ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト
構造式（Ｉ）を有する化合物が開示され、ここで、各置換基は明細書中で定義される通りである。本発明のなお別の局面は、中枢神経系疾患（例えば、うつ病、認知疾患、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆もしくは精神病））および発作を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する。本発明は特に、パーキンソン病の処置に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト、中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置における該化合物の使用、および該化合物を含む薬学的組成物に関連している。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
アデノシンは、多数の生理的機能の内因性調節因子として公知である。心臓血管系のレベルでは、アデノシンは、強力な血管拡張薬および心臓抑圧薬（ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ）である。中枢神経系では、アデノシンは、沈静作用、抗不安作用および鎮痙作用を誘発する。呼吸器系では、アデノシンは、気管支収縮を誘発する。腎臓レベルでは、アデノシンは、低濃度では血管収縮を誘発し、高い投与量では血管拡張を誘発するという、二相作用をもたらす。アデノシンは、脂肪細胞には脂肪分解阻害剤として作用し、血小板には抗凝集剤（ａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｎｔ）として作用する。
【０００３】
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質と共役する受容体のファミリーに属する、種々の膜特異性受容体との相互作用によって媒介される。進歩した分子生物学と組み合わせて、生化学および薬理学の研究により、少なくとも４つのサブタイプのアデノシン受容体：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が確認された。Ａ１およびＡ３は、高い親和性で、アデニレートシクラーゼ酵素の活性を阻害し、Ａ２ａおよびＡ２ｂは、低い親和性で、同じ酵素の活性を刺激する。アンタゴニストとしてＡ１受容体、Ａ２ａ受容体、Ａ２ｂ受容体およびＡ３受容体と相互作用し得るアデノシンの類似体もまた、確認されている。
【０００４】
Ａ２ａ受容体に対する選択的アンタゴニストは、これらの軽減された副作用レベルがゆえに、薬理学的に重要である。中枢神経系では、Ａ２ａアンタゴニストは、抗うつ作用特性を有し得、認知機能を刺激し得る。さらに、データは、Ａ２ａ受容体が脳幹神経節内に高密度で存在することを示しており、運動制御において重要であることが分かっている。ゆえに、Ａ２ａアンタゴニストは神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老年痴呆、および器質性由来の精神病）による運動障害を改善し得る。
【０００５】
いくつかのキサンチン関連の化合物がＡ１受容体の選択的アンタゴニストであることが見出されており、キサンチンおよび非−キサンチン化合物は、Ａ１に対するＡ２ａの様々な選択性でＡ２ａ親和性を有することが分かっている。特定のイミダゾロ−およびピラゾロ−置換のトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３に以前に開示されている。特定のピラゾロ−置換のトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、２００１年５月２４日に出願された特許文献４内に開示されている。特定のイミダゾロ−置換のトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、２００１年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／３２９，５６７号内に開示されている。特許文献５は、特定のトリアゾロ−トリアジンを抗うつ薬として開示しており；特許文献６および特許文献７は、特定のトリアゾロ−ピリミジンをアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとして開示しており；特許文献８は、特定のトリアゾロピリジンをアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとして開示している。
【特許文献１】国際公開第９５／０１３５６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／０５１３８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／５２５６８号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願第０９／２０７，１４３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，５６５，４６０号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第０９７６７５３号明細書
【特許文献７】国際公開第９９／４３６７８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／１７９９９号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ：
【０００７】
【化１７】
で表される化合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩に関連しており、ここで：
Ａは、アルキレン、Ｒ１６−アリーレン、Ｒ１６−シクロアルキレンもしくはＲ１６−ヘテロアリールジイルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、アルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロもしくは−ＣＮであり；
Ｒ３は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５（−ａｌｌｋｙｌ−ＮＲ１４Ｒ１５）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ８−アリールアルキルもしくはＲ８−ヘテロアリールアルキルであるか；
もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の環を形成し、この環は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１７）−からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子環を必要に応じて含み、この環はアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｒ８−アリールアルキル、Ｒ８−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１もしくはヘテロシクロアルキルによって必要に応じて置換されるか；
もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、基
【０００８】
【化１８】
を形成し；
Ｒ７は、アルキル、Ｒ１２−フェニル、Ｒ１２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、モルホリニル、
【０００９】
【化１９】
であり；
ｎは、１もしくは２であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；もしくはＲ１０およびＲ１１はＣ４−Ｃ５アルキレン鎖を形成し、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロ、ＯＨおよびアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはＲ８−アリールアルキルである。
【００１０】
本発明の別の局面は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を治療上有効な量で薬学的に受容可能なキャリア内に含む、薬学的組成物である。
【００１１】
本発明のなお別の局面は、中枢神経系疾患（例えば、うつ病、認知疾患、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆もしくは精神病））および発作を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、注意力に関連する障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））の処置にも関連している。本発明はまた、錐体外路性障害（例えば、失調症、静座不能、偽振せん麻痺（ｐｓｅｕｄｏｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）および遅発性ジスキネジー）の処置もしくは予防、原発性（特発性）失調症の処置、および三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬による処置が原因で失調症が現れた患者、もしくはコカインを使用した患者の失調症の処置もしくは予防にも関連しており、この処置もしくは予防は少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する。本発明はさらに、異常な運動性障害（例えば、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）もしくは睡眠中の周期性四肢運動（ＰＬＭＳ））の処置に関連しており、この処置は治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００１３】
特に、本発明はパーキンソン病を処置する方法に向けられており、この方法は少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明のなお別の局面は、少なくとも１つの式Ｉの化合物とパーキンソン病の処置において有用な１つ以上の因子（例えば、ドパミン；ドパミン作用アゴニスト；モノアミンオキシダーゼ阻害薬、タイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（ＤＣＩ）；もしくはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤）とを組み合わせてパーキンソン病を処置する方法である。また、請求されているのは、少なくとも１つの式Ｉの化合物およびパーキンソン病の処置において有用であると公知の１つ以上の因子を薬学的に受容可能なキャリア内に含む、薬学的組成物である。
【００１５】
本発明はまた、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置する方法も包含しており、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物とＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置するのに有用な別の因子（例えば、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬もしくは鉄）とを組み合わせて、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明の組み合わせの投与を包含する方法において、１つ以上の式Ｉの化合物と１つ以上の他の抗パーキンソン因子は、同時にか、もしくは独立した投薬形態で逐次に投与され得る。同様に、１つ以上の式Ｉの化合物、およびＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳの処置において有用な１つ以上の他の因子が、同時にもしくは独立した投薬形態で逐次に投与され得る。ゆえに、請求されているのはまた、パーキンソン病を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を単一パッケージ内の別々の容器を含むキットであり、ここで、１つの容器は、有効な量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、それぞれが有効な量のパーキンソン病、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳの処置において有用な因子を薬学的に受容可能なキャリア内に含む１つ以上の薬学的組成物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
上記の式Ｉの化合物に関して、好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１がメチルもしくはシクロプロピルである化合物である。
【００１８】
Ａは、好ましくはＲ１６−アリーレンであり、さらに好ましくはフェニレンである。
【００１９】
Ｒ７は、好ましくはＲ１２−フェニル、ピリジル、もしくは
【００２０】
【化２０】
であり；さらに好ましくはＲ１２は水素である。Ｒ７がＲ１３−アザシクロアルキルである場合、好ましくはｎは１であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキルであり、さらに好ましくは
【００２１】
【化２１】
である。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７がピリジルである場合、Ｒ７は好ましくは２−ピリジルであり；Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７がピリジルである場合、Ｒ７は２−、３−もしくは４−ピリジルであり得る。
【００２２】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ１がメチルである場合にはＲ２は好ましくはＣＮ、ＣｌもしくはＢｒであり、Ｒ１がシクロプロピルである場合にはＲ２は好ましくは水素である。
【００２３】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である場合には、−ＮＲ３Ｒ４は好ましくは：
【００２４】
【化２２】
【００２５】
【化２３】
からなる群から選択される。
【００２６】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合、−ＮＲ３Ｒ４は好ましくは：
【００２７】
【化２４】
からなる群から選択される。
【００２８】
さらに好ましいのは、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＢｒであり、Ｒ７がフェニルもしくは
【００２９】
【化２５】
であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【００３０】
【化２６】
である、式Ｉの化合物である。
【００３１】
また、さらに好ましいのは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がシクロプロピルもしくはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７がフェニルもしくは
【００３２】
【化２７】
であり、Ｒ１がシクロプロピルである場合には−ＮＲ３Ｒ４が
【００３３】
【化２８】
であるか、もしくはＲ１がメチルである場合には−ＮＲ３Ｒ４が
【００３４】
【化２９】
である、式Ｉの化合物である。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状であっても分枝状でもあってもよく、そして約１〜約６個の炭素原子をその鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。
【００３６】
アルキレンは、２価のアルキル鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンである。
【００３７】
アルコキシは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は上記で述べたとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通してである。
【００３８】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。
【００３９】
アリールは、６〜１０個の炭素原子の、単一の芳香族炭素環式環もしくは二環式の縮合炭素環式環を意味し、例えば、フェニルもしくはナフチルである。
【００４０】
ヘテロアリールは、２〜５個の炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子からなる５〜６個の原子の単環のヘテロ芳香族基、もしくは１〜９個の炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子からなる５〜１０個の原子の二環式のヘテロ芳香族基を意味し、但しこの環は隣接する酸素原子および／もしくは硫黄原子を含まない。単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環式のヘテロアリール基は、ナフチリジル（例えば、１，５もしくは１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。また、ヘテロアリールの定義に含まれるのは、ベンゾ縮合ヘテロアリール基であり、これは隣接する炭素原子においてフェニル環に縮合した上記で定義したようなヘテロアリール基を含む。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体が企図される（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。全てのヘテロアリール基の環窒素のＮ−酸化物もまた含まれる。Ｒ８−およびＲ１２−置換のヘテロアリールは、置換可能な環炭素原子が上記に定義したような置換基を有するような基を意味する。
【００４１】
ヘテロアリールジイルは、２つの異なる基に結合したヘテロアリール環を意味する。例えば、本発明の文脈において、Ａがヘテロアリールジイルである場合、１つの環員は−ＮＨ−に結合し、そして別の環員はＸに結合する。例としては、ピリジンジイル環は：
【００４２】
【化３０】
を示す。
【００４３】
アリーレンは、２価のアリール環、すなわち２つの異なる基に結合したアリール環（例えば、フェニレン）を意味する。
【００４４】
シクロアルキルは、約３〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系もしくは多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約３〜約７個の炭素原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４５】
シクロアルキレンは、２価のシクロアルキル環、すなわち２つの異なる基に結合したシクロアルキル環（例えば、１，４−シクロへキシレン、
【００４６】
【化３１】
）を意味する。
【００４７】
ヘテロシクロアルキルは、２〜５個の炭素原子、ならびにＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子からなる３〜６員の飽和した環を意味し、但し２つのヘテロ原子は互いに隣接しない。典型的なヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルである。
【００４８】
アザシクロアルキルは、構造：
【００４９】
【化３２】
によって、Ｒ７の定義において示される、５〜６員の環を意味する。
【００５０】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。そうでないと述べられていない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への参照は、その塩への参照を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機および／もしくは有機の酸を使って形成される酸塩、ならびに無機および／もしくは有機の塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基部分(例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない)、および酸部分(例えば、カルボン酸だが、これに限定されない)の両方をふくむ場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書中で使用される場合、「塩」の用語にふくまれ得る。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性、生理学上受容可能)塩が望ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中または凍結乾燥が続く水性媒体中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸または塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【００５１】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシラートとしても公知)などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、 Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００５２】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)を有する塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン)、およびアミノ酸を有する塩(例えば、アルギニン、リジン)などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、因子（例えば、低級のハロゲン化アルキル(例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、およびジブチル)、長鎖のハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(ベンジルおよびフェネチルの臭化物)、およびその他）によって、四級化され得る。
【００５３】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩でることが意図されており、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【００５４】
本発明の一つ以上の化合物は、溶媒和物として存在し得るか、もしくは必要に応じて溶媒和物に変換される。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。ゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｒｉａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のおよび水からの抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論説１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒(有機もしくは水またはこれらの混合物)に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてその溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却することを含む。この結晶は、次いで、標準的な方法によって単離される。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）が、結晶中に溶媒和物(もしくは水和物)としてその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【００５５】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性の形態で(例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして)存在し得る。このような互変異性の形態はすべて、本明細書中で、本発明の一部として企図され得る。
【００５６】
本化合物(この化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルをふくむ)のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(例えば、エナンチオマー形態(不斉炭素がなくても存在し得る)、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態をふくむ多種の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの)は、位置異性体(例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルといった)と同様に、本発明の範囲内で考察される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全てと、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されているようにＳ構造またはＲ構造を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用すると意図される。
【００５７】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明内に含まれると意図される。
【００５８】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００５９】
「哺乳動物」は、ヒトおよびその他の哺乳類の動物を意味する。
