい。例えば、ＩＨ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（３：１：１）の溶離液で、流速１３ｍＬ／分、および２５０ｎｍでのＵＶ検出で、ダイセル Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＡ カラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）を用いた分取キラルＨＰＬＣの後、化合物１３および１４をエナンチオマー的に純粋な形態で単離した。単離したエナンチオマーは、１２.３および１４.６分の保持時間を有していた。
【００９２】
本発明の化合物の生物活性を、以下のアッセイ系で試験してもよい：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲであるＳｔｅ３は欠失されて、最適な哺乳類ＧＰＣＲの非相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
【００９３】
酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
【００９４】
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
【００９５】
本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られる。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。
【００９６】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査してもよい。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激する。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定する。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコールに記載されているようにする。
【００９７】
インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。試験化合物および対照化合物を適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができた。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
【００９８】
膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）はＡＴＣＣから入手され、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養された。全ての実験は、文献に従って７０継代未満での細胞で行われ、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. RecｉＰｒocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
【００９９】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１００】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１０１】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄した。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄した（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄した。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するのに用いた。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成した。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除いた。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行った。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引くことによって訂正された。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１０２】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50で、インスリン分泌を増加させることが分かった。インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１０３】
経口グルコース耐性試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇ ｋｇ-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１０ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)を統計的に減少させた。
【０１０４】
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果はまた、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいても評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を引き上げ、本研究の間、引き上げたままにする。マウスは本研究の間、自由に水を得られる。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去する。次いでマウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置する。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採る。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加える。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
であり、その中で、Ｗ、ＸおよびＹのうち１つはＮまたはＣＨであり、かつ残りはＣＨであり、ここで、存在する該ＨはＲ5で置換されていてもよく；並びにＴおよびＵの一方はＯであり、かつ他方はＮであり；
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、メチルおよびフルオロから選択され；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｒおよびｓは独立して、１および２から選択され、並びに該（ＣＨ2）r単位のうち１つのＣＨ2基は、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＦ3）で適宜置換されていてもよく；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フルオロ、クロロまたはＣ1-3フルオロアルキルであり；並びに
Ｒ6はＣ2-5アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
【化３】
である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＴがＯであり、かつＵがＮである、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ6がＣ2-3アルキルである、請求項２もしくは３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、
【化４】
である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＷおよびＸがＣＨである、請求項５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＷおよびＸがＣＨであり、かつＹがＮである、請求項６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが１である、請求項５〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ5が、該ピペリジニル窒素への結合点に対してメタまたはパラ位である、請求項８の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ2およびＲ3の一方がメチルであり、かつ他方が水素である、請求項１〜９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｒおよびｓの一方が１であり、かつ他方が２である、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ＱがＣＨである、請求項１〜１１のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
実施例１〜２８のいずれか一つに定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９が役割を果たす疾患または症状の治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、満腹の調節方法。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
【請求項２１】
薬剤として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１６〜２０のいずれか一つで定義される疾患または症状の治療剤または予防剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
請求項１６〜２０のいずれか一つで定義される疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
であり、その中で、Ｗ、ＸおよびＹのうち１つはＮまたはＣＨであり、かつ残りはＣＨであり、ここで、存在する該ＨはＲ5で置換されていてもよく；並びにＴおよびＵの一方はＯであり、かつ他方はＮであり；
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、メチルおよびフルオロから選択され；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｒおよびｓは独立して、１および２から選択され、並びに該（ＣＨ2）r単位のうち１つのＣＨ2基は、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＦ3）で適宜置換されていてもよく；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フルオロ、クロロまたはＣ1-3フルオロアルキルであり；並びに
Ｒ6はＣ2-5アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
【化３】
である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＴがＯであり、かつＵがＮである、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ6がＣ2-3アルキルである、請求項２もしくは３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、
【化４】
である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＷおよびＸがＣＨである、請求項５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＷおよびＸがＣＨであり、かつＹがＮである、請求項６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが１である、請求項５〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ5が、該ピペリジニル窒素への結合点に対してメタまたはパラ位である、請求項８の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ2およびＲ3の一方がメチルであり、かつ他方が水素である、請求項１〜９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｒおよびｓの一方が１であり、かつ他方が２である、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ＱがＣＨである、請求項１〜１１のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
実施例１〜２８のいずれか一つに定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９が役割を果たす疾患または症状の治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、満腹の調節方法。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
【請求項２１】
薬剤として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１６〜２０のいずれか一つで定義される疾患または症状の治療剤または予防剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
請求項１６〜２０のいずれか一つで定義される疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１１−５２７３３２（Ｐ２０１１−５２７３３２Ａ）
【公表日】平成２３年１０月２７日（２０１１．１０．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１７２４６（Ｐ２０１１−５１７２４６）
【出願日】平成２１年７月１０日（２００９．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０８２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００４３４４
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０４３２６８３７）プロシディオン・リミテッド (53)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月２７日（２０１１．１０．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１０日（２００９．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０８２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００４３４４
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０４３２６８３７）プロシディオン・リミテッド (53)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
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