説明

ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オンM1受容体陽性アロステリックモジュレーター

本発明は、M1受容体陽性アロステリックモジュレーターであり、M1受容体の関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害などの治療において有用である、式(I)のピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン化合物に関する。本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、ならびに、M1受容体が介在する疾患の治療における化合物および組成物の使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物:
【化1】

またはその製薬上許容される塩
〔式中、
−X=Y−は、
(1)−CH=CH−、
(2)−CH=N−、または
(3)−N=CH−
からなる群から選択され、
は、
(1)アリール、
(2)5個〜12個の環原子を有する単環式もしくは多環式基であるヘテロアリール基であって、前記環原子が、C、O、N、またはSから選択され、その少なくとも1つがO、NまたはSである、ヘテロアリール基
(3)C、O、N、またはSから選択され、その少なくとも1つがO、NまたはSである3個〜12個の環原子を有する、非芳香族の単環式もしくは多環式基である、複素環基、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−C3−8シクロアルキル、
(6)−C2−6アルケニル
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルR部分は、場合により1つ以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、および
(e)シアノ
で置換され;
は、
(1)アリール、
(2)5個〜12個の環原子を有する単環式もしくは多環式基であるヘテロアリール基であって、前記環原子が、C、O、N、またはSから選択され、その少なくとも1つがO、NまたはSである、ヘテロアリール基、または
(3)ハロゲン
からなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールR部分は、場合により1つ以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−CN、
(f)−NR
(g)−NH(C=O)−C1−6アルキル、
で置換され、
このRおよびRは、
(i)水素、または
(ii)−C1−6アルキル
からなる群から選択されるか、
あるいは、RおよびRは、それらが両方ともに結合している前記窒素と連結されて2〜6員の炭素環を形成し、前記環の炭素原子の1または2個が窒素、酸素または硫黄に置換され;
は、場合により前記縮合したフェニル環炭素の1つ以上に存在し、それぞれのRは、
(1)−C1−6アルキル、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、および
(4)−O−C1−6アルキル、
からなる群から選択され、
ここで任意のアルキルR部分は、場合により1つ以上のハロで置換されている〕。
【請求項2】
が、場合により1つ以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、および
(e)シアノ
で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項3】
が、場合により1つ以上の
(a)ハロゲン(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、および
(e)シアノ
で置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項4】
が、場合により1つ以上の
(a)ヒドロキシ、または
(b)−C1−6アルキル
で置換されている複素環式である、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項5】
が、シクロアルキル、アルキルまたはアルケニルであり、そのそれぞれが場合により1つ以上の
(a)ヒドロキシ、または
(b)ハロゲン
で置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項6】
が、場合により1つ以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−CN、
(f)−NR
(h)−NH(C=O)−C1−6アルキル、
で置換されているフェニルであり、
このRおよびRが、
(i)水素、または
(ii)−C1−6アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、RおよびRは、それらが両方ともに結合している前記窒素と連結されて2〜6員の炭素環を形成し、前記環の炭素原子の1または2個が窒素、酸素または硫黄に置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項7】
が、場合により1つ以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−CN、
(f)−NR
(g)−NH(C=O)−C1−6アルキル、
で置換されているヘテロアリールであり、
このRおよびRが、
(i)水素、または
(ii)−C1−6アルキル
からなる群から選択されるか、あるいは、RおよびRは、それらが両方ともに結合している前記窒素と連結されて2〜6員の炭素環を形成し、前記環の炭素原子の1または2個が窒素、酸素または硫黄に置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項8】
−X=Y−が、−CH=CH−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項9】
以下の、
2−(2−フルオロフェニル)−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
3−フルオロ−2−(3−オキソ−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−3,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−2−イル)ベンゾニトリル;
9−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
9−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−5−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2−フルオロフェニル)−5−[(4−ヨードフェニル)メチル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン2−(2−フルオロフェニル)−5−{[4−(1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
5−[(5−ブロモピリジン−2−イル)メチル]−2−(2−メチルフェニル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
5−[(6−ブロモピリジン−3−イル)メチル]−2−(2−メチルフェニル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
5−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−(2−メチルフェニル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2−メチルフェニル)−5−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2−メチルフェニル)−5−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)−5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(+)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(−)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2,3−ジメチルフェニル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−5−(4−ヨードベンジル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−5−[4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−5−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−5−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−2(オキシラン−2−イルメチル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−2−(2,3−ジメトキシプロピル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
6−クロロ−2−(trans−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
6−クロロ−2−(trans−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
6−クロロ−2−(cis−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
6−クロロ−2−(cis−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−6−クロロ−5−(4−ヨードベンジル)−2−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−6−クロロ−5−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−6−クロロ−2−(trans−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−6−クロロ−2−(trans−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5[(6’−メチル−2,3’−ビピリジン−5−イル)メチル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−6−クロロ−2−(trans−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−2−[cis,trans−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
trans−2−[4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
cis−2−[4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
trans−2−[4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
cis−2−[4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−cis,trans−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
trans−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
cis−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
trans−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
cis−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2−メチルフェニル)−5−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2−メチルフェニル)−5−{[6−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2,3−ジメチルフェニル)−5−{[6−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)−5−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
(±)−2−(trans−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−{[6−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2−メチルフェニル)−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)ベンジル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2,3−ジメチルフェニル)−5−[(6’−メチル−2,3’−ビピリジン−5−イル)メチル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
2−(2,3−ジメチルフェニル)−5−[(6’−メチル−2,3’−ビピリジン−5−イル)メチル]−2,5−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]シンノリン−3−オン;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項10】
式(I)の化合物が、式(II)の化合物:
【化2】

またはその製薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項11】
が存在せず、かつ、Rが、
【化3】



からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項12】
式(I)の化合物が、式(IIA)の化合物
【化4】

〔式中、Rは、フルオロであり、Rは、
【化5】


からなる群から選択される〕である、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項13】
式(I)の化合物が、式(III)の化合物:
【化6】

またはその製薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
式(III)の化合物が、式(IIIA)の化合物
【化7】

〔式中、Rは、メチルであり、R
【化8】

からなる群から選択される〕である、請求項13に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項15】
式(III)の化合物が、式(IIIB)の化合物
【化9】

であり、それぞれのRが、メチルであり、R
【化10】


からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項16】
式(I)の化合物が、式(IV)の化合物:
【化11】

〔式中、Rは、場合により1個以上のフェニル環炭素原子に存在し、それぞれのRは、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシ、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)C1−6アルキル、および
(5)シアノ
からなる群から選択される〕である、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項17】
式(I)の化合物が、式(V)の化合物
【化12】

〔式中、Rは存在せず、Rは、
【化13】


からなる群から選択される〕である、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項18】
【化14】

【化15】

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項19】
治療上有効な量の、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項20】
該疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択される、治療上有効な量の、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、ムスカリンM1受容体が介在する疾患または障害の治療のための医薬組成物。
【請求項21】
該疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択される、ムスカリンM1受容体が介在する疾患または障害の治療のための請求項20に記載の医薬組成物の使用。
【請求項22】
該疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択される、ムスカリンM1受容体が介在する疾患または障害の治療のための薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体の使用。
【請求項23】
該疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛または睡眠障害からなる群から選択される、それを必要とする患者における、治療上有効な量の、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を患者に投与することを含む、ムスカリンM1受容体が介在する疾患または障害を治療する方法。

【公表番号】特表2012−518640(P2012−518640A)
【公表日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−551132(P2011−551132)
【出願日】平成22年2月12日(2010.2.12)
【国際出願番号】PCT/US2010/024022
【国際公開番号】WO2010/096338
【国際公開日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】