ピリミジン誘導体及び医薬
【課題】 優れたｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害活性を有する新規なピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を提供することにある。
【解決手段】 特定の構造を有する（５−ピリミジニル）ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩、及びそれらを有効成分とする医薬組成物で構成される。 本発明化合物は、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤として有用である。
【解決手段】 特定の構造を有する（５−ピリミジニル）ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩、及びそれらを有効成分とする医薬組成物で構成される。 本発明化合物は、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩、及び、それを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼは、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）や血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）などと同じタイプＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼであり、その特異的リガンドとしてＳＣＦ（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ）が同定されている（例えば、非特許文献１参照。）。また、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼは、造血幹細胞、造血前駆細胞、マスト細胞、メラノサイト、生殖細胞、カハール介在細胞などに高発現しており、これらの分化、増殖、生存に重要な役割を果たしている（例えば、非特許文献２〜４参照。）。
【０００３】
ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼが高発現しているマスト細胞は、多能性造血幹細胞に由来し（例えば、非特許文献５〜６参照。）、未分化のまま骨髄から血流中に入り、局所組織に移行した後、増殖・分化することにより成熟マスト細胞となる（例えば、非特許文献７〜８参照。）。ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼは、この増殖・分化に必須の因子である（例えば、非特許文献９参照。）。
【０００４】
またマスト細胞は、脱顆粒によるヒスタミンやトリプターゼの放出、脂質代謝によるロイコトリエン、ＰＧＤ２の産生遊離により、即時性アレルギー反応を惹起する。加えて、マスト細胞は、Ｔｈ２型サイトカインやＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１等のケモカインを産生することにより（例えば、非特許文献１０〜１１参照。）、遅発相のアレルギー反応を惹起し、炎症の慢性化あるいは線維化病変の形成につながる（例えば、非特許文献１２〜１４参照。）。
【０００５】
従って、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼを阻害することにより、マスト細胞の関与する疾患、例えば、喘息、鼻炎、副鼻腔炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、血管性浮腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎（例えば、特許文献１〜２参照。）、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎等の関節炎（例えば、特許文献３〜５参照。）、間質性膀胱炎（例えば、特許文献６参照。）、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患（例えば、特許文献４参照。）に代表される各種炎症性の疾患の予防又は治療に有用である。
【０００６】
一方、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼは、肺小細胞癌（例えば、非特許文献１５〜１７参照。）。骨髄性白血病（例えば、非特許文献１８参照。）、神経細胞腫（例えば、非特許文献１９及び特許文献７参照。）、乳癌（例えば、非特許文献２０参照。）、結腸癌（例えば、非特許文献２１〜２２参照。）、子宮頚部癌（例えば、非特許文献２３参照。）、卵巣癌（例えば、非特許文献２３参照。）においても高発現しており、これらの癌の予防又は治療にも有用である。
【０００７】
また、ｃ−ｋｉｔ陽性の消化管間質腫瘍（Ｇａｓｔｒｏ−Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔｕｍｏｒ：ＧＩＳＴ）は、カハール介在細胞を由来とする間葉系の腫瘍であり、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼの機能獲得性（チロシンキナーゼ活性亢進）突然変異が見られる。従って、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤は、該疾患の予防又は治療にも有用である。
【０００８】
マストサイトーシスは、皮膚や全身諸臓器にマスト細胞の異常増殖が見られる状態である。その一部でｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼの活性化変異が恒常的なマスト細胞の増殖を誘導している。ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼがマストサイトーシスの病態形成に重要な役割を果たしていることから（例えば、特許文献８参照。）、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤は、該疾患の予防又は治療にも有用である。
【０００９】
グリベック（登録商標）（例えば、特許文献９参照。）は、下記構造の医薬を有効成分として含有するｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤であり、慢性骨髄性白血病等の治療剤として上市されている。
【００１０】
【化３】
上記医薬は、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害作用の他、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害作用も有しており、ｃ−ｋｉｔ陽性消化管間質腫瘍の治療にも用いられている。上述の通り、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤は、ｃ−ｋｉｔ陽性消化管間質腫瘍だけでなく、種々の疾患に対しても有効な治療薬となり得ることから、より強力なｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害作用を有する医薬の創製が切望されている。
