ピリジン−２−オン化合物およびそれらのドーパミンＤ３受容体調節剤としての使用
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なピリジン−２−オン化合物
［式中、Ａは、４〜６員炭化水素鎖を表し、その鎖は置換基として１もしくは２個のメチル基を有することができ、１個もしくは２個の炭素原子が酸素、カルボニル基または硫黄によって置き換わっていても良く、その炭化水素鎖は二重結合または三重結合を有していても良く；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲および説明で引用の意味を有する。］に関するものである。本発明はさらに、化合物Ｉの互変異体、化合物Ｉの生理学的に許容される塩および化合物Ｉの互変異体の生理学的に許容される塩に関するものでもある。本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬もしくは作働薬の影響に応答する疾患を治療するための医薬を製造する上での、一般式（Ｉ）の化合物および互変異体の使用、ならびに化合物Ｉおよび互変異体の生理学的に許容される塩の使用に関するものでもある。
［式中、Ａは、４〜６員炭化水素鎖を表し、その鎖は置換基として１もしくは２個のメチル基を有することができ、１個もしくは２個の炭素原子が酸素、カルボニル基または硫黄によって置き換わっていても良く、その炭化水素鎖は二重結合または三重結合を有していても良く；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲および説明で引用の意味を有する。］に関するものである。本発明はさらに、化合物Ｉの互変異体、化合物Ｉの生理学的に許容される塩および化合物Ｉの互変異体の生理学的に許容される塩に関するものでもある。本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬もしくは作働薬の影響に応答する疾患を治療するための医薬を製造する上での、一般式（Ｉ）の化合物および互変異体の使用、ならびに化合物Ｉおよび互変異体の生理学的に許容される塩の使用に関するものでもある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの新規なピリジン−２−オン化合物に関するものである。これらの化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する障害の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。これらの受容体を介して作用を行う物質が多くある。その一つがドーパミンである。ドーパミンおよびそれの神経伝達物質としての生理機能についての所見で確認されているものが、発表されている。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱症またはパーキンソン病などの中枢神経系の障害が生じる。これらおよび他の障害は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
ドーパミン受容体は現在、２つのファミリーに分けられており、最初のものはＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群であり、次のものはＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群である。Ｄ１およびＤ２受容体は広範囲に存在するが、対照的にＤ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってそれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないはずであると仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体アフィニティを有するピリジノン化合物が、ＷＯ９６／０２２４６に開示されている。これら化合物は、Ｄ３受容体に対して良好なアフィニティを示す。従ってそれらは、中枢神経系の障害の治療に提案される。しかしながら、他の受容体との関係での選択性は満足できるものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って本発明は、選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づいたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、下記一般式Ｉのピリジン−２−オン化合物、化合物Ｉの互変異体、化合物Ｉの生理学的に許容される塩、および化合物Ｉの互変異体の生理学的に許容される塩によって達成される。
【０００８】
【化２】
【０００９】
式中、
Ａは、４〜６員炭化水素鎖であり、それは置換基として１または２個のメチル基を有していても良く、１個もしくは２個の炭素原子が酸素、カルボニル基または硫黄によって置き換わっていても良く、前記炭化水素鎖が二重結合または三重結合を有していても良く；
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、水素、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ−アルキル、
互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクリル、
互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良いフェニル、
ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニル（そのフェニルおよびヘテロシクリルは、互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３置換基を有していても良い。）から選択される置換基を有するＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニル（そしてそのフェニルおよびヘテロシクリルは、互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３置換基を有していても良い。）から選択される置換基を有するＣ２〜Ｃ６−アルケニルであり；
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルによって１回以上置換されていても良く、そして前記フェニルはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）、またはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０−ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−トリシクロアルキル（列記された最後の５個の基は、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって１回以上置換されていても良い。）、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニルであり；前記フェニルおよびヘテロシクリルは互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル［ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）によって置換されていても良い。］またはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルもしくはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）であり、
Ｒ７は、ＣＯＲ１１基であることもでき；
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素と一緒に４、５または６員の飽和または不飽和ヘテロシクリルを形成していても良く；その環は、環員としてＯ、ＳおよびＮＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。）から選択されるさらに別のヘテロ原子を有していても良く、１、２、３または４個のアルキル基によって置換されていても良く；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル（互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の基によって置換されていても良い。）である。
【００１０】
従って本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの互変異体ならびに化合物Ｉの生理学的に耐容される塩およびＩの互変異体の生理学的に許容される塩に関するものである。
【００１１】
本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬による影響に応答する障害を治療するための医薬組成物を製造する上での一般式Ｉの化合物および互変異体の使用、ならびに化合物Ｉおよび互変異体の生理学的に許容される塩の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する障害には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱症、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１３】
本発明によれば、上記の適応症は、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物、Ｉの互変異体、化合物Ｉの生理学的に許容される塩またはＩの互変異体の塩を用いることによって治療される。式Ｉの化合物が１以上の不斉中心を有する場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１４】
特には互変異体の形態であることができる式Ｉの化合物は、基Ｒ１もしくはＲ２のうちの一方もしくは両方がＯＨまたはＮＨＲ６であり、Ｒ６が上記の意味を有するものである。
【００１５】
式Ｉの化合物および互変異体Ｉの生理学的に許容される塩、特には生理学的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理学的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能なさらに別の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung, volume 10, pages 224 et seq., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１６】
この記載および以下の記載でのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００１７】
Ｃｎ〜Ｃｍ−アルキル（アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルなどの基でも同様）は、ｎ〜ｍ個の炭素原子、例えば１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどがある。
【００１８】
前記アルキル基は、別の内容が示されていない限り、互いに独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよびフェニルから選択される１以上置換基を有することができる。ハロゲン置換基の場合、前記アルキル基は、特には１、２、３または４個のハロゲン原子を有することができ、それら原子は好ましくはαまたはω位の１以上のＣ原子上にあることができる。この種類の基は、以下においてハロアルキルとも称される。好ましいハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２−フルオロクロロアルキル、特にはＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
ヒドロキシ置換アルキルの場合、前記アルキル基は、特には１個のヒドロキシ基を有するものであり、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、３−ヒドロキシブタ−１−イル、４−ヒドロキシブタ−１−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、１−ヒドロキシブタ−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−３−イルまたは２−ヒドロキシメチルプロパ−２−イル、特には２−ヒドロキシエチルがある。
【００２０】
アルコキシ置換アルキルの場合、前記アルキル基は、特には１個のアルコキシ置換基を有する。これらの基は、炭素原子数に応じて、Ｃｎ〜Ｃｍアルコキシ−Ｃｎ〜Ｃｍアルキルとも称され、例えばメトキシメチル、エタ−キシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチル−エトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチル−エトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチル−エトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチルまたは４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、好ましくはメトキシメチル、エタ−キシメチル、２−メトキシエチル、２−エタ−キシエチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピルまたは３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピルがある。
【００２１】
シクロアルキルは特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである。ビシクロアルキルは、ビシクロ［２．１．０］フェニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルなどの４〜１０個のＣ原子を有する二環式炭化水素基である。トリシクロアルキルは、例えばアダマンチルなどの６〜１０個の炭素原子を有するトリシクロ脂肪族基である。
【００２２】
「アルキレン」という用語は基本的には、好ましくは３〜１０個、特には３〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を含むものであり、プロパ−１，２−イレン、プロパ−１，３−イレン、ブタ−１，２−イレン、ブタ−１，３−イレン、ブタ−１，４−イレン、２−メチルプロパ−１，３−イレン、ペンタ−１，２−イレン、ペンタ−１，３−イレン、ペンタ−１，４−イレン、ペンタ−１，５−イレン、ペンタ−２，３−イレン、ペンタ−２，４−イレン、１−メチルブタ−１，４−イレン、２−メチルブタ−１，４−イレン、ヘキサ−１，３−イレン、ヘキサ−２，４−イレン、ヘキサ−１，４−イレン、ヘキサ−１，５−イレン、ヘキサ−１，６−イレンなどがある。Ｃ０−アルキレンは単結合であり、Ｃ１−アルキレンはメチレンであり、Ｃ２−アルキレンは１，１−エチレンまたは１，２−エチレンである。
【００２３】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するモノ不飽和の直鎖または分岐炭化水素基であり、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イルまたはメタリルである。
【００２４】
Ｃ２〜Ｃ６−ハロアルケニルは、全てまたは一部（例えば、１、２、３、４もしくは５個）の水素原子がハロゲン原子、特には塩素またはフッ素によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基である。
【００２５】
Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは、三重結合を有する２、３、４、５または６個のＣ原子を有する炭化水素基であり、例えばプロパルギル（２−プロピン−１−イル）、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イルなどがある。
【００２６】
５員または６員ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリル（ヘタリールまたはヘテロアリール）および完全飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル基の両方を含む。ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子、例えば１、２もしくは３個の窒素原子、１もしくは２個の酸素原子、または１個の酸素原子および１もしくは２個の窒素原子、または１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を有する。
【００２７】
ヘテロシクリルは、未置換であるか、または通常はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有することができる。
【００２８】
飽和ヘテロシクリルの例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキソラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−および１，４−ジオキサニル、１，３−オキソチオラニル、オキサゾリジニルなどがある。
【００２９】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する「５員または６員芳香族ヘテロシクリル基」の例は特には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルである。これらは、１、２または３個の上記置換基を窒素原子上および炭素原子上に有していても良い。その置換基の一つがヒドロキシである場合、その基はカルボニル基との互変異型であることもできる。
【００３０】
基Ａにおいては、２つの結合部位が、好ましくは１，４位、１，５位または１，６位にある。従って、化合物Ｉにおいては、２−ピリドン残基が好ましくは４、５または６個の原子の鎖によってピペラジン残基から分離されている。鎖Ａにおける１個もしくは２個の炭素原子が、酸素、硫黄またはカルボニル基によって置き換わっていても良い。１個もしくは２個の炭素原子が酸素または硫黄によって置き換わっている場合、これらのヘテロ原子は好ましくは、基Ａの末端にはなく、特には互いに隣接していない。Ａは二重結合もしくは三重結合および／または１個もしくは２個のメチル基を有することもでき、好ましくは飽和である。基Ａの例には、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２などがある。
【００３１】
本発明の化合物のドーパミンＤ３受容体リガンドとしての使用を考慮すると、可変要素Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は好ましくは、互いに独立に下記で示した意味を有する。
【００３２】
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンによって置換されていても良い。）またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員ヘテロシクリル（互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）、ならびに互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良いフェニルである。
【００３３】
Ｒ１は特には、置換されていても良いフェニル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンによって置換されていても良い。）から、特に好ましくはフェニル、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルから、特別にはフェニル、ＯＨ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００３４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８およびＣ１〜Ｃ４−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシもしくはハロゲンによって置換されていても良い。）であり、特には水素である。
【００３５】
これらのうちで好ましい化合物Ｉは、基Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも一つが水素と異なるものである。特に、化合物Ｉは、ピリドン環の３、４または６位に水素とは異なる置換基Ｒ１を有する。
【００３６】
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特には３〜６個のＣ原子を有する分岐アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特に好ましくは３〜６個のＣ原子を有する３級アルキル、具体的にはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３７】
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル塩素およびメチルから選択される１または２個の置換基を有していても良い。）およびＣ１〜Ｃ２−フルオロアルキルである。第１の特に好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキル、具体的にはトリフルオロメチルまたはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ３〜Ｃ４−アルキルである。Ｒ４は非常に好ましくは、ｎ−プロピルまたはトリフルオロメチルである。別の特に好ましい実施形態では、Ｒ４は、塩素およびメチルから選択される１または２個の置換基を有するＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり、特にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは１−メチルシクロプロピルである。
【００３８】
Ａは、置換基としての１もしくは２個のメチル基および／または二重結合を有していても良い４員炭化水素鎖であり、特にはブタン−１，４−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｓ）−２−メチルブタン−１，４−ジイル、２−メチルブタ−２−エン−１，４−ジイル、３−メチルブタ−２−エン−１，４−ジイルおよび３−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｒ）−３−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｓ）−３−メチルブタン−１，４−ジイル、特に好ましくはブタン−１，４−ジイルである。
【００３９】