【００６０】
化合物の「精製された」、「精製された形態」、もしくは「単離され精製された形態」という用語は、合成プロセス、天然資源、もしくはこれらの組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態を意味する。ゆえに、化合物の「精製された」、「精製された形態」、もしくは「単離され精製された形態」という用語は、本明細書中に記載のもしくは当業者には周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中に記載のまたは当業者には周知の標準的な分析技術によって特性を明らかにされるに充分な純度を有する、上記化合物の物理的状態を意味する。
【００６１】
例えば、
【００６２】
【化３３】
のように、環系内に引かれている線は、表示された線（結合）が置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００６３】
当該分野において周知であるように、そうでないと述べられていない限り、結合の最終末端において部分が何も描かれていない、特定の原子から引かれている結合は、メチル基を意味する。例えば：
【００６４】
【化３４】
を表す。
【００６５】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の不充分な原子価を有するいずれの炭素原子ならびにヘテロ原子も、原子価を満たすために充分な数の水素原子を有すると考えられることも注意されるべきである。
【００６６】
化合物内の官能基が「保護化」と称される場合、これは、その化合物が反応に供される場合に、保護された位置での望ましくない副反応を妨げるためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ(１９９１)、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの参考によって承認される。
【００６７】
いずれの構成成分中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの変数(例えば、アリール、複素環、Ｒ１４など)がある場合、それぞれの存在におけるその定義は、その他の存在におけるその定義とは独立する。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的に、もしくは間接的に生じた生成物を包含することが意図される。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で使用される場合、薬物の前駆物質である化合物を意味し、これは被験体への投与の際に、代謝性もしくは化学的プロセスによって化学変換を受けて式Ｉの化合物あるいはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ-ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ内に提供されており、これらは両方とも本明細書中に参考として援用される。
【００７０】
「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を意味する。特定の実例中では、この溶媒和物は単離可能で、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に含まれている。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７１】
「有効な量」または「治療上有効な量」は、上記に述べた疾患を阻害し、したがって望ましい治療上の、改善的、阻害的、もしくは予防的な効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことが意味される。
【００７２】
式Ｉの化合物は、当該分野において公知の一般的方法によって調製される。好ましくは、式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム中に示される方法によって調製される。スキームおよびそれに続く実施形態内では、以下の略語が使用される：
Ａｃ アセチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
ＣＤＣｌ３ ｄ−クロロホルム
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ｄ６−ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ジオキサン １，４−ジオキサン
Ｅｔ エチル
Ｅｔｈｅｒ ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ−オキシド（Ｎ−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅ）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ メチル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光学
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
ＰＳ−ＥＤＣ ポリスチレン１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）
ｒｔ 室温（約２５℃）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＮＭＲのデータが示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−４００ＢＢもしくはＭｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢのいずれかで得られ、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場側でのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）として、プロトン数、多重性（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝広域）、およびカップリング定数（ヘルツ）が、報告される。ＬＣＭＳデータが示されている場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ プラチナ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ：勾配流動：０分−１０％ＭｅＣＮ、５分−９５％ＭｅＣＮ、７分−９５％ＭｅＣＮ、７．５分−１０％ＭｅＣＮ、９分−停止、を利用して行なわれた。観測された親イオンが与えられる。
【００７３】
一般的に、本発明中に記載されている化合物は、タイプ１の塩化物もしくはタイプ２の二塩化物から調製され得る（スキーム１）。タイプ３のアミノピラゾールとタイプ４のケトエステルとの縮合により、タイプ５のピリミドンが生じ、これはＰＯＣｌ３での処理によってタイプ１の塩化物に変換され得る。タイプ２の二塩化物は、同様の方法でタイプ３のアミノピラゾールおよびジエチルマロネート６から調製される。スキーム１において、Ｒ７であるＲ７ａは、アルキル、Ｒ１２−フェニル、Ｒ１２−ヘテロアリールもしくはシクロアルキルである。
【００７４】
【化３５】
７−アミノ官能性の取り込みは、タイプ１およびタイプ２の塩化物をアミンで処理して、タイプ８およびタイプ９の化合物を得ることによって、直接的に達成され得る（スキーム２）
【００７５】
【化３６】
タイプ１０の化合物は、タイプ１１のアニリンによる直接置換によってか、もしくはタイプ１２のスルホン酸を通してかのいずれかで調製される（スキーム３）。
【００７６】
【化３７】
タイプ１１の化合物は、市販で入手可能か、もしくはスキーム４に示される方法で合成されるかのいずれかである。塩化スルホニル１４をアミンで処理し、続いて酸加水分解することで、タイプ１１の化合物を得る。
【００７７】
【化３８】
タイプ１７の塩化物は、カルバメート１８として保護され得、そしてパラジウム触媒の交差カップリング反応を通して、タイプ１９の化合物に変換され得；脱保護化により、タイプ１０ａの化合物を得、ここで、Ｒ７ａはＲ１２−フェニルである（スキーム５）。
【００７８】
【化３９】
タイプ２０（Ｒ２＝Ｂｒ）の化合物およびタイプ２１（Ｒ２＝Ｃｌ）の化合物は、タイプ１０ａの化合物を求電子性のハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳもしくはＮＣＳ）で処理することで調製され得る（スキーム６）。
【００７９】
【化４０】
タイプ２２の化合物およびタイプ２３の化合物は、スキーム７に示すように調製される。タイプ１７の化合物は、前述の例の方法と同様の方法でハロゲン化され得、タイプ２４の化合物を得る。タイプ１７の化合物およびタイプ２４の化合物は、アミンで処理され得、タイプ２３の化合物およびタイプ２２の化合物を得る。スキーム７では、Ｒ７ｂは、必要に応じて置換ピペラジニルであるか、もしくは必要に応じて置換アザシクロアルキルである。
【００８０】
【化４１】
タイプ２５（Ｒ２＝ＣＮ）の化合物は、スキーム８に示す方法で合成される。タイプ２６のマロノニトリルは、ヒドラジンと縮合され得、タイプ２７のピラゾールを生じ、これはタイプ４のケトエステルと縮合され得、タイプ２８のピリミドンを生じる。このピリミドンはＰＯＣｌ３で処理され、タイプ２９の塩化物を生じる。７−Ｎアミノ官能性は、タイプ２９の塩化物をタイプ１１のアニリンと反応させることで取り入れられ得る。
【００８１】
【化４２】
タイプ３１の化合物は、標準的アミドカップリング条件下で、アミンによるタイプ３３の酸（塩化物１から１もしくは２工程で入手可能）の処理によって調製され得る（スキーム９）。
【００８２】
【化４３】
タイプ３４の化合物は、タイプ３１ａ（Ｒ７ａはＲ１２−フェニル）の化合物を、求電子性のハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳ）で処理することで調製され得る（スキーム１０）。
【００８３】
【化４４】
タイプ３５の化合物は、タイプ３６の化合物をＴＦＡで処理することによって、タイプ３７の化合物を生じ、その後、標準的アミド形成を使用して、調製され得る（スキーム１１）。
【００８４】
【化４５】
タイプ３８の化合物は、ＨＣｌの存在下でのアミンＲ７ｂ−Ｈによるタイプ３５の塩化物の処理によって合成され得る（スキーム１２）。
【００８５】
【化４６】
本明細書中に開示されている発明は、以下の実施例によって例示されるが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替の機械的経路および類似構造が当業者には明らかである。
【実施例】
【００８６】
（調製１Ａ）
【００８７】
【化４７】
工程Ａ：
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１ｇ、０．０１０３ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（７ｍｌ）中に懸濁し、３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（１．９５ｍｌ、１．１等量）を加え、この混合物を還流で３時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃと攪拌し、ろ過により固体を収集して、１．８３ｇの２−メチル−５−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンを得た。
【００８８】
工程Ｂ：
工程Ａの生成物（１．８３ｇ）をＰＯＣｌ３（８．６ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（０．４３ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３日間攪拌した。生じた黒色の溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過した。このろ液を０℃まで冷却し、水でクエンチし；このクエンチが完了したら、さらに水を加え、有機層を取り除いた。水性層をＥｔ２Ｏでさらに抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、１．９２ｇの７−クロロ−２−メチル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得、これをこれ以上精製することなしに使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２４４．１。
【００８９】
（調製１Ｂ）
【００９０】
【化４８】
調製１Ａで使用した手順と本質的に同じ手順によって、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと置き換えて、７−クロロ−２−シクロプロピル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを調製した。
【００９１】
【化４９】
（調製１Ｃ−１Ｇ）
調製１Ａで使用した手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内の化合物をケト−エステルとして置き換えて、コラム２内の化合物を調製した：
【００９２】
【表１】
（調製１Ｈ）
【００９３】
【化５０】
工程Ａ：
（Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．、５６（１９８２）ｐ９６３内に記載されている手順と類似した手順にしたがって調製した）
３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（２ｇ、０．０１０３５ｍｏｌ）および５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１ｇ、１等量）を、１４０℃で２時間一緒に熱し；室温まで冷却した後、固体残渣をＥｔＯＡｃと攪拌し、ろ過により固体を収集して、１．８４ｇの２−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンを得た。
【００９４】
工程Ｂ：
工程Ａの生成物（１．８４ｇ）をＰＯＣｌ３（２４ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．１ｍｌ、３等量）を加え、この混合物を６０℃で１６時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を除去した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（ｓ）でｐＨ８までにした。このＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）にかけ、１．２ｇの表題の化合物を得た。
【００９５】
【化５１】
（調製１Ｉ−１Ｌ）
調製１Ｈで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１および２内の化合物に置き換えて、コラム３内の化合物を合成した。
【００９６】
【表２】
（調製１Ｍ）
【００９７】
【化５２】
工程Ａ：
５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．９ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１８ｍｌ）中に懸濁し、３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（４．６７ｍｌ、１．１等量）を加えて、この混合物を還流で３時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと攪拌し、ろ過により固体を収集して、２ｇの２−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンを得た。
【００９８】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（１ｇ、０．００３７１ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１２ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４ｍｌ、３等量）を加え、この混合物を８０℃で１６時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を除去した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（ｓ）でｐＨ８までにした。このＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９）により精製し、０．８５ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８８．１。
【００９９】
（調製２Ａ）
【０１００】
【化５３】
調製１Ａの化合物（１．６７ｇ、０．００６８５ｍｏｌ）をＤＭＦ（６６ｍｌ）中に溶解し、スルファニル酸（１．３１ｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５４ｇ、３．３等量）を加えた。１６時間の攪拌の後、この混合物を水（５００ｍｌ）に加え、ｐＨ３まで酸性化した。生じた沈殿物をろ過により収集し、一晩乾燥して、２．１７ｇの表題の化合物を得た。
【０１０１】
【化５４】
（調製２Ｂ）
【０１０２】
【化５５】
調製１Ｂの化合物（１．０ｇ、０．０３７１ｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、スルファニル酸（１．４ｇ、２．２等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７４ｇ、６．６等量）を加えた。１６時間の攪拌の後、この混合物を水に加え、ｐＨ３まで酸性化した。生じた沈殿物をろ過により収集し、一晩乾燥して、１．２５ｇの表題の化合物を得た。
【０１０３】
【化５６】
（調製３Ａ）
【０１０４】
【化５７】
工程Ａ：
ピロリジン（１６ｍｌ、０．１９２５ｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し；４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド（１５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。アセトン（１３ｍｌ）をさらに加え、この混合物を還流で２時間熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水（３５０ｍｌ）に加え、生じた沈殿物をろ過により収集し、この沈殿物を洗浄液がｐＨ７になるまで水で洗浄した。この固体を真空下で乾燥し、８．１ｇのＮ−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］アセトアミドを得た。
【０１０５】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（８．１ｇ）を水（３７．５ｍｌ）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（１９ｍｌ）で処理した。この混合物を還流で１時間熱した。室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨ（２３ｍｌ）を攪拌しながら加えた。生じた沈殿物をろ過により収集し、洗浄液がｐＨ７になるまで水で洗浄した。この固体を乾燥して、６．０ｇの４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニルアミンを得た。
【０１０６】
【化５８】
（調製３Ｂ）
【０１０７】
【化５９】
工程Ａ：
メチル−（２−ピリジン−２−イルエチル）アミン（８．９ｍｌ、０．０６４３ｍｏｌ）をアセトン（１３ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し、４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、０．０２１４ｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。アセトン（５ｍｌ）をさらに加え、この混合物を還流で２時間熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １：１９）による精製から、５．６ｇのＮ−｛４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）スルホニル］フェニル｝アセトアミドを得た。
【０１０８】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（５．６ｇ）を水（２２．４ｍｌ）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（１３．４ｍｌ）で処理し、この混合物を還流で１時間熱した。室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨ（１３．７ｍｌ）を攪拌しながら加えた。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；この抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４．８ｇの４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２９２．０。
【０１０９】
（調製４Ａ）
【０１１０】
【化６０】
工程Ａ：
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２ｇ、０．０２０６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＥｔ（２１重量％の１１．５８ｍｌ溶液、２等量）を加え、続いてジエチルマロネート（３．４４ｍｌ、１．１等量）を加えた。この混合物を還流で３時間熱した。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過により収集し、さらなるＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、１．６ｇの２−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオンを得た。
【０１１１】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（１．６ｇ）をＰＯＣｌ３（１８ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．４３ｍｌ）を加え、この混合物を１１５〜１２０℃で一晩熱した。室温まで冷却した後、減圧下でＰＯＣｌ３を除去し、生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、氷上に注いだ。この氷が融解したら、この混合物をＮａＨＣＯ３（ｓ）で中和して、有機層を単離した。この有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．７３４ｇの５，７−ジクロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。
【０１１２】
【化６１】
（調製４Ｂ）
【０１１３】
【化６２】
調製４Ａの手順と本質的に同じ手順を使用し、５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよびジエチルマロネートを使用して、５，７−ジクロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。
【０１１４】
【化６３】
（調製５Ａ）
【０１１５】
【化６４】
調製４Ａの化合物（７３４ｍｇ、０．００３６４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）中に溶解し、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１６ｍｇ、２等量）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３５：６５）により精製して、９００ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１６】
【化６５】
（調製５Ｂ）
【０１１７】
【化６６】
調製５Ａの手順と本質的に同じ手順を使用し、調製３Ａの生成物および調製４Ｂの生成物を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４１８．２。
【０１１８】
（調製５Ｃ）
【０１１９】
【化６７】
調製５Ａの生成物（５８８ｍｇ、０．００１６１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．６ｍｌ）中に溶解し、ＮＢＳ（２８８ｍｇ、１等量）を加えた。５分後、ＴＬＣはこの反応が完了したことを示し、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（６２１ｍｇ）を得た。
【０１２０】
【化６８】
調製５Ａ、５Ｂおよび５Ｃの化合物も式Ｉの化合物である。
【０１２１】
（調製６）
【０１２２】
【化６９】
調製５Ａの化合物（７４６ｍｇ、０．００２０４ｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６６７ｍｇ、１．５等量）、その後ＤＭＡＰ（２４７ｍｇ、１等量）を加えた。１０分後、ジオキサン（１０ｍｌ）をさらに加えて、この混合物を一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）により精製して、０．７４２ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６６．３。
【０１２３】
（調製７Ａ）
【０１２４】
【化７０】
工程Ａ：
調製１Ｂの生成物（０．１ｇ、０．０００３７１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中に溶解し、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１ｍｇ、２．２等量）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：４）により精製して、１１７ｍｇの４−（２−シクロプロピル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４２７．２。