【特許文献１】国際公開第０３／００２１０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０８０９２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／００２１０８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／００２１０９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０６３８４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０２４３８６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０６６０５９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／００２１１４号パンフレット
【特許文献９】特開平６−８７８３４号公報
【特許文献１０】国際公開第２００４／００２９６３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０００，６７，１３５−１４８
【非特許文献２】Ｂｌｏｏｄ，１９９２，７９，３３８−３４６
【非特許文献３】Ｂｌｏｏｄ，１９９２，７９，３６５−３７１
【非特許文献４】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９１，１７４，６３−７１
【非特許文献５】Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９４，２３３３−２３４２
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，５，９３７−９４３
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ，１９７９，２８１，１５４−１５５
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ，１９８１，２９１，１５９−１６０
【非特許文献９】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８９，７，５９−７６
【非特許文献１０】Ｒｏｍ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９６，３４（３−４），１５９−７２
【非特許文献１１】Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００１ Ａｐｒ，７９（２），１４９−５３．
【非特許文献１２】Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９ Ｏｃｔ，１０４，１３２−７
【非特許文献１３】Ａｌｌｅｒｇｙ，１９９７，５２（３６ Ｓｕｐｐｌ），７−１３
【非特許文献１４】Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，６２，８４−１０７
【非特許文献１５】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９１，６，２２９１−２２９６
【非特許文献１６】Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６，３３１９−３３２６
【非特許文献１７】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，３５２１−３５２８
【非特許文献１８】Ｂｌｏｏｄ，１９９２，８０，１１９９−１２０６
【非特許文献１９】Ｂｌｏｏｄ，１９９４，８４，３４６５−３４７２
【非特許文献２０】Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，１９９５，６，７６９−７７９
【非特許文献２１】Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌ．，１９９３，１４，２９５−３０２
【非特許文献２２】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００２，６２，４８７９
【非特許文献２３】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９４，５４，３０４９−３０５３
【非特許文献２４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，１１３３−１１３５
【非特許文献２５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１４４−１１５７
【非特許文献２６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１８，１０７７−１０８８
【非特許文献２７】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，５３９４−５３９７
【非特許文献２８】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２７，１３６８−１３７３
【非特許文献２９】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，２２３５−２２３９
【非特許文献３０】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２０００，３７，１４５７−１４６２
【非特許文献３１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９５９， ２４， １２６１−１２６７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、主として、医薬として有用な新規なピリミジン誘導体、具体的には、優れたｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害活性を有する新規なピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、種々の化合物について鋭意検討したところ、新規な下記ピリミジン誘導体が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明として、次の一般式［１］で表されるピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩（以下、本発明化合物という）を挙げることができる。
【００１４】
【化４】
Ａｒは、次の一般式［２］又は［３］のいずれかの基を表す。
【００１５】
【化５】
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル又はアルケニルを表す。
【００１６】
Ｒ２は、アルキル又はヒドロキシアルキルを表す。
【００１７】
また、本発明として、上記ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、詳しくは、上記ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤を挙げることができる。具体的な適応疾患としては、例えば、喘息、鼻炎、副鼻腔炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、血管性浮腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎等の関節炎、間質性膀胱炎、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患に代表される各種炎症性疾患、肺小細胞癌、骨髄性白血病、神経細胞腫、乳癌、結腸癌、子宮頚部癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、マストサイトーシスに代表される癌を挙げることができる。
【００１８】