さらに、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は好ましくは、下記に示した意味を有する。
【００４０】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはフェニルである。ＯＲ５は、特に好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、具体的にはメトキシまたはエタ−キシ、トリフルオロメトキシまたはフェノキシである。
【００４１】
Ｒ６は、水素またはアルキルである、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジルまたは基Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。置換基ＣＯＮＲ６Ｒ７において、好ましくはＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、好ましくはＲ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯＲ１１である。ＣＯＮＲ６Ｒ７は特に好ましくは、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。置換基ＮＲ６Ｒ７において好ましくは、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯＲ１１である。ＮＲ６Ｒ７は、特に好ましくはＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ベンジルまたはＮＨＣＯＣＨ３である。置換基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７において、好ましくはＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、好ましくはＲ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯＲ１１である。ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７は、特に好ましくはスルファモイルである。上記の基において、Ｒ６およびＲ７は、それら結合している窒素原子とともに、飽和５員もしくは６員、好ましくは飽和の窒素ヘテロシクリルを形成していても良く、それはＮ、ＳまたはＯなどのさらに別のヘテロ原子を有していても良く、１、２、３もしくは４個のアルキル基によって置換されていても良い。そのようなヘテロシクリルの例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニルおよび４−メチルピペリジニルがある。
【００４２】
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルである。置換基ＳＲ８において、好ましくはＲ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルである。置換基ＳＯＲ８において、好ましくはＲ８はフェニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。置換基ＳＯ２Ｒ８において、好ましくはＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。ＳＯ２Ｒ８は特に好ましくはメチルスルホニルである。
【００４３】
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。ＣＯＯＲ９は特に好ましくは、メトキシカルボニル、エタ−キシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブタ−キシカルボニルまたはｔ−ブタ−キシカルボニルなどのＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
【００４４】
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである。ＣＯＲ１０は特に好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンゾイルである。
【００４５】
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである。ＣＯＲ１１は特に好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンゾイルである。
【００４６】
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００４７】
特に好ましい化合物は、下記に示した式Ｉａのものである。
【００４８】
【化３】
【００４９】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前述の意味を有し、特には好ましいと言及されているものであり；Ｒ１は好ましくは、ピリジノン環の３位、４位もしくは５位に配置されている。本発明に従って好ましい化合物Ｉの例としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が下記表１の一つの行に各場合で言及されている意味を有する一般式Ｉａの化合物である。
【００５０】
【表１】
【００５１】
特に好ましい化合物はさらに、下記式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅのものである。
【００５２】
【化４】
【００５３】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前述の意味を有し、特には好ましいものと言及されているものであり；Ｒ１は好ましくは、ピリジノン環の３位、４位または５位に配置されている。本発明に従って好ましい化合物Ｉの例には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が表１の一つの行にそれぞれの場合で言及されている意味を有する一般式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物がある。式ＩｄおよびＩｅでメチル基を有する炭素原子は、Ｓ配置とＲ配置の両方を有していても良い。従って、式ＩｄおよびＩｅは、同一のＳまたはＲ配置を有する化合物と非ラセミ混合物およびラセミ体の両方を含むものである。
【００５４】
本発明の化合物Ｉは、文献から公知の方法と同様にして製造される。本発明の化合物を得る重要な経路を図式１に示してある。
【００５５】
【化５】
【００５６】
図式１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＡは上記の意味を有する。Ｌ１およびＬ２は、求核置換可能な脱離基である。好適な求核置換可能な脱離基の例には、ハロゲン（特には、塩素、臭素またはヨウ素）、アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート（メシレート、トシレートなど）がある。Ｌ１およびＬ２は好ましくは、互いに異なっており、反応性において異なっている。例えば、Ｌ１は臭素またはヨウ素であり、Ｌ２は塩素である。その反応に要求される反応条件は、求核置換には普通である反応条件に相当する。
【００５７】
一般式ＩＶの化合物は、文献から（例えば、ＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９９／０２５０３またはこれら刊行物に引用されている文献から）公知であるか、そこに記載の方法によって製造することができる。
【００５８】
式ＩＩのピリジノン化合物は、公知であるか、場合によっては市販されているか、または例えば、文献（J. Med. Chem. 16(5), 1973, pp. 524-528；J. Org. Chem., 67, 2002, pp. 4304-4308；Bioorg., Med. Chem. Lett, 12, 2002, pp. 3537-3541）に記載のピリジノン合成についての公知の方法によって製造することができる。
【００５９】
Ｒ１＝ＳＨである化合物Ｉでは、そのチオール基を、有機化学の標準的な方法によって他の基Ｒ１に変換することが可能である。図式２に、概観を提供している。
【００６０】
【化６】
【００６１】
これに関する方法は当業者には公知であり、アルキル化によるＳＨのＳＲ８への変換、ＳＲ８の相当するＳＯＲ８およびＳＯ２Ｒ６基への酸化、ＳＨの酸化的分解によるＯＨ取得と適宜にそれに続くアルキル化もしくはエステル化による基ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＯＣ（Ｏ）Ｒ１０の取得を含む。
【００６２】
化合物ＩおよびＲ１がＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＩＩの原料におけるハロゲン原子は、例えばスズキ反応、スティルカップリングまたはヘック反応の方法で、例えばＰｄ元素またはＰｄ化合物の存在下に、遷移金属触媒反応で、Ｃ−結合有機基Ｒ１によって置き換えることができる。特には、スズキ条件下に、相当するハロゲン化合物ＩまたはＩＩ（Ｒ１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）をホウ酸塩Ｍ［アリール４Ｂ］（Ｍは、アルカリ金属のカチオン、例えばＮａ＋であり、アリールは置換されていても良いフェニルである。）と反応させることで、Ｒ１が置換されていても良いフェニル環である化合物ＩおよびピリドンＩＩを製造することが可能である（Tetrahedron 1997, 53, 1437-50参照）。ハロピリドンＩもしくはＩＩとホウ酸塩との間のこのスズキ交差カップリングの変法は通常、塩化パラジウム（ＩＩ）などのホスフィンを含まないＰｄ触媒存在下に、そして塩基存在下に、水系溶媒中で行う。好適な塩基の例には、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物がある。ハロピリドンＩＩおよび前記ホウ酸塩は文献から公知である。
【００６３】
別段の断りがない限り、上記反応は、溶媒中にて、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で行う。使用可能な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；またはメタノール、エタノールまたはブタノールなどのアルコール類がある。
【００６４】
その反応に必要な活性化のエネルギーは、マイクロ波によって反応混合物に導入することができる（マイクロ波を用いる反応については、Tetrahedron 2001, 57, pp. 9199 et seq., pp. 9225 et seq.,および全般的には″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy （編者）, Wiley-VCH 2002を参照する。）。
【００６５】
所望に応じて、反応中に放出されたプロトンを中和するために塩基を存在させることができる。好適な塩基には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などがあり、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエタ−キシドなどのアルコラート類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ブチルリチウムもしくはアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの有機窒素塩基などもある。後者は同時に、溶媒としても働き得る。
【００６６】
粗生成物は、例えば濾過、蒸留による溶媒除去または反応混合物からの抽出などの従来の方法で単離される。得られる化合物は、例えば溶媒からの再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加塩への変換によって従来のように精製することができる。
【００６７】
その酸付加塩は、適宜に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどの低分子量アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン、または酢酸エチルなどのエステル中の溶液で、適切な酸と遊離塩基を混合することで従来のように製造される。
【００６８】
式Ｉの本発明の化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−および／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエタ−受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬を含む従来の神経遮断薬より副作用が少ない高選択性ドーパミンＤ３受容体リガンドである。
【００６９】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常１００ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、非常に多くの場合５０ｎＭ未満、特には１０ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでのＫｉ値で反映されている。Ｄ３受容体への結合アフィニティは例えば、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換によって求めることができる。
【００７０】
本発明に従って特に重要なものは、選択性Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）が好ましくは少なくとも１０、非常に多くの場合少なくとも３０、特に有利には少なくとも５０である化合物である。Ｄ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験は、例えば［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を介して行うことができる。
【００７１】
その化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する状態の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）が臨床状態における改善または疾患の治癒を生じる障害または状態の治療において有効である。そのような状態の例は、中枢神経系の障害または状態である。
【００７２】
中枢神経系の障害または状態とは、脊髄または特には脳に影響を与える障害を意味する。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る異常を指す。本発明の治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、適宜に原因的に関連していることでパターンにまとめられる複数の異常、すなわち症候群である可能性もある。
【００７３】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害などがある。それらは特には、急性外因性型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱症、躁病および躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、混濁および分裂および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意力欠如障害、記憶および認識の障害、例えば学習および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態；譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば食欲不振または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの器質性障害、症候性障害を含む。
【００７４】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【００７５】
耽溺障害には、医薬または薬物などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および例えば強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートまたはカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【００７６】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましい式Ｉの本発明の化合物は、それ自体は向精神効果を持たないものである。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットでの試験で認めることもできる。
【００７７】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【００７８】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に加えられたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【００７９】
本発明の化合物によって治療可能な状態は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、適宜に、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わる。
【００８０】
本発明の化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。それには例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、行動上の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、記憶および関連の障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、仮面様顔貌、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【００８１】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは発作の予防も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【００８２】
本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の障害の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明の化合物は、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害の治療にも用いられる（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００８３】
記載化合物の本発明での使用は、治療の範囲内の方法を含む。それは、治療を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトまたは農業用動物もしくは家畜に関するものであり、通常は製薬および獣医学分野の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【００８４】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の有効成分もしくは有効成分含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重または非経口投与で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量の投与を受けるようにする。
【００８５】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトまたは農業用動物もしくは家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明のリガンドと適宜に別の有効成分とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【００８６】
好適な医薬製剤の例には、経口粉剤、散布剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、パステル剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射および注入用製剤、点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明の化合物を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【００８７】
この組成物は、本発明の化合物を通常は賦形剤と混合またはそれで希釈することで製造される。賦形剤は、有効成分用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【００８８】
好適な賦形剤は、関連する医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；錠剤コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；マスク香味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；浸透促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の賦形剤を含むことができる。これに関する配合は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebietep, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【００８９】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００９０】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトに関する相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）、多重線（ｍ）として示される。
【００９１】
Ｉ．製造例
【実施例１】
【００９２】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１．１：１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（１．５０ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）混合物を室温で１５分間攪拌し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３．５４ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをそれに加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、室温で１２時間攪拌した。水を反応混合物に加え、水系混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相の脱水および濾過による乾燥剤除去を行った後に、有機相を減圧下に濃縮した。得られた残留物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９８：２）によって、１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．０ｇを得た。