【０１２５】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（１１７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｌ）中に溶解し、水（０．１５６ｍｌ）、その後ＴＦＡ（１．５６ｍｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。減圧下で揮発性物質を完全に除去して、１１０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７１．２。
【０１２６】
（調製７Ｂ−７Ｆ）
調製７Ａに述べた手順と本質的に同じ手順を使用し、コラム１内の塩化物に置き換えて、コラム２内の化合物を調製した。
【０１２７】
【表３】
（調製７Ｇ）
【０１２８】
【化７１】
調製１Ｍの生成物（２５０ｍｇ、０．０００８６９ｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、ｐ−アミノ安息香酸（１３１ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９３ｍｇ、３当量）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。ジオキサン（２等量）中のＨＣｌを加え、続いて水を加えた。生じた固体をろ過により収集し、その後、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ ５：９５：０．１〜９５：５：０．１）により精製して、５０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１２９】
【化７２】
（調製８Ａ）
【０１３０】
【化７３】
ヒドラジン一水和物（６．８ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（１０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を９５℃で２時間熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で一晩放置した。この混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣をＥｔＯＨ（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）で処理した。氷／水浴中で１０分間冷却した後、生じた沈殿物をろ過により収集し、６．３４ｇの５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。
【０１３１】
（調製８Ｂ）
【０１３２】
【化７４】
調製８Ａの生成物（２．０ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した。ベンゾイル酢酸エチル（３．２ｍｌ、０．０１８ｍｏｌ）を加え、この混合物を還流で４時間熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。ＥｔＯＡｃを加え、生じた固体をろ過により収集し、２．２４ｇの２−メチル−７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５１．１。
【０１３３】
（調製８Ｃ）
【０１３４】
【化７５】
調製８Ｂの生成物（０．６ｇ、０．００２４ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１２ｍｌ）中に懸濁し、１１０℃で７０分間熱した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を得、これを氷冷却した水で処理し、その後、この溶液のｐＨが１１〜１２になるまでＮＨ４ＯＨを加えた。生じた固体をろ過により収集し、水で洗浄して、０．５６８ｇの７−クロロ−２−メチル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６９．１。
【０１３５】
（調製９Ａ）
【０１３６】
【化７６】
２−（２，６−ジクロロフェニル）エチルアミン（１ｍｌ、０．００６６３ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１．５等量）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、氷−水浴中で冷却した。クロロギ酸エチル（０．９５ｍｌ、１．５等量）をゆっくり加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液をＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（５３０ｍｇ、２等量）のスラリー中に−７８℃でゆっくり加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。この混合物を氷−水浴中で冷却し、水（０．５３ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．５３ｍｌ）そして水（１．５ｍｌ）を順に加えた。この混合物を３０分間勢いよく攪拌し、生じたスラリーをろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１．２ｇの［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミンを得た。
【０１３７】
（調製９Ｂ−９Ｇ）
調製９Ａに述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアミンに置き換えて、コラム２内に示す化合物を調製した。
【０１３８】
【表４】
（調製１０Ａ）
【０１３９】
【化７７】
表題の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６、（１９９３）、ｐ２９８４−２９９７内の手順と類似した方法で調製された。
【０１４０】
ピペラジン（１．４２ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）を水（８ｍｌ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１６．５ｍｌ、０．０１６５ｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分攪拌した。３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（１．３５ｇ、０．００８２３ｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、残った水層をｐＨ１０まで塩基性化した。この水層をまずＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その後ＣＨＣｌ３で抽出した。このＣＨＣｌ３層を乾燥し、真空下で濃縮して、２５０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１４１】
実施例１０Ａに述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のピリジン塩酸塩に置き換えるだけで、コラム２内に示す化合物を調製した。
【０１４２】
【表５】
（調製１１）
【０１４３】
【化７８】
調製物１Ｍ（０．８２２ｇ、０．００２８５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１６ｍｌ）中に溶解し、６−アミノニコチン酸メチルエステル（４７６ｍｇ、１．１等量）を加え、この混合物を氷−水浴中で冷却した。ｔ−ＢｕＯＫ（０．７０７ｇ、２．２等量）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、生じた沈殿物を収集して、１．０７５ｇの白色固体を得、これを１：１のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ混合物（３６ｍｌ）中に溶解した。１５％ＮａＯＨ（１８ｍｌ）を加え、この混合物を１５０分間攪拌した。この混合物をｐＨ１まで酸性化し、生じた固体を収集して、０．８５ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９０．１。
【０１４４】
（調製１２Ａ）
【０１４５】
【化７９】
表題の化合物は、ＪＰ ０６１７２３２６内の概説されている手順にしたがって調製された。
【０１４６】
ＣＨ３ＯＨ（１０．４ｍｌ、０．０５１ｍｏｌ）中のＮａＯＣＨ３の２５％（重量）溶液とトルエン（３６ｍｌ）との混合物を、ＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）中の２−メトキシカルボニルピラジン（４ｇ、０．０２８９ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ加えながら、１１０℃で熱した。この混合物をさらに３時間熱し、その後、室温まで冷却した。ろ過により固体沈殿物を収集した。この固体をＮＨ４Ｃｌ（飽和）中に溶解し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥して、真空下で濃縮して、４．３ｇの表題の化合物を得、これを精製せずに使用した。
【０１４７】
（調製１２Ｂ）
【０１４８】
【化８０】
表題の化合物は、Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６、（１９８２）、ｐ９６３内に記載されている手順と類似した手順にしたがって調製された。
【０１４９】
工程Ａ
調製物１２Ａ（３５９ｍｇ、０．０１０３５ｍｏｌ）と５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２４５ｍｇ、１．０５等量）とを一緒に、１４０℃で１．５時間熱した。室温まで冷却した後、残渣をＥｔＯＨと攪拌し、ろ過により生じた固体を収集して、３３１ｍｇの２−シクロプロピル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンを得た。
【０１５０】
工程Ｂ
工程Ａの生成物をＰＯＣｌ３（４ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５ｍｌ、３等量）を加え、この混合物を８０℃で１６時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を除去した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（ｓ）で中和した。ＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）にかけて、２４０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２７２．０
（調製１２Ｃ）
【０１５１】
【化８１】
工程Ａ
調製物１２Ｂ（２４０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中に溶解し、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてｔ−ＢｕＯＫ（２１８ｍｇ、２．２等量）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、ろ過により固体を収集して、３９２ｍｇの白色固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｌ）中に溶解した。水（０．１６ｍｌ）、その後ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。減圧下で揮発性物質を完全に除去して、３５０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７３．１
（実施例１Ａ）
【０１５２】
【化８２】
調製物１Ａ（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２ｍｇ、２等量）を加えた。この混合物を３時間攪拌し、その時点でＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、ろ過により生じた固体を収集し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４５ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４０８．１。
【０１５３】
（実施例１Ｂ−１Ｐ）
実施例１Ａの手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内の塩化物およびコラム２内のアニリンに置き換えて、コラム３内に示す実例が調製された。
【０１５４】
【表６−１】
【０１５５】
【表６−２】
【０１５６】
【表６−３】
【０１５７】
【表６−４】
（実施例２Ａ）
【０１５８】
【化８３】
調製物２Ａ（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４ｍｌ）中に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３３μＬ、１等量）を加え、この混合物を６０℃で３時間熱した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（３ｍｌ）中に懸濁し、ピペリジン（０．５ｍｌ、過剰）を加えた。３０分後、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。水を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９３ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４４８．１。
【０１５９】
（実施例２Ｂ−２Ｋ）
実施例２Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のベンゼンスルホン酸およびコラム２内のアミンに置き換えて、コラム３内に示す実例が調製された。コラム２のアミンの非常に過剰な使用が実用的でない場合、過剰なＤＩＰＥＡとともに３等量のアミンが使用された（表示されている）。
【０１６０】
【表７−１】
【０１６１】
【表７−２】
【０１６２】
【表７−３】
（実施例３Ａ）
【０１６３】
【化８４】
実例２Ｄ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ＮＢＳ（１８ｍｇ、１等量）を加え、この混合物を５分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、その後、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ ５：９５：０．１〜９５：５：０．１）により精製して、２８ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５８５．１。
【０１６４】
（実施例３Ｂ−３Ｇ）
実施例３Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内の化合物に置き換えて、コラム２内の実例が調製された。
【０１６５】
【表８−１】
【０１６６】
【表８−２】
（実施例４）
【０１６７】
【化８５】
実例１Ａ（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍｌ）中に溶解した。ＮＢＳ（４１ｍｇ、０．９５等量）を加え、この混合物を４５分間攪拌した。減圧下での濃縮、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって、９７ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８６．３。
【０１６８】
（実施例５Ａ）
【０１６９】
【化８６】
工程Ａ：
調製物６（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）ジオキサン中に溶解し、２−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（６１ｍｇ、１．５等量）、Ｋ３ＰＯ４（１３７ｍｇ、３等量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ３Ｃｌ（１７ｍｇ、０．１等量）を加え、この混合物を６０℃で一晩熱した。室温まで冷却した後、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し；この抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１０７ｍｇの（４−ジメチルスルファモイルフェニル）−［２−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５７６．１）。
【０１７０】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（１０７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解し；水（０．０５ｍｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１）によって精製して、６６ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７６．１。
【０１７１】
（実施例５Ｂ−５Ｄ）
実施例５Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のベンゼン−ボロン酸に置き換えて、コラム２内の実例が調製された。
【０１７２】
【表９】
（実施例６Ａ）
【０１７３】
【化８７】
調製物５Ｃ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中に懸濁し、（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．１８８ｍｌ、８等量）を加え、続いてジオキサン（３５６ｍｌ、６等量）中の４ＭのＨＣｌを加えた。この混合物を５時間熱し、この時点で質量分析は完全な変換を示した。水を加え、ろ過によって生じた沈殿物を収集して、５４ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５１１．３。
【０１７４】
（実施例６Ｂ−６Ｐ）
実施例６Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアミンおよびコラム２内の塩化物に置き換えて、コラム３内の実例が調製された。表中に示した例において、ＥｔＯＨおよびＴＨＦの混合物が主要な反応溶媒として使用された。
【０１７５】
【表１０−１】
【０１７６】
【表１０−２】
【０１７７】
【表１０−３】
（実施例７）
【０１７８】
【化８８】
実例１Ｉ（２００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、ＮＣＳ（５９ｍｇ、０．９５等量）を加え、この混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）によって、その後ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ ５：９５：０．１〜９５：５：０．１）によって精製して、５５ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６８．１。
【０１７９】
（実施例８Ａ）
【０１８０】
【化８９】
調製物７Ａ（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中に溶解し、シクロプロピルアミン（０．０１１ｍｌ、２等量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｌ、２等量）およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、２等量）を加えた。この混合物を５時間攪拌し、この時点でＴＬＣは新たな化合物を示した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４１０．２。
【０１８１】
（実施例８Ｂ−８ＪＪＪ）
実施例８Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアミンおよびコラム２内の酸に置き換えて、コラム３内に示す実例が調製された。
【０１８２】
【表１１−１】
【０１８３】
【表１１−２】
【０１８４】
【表１１−３】
【０１８５】
【表１１−４】
【０１８６】
【表１１−５】
【０１８７】
【表１１−６】
【０１８８】
【表１１−７】
【０１８９】
【表１１−８】
【０１９０】
【表１１−９】
【０１９１】
【表１１−１０】
【０１９２】
【表１１−１１】
【０１９３】
【表１１−１２】
【０１９４】
【表１１−１３】
【０１９５】
【表１１−１４】
【０１９６】
【表１１−１５】
（実施例９）
【０１９７】
【化９０】
工程Ａ：
ｐ−アミノ安息香酸（１ｇ、０．００７３ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アミン（５ｍｌ、５等量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．９１ｍｌ、１．５等量）およびＨＡＴＵ（４．１ｇ、１．５等量）を加えた。３時間の攪拌の後、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。水を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、１．４３ｇの４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミドを得た。
【０１９８】
工程Ｂ：
調製物１Ｂ（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および工程Ａの生成物（１４２ｍｇ、１．５等量）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１ｍｇ、２．２等量）を加え、この混合物を一晩攪拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５６ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８９．３。
【０１９９】
（実施例１０Ａ−１０Ｄ）
実施例６Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアミンおよびコラム２内の塩化物に置き換えて、コラム３内の実例が調製された。全ての例において、ＥｔＯＨとＴＨＦの１：１の混合物が主要な反応溶媒として使用された。
【０２００】
【表１２】
（実施例１１Ａ）
【０２０１】
【化９１】
調製物７Ｆ（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５．９ｍｇ、１．５等量）をＤＭＦ／ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ／０．２ｍｌ／０．３ｍｌ）中に溶解した。ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（６１ｍｇ、３等量）を加え、続いて２等量のベンジルアミンを加えた。この混合物を一晩振とうした。ろ過により樹脂を除去し、ろ液をａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６樹脂（６８ｍｇ）で２時間処理した。ろ過によりこの樹脂を除去し、溶液を濃縮して、４．４ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３４．１。
【０２０２】
（実施例１１Ｂ−１１Ｒ）
実施例１１Ａの手順と本質的に同じ手順を使用して、コラム１内のアミンに置き換えて、コラム２内の化合物が合成された。
【０２０３】
【表１３−１】
【０２０４】
【表１３−２】
【０２０５】
【表１３−３】
【０２０６】
【表１３−４】
【０２０７】
【表１３−５】
【０２０８】
【表１３−６】
（実施例１２）
【０２０９】
【化９２】
表題の化合物は、実施例３Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって調製された。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４１．３。
【０２１０】
（実施例１３Ａ）
【０２１１】
【化９３】
調製物８Ｃ（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド（１０４．４ｍｇ、１．４等量）およびＨＣｌ（０．１１２ｍｌ、１．２等量ジオキサン中４．０Ｍ）を、ＥｔＯＨ中に溶解し、封をした試験管内で１００℃で２０時間熱した。室温まで冷却した後、この反応をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の７ＭのＮＨ３でクエンチした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を得、ＭｅＯＨを加え、生じた沈殿物をろ過により収集して、１１１ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３３．１。
【０２１２】
（実施例１３Ｂ）
実施例１３Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアニリンに置き換えて、コラム２内の実例が合成された。
【０２１３】
【表１４】
これらのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト活性がゆえに、本発明の化合物は、うつ病、認知機能疾患および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老年痴呆、精神病、注意欠陥障害、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳおよびＰＬＭＳ）の処置において有用である。特に、本発明の化合物は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）による運動障害を改善し得る。