本発明化合物の中で、特に好ましいものとしては、例えば、次の（１）〜（１５）の化合物を挙げることができる。
（１）４−（ｎ−プロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２）４−エチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３）４−イソプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（４）４−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（５）４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（６）４−（ｎ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（７）４−イソブチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（８）４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（９）４−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１０）４−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１１）４−ビニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１２）４−イソプロペニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１３）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
（１４）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド
（１５）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−イソプロピルチオフェン−２−カルボキサミド
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本発明において「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８個のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルを挙げることができる。この中で炭素数１〜６のアルキルが好ましく、炭素数１〜３のアルキルがより好ましい。
【００２０】
本発明において、「ヒドロキシアルキル」のアルキル部分としては、上記と同じアルキルを挙げることができる。
【００２１】
本発明において「シクロアルキル」としては、環状の炭素数３〜８個のシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。この中で炭素数３〜６のシクロアルキルが好ましく、炭素数３〜５のシクロアルキルがより好ましい。
【００２２】
本発明において「アルケニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜８個のアルケニル、例えば、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルを挙げることができる。この中で炭素数２〜７のアルケニルが好ましく、炭素数２〜６のアルケニルがより好ましい。
【００２３】
本発明において「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明化合物は、公知の化合物又は容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。
製法１
【００２５】
【化６】
〔式中、Ａｒは、前記と同義である。〕
本反応は、化合物［４］と化合物［５］との縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。一般式［１］で表される本発明化合物は、化合物［５］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物［４］で表されるアミンを反応させることにより製造することができる。化合物［５］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。カルボン酸［５］を用いる場合は、縮合剤（例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、よう化 ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）が使用でき、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの有機塩基）の存在又は非存在下に、−２０〜１００℃の範囲で反応を行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。この際、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等）を加えることもできる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。化合物［５］及び縮合剤の使用量は、化合物［４］に対して１〜３倍モル量が好ましい。化合物［５］の反応性誘導体として、例えば酸ハライドを用いる場合は、ピリジン、４−メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、−２０〜１００℃の範囲で反応を行うことができる。また、添加物として、例えば４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。反応時間は、使用する酸ハライドの種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。
【００２６】
原料化合物である化合物［４］は、例えば特許文献９に記載の方法と同様の方法により製造することができる。
製法２
【００２７】
【化７】
〔式中、Ａｒは前記と同義である。Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ３を表し、Ｒ３はアルキルを表す。〕
一般式［１］で表される本発明化合物は、化合物［６］と化合物［７］を反応させることによって製造することができる。本反応は、無溶媒または適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、２０〜２００℃の範囲で行われる。使用しうる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチレングリコール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間の範囲が適当である。
【００２８】
また一般式［１］で表される本発明化合物は、化合物［６］と化合物［７］からパラジウム触媒を用いた方法（例えば、非特許文献２４〜２５参照。）を用い、製造することもできる。
【００２９】
原料化合物である化合物［６］は、例えば、２，４−ジアミノトルエンと化合物［５］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を，前記製法１の方法に準じて縮合することにより製造することができる。
【００３０】
原料化合物である化合物［７］は、例えば、２，４−ジクロロピリミジンを用いて、後記製法４の方法により製造することができる。
製法３
【００３１】
【化８】
〔式中、Ａｒは前記と同義である。〕