【００９３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１３（１Ｈ、ｄ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．０２（１Ｈ、ｄ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．５６（２Ｈ、ｔ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、１．９０（２Ｈ、５重線）、１．８３（２Ｈ、５重線）。
【００９４】
１．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１．１からの１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．３６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）およびトリエチルアミン（１．５１ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液を、１００℃で５時間攪拌した。水を反応混合物に加え、水系混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回、５％クエン酸水溶液で３回抽出した。次に、水相をアルカリ性とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾過によって除去した後に濃縮した。得られた油状残留物（１．９９ｇ）を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９６．５：３．５）によって精製して、標題化合物１．２９ｇを得た。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１５（１Ｈ、ｄ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｄ）、３．９２（２Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．５０（４Ｈ、ｔ）、２．４１（２Ｈ、ｔ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、１．８０（２Ｈ、５重線）、１．５７（２Ｈ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２】
【００９６】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２．１：１−（４−クロロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１．１と同様にして、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジノール（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．９５ｇを得た。
【００９７】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１。
【００９８】
２．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１．２と同様にして、実施例２．１からの１−（４−クロロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を反応させることで、標題化合物０．３９ｇを得た。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｔ）、３．７３（４Ｈ、広いｓ）、２．５１（４Ｈ、ｔ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．８３（２Ｈ、５重線）、１．６０（２Ｈ、５重線）、１．３２（９Ｈ、ｓ）。
【実施例３】
【０１００】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウムクロライド
実施例１．２と同様にして、実施例１．１からの１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．６２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．７４ｇを得た。
【０１０１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．５、２１３．８。
【実施例４】
【０１０２】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウムクロライド
実施例１．２と同様にして、実施例１．１からの１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２５ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−イソプロピルピリミジン（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造し）と反応させることで、標題化合物０．３８ｇを得た。
【０１０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．２、２１３．８。
【実施例５】
【０１０４】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５．１：１−（４−クロロブチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
水素化ナトリウム（２０ｍｍｏｌ、０．７４ｇ、６０％品、オイル除去したもの）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液を１０℃としたものに、１０分間かけて３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０ｍｍｏｌ、２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、１−ブロモ−４−クロロブタン（２０ｍｍｏｌ、３．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を９５℃で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残った油状物をジエチルエーテルに懸濁させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。硫酸ナトリウムでの有機相の脱水を行い、次に乾燥剤を濾過にって除去し、濃縮した。得られた残留物は、Ｏ−アルキル化化合物およびＮ−アルキル化化合物の混合物を含んでいた。残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：０％から２％）によって、標題化合物１．７５ｇを得た。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｄ）、６．１２（１Ｈ、ｔ）、４．０２（２Ｈ、ｔ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｔ）、３．４４（１Ｈ、ｔ）、２．０２〜１．７２（４Ｈ、ｍ）。
【０１０６】
５．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．１からの１−（４−クロロブチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．９３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．９３ｍｍｏｌ、０．２４ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）、臭化ナトリウム（４．６４ｍｍｏｌ、０．４８ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（９．０９ｍｍｏｌ、１．１７ｇ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。得られた懸濁液を吸引濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル／水に取った。水系混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ５．５に調節し、水系混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。有機相を脱水し、乾燥剤を濾過によって除去し、有機相を減圧下に濃縮した。残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（０％から２％）によって、標題化合物０．２４ｇを得た。
【０１０７】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４２．４、２２１．６。
【実施例６】
【０１０８】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例５．１からの１−（４−クロロブチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．９３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．９３ｍｍｏｌ、０．２７ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．２５ｇを得た。
【０１０９】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６８．２；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２７（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、６．１５（１１Ｈ、ｔ）、４．６６（２Ｈ、広いｓ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．５７〜３．３６（４Ｈ、ｍ）、３．１７〜２．９５（４Ｈ、ｍ）、１．６４（４Ｈ、対称なｍ）、１．２９（９Ｈ、ｓ）。
【実施例７】
【０１１０】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
７．１：１−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１７．９６ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．９８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００．０５；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、６．１０（１Ｈ、ｔ）、３．９９（２Ｈ、ｔ）、３．５８（２Ｈ、ｔ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．０５〜１．７５（４Ｈ、ｍ）。
【０１１１】
７．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例７．１からの１−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．００ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（１．００ｍｍｏｌ、０．２６ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）反応させることで、標題化合物０．１９ｇを得た。
【０１１２】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．４、２１３．８。
【実施例８】
【０１１３】
塩酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
８．１：４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、４−クロロピリジン−２−オール（１．５４ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物０．２０ｇを得た。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、６．２０（１Ｈ、ｄ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、３．５８（２Ｈ、ｔ）、１．９０（２Ｈ、５重線）、１．８１（２Ｈ、５重線）。
【０１１５】
８．２：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン塩酸塩
実施例５．２と同様にして、実施例８．１からの４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．４５ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．４３ｍｍｏｌ、０．１１ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．１６ｇを得た。
【０１１６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．２、４４６．３、２２４．６、２２３．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、６．１８（１Ｈ、ｄ）、６．１２（１Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．６０（４Ｈ、広いｓ）、２．６０〜２．３３（８Ｈ、２．５３（２Ｈ、ｔ）、２．４０（２Ｈ、ｔ）を含むｍ）、１．８３〜１．４９（６Ｈ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）、０．９７（３Ｈ、ｔ）。
【実施例９】
【０１１７】
塩酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
実施例５．２と同様にして、実施例８．１からの４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．４５ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．４３ｍｍｏｌ、０．１１ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．１２ｇを得た。
【０１１８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７４．２、４７２．２、２３７．４、２３６．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．１９（１Ｈ、ｄ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．４７（２Ｈ、ｔ）、２．３９（２Ｈ、ｔ）、１．７７（２Ｈ、５重線）、１．６５（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１０】
【０１１９】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１０．１：１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１８．００ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．３０ｇを得た。
【０１２０】
１０．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例１０．１からの１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．４８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（２．４８ｍｍｏｌ、０．６５ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．４０ｇを得た。
【０１２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２８．４、２１４．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（１Ｈ、広いｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、６．１２（１Ｈ、ｓ）、５．９５（１Ｈ、ｄ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．６２（４Ｈ、広いｓ）、２．６３〜２．３６（８Ｈ、ｍ）、１．８１（２Ｈ、５重線）、１．６６（４Ｈ＋Ｈ２Ｏ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）、０．９６（３Ｈ、ｔ）。
【実施例１１】
【０１２２】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例７．１からの１−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈピリジン−２−オン（１．５０ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５３ｍｍｏｌ、０．４４ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．３４ｇを得た。
【０１２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５２．２、２２６．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｔ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．５７〜２．３５（６Ｈ、２．３６（２Ｈ、ｔ）を含むｍ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）、１．６２（２Ｈ、５重線）、１．４３（２Ｈ、５重線）、１．２５（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１２】
【０１２４】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例１０．１からの１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２４ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．２４ｍｍｏｌ、０．３６ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．３０ｇを得た。
【０１２５】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５４．２、２２７．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０４（１Ｈ、広いｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、５．９５（１Ｈ、ｄ）、５．８６（１Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｔ）、３．７１（４Ｈ、広いｓ）、２．５２（４Ｈ、広いｓ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．８２（２Ｈ、５重線）、１．７７〜１．５１（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、ｍ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１３】
【０１２６】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１３．１：１−（４−クロロブチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６．１３ｍｍｏｌ、１．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．１０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｎ−アルキル）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、６．２４（１Ｈ、ｔ）、４．０３（２Ｈ、ｔ）、３．６０（２Ｈ、ｔ）、１．９５（２Ｈ、ｑ）、１．８２（２Ｈ、ｑ）。
【０１２７】
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｏ−アルキル）：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２７６．１、２５６．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１。
【０１２８】
１３．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例１３．１からの１−（４−クロロブチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１７ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．１７ｇを得た。
【０１２９】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２、２５３．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）、６．２２（１Ｈ、ｔ）、４．０１（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．５１（４Ｈ、広いｓ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．８４（２Ｈ、５重線）、１．７２〜１．４６（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、広いｓ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１４】
【０１３０】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例１３．１からの１−（４−クロロブチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１６ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．１５ｇを得た。