【０２１４】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る、パーキンソン病の処置において有用であることで公知の他の因子としては：Ｌ−ＤＯＰＡ；ドパミン作用アゴニスト（例えば、キンピロール（ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ）、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチン）；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、デプレニルおよびセレギリン）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパおよびベンセラジド）；およびＣＯＭＴ阻害剤（例えば、トルカポンおよびエンタカポン）が挙げられる。
【０２１５】
本発明のアデノシンＡ２ａアンタゴニストはまた、ＥＰＳを引き起こすことが公知の抗精神病薬、および失調症を引き起こすことで公知の三環系抗うつ薬と一緒に投与され得もする。
【０２１６】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストによって処置されるＥＰＳを引き起こし、そしてアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとの組み合わせで使用される、抗精神病薬としては、典型的および非典型的な抗精神病性因子が挙げられる。典型的な抗精神病因子としては、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが挙げられる。非典型的な抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、ロキサピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびリスペリドンが挙げられる。
【０２１７】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストで処置される失調症を引き起こす三環系抗うつ薬としては、ペルフェナジン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンが挙げられる。失調症を引き起こし得るが、ＥＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置する際には有用でもある鎮痙薬としては、カルバマゼピンおよびガバペンチンが挙げられる。
【０２１８】
ＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なドパミンアゴニストとしては、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、フェノルドパムおよびカルベルゴリンが挙げられる。
【０２１９】
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なオピオイドとしては、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェンおよびトラマドールが挙げられる。
【０２２０】
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なベンゾジアゼピンとしては、クロナゼパム、トリアゾラムおよびテマゼパムが挙げられる。
【０２２１】
抗精神病薬、三環系抗うつ薬、鎮痙薬、ドパミンアゴニスト、オピオイドおよびベンゾジアゼピンは、市販されており、文献（例えば、Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、２００１））内に記載されている。
【０２２２】
１〜３個、好ましくは１個の他の因子が、式Ｉの化合物と組み合わせて使用され得る。
【０２２３】
Ａ２ａ受容体活性を測定するために、本発明の化合物の薬学的活性は、以下のインビトロおよびインビボアッセイによって決定された。
【０２２４】
ヒトアデノシンＡ２ａおよびＡ１受容体の競合的結合アッセイのプロトコル
膜の供給源：
Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシン受容体の膜、カタログ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ。膜希釈緩衝液中に１７μｇ／１００μｌまで希釈する（以下を参照）。
【０２２５】
アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２
化合物希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１．６ｍｇ／ｍｌのメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯで補完された１０ｍＭ ＭｇＣｌ２。日々新たに調製。
【０２２６】
リガンド：
Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、注文合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。膜希釈緩衝液中に１ｎＭでストックを調製する。最終アッセイ濃度は０．５ｎＭである。
【０２２７】
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。膜希釈緩衝液中に２ｎＭでストックを調製する。最終アッセイ濃度は１ｎＭである。
【０２２８】
非特異的結合：
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ １５９２３（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を加える。使用ストックを化合物希釈緩衝液中に４００ｎＭで調製する。
【０２２９】
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を加える。使用ストックを化合物希釈緩衝液中に４００μＭで調製する。
【０２３０】
化合物希釈：
化合物の１ｍＭのストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中に調製する。化合物希釈緩衝液中に希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０種の濃度でテストする。４×最終濃度で化合物希釈緩衝液中に使用溶液を調製する。
【０２３１】
アッセイ手順：
深いウェルの９６ウェルプレートでアッセイを行なう。総アッセイ容量は２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（総リガンド結合）もしくは５０μｌのＣＧＳ １５９２３希釈標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ａ２ａ非特異的結合）もしくは５０μｌのＮＥＣＡ希釈標準溶液（Ａ１非特異的結合）もしくは５０μｌの薬物希釈標準溶液を加える。５０μｌのリガンドストック（Ａ２ａに対して［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、Ａ１に対して［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を加える。適切な受容体を含む１００μｌの希釈した膜を加える。混合する。室温で９０分間インキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレート上のＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターを使用して収集する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して計数する。反復曲線あてはめプログラム（Ｅｘｃｅｌ）を使用して変位曲線をあてはめて、ＩＣ５０値を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉ値を決定する。
【０２３２】
ラットにおけるハロペリドール誘発性カタレプシー
１７５〜２００ｇの体重の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｉｔａｌｙ）を使用する。動物を垂直グリッドテスト（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｇｒｉｄ ｔｅｓｔ）で試験する９０分前に、ドパミン受容体アンタゴニストのハロペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）により、カタレプシー状態が誘発される。このテストのために、ベンチテーブルに対して約７０度の角度で置かれた２５×４３のプレキシガラスケージの針金網の蓋上にこのラットを置く。ラットは、全ての４本の足が外転され伸ばされた状態でグリッド上に置く（「カエル型姿勢」）。このような通常でない姿勢を使用することはカタレプシーに関する本テストの特異性にとって必須である。足を配置してから、最初に１本の足を完全に移動するまでの時間の長さ（適当な潜伏時間）が、最大で１２０秒測定される。
【０２３３】
動物に評点をつける１時間および４時間前に、評価される選択的Ａ２ａアデノシンアンタゴニストを、１ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇとの間の用量範囲で、経口投与する。
【０２３４】
ラットの中前脳束の６−ＯＨＤＡ損傷
全ての実験において、２７５〜３００ｇの体重の成体の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｃｏｍｏ、Ｉｔａｌｙ）を使用する。このラットを、食物および水は自由に摂取でき、管理された温度下で、１２時間の明／暗のサイクルで、ケージ１つ当たり４つのグループで収容する。手術の前日に、水のみを自由にさせ、一晩断食させる。
【０２３５】
Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、Ｂｒｉａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２４（１９７０）、ｐ．４８５−４９３、およびＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５（１９６８）、ｐ．１０７−１１０に記載されている方法にしたがって、多少の変更とともに、中前脳束の片側性６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷を行なう。簡便に述べると、この動物を抱水クローラル（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、ノルアドレナリン作用末端による毒素の取り込みを遮断するために、６−ＯＨＤＡ注入の３０分前にデシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で処置する。その後、この動物を定位枠に置く。頭蓋上の皮をむき、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏらの図解書（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｌ．Ｊ．、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ａ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ Ａ．Ｊ．、Ａ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ、１９７９、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）にしたがって、定位の位置（ブレグマより−２．２後方（ＡＰ）、ブレグマより＋１．５外側（ＭＬ）、硬膜より７．８前方（ＤＶ））を取る。その後、バーホールを頭蓋内の損傷部分上に開け、Ｈａｍｉｌｔｏｎ注射器に取り付けた針をＭＦＢの左側に降ろす。その後、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを４μｌの生理食塩水中に０．０５％のアスコルビン酸を抗酸化剤として一緒に溶解し、注入ポンプを使用して１μｌ／１分の一定の流動速度で注入する。さらに５分経った後、この針をはずし、手術創傷を閉じ、この動物を回復するまで２週間放置する。
【０２３６】
損傷の２週間後、このラットに、Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）＋ベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、自動ロータメーターによって２時間のテスト時間中に測定される完全な反対側への回転数を基に選択する（プライミングテスト）。２時間中に少なくとも２００回の完全回転をみせないラットは、本研究には含まれない。
【０２３７】
選択されたラットに、プライミングテストの３日後に試験薬物を与える（最大ドパミン受容体過敏性）。閾値下の用量のＬ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、ｉｐ）＋ベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）の注入および回転挙動の評価の前の異なる時点（すなわち、１時間、６時間、１２時間）に、新たなＡ２ａ受容体アンタゴニストを、０．１ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量レベルで、経口投与する。
【０２３８】
上記のテスト手順を使用して、本発明の好ましい、かつ／もしくは代表的な化合物に関する以下の結果が得られた。
【０２３９】
本発明の化合物に関する結合アッセイの結果は、約０．１ｎＭ〜約１８００ｎＭのＡ２ａのＫｉ値を示し、好ましい化合物は０．１ｎＭと１００ｎＭとの間のＫｉ値を示した。
【０２４０】
選択性は、Ａ１受容体のＫｉをＡ２ａ受容体のＫｉで除算することによって決定される。本発明の化合物は、約１〜約１６００の範囲の選択性を有する。好ましいのは、この選択性が＞１００である化合物である。
【０２４１】
好ましい化合物は、ラットの抗カタレプシー活性に関してテストした際に、適当な潜伏時間の約２０〜４０％減少を示した。
【０２４２】
１〜３個、好ましくは１個の式Ｉの化合物が本発明の方法で投与され得る。
【０２４３】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。
【０２４４】
坐剤の調製のためには、低い融点のろう（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）をまず融解し、そこへ攪拌によって活性成分を均一に分散する。次に、溶解した均一な混合物を手ごろなサイズの型に流し込み、冷却し、それによって凝固させる。
【０２４５】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、エマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
【０２４６】
液体形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液体もまた挙げられ得る。
【０２４７】
吸入に適したエアロゾルの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス）と組み合わせられ得る溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０２４８】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０２４９】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。この経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で慣習的であるように、マトリックスもしくは貯蔵タイプの経皮パッチにふくまれ得る。
【０２５０】
好ましくは、この化合物は経口投与される。
【０２５１】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分をふくむ用量単位（例えば、望ましい目的に達するための有効な量）に細分される。
【０２５２】
調製物の用量単位の式Ｉの活性化合物の量は、具体的な用途に従って、変わり得るか、もしくは約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇに調整され得、さらに好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに調整され得る。
【０２５３】
実際に使用される用量は、患者の条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な用量の決定は、当該分野の範囲内である。一般的に、処置は、この化合物の最適用量よりも少ない少量の用量から開始する。その後、この投薬は、この状況下で最適な効果に達するまで小さい増分で増加する。便宜上、１日の総日用量は細分され得、所望される場合は、１日の間に部分的に投与され得る。
【０２５４】
本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断に従って調節される。一般的に推奨される式Ｉの化合物の投薬レジメンは、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病もしくは他の疾患）もしくは上記に記載した状態の軽減を提供するための、２〜４分割した用量での１日に１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１日に１０ｍｇ〜１０００ｍｇの経口投与である。
【０２５５】
パーキンソン病の処置において使用される他の因子の用量および投薬レジメンは、承認された用量およびパッケージ内に挿入されている投薬レジメンを考慮し、患者の年齢、性別および状態ならびにその疾患の重症度を考慮して、主治医によって決定される。式Ｉの化合物と、パーキンソン病、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置するのに有用な他の因子との組み合わせが投与される際、単一療法として投与される成分の用量とくらべてより低い用量の成分が有効であることが予想される。組み合わせて投与された際、式Ｉの化合物およびパーキンソン病、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置するためのその他の因子は、同時にもしくは逐次的に投与され得る。これは、組み合わせの成分が異なる服用スケジュール（例えば、一方の成分は毎日投与され、他方の成分は６時間ごとに投与される）で好ましく与えられる場合に、もしくは好ましい薬学的組成物が異なる（例えば、一方は好ましくは錠剤であり、一方はカプセルである）場合に、特に有用である。ゆえに、別の投薬形態を含むキットが有利である。
【０２５６】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多数の代案、改変、および変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変、および変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト、中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置における該化合物の使用、および該化合物を含む薬学的組成物に関連している。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
アデノシンは、多数の生理的機能の内因性調節因子として公知である。心臓血管系のレベルでは、アデノシンは、強力な血管拡張薬および心臓抑圧薬（ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ）である。中枢神経系では、アデノシンは、沈静作用、抗不安作用および鎮痙作用を誘発する。呼吸器系では、アデノシンは、気管支収縮を誘発する。腎臓レベルでは、アデノシンは、低濃度では血管収縮を誘発し、高い投与量では血管拡張を誘発するという、二相作用をもたらす。アデノシンは、脂肪細胞には脂肪分解阻害剤として作用し、血小板には抗凝集剤（ａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｎｔ）として作用する。
【０００３】
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質と共役する受容体のファミリーに属する、種々の膜特異性受容体との相互作用によって媒介される。進歩した分子生物学と組み合わせて、生化学および薬理学の研究により、少なくとも４つのサブタイプのアデノシン受容体：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が確認された。Ａ１およびＡ３は、高い親和性で、アデニレートシクラーゼ酵素の活性を阻害し、Ａ２ａおよびＡ２ｂは、低い親和性で、同じ酵素の活性を刺激する。アンタゴニストとしてＡ１受容体、Ａ２ａ受容体、Ａ２ｂ受容体およびＡ３受容体と相互作用し得るアデノシンの類似体もまた、確認されている。
【０００４】
Ａ２ａ受容体に対する選択的アンタゴニストは、これらの軽減された副作用レベルがゆえに、薬理学的に重要である。中枢神経系では、Ａ２ａアンタゴニストは、抗うつ作用特性を有し得、認知機能を刺激し得る。さらに、データは、Ａ２ａ受容体が脳幹神経節内に高密度で存在することを示しており、運動制御において重要であることが分かっている。ゆえに、Ａ２ａアンタゴニストは神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老年痴呆、および器質性由来の精神病）による運動障害を改善し得る。
【０００５】
いくつかのキサンチン関連の化合物がＡ１受容体の選択的アンタゴニストであることが見出されており、キサンチンおよび非−キサンチン化合物は、Ａ１に対するＡ２ａの様々な選択性でＡ２ａ親和性を有することが分かっている。特定のイミダゾロ−およびピラゾロ−置換のトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３に以前に開示されている。特定のピラゾロ−置換のトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、２００１年５月２４日に出願された特許文献４内に開示されている。特定のイミダゾロ−置換のトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、２００１年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／３２９，５６７号内に開示されている。特許文献５は、特定のトリアゾロ−トリアジンを抗うつ薬として開示しており；特許文献６および特許文献７は、特定のトリアゾロ−ピリミジンをアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとして開示しており；特許文献８は、特定のトリアゾロピリジンをアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとして開示している。
【特許文献１】国際公開第９５／０１３５６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／０５１３８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／５２５６８号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願第０９／２０７，１４３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，５６５，４６０号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第０９７６７５３号明細書
【特許文献７】国際公開第９９／４３６７８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／１７９９９号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ：
【０００７】
【化１７】
で表される化合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩に関連しており、ここで：
Ａは、アルキレン、Ｒ１６−アリーレン、Ｒ１６−シクロアルキレンもしくはＲ１６−ヘテロアリールジイルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、アルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロもしくは−ＣＮであり；
Ｒ３は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５（−ａｌｌｋｙｌ−ＮＲ１４Ｒ１５）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ８−アリールアルキルもしくはＲ８−ヘテロアリールアルキルであるか；
もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の環を形成し、この環は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１７）−からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子環を必要に応じて含み、この環はアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｒ８−アリールアルキル、Ｒ８−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１もしくはヘテロシクロアルキルによって必要に応じて置換されるか；
もしくはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、基