【０１３１】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８０．２、２４０．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｔ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．５７（４Ｈ、広いｓ）、２．５６〜２．２７（６Ｈ、２．３３（２Ｈ、ｔ）を含むｍ）、１．７４〜１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、５重線）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【実施例１５】
【０１３２】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
１５．１：１−（４−クロロブチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１からの製造方法と同様にして、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３．０７ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物を収量０．４５ｇで得た。
【０１３３】
１５．２：フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
実施例５．２からの製造方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６３ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．６０ｍｍｏｌ、０．１６ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量０．２４ｇで得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８０．２５，２４０．６５；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（１Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．５６（４Ｈ、ｓ）、２．５８〜２．２３（８Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、０．８９（３Ｈ、ｔ）。
【実施例１６】
【０１３４】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
実施例１．２での製造方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６３ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチルピリミジン（０．６０ｍｍｏｌ、０．１７ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量０．１２ｇで得た。
【０１３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５２８．２、５０７．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．１、２５３．６。
【実施例１７】
【０１３６】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
１７．１：５−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、５−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５．４４ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．６３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２１．９、２２０．９、２１９．９。
【０１３７】
１７．２：フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
実施例１．２からの方法と同様にして、５−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．９１ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．８２ｍｍｏｌ、０．２１ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、０．３５ｇ収量で得た。
【０１３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４６．３、２４４．４、２２３．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、６．４６〜６．３５（２Ｈ、ｍ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．５８（４Ｈ、広いｓ）、２．４５（６Ｈ、広いｓ）、１．６３（４Ｈ、６重線）、１．４３（２Ｈ、５重線）、１．２４（９Ｈ、ｓ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【実施例１８】
【０１３９】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
実施例１．２からの方法と同様にして、５−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．９１ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチルピリミジン（０．８２ｍｍｏｌ、０．２４ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）を反応させることで、標題化合物を収量０．２３ｇで得た。
【０１４０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７４．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７２．１、２３７．４、２３６．６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．４４（４Ｈ、対称なｍ）、２．３４（２Ｈ、ｔ）、１．６５（２Ｈ、５重線）、１．４４（２Ｈ、５重線）、１．２８（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１９】
【０１４１】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１９．１：１−（４−クロロブチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．４１ｍｍｏｌ、７１．０ｍｇ、文献（Tetrahedron 1997, 53, pp.14437-50）に従って４−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンから製造）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物３４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２０２．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００．１。
【０１４２】
１９．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．２からの方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１３ｍｍｏｌ、３４．０ｍｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イルトリフルオロメチルピリミジン（０．１３ｍｍｏｌ、３７．５ｍｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量１２ｍｇで得た。
【０１４３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５３６．２、５１５．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４．２、２５７．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５３〜７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、広いｓ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．４１（４Ｈ、広いｓ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、１．６８（２Ｈ、５重線）、１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２０】
【０１４４】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
２０．１：１−（４−クロロブチル）−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１８．３３ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物０．４０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２０２．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００．１。
【０１４５】
２０．２：フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチル］−ピペラジン
実施例１．２からの方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．７５ｍｍｏｌ、０．１５ｍｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．６７ｍｍｏｌ、０．１８ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量０．１８ｇで得た。
【０１４６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．４、２１３．６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２４（１Ｈ、対称なｍ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、ｄ）、６．０６（１Ｈ、ｄ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．５９（４Ｈ、広いｓ）、２．４７（８Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、１．６６〜１．４９（６Ｈ、ｍ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【実施例２１】
【０１４７】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
実施例１．２からの方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．７５ｍｍｏｌ、０．１５ｍｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチルピリミジン（０．６８ｍｍｏｌ、０．１９ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量０．２４ｇで得た。
【０１４８】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５２．２、２２６．６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２３（１Ｈ、対称なｍ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、ｄ）、６．０８（１１Ｈ、ｄ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．７２（４Ｈ、広いｓ）、２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．４１〜２．３４（５Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、５重線）、１．５２（２Ｈ、５重線）、１．２８（９Ｈ、ｓ）。
【０１４９】
ＩＩ．医薬投与製剤の例
錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０１５０】
実施例２の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なシリカ）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％強度のペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０１５１】
糖衣錠
実施例２の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖衣組成物７０ｍｇ。
【０１５２】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖衣組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、腸溶コーティングを施す。
【０１５３】
ＩＩＩ．生物学的検討−受容体結合試験
被験物質を、メタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０１５４】
ＩＩＩ．１．ドーパミンＤ３受容体
混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものである。３連の混合物について行った。
【０１５５】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０１５６】
ＩＩＩ．２．ドーパミンＤ２Ｌ受容体
混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。３連の混合物について行った。
【０１５７】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０１５８】
ＩＩＩ．３．測定および評価
２５℃で６０分間インキュベーション後、混合物を減圧下に、細胞ハーベスターを用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード）、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００Ａ）。装置自体のプログラムの助けを得て、標準クエンチシリーズによって、ｃｐ値をｄｐｍに変換した。
【０１５９】
阻害プロットの評価を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰解析によって行った。
【０１６０】
これらのアッセイで、本発明の化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５０ｎＭおよび特には＞１０ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０１６１】
結合アッセイの結果を下記表２に示した。
【０１６２】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの新規なピリジン−２−オン化合物に関するものである。これらの化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する障害の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。これらの受容体を介して作用を行う物質が多くある。その一つがドーパミンである。ドーパミンおよびそれの神経伝達物質としての生理機能についての所見で確認されているものが、発表されている。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱症またはパーキンソン病などの中枢神経系の障害が生じる。これらおよび他の障害は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
ドーパミン受容体は現在、２つのファミリーに分けられており、最初のものはＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群であり、次のものはＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群である。Ｄ１およびＤ２受容体は広範囲に存在するが、対照的にＤ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってそれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないはずであると仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体アフィニティを有するピリジノン化合物が、ＷＯ９６／０２２４６に開示されている。これら化合物は、Ｄ３受容体に対して良好なアフィニティを示す。従ってそれらは、中枢神経系の障害の治療に提案される。しかしながら、他の受容体との関係での選択性は満足できるものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って本発明は、選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づいたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、下記一般式Ｉのピリジン−２−オン化合物、化合物Ｉの互変異体、化合物Ｉの生理学的に許容される塩、および化合物Ｉの互変異体の生理学的に許容される塩によって達成される。
【０００８】
【化２】
【０００９】
式中、
Ａは、４〜６員炭化水素鎖であり、それは置換基として１または２個のメチル基を有していても良く、１個もしくは２個の炭素原子が酸素、カルボニル基または硫黄によって置き換わっていても良く、前記炭化水素鎖が二重結合または三重結合を有していても良く；
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、水素、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ−アルキル、
互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクリル、
互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良いフェニル、
ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニル（そのフェニルおよびヘテロシクリルは、互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３置換基を有していても良い。）から選択される置換基を有するＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニル（そしてそのフェニルおよびヘテロシクリルは、互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３置換基を有していても良い。）から選択される置換基を有するＣ２〜Ｃ６−アルケニルであり；
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルによって１回以上置換されていても良く、そして前記フェニルはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）、またはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０−ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−トリシクロアルキル（列記された最後の５個の基は、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって１回以上置換されていても良い。）、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニルであり；前記フェニルおよびヘテロシクリルは互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル［ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）によって置換されていても良い。］またはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルもしくはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）であり、
Ｒ７は、ＣＯＲ１１基であることもでき；
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素と一緒に４、５または６員の飽和または不飽和ヘテロシクリルを形成していても良く；その環は、環員としてＯ、ＳおよびＮＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。）から選択されるさらに別のヘテロ原子を有していても良く、１、２、３または４個のアルキル基によって置換されていても良く；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル（互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の基によって置換されていても良い。）である。
【００１０】
従って本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの互変異体ならびに化合物Ｉの生理学的に耐容される塩およびＩの互変異体の生理学的に許容される塩に関するものである。
【００１１】
本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬による影響に応答する障害を治療するための医薬組成物を製造する上での一般式Ｉの化合物および互変異体の使用、ならびに化合物Ｉおよび互変異体の生理学的に許容される塩の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する障害には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱症、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１３】
本発明によれば、上記の適応症は、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物、Ｉの互変異体、化合物Ｉの生理学的に許容される塩またはＩの互変異体の塩を用いることによって治療される。式Ｉの化合物が１以上の不斉中心を有する場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１４】
特には互変異体の形態であることができる式Ｉの化合物は、基Ｒ１もしくはＲ２のうちの一方もしくは両方がＯＨまたはＮＨＲ６であり、Ｒ６が上記の意味を有するものである。
【００１５】
式Ｉの化合物および互変異体Ｉの生理学的に許容される塩、特には生理学的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理学的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能なさらに別の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung, volume 10, pages 224 et seq., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１６】
この記載および以下の記載でのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００１７】
Ｃｎ〜Ｃｍ−アルキル（アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルなどの基でも同様）は、ｎ〜ｍ個の炭素原子、例えば１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどがある。
【００１８】
前記アルキル基は、別の内容が示されていない限り、互いに独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよびフェニルから選択される１以上置換基を有することができる。ハロゲン置換基の場合、前記アルキル基は、特には１、２、３または４個のハロゲン原子を有することができ、それら原子は好ましくはαまたはω位の１以上のＣ原子上にあることができる。この種類の基は、以下においてハロアルキルとも称される。好ましいハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２−フルオロクロロアルキル、特にはＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
ヒドロキシ置換アルキルの場合、前記アルキル基は、特には１個のヒドロキシ基を有するものであり、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、３−ヒドロキシブタ−１−イル、４−ヒドロキシブタ−１−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、１−ヒドロキシブタ−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−３−イルまたは２−ヒドロキシメチルプロパ−２−イル、特には２−ヒドロキシエチルがある。
【００２０】
アルコキシ置換アルキルの場合、前記アルキル基は、特には１個のアルコキシ置換基を有する。これらの基は、炭素原子数に応じて、Ｃｎ〜Ｃｍアルコキシ−Ｃｎ〜Ｃｍアルキルとも称され、例えばメトキシメチル、エタ−キシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチル−エトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチル−エトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチル−エトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチルまたは４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、好ましくはメトキシメチル、エタ−キシメチル、２−メトキシエチル、２−エタ−キシエチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピルまたは３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピルがある。
【００２１】
シクロアルキルは特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである。ビシクロアルキルは、ビシクロ［２．１．０］フェニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルなどの４〜１０個のＣ原子を有する二環式炭化水素基である。トリシクロアルキルは、例えばアダマンチルなどの６〜１０個の炭素原子を有するトリシクロ脂肪族基である。
【００２２】
「アルキレン」という用語は基本的には、好ましくは３〜１０個、特には３〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を含むものであり、プロパ−１，２−イレン、プロパ−１，３−イレン、ブタ−１，２−イレン、ブタ−１，３−イレン、ブタ−１，４−イレン、２−メチルプロパ−１，３−イレン、ペンタ−１，２−イレン、ペンタ−１，３−イレン、ペンタ−１，４−イレン、ペンタ−１，５−イレン、ペンタ−２，３−イレン、ペンタ−２，４−イレン、１−メチルブタ−１，４−イレン、２−メチルブタ−１，４−イレン、ヘキサ−１，３−イレン、ヘキサ−２，４−イレン、ヘキサ−１，４−イレン、ヘキサ−１，５−イレン、ヘキサ−１，６−イレンなどがある。Ｃ０−アルキレンは単結合であり、Ｃ１−アルキレンはメチレンであり、Ｃ２−アルキレンは１，１−エチレンまたは１，２−エチレンである。
【００２３】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するモノ不飽和の直鎖または分岐炭化水素基であり、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イルまたはメタリルである。
【００２４】
Ｃ２〜Ｃ６−ハロアルケニルは、全てまたは一部（例えば、１、２、３、４もしくは５個）の水素原子がハロゲン原子、特には塩素またはフッ素によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基である。
【００２５】
Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは、三重結合を有する２、３、４、５または６個のＣ原子を有する炭化水素基であり、例えばプロパルギル（２−プロピン−１−イル）、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イルなどがある。
【００２６】
５員または６員ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリル（ヘタリールまたはヘテロアリール）および完全飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル基の両方を含む。ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子、例えば１、２もしくは３個の窒素原子、１もしくは２個の酸素原子、または１個の酸素原子および１もしくは２個の窒素原子、または１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を有する。
【００２７】
ヘテロシクリルは、未置換であるか、または通常はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有することができる。
【００２８】
飽和ヘテロシクリルの例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキソラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−および１，４−ジオキサニル、１，３−オキソチオラニル、オキサゾリジニルなどがある。
【００２９】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する「５員または６員芳香族ヘテロシクリル基」の例は特には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルである。これらは、１、２または３個の上記置換基を窒素原子上および炭素原子上に有していても良い。その置換基の一つがヒドロキシである場合、その基はカルボニル基との互変異型であることもできる。
【００３０】
基Ａにおいては、２つの結合部位が、好ましくは１，４位、１，５位または１，６位にある。従って、化合物Ｉにおいては、２−ピリドン残基が好ましくは４、５または６個の原子の鎖によってピペラジン残基から分離されている。鎖Ａにおける１個もしくは２個の炭素原子が、酸素、硫黄またはカルボニル基によって置き換わっていても良い。１個もしくは２個の炭素原子が酸素または硫黄によって置き換わっている場合、これらのヘテロ原子は好ましくは、基Ａの末端にはなく、特には互いに隣接していない。Ａは二重結合もしくは三重結合および／または１個もしくは２個のメチル基を有することもでき、好ましくは飽和である。基Ａの例には、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２などがある。
【００３１】
本発明の化合物のドーパミンＤ３受容体リガンドとしての使用を考慮すると、可変要素Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は好ましくは、互いに独立に下記で示した意味を有する。
【００３２】
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンによって置換されていても良い。）またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員ヘテロシクリル（互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）、ならびに互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良いフェニルである。
【００３３】
Ｒ１は特には、置換されていても良いフェニル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンによって置換されていても良い。）から、特に好ましくはフェニル、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルから、特別にはフェニル、ＯＨ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００３４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８およびＣ１〜Ｃ４−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシもしくはハロゲンによって置換されていても良い。）であり、特には水素である。
【００３５】
これらのうちで好ましい化合物Ｉは、基Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも一つが水素と異なるものである。特に、化合物Ｉは、ピリドン環の３、４または６位に水素とは異なる置換基Ｒ１を有する。
【００３６】
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特には３〜６個のＣ原子を有する分岐アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特に好ましくは３〜６個のＣ原子を有する３級アルキル、具体的にはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３７】
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル塩素およびメチルから選択される１または２個の置換基を有していても良い。）およびＣ１〜Ｃ２−フルオロアルキルである。第１の特に好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ２〜Ｃ６−アルキル、具体的にはトリフルオロメチルまたはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ３〜Ｃ４−アルキルである。Ｒ４は非常に好ましくは、ｎ−プロピルまたはトリフルオロメチルである。別の特に好ましい実施形態では、Ｒ４は、塩素およびメチルから選択される１または２個の置換基を有するＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり、特にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは１−メチルシクロプロピルである。
【００３８】
Ａは、置換基としての１もしくは２個のメチル基および／または二重結合を有していても良い４員炭化水素鎖であり、特にはブタン−１，４−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｓ）−２−メチルブタン−１，４−ジイル、２−メチルブタ−２−エン−１，４−ジイル、３−メチルブタ−２−エン−１，４−ジイルおよび３−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｒ）−３−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｓ）−３−メチルブタン−１，４−ジイル、特に好ましくはブタン−１，４−ジイルである。
【００３９】
さらに、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は好ましくは、下記に示した意味を有する。
【００４０】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはフェニルである。ＯＲ５は、特に好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、具体的にはメトキシまたはエタ−キシ、トリフルオロメトキシまたはフェノキシである。
【００４１】
Ｒ６は、水素またはアルキルである、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジルまたは基Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である。置換基ＣＯＮＲ６Ｒ７において、好ましくはＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、好ましくはＲ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯＲ１１である。ＣＯＮＲ６Ｒ７は特に好ましくは、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。置換基ＮＲ６Ｒ７において好ましくは、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯＲ１１である。ＮＲ６Ｒ７は、特に好ましくはＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ベンジルまたはＮＨＣＯＣＨ３である。置換基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７において、好ましくはＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、好ましくはＲ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯＲ１１である。ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７は、特に好ましくはスルファモイルである。上記の基において、Ｒ６およびＲ７は、それら結合している窒素原子とともに、飽和５員もしくは６員、好ましくは飽和の窒素ヘテロシクリルを形成していても良く、それはＮ、ＳまたはＯなどのさらに別のヘテロ原子を有していても良く、１、２、３もしくは４個のアルキル基によって置換されていても良い。そのようなヘテロシクリルの例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニルおよび４−メチルピペリジニルがある。
【００４２】
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルである。置換基ＳＲ８において、好ましくはＲ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルである。置換基ＳＯＲ８において、好ましくはＲ８はフェニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。置換基ＳＯ２Ｒ８において、好ましくはＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。ＳＯ２Ｒ８は特に好ましくはメチルスルホニルである。
【００４３】
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。ＣＯＯＲ９は特に好ましくは、メトキシカルボニル、エタ−キシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブタ−キシカルボニルまたはｔ−ブタ−キシカルボニルなどのＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
【００４４】
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである。ＣＯＲ１０は特に好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンゾイルである。
【００４５】
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである。ＣＯＲ１１は特に好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはベンゾイルである。
【００４６】
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００４７】
特に好ましい化合物は、下記に示した式Ｉａのものである。
【００４８】
【化３】
【００４９】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前述の意味を有し、特には好ましいと言及されているものであり；Ｒ１は好ましくは、ピリジノン環の３位、４位もしくは５位に配置されている。本発明に従って好ましい化合物Ｉの例としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が下記表１の一つの行に各場合で言及されている意味を有する一般式Ｉａの化合物である。
【００５０】
【表１】
【００５１】
特に好ましい化合物はさらに、下記式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅのものである。
【００５２】
【化４】
【００５３】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前述の意味を有し、特には好ましいものと言及されているものであり；Ｒ１は好ましくは、ピリジノン環の３位、４位または５位に配置されている。本発明に従って好ましい化合物Ｉの例には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が表１の一つの行にそれぞれの場合で言及されている意味を有する一般式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物がある。式ＩｄおよびＩｅでメチル基を有する炭素原子は、Ｓ配置とＲ配置の両方を有していても良い。従って、式ＩｄおよびＩｅは、同一のＳまたはＲ配置を有する化合物と非ラセミ混合物およびラセミ体の両方を含むものである。
【００５４】
本発明の化合物Ｉは、文献から公知の方法と同様にして製造される。本発明の化合物を得る重要な経路を図式１に示してある。
【００５５】
【化５】
【００５６】
図式１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＡは上記の意味を有する。Ｌ１およびＬ２は、求核置換可能な脱離基である。好適な求核置換可能な脱離基の例には、ハロゲン（特には、塩素、臭素またはヨウ素）、アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート（メシレート、トシレートなど）がある。Ｌ１およびＬ２は好ましくは、互いに異なっており、反応性において異なっている。例えば、Ｌ１は臭素またはヨウ素であり、Ｌ２は塩素である。その反応に要求される反応条件は、求核置換には普通である反応条件に相当する。
【００５７】
一般式ＩＶの化合物は、文献から（例えば、ＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９９／０２５０３またはこれら刊行物に引用されている文献から）公知であるか、そこに記載の方法によって製造することができる。
【００５８】
式ＩＩのピリジノン化合物は、公知であるか、場合によっては市販されているか、または例えば、文献（J. Med. Chem. 16(5), 1973, pp. 524-528；J. Org. Chem., 67, 2002, pp. 4304-4308；Bioorg., Med. Chem. Lett, 12, 2002, pp. 3537-3541）に記載のピリジノン合成についての公知の方法によって製造することができる。
【００５９】
Ｒ１＝ＳＨである化合物Ｉでは、そのチオール基を、有機化学の標準的な方法によって他の基Ｒ１に変換することが可能である。図式２に、概観を提供している。
【００６０】
【化６】
【００６１】
これに関する方法は当業者には公知であり、アルキル化によるＳＨのＳＲ８への変換、ＳＲ８の相当するＳＯＲ８およびＳＯ２Ｒ６基への酸化、ＳＨの酸化的分解によるＯＨ取得と適宜にそれに続くアルキル化もしくはエステル化による基ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＯＣ（Ｏ）Ｒ１０の取得を含む。
【００６２】
化合物ＩおよびＲ１がＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＩＩの原料におけるハロゲン原子は、例えばスズキ反応、スティルカップリングまたはヘック反応の方法で、例えばＰｄ元素またはＰｄ化合物の存在下に、遷移金属触媒反応で、Ｃ−結合有機基Ｒ１によって置き換えることができる。特には、スズキ条件下に、相当するハロゲン化合物ＩまたはＩＩ（Ｒ１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）をホウ酸塩Ｍ［アリール４Ｂ］（Ｍは、アルカリ金属のカチオン、例えばＮａ＋であり、アリールは置換されていても良いフェニルである。）と反応させることで、Ｒ１が置換されていても良いフェニル環である化合物ＩおよびピリドンＩＩを製造することが可能である（Tetrahedron 1997, 53, 1437-50参照）。ハロピリドンＩもしくはＩＩとホウ酸塩との間のこのスズキ交差カップリングの変法は通常、塩化パラジウム（ＩＩ）などのホスフィンを含まないＰｄ触媒存在下に、そして塩基存在下に、水系溶媒中で行う。好適な塩基の例には、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物がある。ハロピリドンＩＩおよび前記ホウ酸塩は文献から公知である。