【０００８】
【化１８】
を形成し；
Ｒ７は、アルキル、Ｒ１２−フェニル、Ｒ１２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、モルホリニル、
【０００９】
【化１９】
であり；
ｎは、１もしくは２であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；もしくはＲ１０およびＲ１１はＣ４−Ｃ５アルキレン鎖を形成し、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロ、ＯＨおよびアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはＲ８−アリールアルキルである。
【００１０】
本発明の別の局面は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を治療上有効な量で薬学的に受容可能なキャリア内に含む、薬学的組成物である。
【００１１】
本発明のなお別の局面は、中枢神経系疾患（例えば、うつ病、認知疾患、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆もしくは精神病））および発作を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、注意力に関連する障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））の処置にも関連している。本発明はまた、錐体外路性障害（例えば、失調症、静座不能、偽振せん麻痺（ｐｓｅｕｄｏｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）および遅発性ジスキネジー）の処置もしくは予防、原発性（特発性）失調症の処置、および三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬による処置が原因で失調症が現れた患者、もしくはコカインを使用した患者の失調症の処置もしくは予防にも関連しており、この処置もしくは予防は少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する。本発明はさらに、異常な運動性障害（例えば、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）もしくは睡眠中の周期性四肢運動（ＰＬＭＳ））の処置に関連しており、この処置は治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００１３】
特に、本発明はパーキンソン病を処置する方法に向けられており、この方法は少なくとも１つの式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明のなお別の局面は、少なくとも１つの式Ｉの化合物とパーキンソン病の処置において有用な１つ以上の因子（例えば、ドパミン；ドパミン作用アゴニスト；モノアミンオキシダーゼ阻害薬、タイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（ＤＣＩ）；もしくはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤）とを組み合わせてパーキンソン病を処置する方法である。また、請求されているのは、少なくとも１つの式Ｉの化合物およびパーキンソン病の処置において有用であると公知の１つ以上の因子を薬学的に受容可能なキャリア内に含む、薬学的組成物である。
【００１５】
本発明はまた、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置する方法も包含しており、この方法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物とＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置するのに有用な別の因子（例えば、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬もしくは鉄）とを組み合わせて、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明の組み合わせの投与を包含する方法において、１つ以上の式Ｉの化合物と１つ以上の他の抗パーキンソン因子は、同時にか、もしくは独立した投薬形態で逐次に投与され得る。同様に、１つ以上の式Ｉの化合物、およびＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳの処置において有用な１つ以上の他の因子が、同時にもしくは独立した投薬形態で逐次に投与され得る。ゆえに、請求されているのはまた、パーキンソン病を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を単一パッケージ内の別々の容器を含むキットであり、ここで、１つの容器は、有効な量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、それぞれが有効な量のパーキンソン病、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳの処置において有用な因子を薬学的に受容可能なキャリア内に含む１つ以上の薬学的組成物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
上記の式Ｉの化合物に関して、好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１がメチルもしくはシクロプロピルである化合物である。
【００１８】
Ａは、好ましくはＲ１６−アリーレンであり、さらに好ましくはフェニレンである。
【００１９】
Ｒ７は、好ましくはＲ１２−フェニル、ピリジル、もしくは
【００２０】
【化２０】
であり；さらに好ましくはＲ１２は水素である。Ｒ７がＲ１３−アザシクロアルキルである場合、好ましくはｎは１であり、Ｒ１３はヒドロキシアルキルであり、さらに好ましくは
【００２１】
【化２１】
である。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７がピリジルである場合、Ｒ７は好ましくは２−ピリジルであり；Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７がピリジルである場合、Ｒ７は２−、３−もしくは４−ピリジルであり得る。
【００２２】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ１がメチルである場合にはＲ２は好ましくはＣＮ、ＣｌもしくはＢｒであり、Ｒ１がシクロプロピルである場合にはＲ２は好ましくは水素である。
【００２３】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である場合には、−ＮＲ３Ｒ４は好ましくは：
【００２４】
【化２２】
【００２５】
【化２３】
からなる群から選択される。
【００２６】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である場合、−ＮＲ３Ｒ４は好ましくは：
【００２７】
【化２４】
からなる群から選択される。
【００２８】
さらに好ましいのは、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＢｒであり、Ｒ７がフェニルもしくは
【００２９】
【化２５】
であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【００３０】
【化２６】
である、式Ｉの化合物である。
【００３１】
また、さらに好ましいのは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がシクロプロピルもしくはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７がフェニルもしくは
【００３２】
【化２７】
であり、Ｒ１がシクロプロピルである場合には−ＮＲ３Ｒ４が
【００３３】
【化２８】
であるか、もしくはＲ１がメチルである場合には−ＮＲ３Ｒ４が
【００３４】
【化２９】
である、式Ｉの化合物である。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状であっても分枝状でもあってもよく、そして約１〜約６個の炭素原子をその鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。
【００３６】
アルキレンは、２価のアルキル鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンである。
【００３７】
アルコキシは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は上記で述べたとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通してである。
【００３８】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。
【００３９】
アリールは、６〜１０個の炭素原子の、単一の芳香族炭素環式環もしくは二環式の縮合炭素環式環を意味し、例えば、フェニルもしくはナフチルである。
【００４０】
ヘテロアリールは、２〜５個の炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子からなる５〜６個の原子の単環のヘテロ芳香族基、もしくは１〜９個の炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子からなる５〜１０個の原子の二環式のヘテロ芳香族基を意味し、但しこの環は隣接する酸素原子および／もしくは硫黄原子を含まない。単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環式のヘテロアリール基は、ナフチリジル（例えば、１，５もしくは１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。また、ヘテロアリールの定義に含まれるのは、ベンゾ縮合ヘテロアリール基であり、これは隣接する炭素原子においてフェニル環に縮合した上記で定義したようなヘテロアリール基を含む。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体が企図される（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。全てのヘテロアリール基の環窒素のＮ−酸化物もまた含まれる。Ｒ８−およびＲ１２−置換のヘテロアリールは、置換可能な環炭素原子が上記に定義したような置換基を有するような基を意味する。
【００４１】
ヘテロアリールジイルは、２つの異なる基に結合したヘテロアリール環を意味する。例えば、本発明の文脈において、Ａがヘテロアリールジイルである場合、１つの環員は−ＮＨ−に結合し、そして別の環員はＸに結合する。例としては、ピリジンジイル環は：
【００４２】
【化３０】
を示す。
【００４３】
アリーレンは、２価のアリール環、すなわち２つの異なる基に結合したアリール環（例えば、フェニレン）を意味する。
【００４４】
シクロアルキルは、約３〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系もしくは多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約３〜約７個の炭素原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４５】
シクロアルキレンは、２価のシクロアルキル環、すなわち２つの異なる基に結合したシクロアルキル環（例えば、１，４−シクロへキシレン、
【００４６】
【化３１】
）を意味する。
【００４７】
ヘテロシクロアルキルは、２〜５個の炭素原子、ならびにＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子からなる３〜６員の飽和した環を意味し、但し２つのヘテロ原子は互いに隣接しない。典型的なヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルである。
【００４８】
アザシクロアルキルは、構造：
【００４９】
【化３２】
によって、Ｒ７の定義において示される、５〜６員の環を意味する。
【００５０】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。そうでないと述べられていない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への参照は、その塩への参照を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機および／もしくは有機の酸を使って形成される酸塩、ならびに無機および／もしくは有機の塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基部分(例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない)、および酸部分(例えば、カルボン酸だが、これに限定されない)の両方をふくむ場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書中で使用される場合、「塩」の用語にふくまれ得る。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性、生理学上受容可能)塩が望ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中または凍結乾燥が続く水性媒体中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸または塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【００５１】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシラートとしても公知)などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、 Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００５２】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)を有する塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン)、およびアミノ酸を有する塩(例えば、アルギニン、リジン)などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、因子（例えば、低級のハロゲン化アルキル(例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、およびジブチル)、長鎖のハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(ベンジルおよびフェネチルの臭化物)、およびその他）によって、四級化され得る。
【００５３】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩でることが意図されており、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【００５４】
本発明の一つ以上の化合物は、溶媒和物として存在し得るか、もしくは必要に応じて溶媒和物に変換される。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。ゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｒｉａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のおよび水からの抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論説１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒(有機もしくは水またはこれらの混合物)に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてその溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却することを含む。この結晶は、次いで、標準的な方法によって単離される。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）が、結晶中に溶媒和物(もしくは水和物)としてその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【００５５】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性の形態で(例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして)存在し得る。このような互変異性の形態はすべて、本明細書中で、本発明の一部として企図され得る。
【００５６】
本化合物(この化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルをふくむ)のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(例えば、エナンチオマー形態(不斉炭素がなくても存在し得る)、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態をふくむ多種の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの)は、位置異性体(例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルといった)と同様に、本発明の範囲内で考察される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全てと、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されているようにＳ構造またはＲ構造を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用すると意図される。
【００５７】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明内に含まれると意図される。
【００５８】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００５９】
「哺乳動物」は、ヒトおよびその他の哺乳類の動物を意味する。
【００６０】
化合物の「精製された」、「精製された形態」、もしくは「単離され精製された形態」という用語は、合成プロセス、天然資源、もしくはこれらの組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態を意味する。ゆえに、化合物の「精製された」、「精製された形態」、もしくは「単離され精製された形態」という用語は、本明細書中に記載のもしくは当業者には周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中に記載のまたは当業者には周知の標準的な分析技術によって特性を明らかにされるに充分な純度を有する、上記化合物の物理的状態を意味する。
【００６１】
例えば、
【００６２】
【化３３】
のように、環系内に引かれている線は、表示された線（結合）が置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００６３】
当該分野において周知であるように、そうでないと述べられていない限り、結合の最終末端において部分が何も描かれていない、特定の原子から引かれている結合は、メチル基を意味する。例えば：
【００６４】
【化３４】
を表す。
【００６５】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の不充分な原子価を有するいずれの炭素原子ならびにヘテロ原子も、原子価を満たすために充分な数の水素原子を有すると考えられることも注意されるべきである。
【００６６】
化合物内の官能基が「保護化」と称される場合、これは、その化合物が反応に供される場合に、保護された位置での望ましくない副反応を妨げるためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ(１９９１)、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの参考によって承認される。
【００６７】
いずれの構成成分中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの変数(例えば、アリール、複素環、Ｒ１４など)がある場合、それぞれの存在におけるその定義は、その他の存在におけるその定義とは独立する。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的に、もしくは間接的に生じた生成物を包含することが意図される。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で使用される場合、薬物の前駆物質である化合物を意味し、これは被験体への投与の際に、代謝性もしくは化学的プロセスによって化学変換を受けて式Ｉの化合物あるいはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ-ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ内に提供されており、これらは両方とも本明細書中に参考として援用される。
【００７０】
「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を意味する。特定の実例中では、この溶媒和物は単離可能で、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に含まれている。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７１】
「有効な量」または「治療上有効な量」は、上記に述べた疾患を阻害し、したがって望ましい治療上の、改善的、阻害的、もしくは予防的な効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことが意味される。
【００７２】
式Ｉの化合物は、当該分野において公知の一般的方法によって調製される。好ましくは、式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム中に示される方法によって調製される。スキームおよびそれに続く実施形態内では、以下の略語が使用される：
Ａｃ アセチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
ＣＤＣｌ３ ｄ−クロロホルム
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ｄ６−ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ジオキサン １，４−ジオキサン
Ｅｔ エチル
Ｅｔｈｅｒ ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ−オキシド（Ｎ−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅ）
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ メチル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光学
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
ＰＳ−ＥＤＣ ポリスチレン１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）
ｒｔ 室温（約２５℃）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＮＭＲのデータが示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−４００ＢＢもしくはＭｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢのいずれかで得られ、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場側でのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）として、プロトン数、多重性（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝広域）、およびカップリング定数（ヘルツ）が、報告される。ＬＣＭＳデータが示されている場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析器およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ プラチナ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ：勾配流動：０分−１０％ＭｅＣＮ、５分−９５％ＭｅＣＮ、７分−９５％ＭｅＣＮ、７．５分−１０％ＭｅＣＮ、９分−停止、を利用して行なわれた。観測された親イオンが与えられる。
【００７３】
一般的に、本発明中に記載されている化合物は、タイプ１の塩化物もしくはタイプ２の二塩化物から調製され得る（スキーム１）。タイプ３のアミノピラゾールとタイプ４のケトエステルとの縮合により、タイプ５のピリミドンが生じ、これはＰＯＣｌ３での処理によってタイプ１の塩化物に変換され得る。タイプ２の二塩化物は、同様の方法でタイプ３のアミノピラゾールおよびジエチルマロネート６から調製される。スキーム１において、Ｒ７であるＲ７ａは、アルキル、Ｒ１２−フェニル、Ｒ１２−ヘテロアリールもしくはシクロアルキルである。
【００７４】
【化３５】
７−アミノ官能性の取り込みは、タイプ１およびタイプ２の塩化物をアミンで処理して、タイプ８およびタイプ９の化合物を得ることによって、直接的に達成され得る（スキーム２）
【００７５】
【化３６】
タイプ１０の化合物は、タイプ１１のアニリンによる直接置換によってか、もしくはタイプ１２のスルホン酸を通してかのいずれかで調製される（スキーム３）。
【００７６】
【化３７】
タイプ１１の化合物は、市販で入手可能か、もしくはスキーム４に示される方法で合成されるかのいずれかである。塩化スルホニル１４をアミンで処理し、続いて酸加水分解することで、タイプ１１の化合物を得る。
【００７７】
【化３８】
タイプ１７の塩化物は、カルバメート１８として保護され得、そしてパラジウム触媒の交差カップリング反応を通して、タイプ１９の化合物に変換され得；脱保護化により、タイプ１０ａの化合物を得、ここで、Ｒ７ａはＲ１２−フェニルである（スキーム５）。
【００７８】
【化３９】
タイプ２０（Ｒ２＝Ｂｒ）の化合物およびタイプ２１（Ｒ２＝Ｃｌ）の化合物は、タイプ１０ａの化合物を求電子性のハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳもしくはＮＣＳ）で処理することで調製され得る（スキーム６）。
【００７９】
【化４０】
タイプ２２の化合物およびタイプ２３の化合物は、スキーム７に示すように調製される。タイプ１７の化合物は、前述の例の方法と同様の方法でハロゲン化され得、タイプ２４の化合物を得る。タイプ１７の化合物およびタイプ２４の化合物は、アミンで処理され得、タイプ２３の化合物およびタイプ２２の化合物を得る。スキーム７では、Ｒ７ｂは、必要に応じて置換ピペラジニルであるか、もしくは必要に応じて置換アザシクロアルキルである。
【００８０】
【化４１】
タイプ２５（Ｒ２＝ＣＮ）の化合物は、スキーム８に示す方法で合成される。タイプ２６のマロノニトリルは、ヒドラジンと縮合され得、タイプ２７のピラゾールを生じ、これはタイプ４のケトエステルと縮合され得、タイプ２８のピリミドンを生じる。このピリミドンはＰＯＣｌ３で処理され、タイプ２９の塩化物を生じる。７−Ｎアミノ官能性は、タイプ２９の塩化物をタイプ１１のアニリンと反応させることで取り入れられ得る。
【００８１】
【化４２】
タイプ３１の化合物は、標準的アミドカップリング条件下で、アミンによるタイプ３３の酸（塩化物１から１もしくは２工程で入手可能）の処理によって調製され得る（スキーム９）。
【００８２】
【化４３】
タイプ３４の化合物は、タイプ３１ａ（Ｒ７ａはＲ１２−フェニル）の化合物を、求電子性のハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳ）で処理することで調製され得る（スキーム１０）。
【００８３】
【化４４】
タイプ３５の化合物は、タイプ３６の化合物をＴＦＡで処理することによって、タイプ３７の化合物を生じ、その後、標準的アミド形成を使用して、調製され得る（スキーム１１）。
【００８４】
【化４５】
タイプ３８の化合物は、ＨＣｌの存在下でのアミンＲ７ｂ−Ｈによるタイプ３５の塩化物の処理によって合成され得る（スキーム１２）。
【００８５】
【化４６】
本明細書中に開示されている発明は、以下の実施例によって例示されるが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替の機械的経路および類似構造が当業者には明らかである。
【実施例】
【００８６】
（調製１Ａ）
【００８７】
【化４７】
工程Ａ：
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１ｇ、０．０１０３ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（７ｍｌ）中に懸濁し、３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（１．９５ｍｌ、１．１等量）を加え、この混合物を還流で３時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃと攪拌し、ろ過により固体を収集して、１．８３ｇの２−メチル−５−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンを得た。
【００８８】
工程Ｂ：
工程Ａの生成物（１．８３ｇ）をＰＯＣｌ３（８．６ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（０．４３ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３日間攪拌した。生じた黒色の溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過した。このろ液を０℃まで冷却し、水でクエンチし；このクエンチが完了したら、さらに水を加え、有機層を取り除いた。水性層をＥｔ２Ｏでさらに抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、１．９２ｇの７−クロロ−２−メチル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得、これをこれ以上精製することなしに使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２４４．１。
【００８９】
（調製１Ｂ）
【００９０】
【化４８】
調製１Ａで使用した手順と本質的に同じ手順によって、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと置き換えて、７−クロロ−２−シクロプロピル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを調製した。
【００９１】
【化４９】
（調製１Ｃ−１Ｇ）
調製１Ａで使用した手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内の化合物をケト−エステルとして置き換えて、コラム２内の化合物を調製した：
【００９２】
【表１】
（調製１Ｈ）
【００９３】
【化５０】
工程Ａ：
（Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．、５６（１９８２）ｐ９６３内に記載されている手順と類似した手順にしたがって調製した）
３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（２ｇ、０．０１０３５ｍｏｌ）および５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１ｇ、１等量）を、１４０℃で２時間一緒に熱し；室温まで冷却した後、固体残渣をＥｔＯＡｃと攪拌し、ろ過により固体を収集して、１．８４ｇの２−メチル−５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンを得た。
【００９４】
工程Ｂ：
工程Ａの生成物（１．８４ｇ）をＰＯＣｌ３（２４ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．１ｍｌ、３等量）を加え、この混合物を６０℃で１６時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を除去した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（ｓ）でｐＨ８までにした。このＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）にかけ、１．２ｇの表題の化合物を得た。
【００９５】
【化５１】
（調製１Ｉ−１Ｌ）
調製１Ｈで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１および２内の化合物に置き換えて、コラム３内の化合物を合成した。
【００９６】
【表２】
（調製１Ｍ）
【００９７】
【化５２】
工程Ａ：
５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．９ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１８ｍｌ）中に懸濁し、３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（４．６７ｍｌ、１．１等量）を加えて、この混合物を還流で３時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと攪拌し、ろ過により固体を収集して、２ｇの２−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンを得た。
【００９８】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（１ｇ、０．００３７１ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１２ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４ｍｌ、３等量）を加え、この混合物を８０℃で１６時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を除去した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（ｓ）でｐＨ８までにした。このＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９）により精製し、０．８５ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８８．１。
【００９９】
（調製２Ａ）
【０１００】
【化５３】
調製１Ａの化合物（１．６７ｇ、０．００６８５ｍｏｌ）をＤＭＦ（６６ｍｌ）中に溶解し、スルファニル酸（１．３１ｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５４ｇ、３．３等量）を加えた。１６時間の攪拌の後、この混合物を水（５００ｍｌ）に加え、ｐＨ３まで酸性化した。生じた沈殿物をろ過により収集し、一晩乾燥して、２．１７ｇの表題の化合物を得た。
【０１０１】
【化５４】
（調製２Ｂ）
【０１０２】
【化５５】
調製１Ｂの化合物（１．０ｇ、０．０３７１ｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、スルファニル酸（１．４ｇ、２．２等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７４ｇ、６．６等量）を加えた。１６時間の攪拌の後、この混合物を水に加え、ｐＨ３まで酸性化した。生じた沈殿物をろ過により収集し、一晩乾燥して、１．２５ｇの表題の化合物を得た。
【０１０３】
【化５６】
（調製３Ａ）
【０１０４】
【化５７】
工程Ａ：
ピロリジン（１６ｍｌ、０．１９２５ｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し；４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド（１５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。アセトン（１３ｍｌ）をさらに加え、この混合物を還流で２時間熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水（３５０ｍｌ）に加え、生じた沈殿物をろ過により収集し、この沈殿物を洗浄液がｐＨ７になるまで水で洗浄した。この固体を真空下で乾燥し、８．１ｇのＮ−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］アセトアミドを得た。
【０１０５】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（８．１ｇ）を水（３７．５ｍｌ）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（１９ｍｌ）で処理した。この混合物を還流で１時間熱した。室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨ（２３ｍｌ）を攪拌しながら加えた。生じた沈殿物をろ過により収集し、洗浄液がｐＨ７になるまで水で洗浄した。この固体を乾燥して、６．０ｇの４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニルアミンを得た。
【０１０６】
【化５８】
（調製３Ｂ）
【０１０７】
【化５９】
工程Ａ：
メチル−（２−ピリジン−２−イルエチル）アミン（８．９ｍｌ、０．０６４３ｍｏｌ）をアセトン（１３ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し、４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、０．０２１４ｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。アセトン（５ｍｌ）をさらに加え、この混合物を還流で２時間熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １：１９）による精製から、５．６ｇのＮ−｛４−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）スルホニル］フェニル｝アセトアミドを得た。
【０１０８】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（５．６ｇ）を水（２２．４ｍｌ）中に懸濁し、濃ＨＣｌ（１３．４ｍｌ）で処理し、この混合物を還流で１時間熱した。室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨ（１３．７ｍｌ）を攪拌しながら加えた。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；この抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４．８ｇの４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２９２．０。
【０１０９】
（調製４Ａ）
【０１１０】
【化６０】
工程Ａ：
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２ｇ、０．０２０６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＥｔ（２１重量％の１１．５８ｍｌ溶液、２等量）を加え、続いてジエチルマロネート（３．４４ｍｌ、１．１等量）を加えた。この混合物を還流で３時間熱した。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過により収集し、さらなるＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、１．６ｇの２−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオンを得た。
【０１１１】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（１．６ｇ）をＰＯＣｌ３（１８ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．４３ｍｌ）を加え、この混合物を１１５〜１２０℃で一晩熱した。室温まで冷却した後、減圧下でＰＯＣｌ３を除去し、生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、氷上に注いだ。この氷が融解したら、この混合物をＮａＨＣＯ３（ｓ）で中和して、有機層を単離した。この有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．７３４ｇの５，７−ジクロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。
【０１１２】
【化６１】
（調製４Ｂ）
【０１１３】
【化６２】
調製４Ａの手順と本質的に同じ手順を使用し、５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよびジエチルマロネートを使用して、５，７−ジクロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。
【０１１４】
【化６３】
（調製５Ａ）
【０１１５】
【化６４】
調製４Ａの化合物（７３４ｍｇ、０．００３６４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）中に溶解し、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１６ｍｇ、２等量）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３５：６５）により精製して、９００ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１６】
【化６５】
（調製５Ｂ）
【０１１７】
【化６６】
調製５Ａの手順と本質的に同じ手順を使用し、調製３Ａの生成物および調製４Ｂの生成物を使用して、表題の化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４１８．２。
【０１１８】
（調製５Ｃ）
【０１１９】
【化６７】
調製５Ａの生成物（５８８ｍｇ、０．００１６１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．６ｍｌ）中に溶解し、ＮＢＳ（２８８ｍｇ、１等量）を加えた。５分後、ＴＬＣはこの反応が完了したことを示し、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（６２１ｍｇ）を得た。
【０１２０】
【化６８】
調製５Ａ、５Ｂおよび５Ｃの化合物も式Ｉの化合物である。
【０１２１】
（調製６）
【０１２２】
【化６９】
調製５Ａの化合物（７４６ｍｇ、０．００２０４ｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６６７ｍｇ、１．５等量）、その後ＤＭＡＰ（２４７ｍｇ、１等量）を加えた。１０分後、ジオキサン（１０ｍｌ）をさらに加えて、この混合物を一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）により精製して、０．７４２ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６６．３。
【０１２３】
（調製７Ａ）
【０１２４】
【化７０】
工程Ａ：
調製１Ｂの生成物（０．１ｇ、０．０００３７１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中に溶解し、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１ｍｇ、２．２等量）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：４）により精製して、１１７ｍｇの４−（２−シクロプロピル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４２７．２。
【０１２５】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（１１７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｌ）中に溶解し、水（０．１５６ｍｌ）、その後ＴＦＡ（１．５６ｍｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。減圧下で揮発性物質を完全に除去して、１１０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７１．２。
【０１２６】
（調製７Ｂ−７Ｆ）
調製７Ａに述べた手順と本質的に同じ手順を使用し、コラム１内の塩化物に置き換えて、コラム２内の化合物を調製した。
【０１２７】
【表３】
（調製７Ｇ）
【０１２８】
【化７１】
調製１Ｍの生成物（２５０ｍｇ、０．０００８６９ｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、ｐ−アミノ安息香酸（１３１ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９３ｍｇ、３当量）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。ジオキサン（２等量）中のＨＣｌを加え、続いて水を加えた。生じた固体をろ過により収集し、その後、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ ５：９５：０．１〜９５：５：０．１）により精製して、５０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１２９】
【化７２】
（調製８Ａ）
【０１３０】
【化７３】
ヒドラジン一水和物（６．８ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（１０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を９５℃で２時間熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で一晩放置した。この混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣をＥｔＯＨ（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）で処理した。氷／水浴中で１０分間冷却した後、生じた沈殿物をろ過により収集し、６．３４ｇの５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。
【０１３１】
（調製８Ｂ）
【０１３２】
【化７４】
調製８Ａの生成物（２．０ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した。ベンゾイル酢酸エチル（３．２ｍｌ、０．０１８ｍｏｌ）を加え、この混合物を還流で４時間熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。ＥｔＯＡｃを加え、生じた固体をろ過により収集し、２．２４ｇの２−メチル−７−オキソ−５−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５１．１。
【０１３３】
（調製８Ｃ）
【０１３４】
【化７５】
調製８Ｂの生成物（０．６ｇ、０．００２４ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１２ｍｌ）中に懸濁し、１１０℃で７０分間熱した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を得、これを氷冷却した水で処理し、その後、この溶液のｐＨが１１〜１２になるまでＮＨ４ＯＨを加えた。生じた固体をろ過により収集し、水で洗浄して、０．５６８ｇの７−クロロ−２−メチル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６９．１。
【０１３５】
（調製９Ａ）
【０１３６】
【化７６】
２−（２，６−ジクロロフェニル）エチルアミン（１ｍｌ、０．００６６３ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１．５等量）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、氷−水浴中で冷却した。クロロギ酸エチル（０．９５ｍｌ、１．５等量）をゆっくり加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液をＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（５３０ｍｇ、２等量）のスラリー中に−７８℃でゆっくり加えた。この混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。この混合物を氷−水浴中で冷却し、水（０．５３ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．５３ｍｌ）そして水（１．５ｍｌ）を順に加えた。この混合物を３０分間勢いよく攪拌し、生じたスラリーをろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、１．２ｇの［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミンを得た。
【０１３７】
（調製９Ｂ−９Ｇ）
調製９Ａに述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアミンに置き換えて、コラム２内に示す化合物を調製した。
【０１３８】
【表４】
（調製１０Ａ）
【０１３９】
【化７７】
表題の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６、（１９９３）、ｐ２９８４−２９９７内の手順と類似した方法で調製された。
【０１４０】
ピペラジン（１．４２ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）を水（８ｍｌ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１６．５ｍｌ、０．０１６５ｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分攪拌した。３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（１．３５ｇ、０．００８２３ｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、残った水層をｐＨ１０まで塩基性化した。この水層をまずＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その後ＣＨＣｌ３で抽出した。このＣＨＣｌ３層を乾燥し、真空下で濃縮して、２５０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１４１】