【００６３】
別段の断りがない限り、上記反応は、溶媒中にて、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で行う。使用可能な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；またはメタノール、エタノールまたはブタノールなどのアルコール類がある。
【００６４】
その反応に必要な活性化のエネルギーは、マイクロ波によって反応混合物に導入することができる（マイクロ波を用いる反応については、Tetrahedron 2001, 57, pp. 9199 et seq., pp. 9225 et seq.,および全般的には″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy （編者）, Wiley-VCH 2002を参照する。）。
【００６５】
所望に応じて、反応中に放出されたプロトンを中和するために塩基を存在させることができる。好適な塩基には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などがあり、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエタ−キシドなどのアルコラート類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ブチルリチウムもしくはアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの有機窒素塩基などもある。後者は同時に、溶媒としても働き得る。
【００６６】
粗生成物は、例えば濾過、蒸留による溶媒除去または反応混合物からの抽出などの従来の方法で単離される。得られる化合物は、例えば溶媒からの再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加塩への変換によって従来のように精製することができる。
【００６７】
その酸付加塩は、適宜に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどの低分子量アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン、または酢酸エチルなどのエステル中の溶液で、適切な酸と遊離塩基を混合することで従来のように製造される。
【００６８】
式Ｉの本発明の化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−および／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエタ−受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬を含む従来の神経遮断薬より副作用が少ない高選択性ドーパミンＤ３受容体リガンドである。
【００６９】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常１００ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、非常に多くの場合５０ｎＭ未満、特には１０ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでのＫｉ値で反映されている。Ｄ３受容体への結合アフィニティは例えば、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換によって求めることができる。
【００７０】
本発明に従って特に重要なものは、選択性Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）が好ましくは少なくとも１０、非常に多くの場合少なくとも３０、特に有利には少なくとも５０である化合物である。Ｄ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験は、例えば［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を介して行うことができる。
【００７１】
その化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する状態の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）が臨床状態における改善または疾患の治癒を生じる障害または状態の治療において有効である。そのような状態の例は、中枢神経系の障害または状態である。
【００７２】
中枢神経系の障害または状態とは、脊髄または特には脳に影響を与える障害を意味する。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る異常を指す。本発明の治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、適宜に原因的に関連していることでパターンにまとめられる複数の異常、すなわち症候群である可能性もある。
【００７３】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害などがある。それらは特には、急性外因性型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱症、躁病および躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、混濁および分裂および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意力欠如障害、記憶および認識の障害、例えば学習および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態；譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば食欲不振または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの器質性障害、症候性障害を含む。
【００７４】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【００７５】
耽溺障害には、医薬または薬物などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および例えば強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートまたはカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【００７６】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましい式Ｉの本発明の化合物は、それ自体は向精神効果を持たないものである。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットでの試験で認めることもできる。
【００７７】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【００７８】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に加えられたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【００７９】
本発明の化合物によって治療可能な状態は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、適宜に、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わる。
【００８０】
本発明の化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。それには例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、行動上の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、記憶および関連の障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、仮面様顔貌、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【００８１】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは発作の予防も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【００８２】
本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の障害の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明の化合物は、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害の治療にも用いられる（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００８３】
記載化合物の本発明での使用は、治療の範囲内の方法を含む。それは、治療を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトまたは農業用動物もしくは家畜に関するものであり、通常は製薬および獣医学分野の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【００８４】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の有効成分もしくは有効成分含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重または非経口投与で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量の投与を受けるようにする。
【００８５】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトまたは農業用動物もしくは家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明のリガンドと適宜に別の有効成分とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【００８６】
好適な医薬製剤の例には、経口粉剤、散布剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、パステル剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射および注入用製剤、点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明の化合物を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【００８７】
この組成物は、本発明の化合物を通常は賦形剤と混合またはそれで希釈することで製造される。賦形剤は、有効成分用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【００８８】
好適な賦形剤は、関連する医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；錠剤コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；マスク香味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；浸透促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の賦形剤を含むことができる。これに関する配合は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebietep, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【００８９】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００９０】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトに関する相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）、多重線（ｍ）として示される。
【００９１】
Ｉ．製造例
【実施例１】
【００９２】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１．１：１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（１．５０ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）混合物を室温で１５分間攪拌し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３．５４ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをそれに加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、室温で１２時間攪拌した。水を反応混合物に加え、水系混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相の脱水および濾過による乾燥剤除去を行った後に、有機相を減圧下に濃縮した。得られた残留物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９８：２）によって、１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．０ｇを得た。
【００９３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１３（１Ｈ、ｄ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．０２（１Ｈ、ｄ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．５６（２Ｈ、ｔ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、１．９０（２Ｈ、５重線）、１．８３（２Ｈ、５重線）。
【００９４】
１．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１．１からの１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．３６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）およびトリエチルアミン（１．５１ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液を、１００℃で５時間攪拌した。水を反応混合物に加え、水系混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回、５％クエン酸水溶液で３回抽出した。次に、水相をアルカリ性とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾過によって除去した後に濃縮した。得られた油状残留物（１．９９ｇ）を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９６．５：３．５）によって精製して、標題化合物１．２９ｇを得た。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１５（１Ｈ、ｄ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｄ）、３．９２（２Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．５０（４Ｈ、ｔ）、２．４１（２Ｈ、ｔ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、１．８０（２Ｈ、５重線）、１．５７（２Ｈ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２】
【００９６】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２．１：１−（４−クロロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１．１と同様にして、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジノール（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．９５ｇを得た。
【００９７】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１。
【００９８】
２．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１．２と同様にして、実施例２．１からの１−（４−クロロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を反応させることで、標題化合物０．３９ｇを得た。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｔ）、３．７３（４Ｈ、広いｓ）、２．５１（４Ｈ、ｔ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．８３（２Ｈ、５重線）、１．６０（２Ｈ、５重線）、１．３２（９Ｈ、ｓ）。
【実施例３】
【０１００】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウムクロライド
実施例１．２と同様にして、実施例１．１からの１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．６２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．７４ｇを得た。
【０１０１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．５、２１３．８。
【実施例４】
【０１０２】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウムクロライド
実施例１．２と同様にして、実施例１．１からの１−（４−クロロブチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２５ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−イソプロピルピリミジン（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造し）と反応させることで、標題化合物０．３８ｇを得た。
【０１０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．２、２１３．８。
【実施例５】
【０１０４】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５．１：１−（４−クロロブチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
水素化ナトリウム（２０ｍｍｏｌ、０．７４ｇ、６０％品、オイル除去したもの）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液を１０℃としたものに、１０分間かけて３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０ｍｍｏｌ、２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、１−ブロモ−４−クロロブタン（２０ｍｍｏｌ、３．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を９５℃で攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残った油状物をジエチルエーテルに懸濁させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。硫酸ナトリウムでの有機相の脱水を行い、次に乾燥剤を濾過にって除去し、濃縮した。得られた残留物は、Ｏ−アルキル化化合物およびＮ−アルキル化化合物の混合物を含んでいた。残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：０％から２％）によって、標題化合物１．７５ｇを得た。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｄ）、６．１２（１Ｈ、ｔ）、４．０２（２Ｈ、ｔ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｔ）、３．４４（１Ｈ、ｔ）、２．０２〜１．７２（４Ｈ、ｍ）。
【０１０６】
５．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．１からの１−（４−クロロブチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．９３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．９３ｍｍｏｌ、０．２４ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）、臭化ナトリウム（４．６４ｍｍｏｌ、０．４８ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（９．０９ｍｍｏｌ、１．１７ｇ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。得られた懸濁液を吸引濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル／水に取った。水系混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ５．５に調節し、水系混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。有機相を脱水し、乾燥剤を濾過によって除去し、有機相を減圧下に濃縮した。残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（０％から２％）によって、標題化合物０．２４ｇを得た。
【０１０７】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４２．４、２２１．６。
【実施例６】