実施例１０Ａに述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のピリジン塩酸塩に置き換えるだけで、コラム２内に示す化合物を調製した。
【０１４２】
【表５】
（調製１１）
【０１４３】
【化７８】
調製物１Ｍ（０．８２２ｇ、０．００２８５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１６ｍｌ）中に溶解し、６−アミノニコチン酸メチルエステル（４７６ｍｇ、１．１等量）を加え、この混合物を氷−水浴中で冷却した。ｔ−ＢｕＯＫ（０．７０７ｇ、２．２等量）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、生じた沈殿物を収集して、１．０７５ｇの白色固体を得、これを１：１のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ混合物（３６ｍｌ）中に溶解した。１５％ＮａＯＨ（１８ｍｌ）を加え、この混合物を１５０分間攪拌した。この混合物をｐＨ１まで酸性化し、生じた固体を収集して、０．８５ｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝３９０．１。
【０１４４】
（調製１２Ａ）
【０１４５】
【化７９】
表題の化合物は、ＪＰ ０６１７２３２６内の概説されている手順にしたがって調製された。
【０１４６】
ＣＨ３ＯＨ（１０．４ｍｌ、０．０５１ｍｏｌ）中のＮａＯＣＨ３の２５％（重量）溶液とトルエン（３６ｍｌ）との混合物を、ＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）中の２−メトキシカルボニルピラジン（４ｇ、０．０２８９ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ加えながら、１１０℃で熱した。この混合物をさらに３時間熱し、その後、室温まで冷却した。ろ過により固体沈殿物を収集した。この固体をＮＨ４Ｃｌ（飽和）中に溶解し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥して、真空下で濃縮して、４．３ｇの表題の化合物を得、これを精製せずに使用した。
【０１４７】
（調製１２Ｂ）
【０１４８】
【化８０】
表題の化合物は、Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６、（１９８２）、ｐ９６３内に記載されている手順と類似した手順にしたがって調製された。
【０１４９】
工程Ａ
調製物１２Ａ（３５９ｍｇ、０．０１０３５ｍｏｌ）と５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２４５ｍｇ、１．０５等量）とを一緒に、１４０℃で１．５時間熱した。室温まで冷却した後、残渣をＥｔＯＨと攪拌し、ろ過により生じた固体を収集して、３３１ｍｇの２−シクロプロピル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンを得た。
【０１５０】
工程Ｂ
工程Ａの生成物をＰＯＣｌ３（４ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５ｍｌ、３等量）を加え、この混合物を８０℃で１６時間熱した。この混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を除去した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（ｓ）で中和した。ＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）にかけて、２４０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２７２．０
（調製１２Ｃ）
【０１５１】
【化８１】
工程Ａ
調製物１２Ｂ（２４０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中に溶解し、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてｔ−ＢｕＯＫ（２１８ｍｇ、２．２等量）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、ろ過により固体を収集して、３９２ｍｇの白色固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｌ）中に溶解した。水（０．１６ｍｌ）、その後ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。減圧下で揮発性物質を完全に除去して、３５０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７３．１
（実施例１Ａ）
【０１５２】
【化８２】
調製物１Ａ（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、１．１等量）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２ｍｇ、２等量）を加えた。この混合物を３時間攪拌し、その時点でＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、ろ過により生じた固体を収集し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４５ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４０８．１。
【０１５３】
（実施例１Ｂ−１Ｐ）
実施例１Ａの手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内の塩化物およびコラム２内のアニリンに置き換えて、コラム３内に示す実例が調製された。
【０１５４】
【表６−１】
【０１５５】
【表６−２】
【０１５６】
【表６−３】
【０１５７】
【表６−４】
（実施例２Ａ）
【０１５８】
【化８３】
調製物２Ａ（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４ｍｌ）中に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３３μＬ、１等量）を加え、この混合物を６０℃で３時間熱した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（３ｍｌ）中に懸濁し、ピペリジン（０．５ｍｌ、過剰）を加えた。３０分後、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。水を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９３ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４４８．１。
【０１５９】
（実施例２Ｂ−２Ｋ）
実施例２Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のベンゼンスルホン酸およびコラム２内のアミンに置き換えて、コラム３内に示す実例が調製された。コラム２のアミンの非常に過剰な使用が実用的でない場合、過剰なＤＩＰＥＡとともに３等量のアミンが使用された（表示されている）。
【０１６０】
【表７−１】
【０１６１】
【表７−２】
【０１６２】
【表７−３】
（実施例３Ａ）
【０１６３】
【化８４】
実例２Ｄ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ＮＢＳ（１８ｍｇ、１等量）を加え、この混合物を５分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、その後、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ ５：９５：０．１〜９５：５：０．１）により精製して、２８ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５８５．１。
【０１６４】
（実施例３Ｂ−３Ｇ）
実施例３Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内の化合物に置き換えて、コラム２内の実例が調製された。
【０１６５】
【表８−１】
【０１６６】
【表８−２】
（実施例４）
【０１６７】
【化８５】
実例１Ａ（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍｌ）中に溶解した。ＮＢＳ（４１ｍｇ、０．９５等量）を加え、この混合物を４５分間攪拌した。減圧下での濃縮、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって、９７ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８６．３。
【０１６８】
（実施例５Ａ）
【０１６９】
【化８６】
工程Ａ：
調製物６（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）ジオキサン中に溶解し、２−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（６１ｍｇ、１．５等量）、Ｋ３ＰＯ４（１３７ｍｇ、３等量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ３Ｃｌ（１７ｍｇ、０．１等量）を加え、この混合物を６０℃で一晩熱した。室温まで冷却した後、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し；この抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１０７ｍｇの（４−ジメチルスルファモイルフェニル）−［２−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５７６．１）。
【０１７０】
工程Ｂ：
工程Ａからの化合物（１０７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解し；水（０．０５ｍｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１）によって精製して、６６ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７６．１。
【０１７１】
（実施例５Ｂ−５Ｄ）
実施例５Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のベンゼン−ボロン酸に置き換えて、コラム２内の実例が調製された。
【０１７２】
【表９】
（実施例６Ａ）
【０１７３】
【化８７】
調製物５Ｃ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中に懸濁し、（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．１８８ｍｌ、８等量）を加え、続いてジオキサン（３５６ｍｌ、６等量）中の４ＭのＨＣｌを加えた。この混合物を５時間熱し、この時点で質量分析は完全な変換を示した。水を加え、ろ過によって生じた沈殿物を収集して、５４ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５１１．３。
【０１７４】
（実施例６Ｂ−６Ｐ）
実施例６Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアミンおよびコラム２内の塩化物に置き換えて、コラム３内の実例が調製された。表中に示した例において、ＥｔＯＨおよびＴＨＦの混合物が主要な反応溶媒として使用された。
【０１７５】
【表１０−１】
【０１７６】
【表１０−２】
【０１７７】
【表１０−３】
（実施例７）
【０１７８】
【化８８】
実例１Ｉ（２００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、ＮＣＳ（５９ｍｇ、０．９５等量）を加え、この混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）によって、その後ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ ５：９５：０．１〜９５：５：０．１）によって精製して、５５ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４６８．１。
【０１７９】
（実施例８Ａ）
【０１８０】
【化８９】
調製物７Ａ（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中に溶解し、シクロプロピルアミン（０．０１１ｍｌ、２等量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｌ、２等量）およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、２等量）を加えた。この混合物を５時間攪拌し、この時点でＴＬＣは新たな化合物を示した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３０ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４１０．２。
【０１８１】
（実施例８Ｂ−８ＪＪＪ）
実施例８Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアミンおよびコラム２内の酸に置き換えて、コラム３内に示す実例が調製された。
【０１８２】
【表１１−１】
【０１８３】
【表１１−２】
【０１８４】
【表１１−３】
【０１８５】
【表１１−４】
【０１８６】
【表１１−５】
【０１８７】
【表１１−６】
【０１８８】
【表１１−７】
【０１８９】
【表１１−８】
【０１９０】
【表１１−９】
【０１９１】
【表１１−１０】
【０１９２】
【表１１−１１】
【０１９３】
【表１１−１２】
【０１９４】
【表１１−１３】
【０１９５】
【表１１−１４】
【０１９６】
【表１１−１５】
（実施例９）
【０１９７】
【化９０】
工程Ａ：
ｐ−アミノ安息香酸（１ｇ、０．００７３ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アミン（５ｍｌ、５等量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．９１ｍｌ、１．５等量）およびＨＡＴＵ（４．１ｇ、１．５等量）を加えた。３時間の攪拌の後、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。水を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、１．４３ｇの４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミドを得た。
【０１９８】
工程Ｂ：
調製物１Ｂ（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）および工程Ａの生成物（１４２ｍｇ、１．５等量）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１ｍｇ、２．２等量）を加え、この混合物を一晩攪拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５６ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８９．３。
【０１９９】
（実施例１０Ａ−１０Ｄ）
実施例６Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアミンおよびコラム２内の塩化物に置き換えて、コラム３内の実例が調製された。全ての例において、ＥｔＯＨとＴＨＦの１：１の混合物が主要な反応溶媒として使用された。
【０２００】
【表１２】
（実施例１１Ａ）
【０２０１】
【化９１】
調製物７Ｆ（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５．９ｍｇ、１．５等量）をＤＭＦ／ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ／０．２ｍｌ／０．３ｍｌ）中に溶解した。ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（６１ｍｇ、３等量）を加え、続いて２等量のベンジルアミンを加えた。この混合物を一晩振とうした。ろ過により樹脂を除去し、ろ液をａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６樹脂（６８ｍｇ）で２時間処理した。ろ過によりこの樹脂を除去し、溶液を濃縮して、４．４ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３４．１。
【０２０２】
（実施例１１Ｂ−１１Ｒ）
実施例１１Ａの手順と本質的に同じ手順を使用して、コラム１内のアミンに置き換えて、コラム２内の化合物が合成された。
【０２０３】
【表１３−１】
【０２０４】
【表１３−２】
【０２０５】
【表１３−３】
【０２０６】
【表１３−４】
【０２０７】
【表１３−５】
【０２０８】
【表１３−６】
（実施例１２）
【０２０９】
【化９２】
表題の化合物は、実施例３Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって調製された。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４１．３。
【０２１０】
（実施例１３Ａ）
【０２１１】
【化９３】
調製物８Ｃ（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド（１０４．４ｍｇ、１．４等量）およびＨＣｌ（０．１１２ｍｌ、１．２等量ジオキサン中４．０Ｍ）を、ＥｔＯＨ中に溶解し、封をした試験管内で１００℃で２０時間熱した。室温まで冷却した後、この反応をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の７ＭのＮＨ３でクエンチした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を得、ＭｅＯＨを加え、生じた沈殿物をろ過により収集して、１１１ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３３．１。
【０２１２】
（実施例１３Ｂ）
実施例１３Ａで述べた手順と本質的に同じ手順によって、コラム１内のアニリンに置き換えて、コラム２内の実例が合成された。
【０２１３】
【表１４】
これらのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト活性がゆえに、本発明の化合物は、うつ病、認知機能疾患および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老年痴呆、精神病、注意欠陥障害、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳおよびＰＬＭＳ）の処置において有用である。特に、本発明の化合物は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）による運動障害を改善し得る。
【０２１４】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る、パーキンソン病の処置において有用であることで公知の他の因子としては：Ｌ−ＤＯＰＡ；ドパミン作用アゴニスト（例えば、キンピロール（ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ）、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチン）；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、デプレニルおよびセレギリン）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパおよびベンセラジド）；およびＣＯＭＴ阻害剤（例えば、トルカポンおよびエンタカポン）が挙げられる。
【０２１５】
本発明のアデノシンＡ２ａアンタゴニストはまた、ＥＰＳを引き起こすことが公知の抗精神病薬、および失調症を引き起こすことで公知の三環系抗うつ薬と一緒に投与され得もする。
【０２１６】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストによって処置されるＥＰＳを引き起こし、そしてアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとの組み合わせで使用される、抗精神病薬としては、典型的および非典型的な抗精神病性因子が挙げられる。典型的な抗精神病因子としては、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが挙げられる。非典型的な抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、ロキサピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびリスペリドンが挙げられる。
【０２１７】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストで処置される失調症を引き起こす三環系抗うつ薬としては、ペルフェナジン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンが挙げられる。失調症を引き起こし得るが、ＥＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置する際には有用でもある鎮痙薬としては、カルバマゼピンおよびガバペンチンが挙げられる。
【０２１８】
ＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なドパミンアゴニストとしては、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、フェノルドパムおよびカルベルゴリンが挙げられる。
【０２１９】
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なオピオイドとしては、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェンおよびトラマドールが挙げられる。
【０２２０】
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳを処置する際に有用なベンゾジアゼピンとしては、クロナゼパム、トリアゾラムおよびテマゼパムが挙げられる。
【０２２１】
抗精神病薬、三環系抗うつ薬、鎮痙薬、ドパミンアゴニスト、オピオイドおよびベンゾジアゼピンは、市販されており、文献（例えば、Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、２００１））内に記載されている。
【０２２２】
１〜３個、好ましくは１個の他の因子が、式Ｉの化合物と組み合わせて使用され得る。
【０２２３】
Ａ２ａ受容体活性を測定するために、本発明の化合物の薬学的活性は、以下のインビトロおよびインビボアッセイによって決定された。
【０２２４】
ヒトアデノシンＡ２ａおよびＡ１受容体の競合的結合アッセイのプロトコル
膜の供給源：
Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシン受容体の膜、カタログ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ。膜希釈緩衝液中に１７μｇ／１００μｌまで希釈する（以下を参照）。
【０２２５】
アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２
化合物希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１．６ｍｇ／ｍｌのメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯで補完された１０ｍＭ ＭｇＣｌ２。日々新たに調製。
【０２２６】
リガンド：
Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、注文合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。膜希釈緩衝液中に１ｎＭでストックを調製する。最終アッセイ濃度は０．５ｎＭである。
【０２２７】
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。膜希釈緩衝液中に２ｎＭでストックを調製する。最終アッセイ濃度は１ｎＭである。
【０２２８】
非特異的結合：
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ １５９２３（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を加える。使用ストックを化合物希釈緩衝液中に４００ｎＭで調製する。
【０２２９】
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を加える。使用ストックを化合物希釈緩衝液中に４００μＭで調製する。
【０２３０】
化合物希釈：
化合物の１ｍＭのストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中に調製する。化合物希釈緩衝液中に希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０種の濃度でテストする。４×最終濃度で化合物希釈緩衝液中に使用溶液を調製する。
【０２３１】
アッセイ手順：
深いウェルの９６ウェルプレートでアッセイを行なう。総アッセイ容量は２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（総リガンド結合）もしくは５０μｌのＣＧＳ １５９２３希釈標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ａ２ａ非特異的結合）もしくは５０μｌのＮＥＣＡ希釈標準溶液（Ａ１非特異的結合）もしくは５０μｌの薬物希釈標準溶液を加える。５０μｌのリガンドストック（Ａ２ａに対して［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、Ａ１に対して［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を加える。適切な受容体を含む１００μｌの希釈した膜を加える。混合する。室温で９０分間インキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレート上のＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターを使用して収集する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して計数する。反復曲線あてはめプログラム（Ｅｘｃｅｌ）を使用して変位曲線をあてはめて、ＩＣ５０値を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉ値を決定する。
【０２３２】
ラットにおけるハロペリドール誘発性カタレプシー
１７５〜２００ｇの体重の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｉｔａｌｙ）を使用する。動物を垂直グリッドテスト（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｇｒｉｄ ｔｅｓｔ）で試験する９０分前に、ドパミン受容体アンタゴニストのハロペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）により、カタレプシー状態が誘発される。このテストのために、ベンチテーブルに対して約７０度の角度で置かれた２５×４３のプレキシガラスケージの針金網の蓋上にこのラットを置く。ラットは、全ての４本の足が外転され伸ばされた状態でグリッド上に置く（「カエル型姿勢」）。このような通常でない姿勢を使用することはカタレプシーに関する本テストの特異性にとって必須である。足を配置してから、最初に１本の足を完全に移動するまでの時間の長さ（適当な潜伏時間）が、最大で１２０秒測定される。
【０２３３】
動物に評点をつける１時間および４時間前に、評価される選択的Ａ２ａアデノシンアンタゴニストを、１ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇとの間の用量範囲で、経口投与する。
【０２３４】
ラットの中前脳束の６−ＯＨＤＡ損傷
全ての実験において、２７５〜３００ｇの体重の成体の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｃｏｍｏ、Ｉｔａｌｙ）を使用する。このラットを、食物および水は自由に摂取でき、管理された温度下で、１２時間の明／暗のサイクルで、ケージ１つ当たり４つのグループで収容する。手術の前日に、水のみを自由にさせ、一晩断食させる。
【０２３５】
Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、Ｂｒｉａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２４（１９７０）、ｐ．４８５−４９３、およびＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５（１９６８）、ｐ．１０７−１１０に記載されている方法にしたがって、多少の変更とともに、中前脳束の片側性６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷を行なう。簡便に述べると、この動物を抱水クローラル（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、ノルアドレナリン作用末端による毒素の取り込みを遮断するために、６−ＯＨＤＡ注入の３０分前にデシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で処置する。その後、この動物を定位枠に置く。頭蓋上の皮をむき、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏらの図解書（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｌ．Ｊ．、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ａ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ Ａ．Ｊ．、Ａ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ、１９７９、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）にしたがって、定位の位置（ブレグマより−２．２後方（ＡＰ）、ブレグマより＋１．５外側（ＭＬ）、硬膜より７．８前方（ＤＶ））を取る。その後、バーホールを頭蓋内の損傷部分上に開け、Ｈａｍｉｌｔｏｎ注射器に取り付けた針をＭＦＢの左側に降ろす。その後、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを４μｌの生理食塩水中に０．０５％のアスコルビン酸を抗酸化剤として一緒に溶解し、注入ポンプを使用して１μｌ／１分の一定の流動速度で注入する。さらに５分経った後、この針をはずし、手術創傷を閉じ、この動物を回復するまで２週間放置する。
【０２３６】
損傷の２週間後、このラットに、Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）＋ベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、自動ロータメーターによって２時間のテスト時間中に測定される完全な反対側への回転数を基に選択する（プライミングテスト）。２時間中に少なくとも２００回の完全回転をみせないラットは、本研究には含まれない。
【０２３７】
選択されたラットに、プライミングテストの３日後に試験薬物を与える（最大ドパミン受容体過敏性）。閾値下の用量のＬ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、ｉｐ）＋ベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）の注入および回転挙動の評価の前の異なる時点（すなわち、１時間、６時間、１２時間）に、新たなＡ２ａ受容体アンタゴニストを、０．１ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量レベルで、経口投与する。
【０２３８】
上記のテスト手順を使用して、本発明の好ましい、かつ／もしくは代表的な化合物に関する以下の結果が得られた。
【０２３９】
本発明の化合物に関する結合アッセイの結果は、約０．１ｎＭ〜約１８００ｎＭのＡ２ａのＫｉ値を示し、好ましい化合物は０．１ｎＭと１００ｎＭとの間のＫｉ値を示した。
【０２４０】
選択性は、Ａ１受容体のＫｉをＡ２ａ受容体のＫｉで除算することによって決定される。本発明の化合物は、約１〜約１６００の範囲の選択性を有する。好ましいのは、この選択性が＞１００である化合物である。
【０２４１】
好ましい化合物は、ラットの抗カタレプシー活性に関してテストした際に、適当な潜伏時間の約２０〜４０％減少を示した。
【０２４２】
１〜３個、好ましくは１個の式Ｉの化合物が本発明の方法で投与され得る。
【０２４３】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。
【０２４４】
坐剤の調製のためには、低い融点のろう（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）をまず融解し、そこへ攪拌によって活性成分を均一に分散する。次に、溶解した均一な混合物を手ごろなサイズの型に流し込み、冷却し、それによって凝固させる。
【０２４５】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、エマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
【０２４６】
液体形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液体もまた挙げられ得る。
【０２４７】
吸入に適したエアロゾルの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス）と組み合わせられ得る溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０２４８】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０２４９】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。この経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で慣習的であるように、マトリックスもしくは貯蔵タイプの経皮パッチにふくまれ得る。
【０２５０】
好ましくは、この化合物は経口投与される。
【０２５１】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分をふくむ用量単位（例えば、望ましい目的に達するための有効な量）に細分される。
【０２５２】
調製物の用量単位の式Ｉの活性化合物の量は、具体的な用途に従って、変わり得るか、もしくは約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇに調整され得、さらに好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに調整され得る。
【０２５３】
実際に使用される用量は、患者の条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な用量の決定は、当該分野の範囲内である。一般的に、処置は、この化合物の最適用量よりも少ない少量の用量から開始する。その後、この投薬は、この状況下で最適な効果に達するまで小さい増分で増加する。便宜上、１日の総日用量は細分され得、所望される場合は、１日の間に部分的に投与され得る。
【０２５４】
本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断に従って調節される。一般的に推奨される式Ｉの化合物の投薬レジメンは、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病もしくは他の疾患）もしくは上記に記載した状態の軽減を提供するための、２〜４分割した用量での１日に１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１日に１０ｍｇ〜１０００ｍｇの経口投与である。
【０２５５】
パーキンソン病の処置において使用される他の因子の用量および投薬レジメンは、承認された用量およびパッケージ内に挿入されている投薬レジメンを考慮し、患者の年齢、性別および状態ならびにその疾患の重症度を考慮して、主治医によって決定される。式Ｉの化合物と、パーキンソン病、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置するのに有用な他の因子との組み合わせが投与される際、単一療法として投与される成分の用量とくらべてより低い用量の成分が有効であることが予想される。組み合わせて投与された際、式Ｉの化合物およびパーキンソン病、ＥＰＳ、失調症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置するためのその他の因子は、同時にもしくは逐次的に投与され得る。これは、組み合わせの成分が異なる服用スケジュール（例えば、一方の成分は毎日投与され、他方の成分は６時間ごとに投与される）で好ましく与えられる場合に、もしくは好ましい薬学的組成物が異なる（例えば、一方は好ましくは錠剤であり、一方はカプセルである）場合に、特に有用である。ゆえに、別の投薬形態を含むキットが有利である。
【０２５６】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多数の代案、改変、および変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変、および変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
で表される組成物、もしくは薬学的に受容可能なその塩であって、ここで：
Ａは、アルキレン、Ｒ１６−アリーレン、Ｒ１６−シクロアルキレンもしくはＲ１６−ヘテロアリールジイルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、アルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロもしくは−ＣＮであり；
Ｒ３は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ８−アリールアルキルもしくはＲ８−ヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合している窒素と一緒になって、５〜７員の環を形成し、該環は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１７）−からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子環員を必要に応じて含み、該環はアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｒ８−アリールアルキル、Ｒ８−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１もしくはヘテロシクロアルキルによって必要に応じて置換されるか；
またはＲ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合している窒素と一緒になって、基
【化２】
を形成し；
Ｒ７は、アルキル、Ｒ１２−フェニル、Ｒ１２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、モルホリニル、
【化３】
であり；
ｎは、１もしくは２であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１はＣ４−Ｃ５アルキレン鎖を形成し、該Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロ、ＯＨおよびアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはＲ８−アリールアルキルである、化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルもしくはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＲ１６−アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がＲ１２−フェニル、ピリジルもしくは
【化４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が
【化５】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が２−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７が２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＮ、ＣｌもしくはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化６】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化７】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＢｒであり、Ｒ７がフェニルもしくは
【化８】
であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７がフェニルもしくは
【化１０】
であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化１１】
もしくは
【化１２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７がフェニルもしくは
【化１３】
であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化１４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１５】
【化１６】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
中枢神経系疾患もしくは発作を処置する方法であって、該方法は有効な量の式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
うつ病、認知疾患もしくは神経変性疾患を処置するための、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
パーキンソン病、老年痴呆、精神病、注意欠陥障害、錐体外路性障害、失調症、不穏下肢症候群もしくは睡眠中の周期性四肢運動を処置するための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と、パーキンソン病を処置する際に有用な１〜３個の他の因子との組み合わせを薬学的に受容可能なキャリア内に含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
パーキンソン病を処置する方法であって、該方法は、このような処置の必要な哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物とパーキンソン病を処置する際に有用な１〜３種の他の因子との組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記他の因子が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
キットであって、該キットはパーキンソン病を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を単一のパッケージ内の別々の容器内に含み、ここで、１つの容器は、有効な量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、それぞれがパーキンソン病の処置に有用な有効な量の因子を薬学的に受容可能なキャリア内に含む１つ以上の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
で表される組成物、もしくは薬学的に受容可能なその塩であって、ここで：
Ａは、アルキレン、Ｒ１６−アリーレン、Ｒ１６−シクロアルキレンもしくはＲ１６−ヘテロアリールジイルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、アルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロもしくは−ＣＮであり；
Ｒ３は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ８−アリールアルキルもしくはＲ８−ヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合している窒素と一緒になって、５〜７員の環を形成し、該環は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１７）−からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子環員を必要に応じて含み、該環はアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｒ８−アリールアルキル、Ｒ８−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１もしくはヘテロシクロアルキルによって必要に応じて置換されるか；
またはＲ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合している窒素と一緒になって、基
【化２】
を形成し；
Ｒ７は、アルキル、Ｒ１２−フェニル、Ｒ１２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロ、モルホリニル、
【化３】
であり；
ｎは、１もしくは２であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１はＣ４−Ｃ５アルキレン鎖を形成し、該Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロ、ＯＨおよびアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはＲ８−アリールアルキルである、化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルもしくはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＲ１６−アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がＲ１２−フェニル、ピリジルもしくは
【化４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が
【化５】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が２−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７が２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＮ、ＣｌもしくはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化６】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化７】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＢｒであり、Ｒ７がフェニルもしくは
【化８】
であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７がフェニルもしくは
【化１０】
であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化１１】
もしくは
【化１２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７がフェニルもしくは
【化１３】
であり、−ＮＲ３Ｒ４が
【化１４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１５】
【化１６】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
中枢神経系疾患もしくは発作を処置する方法であって、該方法は有効な量の式Ｉの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
うつ病、認知疾患もしくは神経変性疾患を処置するための、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
パーキンソン病、老年痴呆、精神病、注意欠陥障害、錐体外路性障害、失調症、不穏下肢症候群もしくは睡眠中の周期性四肢運動を処置するための、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と、パーキンソン病を処置する際に有用な１〜３個の他の因子との組み合わせを薬学的に受容可能なキャリア内に含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
パーキンソン病を処置する方法であって、該方法は、このような処置の必要な哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物とパーキンソン病を処置する際に有用な１〜３種の他の因子との組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記他の因子が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤およびＣＯＭＴ阻害剤からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
キットであって、該キットはパーキンソン病を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を単一のパッケージ内の別々の容器内に含み、ここで、１つの容器は、有効な量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、それぞれがパーキンソン病の処置に有用な有効な量の因子を薬学的に受容可能なキャリア内に含む１つ以上の薬学的組成物を含む、キット。
【公表番号】特表２００８−５２４３３０（Ｐ２００８−５２４３３０Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８３３４（Ｐ２００７−５４８３３４）
【出願日】平成１７年１２月１９日（２００５．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５６５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６８９５４
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１９日（２００５．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５６５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６８９５４
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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