【０１０８】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例５．１からの１−（４−クロロブチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．９３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．９３ｍｍｏｌ、０．２７ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．２５ｇを得た。
【０１０９】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６８．２；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２７（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、６．１５（１１Ｈ、ｔ）、４．６６（２Ｈ、広いｓ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．５７〜３．３６（４Ｈ、ｍ）、３．１７〜２．９５（４Ｈ、ｍ）、１．６４（４Ｈ、対称なｍ）、１．２９（９Ｈ、ｓ）。
【実施例７】
【０１１０】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
７．１：１−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１７．９６ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．９８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００．０５；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、６．１０（１Ｈ、ｔ）、３．９９（２Ｈ、ｔ）、３．５８（２Ｈ、ｔ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．０５〜１．７５（４Ｈ、ｍ）。
【０１１１】
７．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例７．１からの１−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．００ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（１．００ｍｍｏｌ、０．２６ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）反応させることで、標題化合物０．１９ｇを得た。
【０１１２】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．４、２１３．８。
【実施例８】
【０１１３】
塩酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
８．１：４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、４−クロロピリジン−２−オール（１．５４ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物０．２０ｇを得た。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、６．２０（１Ｈ、ｄ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、３．５８（２Ｈ、ｔ）、１．９０（２Ｈ、５重線）、１．８１（２Ｈ、５重線）。
【０１１５】
８．２：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン塩酸塩
実施例５．２と同様にして、実施例８．１からの４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．４５ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．４３ｍｍｏｌ、０．１１ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．１６ｇを得た。
【０１１６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．２、４４６．３、２２４．６、２２３．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、６．１８（１Ｈ、ｄ）、６．１２（１Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．６０（４Ｈ、広いｓ）、２．６０〜２．３３（８Ｈ、２．５３（２Ｈ、ｔ）、２．４０（２Ｈ、ｔ）を含むｍ）、１．８３〜１．４９（６Ｈ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）、０．９７（３Ｈ、ｔ）。
【実施例９】
【０１１７】
塩酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
実施例５．２と同様にして、実施例８．１からの４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．４５ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．４３ｍｍｏｌ、０．１１ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．１２ｇを得た。
【０１１８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７４．２、４７２．２、２３７．４、２３６．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２０（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．１９（１Ｈ、ｄ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．４７（２Ｈ、ｔ）、２．３９（２Ｈ、ｔ）、１．７７（２Ｈ、５重線）、１．６５（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１０】
【０１１９】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１０．１：１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１８．００ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．３０ｇを得た。
【０１２０】
１０．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例１０．１からの１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．４８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（２．４８ｍｍｏｌ、０．６５ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．４０ｇを得た。
【０１２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２８．４、２１４．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（１Ｈ、広いｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、６．１２（１Ｈ、ｓ）、５．９５（１Ｈ、ｄ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．６２（４Ｈ、広いｓ）、２．６３〜２．３６（８Ｈ、ｍ）、１．８１（２Ｈ、５重線）、１．６６（４Ｈ＋Ｈ２Ｏ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）、０．９６（３Ｈ、ｔ）。
【実施例１１】
【０１２２】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例７．１からの１−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈピリジン−２−オン（１．５０ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５３ｍｍｏｌ、０．４４ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．３４ｇを得た。
【０１２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５２．２、２２６．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｔ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．５７〜２．３５（６Ｈ、２．３６（２Ｈ、ｔ）を含むｍ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）、１．６２（２Ｈ、５重線）、１．４３（２Ｈ、５重線）、１．２５（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１２】
【０１２４】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例１０．１からの１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２４ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．２４ｍｍｏｌ、０．３６ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．３０ｇを得た。
【０１２５】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５４．２、２２７．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０４（１Ｈ、広いｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、５．９５（１Ｈ、ｄ）、５．８６（１Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｔ）、３．７１（４Ｈ、広いｓ）、２．５２（４Ｈ、広いｓ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．８２（２Ｈ、５重線）、１．７７〜１．５１（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、ｍ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１３】
【０１２６】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１３．１：１−（４−クロロブチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６．１３ｍｍｏｌ、１．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．１０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｎ−アルキル）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、６．２４（１Ｈ、ｔ）、４．０３（２Ｈ、ｔ）、３．６０（２Ｈ、ｔ）、１．９５（２Ｈ、ｑ）、１．８２（２Ｈ、ｑ）。
【０１２７】
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｏ−アルキル）：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２７６．１、２５６．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１。
【０１２８】
１３．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例１３．１からの１−（４−クロロブチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１７ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．１７ｇを得た。
【０１２９】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２、２５３．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）、６．２２（１Ｈ、ｔ）、４．０１（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．５１（４Ｈ、広いｓ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．８４（２Ｈ、５重線）、１．７２〜１．４６（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、広いｓ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１４】
【０１３０】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例５．２と同様にして、実施例１３．１からの１−（４−クロロブチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１６ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）と反応させることで、標題化合物０．１５ｇを得た。
【０１３１】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８０．２、２４０．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｔ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．５７（４Ｈ、広いｓ）、２．５６〜２．２７（６Ｈ、２．３３（２Ｈ、ｔ）を含むｍ）、１．７４〜１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、５重線）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【実施例１５】
【０１３２】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
１５．１：１−（４−クロロブチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１からの製造方法と同様にして、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３．０７ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物を収量０．４５ｇで得た。
【０１３３】
１５．２：フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
実施例５．２からの製造方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６３ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．６０ｍｍｏｌ、０．１６ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量０．２４ｇで得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８０．２５，２４０．６５；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（１Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．５６（４Ｈ、ｓ）、２．５８〜２．２３（８Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．３８（６Ｈ、ｍ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、０．８９（３Ｈ、ｔ）。
【実施例１６】
【０１３４】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
実施例１．２での製造方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６３ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチルピリミジン（０．６０ｍｍｏｌ、０．１７ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量０．１２ｇで得た。
【０１３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５２８．２、５０７．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．１、２５３．６。
【実施例１７】
【０１３６】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
１７．１：５−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、５−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５．４４ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物１．６３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２１．９、２２０．９、２１９．９。
【０１３７】
１７．２：フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
実施例１．２からの方法と同様にして、５−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．９１ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．８２ｍｍｏｌ、０．２１ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、０．３５ｇ収量で得た。
【０１３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４６．３、２４４．４、２２３．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、６．４６〜６．３５（２Ｈ、ｍ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．５８（４Ｈ、広いｓ）、２．４５（６Ｈ、広いｓ）、１．６３（４Ｈ、６重線）、１．４３（２Ｈ、５重線）、１．２４（９Ｈ、ｓ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【実施例１８】
【０１３９】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
実施例１．２からの方法と同様にして、５−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．９１ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチルピリミジン（０．８２ｍｍｏｌ、０．２４ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）を反応させることで、標題化合物を収量０．２３ｇで得た。
【０１４０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７４．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７２．１、２３７．４、２３６．６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．４４（４Ｈ、対称なｍ）、２．３４（２Ｈ、ｔ）、１．６５（２Ｈ、５重線）、１．４４（２Ｈ、５重線）、１．２８（９Ｈ、ｓ）。
【実施例１９】
【０１４１】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１９．１：１−（４−クロロブチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．４１ｍｍｏｌ、７１．０ｍｇ、文献（Tetrahedron 1997, 53, pp.14437-50）に従って４−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンから製造）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物３４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２０２．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００．１。
【０１４２】
１９．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．２からの方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１３ｍｍｏｌ、３４．０ｍｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イルトリフルオロメチルピリミジン（０．１３ｍｍｏｌ、３７．５ｍｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量１２ｍｇで得た。
【０１４３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５３６．２、５１５．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４．２、２５７．６；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５３〜７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、広いｓ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．４１（４Ｈ、広いｓ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、１．６８（２Ｈ、５重線）、１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２０】
【０１４４】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］−ピペラジン
２０．１：１−（４−クロロブチル）−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１．１と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１８．３３ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで、標題化合物０．４０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２０２．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２００．１。
【０１４５】
２０．２：フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチル］−ピペラジン
実施例１．２からの方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．７５ｍｍｏｌ、０．１５ｍｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．６７ｍｍｏｌ、０．１８ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量０．１８ｇで得た。
【０１４６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２６．４、２１３．６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２４（１Ｈ、対称なｍ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、ｄ）、６．０６（１Ｈ、ｄ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．５９（４Ｈ、広いｓ）、２．４７（８Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、１．６６〜１．４９（６Ｈ、ｍ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【実施例２１】
【０１４７】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ブチル］ピペラジン
実施例１．２からの方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．７５ｍｍｏｌ、０．１５ｍｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチルピリミジン（０．６８ｍｍｏｌ、０．１９ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）と反応させることで、標題化合物を収量０．２４ｇで得た。
【０１４８】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５２．２、２２６．６；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２３（１Ｈ、対称なｍ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、ｄ）、６．０８（１１Ｈ、ｄ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．７２（４Ｈ、広いｓ）、２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．４１〜２．３４（５Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、５重線）、１．５２（２Ｈ、５重線）、１．２８（９Ｈ、ｓ）。
【０１４９】
ＩＩ．医薬投与製剤の例
錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０１５０】
実施例２の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なシリカ）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％強度のペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０１５１】
糖衣錠
実施例２の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖衣組成物７０ｍｇ。
【０１５２】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖衣組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、腸溶コーティングを施す。
【０１５３】
ＩＩＩ．生物学的検討−受容体結合試験
被験物質を、メタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０１５４】
ＩＩＩ．１．ドーパミンＤ３受容体
混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものである。３連の混合物について行った。
【０１５５】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０１５６】
ＩＩＩ．２．ドーパミンＤ２Ｌ受容体
混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。３連の混合物について行った。
【０１５７】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０１５８】
ＩＩＩ．３．測定および評価
２５℃で６０分間インキュベーション後、混合物を減圧下に、細胞ハーベスターを用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード）、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００Ａ）。装置自体のプログラムの助けを得て、標準クエンチシリーズによって、ｃｐ値をｄｐｍに変換した。
【０１５９】
阻害プロットの評価を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰解析によって行った。
【０１６０】
これらのアッセイで、本発明の化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５０ｎＭおよび特には＞１０ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０１６１】
結合アッセイの結果を下記表２に示した。
【０１６２】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉのピリジン−２−オン化合物、
【化１】
［式中、
Ａは、４から６員炭化水素鎖（置換基として１または２個のメチル基を有していても良く、内１個もしくは２個の炭素原子が酸素、カルボニル基または硫黄によって置き換わっていても良い。）であり、前記炭化水素鎖が二重結合または三重結合を有していても良く；
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、水素、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ−アルキル、
互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４から６員ヘテロシクリル、
互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良いフェニル、
ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニル（ここでフェニルおよびヘテロシクリルは、互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）から選択される置換基を有するＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニル（ここでフェニルおよびヘテロシクリルは、同様に互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）から選択される置換基を有するＣ２〜Ｃ６−アルケニルであり；
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルによって１回以上置換されていても良く、前記フェニルは同様にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）、またはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０−ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−トリシクロアルキル（列記された最後の５個の基は、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって１回以上置換されていても良い。）、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニルであり、ここで前記フェニルおよびヘテロシクリルは互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル［ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）によって置換されていても良い。］、またはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルもしくはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）であり、ここで
Ｒ７は、ＣＯＲ１１基であることもでき；
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素と一緒に４、５または６員の飽和または不飽和ヘテロシクリル、（環員としてＯ、ＳおよびＮＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。）から選択されるさらに別のヘテロ原子を有していても良く、および１、２、３または４個のアルキル基によって置換されていても良い。）を形成していても良く；および
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル（互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の基によって置換されていても良い。）である。］
および化合物Ｉの互変異体、化合物Ｉの生理学的に許容される塩、および化合物Ｉの互変異体の生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（塩素およびメチルから選択される１個もしくは２個の置換基を有していても良い）およびＣ１〜Ｃ２−フルオロアルキルから選択される請求項１に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、３、４もしくは５個のＣ原子を有する分岐アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである請求項２に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項４】
Ｒ４がトリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ４−アルキルである請求項２または３に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項５】
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは１−メチルシクロプロピルである請求項２または３に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項６】
基Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外である請求項１から５のいずれか１項に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンによって置換されていても良い。）またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員ヘテロシクリル（互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）ならびに互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良いフェニルから選択される請求項６に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニル、ＯＨ、塩素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される請求項７に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素である請求項１から８のいずれか１項に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項１０】
Ａがブタン−１，４−ジイルである請求項１から９のいずれか１項に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項１１】
生理学的に許容される担体および／または賦形剤と組み合わせても良い、少なくとも１種類の請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物および／または該化合物の塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる影響に応答する障害の治療用の医薬組成物を製造する上での、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物および該化合物の薬理上許容される塩の使用。
【請求項１３】
中枢神経系障害の治療用の医薬組成物を製造する上での、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物および該化合物の薬理上許容される塩の使用。
【請求項１４】
統合失調症および／または抑鬱症を治療するための請求項１３に記載の使用。
【請求項１】
下記式Ｉのピリジン−２−オン化合物、
【化１】
［式中、
Ａは、４から６員炭化水素鎖（置換基として１または２個のメチル基を有していても良く、内１個もしくは２個の炭素原子が酸素、カルボニル基または硫黄によって置き換わっていても良い。）であり、前記炭化水素鎖が二重結合または三重結合を有していても良く；
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、水素、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ−アルキル、
互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４から６員ヘテロシクリル、
互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良いフェニル、
ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニル（ここでフェニルおよびヘテロシクリルは、互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）から選択される置換基を有するＣ１〜Ｃ６−アルキル、
ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ９、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＲ１０、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニル（ここでフェニルおよびヘテロシクリルは、同様に互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）から選択される置換基を有するＣ２〜Ｃ６−アルケニルであり；
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルによって１回以上置換されていても良く、前記フェニルは同様にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）、またはＣ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０−ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−トリシクロアルキル（列記された最後の５個の基は、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって１回以上置換されていても良い。）、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニルであり、ここで前記フェニルおよびヘテロシクリルは互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル［ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）によって置換されていても良い。］、またはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルもしくはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良い。）であり、ここで
Ｒ７は、ＣＯＲ１１基であることもでき；
Ｒ６とＲ７が、それらが結合している窒素と一緒に４、５または６員の飽和または不飽和ヘテロシクリル、（環員としてＯ、ＳおよびＮＲ１２（Ｒ１２は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。）から選択されるさらに別のヘテロ原子を有していても良く、および１、２、３または４個のアルキル基によって置換されていても良い。）を形成していても良く；および
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル（互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２または３個の基によって置換されていても良い。）である。］
および化合物Ｉの互変異体、化合物Ｉの生理学的に許容される塩、および化合物Ｉの互変異体の生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（塩素およびメチルから選択される１個もしくは２個の置換基を有していても良い）およびＣ１〜Ｃ２−フルオロアルキルから選択される請求項１に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、３、４もしくは５個のＣ原子を有する分岐アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである請求項２に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項４】
Ｒ４がトリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ４−アルキルである請求項２または３に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項５】
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは１−メチルシクロプロピルである請求項２または３に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項６】
基Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも一方が水素以外である請求項１から５のいずれか１項に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンによって置換されていても良い。）またはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員ヘテロシクリル（互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）ならびに互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良いフェニルから選択される請求項６に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニル、ＯＨ、塩素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される請求項７に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素である請求項１から８のいずれか１項に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項１０】
Ａがブタン−１，４−ジイルである請求項１から９のいずれか１項に記載のピリジン−２−オン化合物。
【請求項１１】
生理学的に許容される担体および／または賦形剤と組み合わせても良い、少なくとも１種類の請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物および／または該化合物の塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる影響に応答する障害の治療用の医薬組成物を製造する上での、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物および該化合物の薬理上許容される塩の使用。
【請求項１３】
中枢神経系障害の治療用の医薬組成物を製造する上での、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物および該化合物の薬理上許容される塩の使用。
【請求項１４】
統合失調症および／または抑鬱症を治療するための請求項１３に記載の使用。
【公表番号】特表２００８−５０１６６３（Ｐ２００８−５０１６６３Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３８７１（Ｐ２００７−５１３８７１）
【出願日】平成１７年６月３日（２００５．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６００１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１８５７１
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月３日（２００５．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６００１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１８５７１
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】
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