一般式［１］で表される本発明化合物は、化合物［８］又は該化合物の酸付加塩と、化合物［９］を反応させることにより製造することができる。本反応は適当な溶媒中、２０〜２００℃の範囲で行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類を挙げることができる。化合物［９］の使用量は、化合物［８］に対して１〜２倍モル量、好適には、１〜１．２倍モル量の範囲であり、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常３０分〜３０時間の範囲が適当である。化合物［８］の酸付加塩を用いる場合は、適当な塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を添加し、反応を行うことができる。
【００３２】
原料化合物である化合物［８］は、化合物［６］を文献記載の方法（例えば、非特許文献２６参照。）によりシアナミドと反応させることにより、遊離または酸付加塩の形態で製造することができる。
【００３３】
原料化合物である化合物［９］は、例えば、特許文献９に記載の方法に準じて製造することができる。
製法４
【００３４】
【化９】
〔式中、Ａｒは前記と同義である。Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、アルキル又はヒドロキシを表し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はアルキルを表し、Ｘ２はハロゲンを表す。〕
本反応は化合物［１０］と、有機ホウ素化合物［１１］又は有機スズ化合物［１２］を用いたクロスカップリング反応であり、公知の方法によって一般式［１］で表される本発明化合物を製造することができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃の範囲で行う。一般的にパラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムなどが使用され、反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミン類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。化合物［１１］を用いる場合、塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、りん酸三カリウム）の添加が必須である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜４８時間の範囲が適当である。また有機ホウ素化合物［１１］は、臭素体から非特許文献２７に記載の方法によって、有機スズ化合物［１２］は非特許文献２８に記載の方法によって製造するとことができる。
【００３５】
原料化合物である化合物［１０］は、例えば、化合物［６］と４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジンと反応させた後、オキシ塩化りんで処理（例えば、非特許文献２９参照。）するか、又は、化合物［６］と２，４−ジクロロピリミジンを用いて文献（例えば、非特許文献３０参照。）記載の方法によっても製造することができる。
【００３６】
本発明化合物は、遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
【００３７】
例えば、塩酸塩は、フリー体を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
【００３８】
本発明化合物は、後記の試験例に示すように、特許文献９に具体的に開示されている化合物に比して、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害活性が非常に高いことから、本発明化合物は、医薬として非常に有用である。
【００３９】
本発明化合物を医薬として投与する場合、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば ０．１〜９９．５％、好ましくは ０．５〜９０％を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。
【００４０】
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
【００４１】
ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり、０．１〜１０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは １〜５００ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。
【００４２】
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００４３】
以下に参考例、実施例及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
参考例１ ４−シクロプロピル安息香酸
水酸化ナトリウム２．１７ｇの水溶液１５ｍｌを氷水冷下攪拌し、臭素３．５０ｇをゆっくり滴下した。氷水冷下で１５分攪拌後、４’−シクロプロピルアセトフェノン（例えば、非特許文献３１参照。）１．００ｇの１，４−ジオキサン溶液（１２ｍｌ）を滴下した。滴下終了後室温で１８時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム７４０ｍｇを添加した後、氷水冷下で濃塩酸を滴下し酸性とした。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて２回水洗後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で２回逆抽出した。逆抽出した水層を合わせ、１０％塩酸で中和後、析出晶を濾取し、目的化合物２０１ｍｇを白色結晶として得た。
融点１６１℃
参考例２ ４−イソプロペニル安息香酸
工程１ ４−イソプロペニル安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下、臭化メチルトリフェニルホスホニウム２．１５ｇの無水テトラヒドロフラン（４３ｍｌ）懸濁液を氷水冷下で攪拌し、ｔ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ペンタン溶液）４．３ｍｌを滴下した。滴下終了後、室温で２５分攪拌した後、再び氷水冷下で攪拌しながら、４−アセチル安息香酸エチル９６１ｍｇの無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で３０分攪拌した後、反応液に水を加え水層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物１４９ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ）， ２．１７（３Ｈ，ｄｄ）， ４．３８（２Ｈ，ｑ）， ５．１９（１Ｈ，ｑｎ）， ５．４６（１Ｈ，ｄｄ）， ７．４８−７．５５（２Ｈ，ｍ）， ７．９７−８．０３（２Ｈ，ｍ）
工程２ ４−イソプロペニル安息香酸
工程１で得られた４−イソプロペニル安息香酸エチル１４１ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．１ｍｌを添加後、１時間加熱還流した。放冷し、メタノールを減圧留去後、水を加えジエチルエーテルで１回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え酸性（ｐＨ４）とした後、析出晶を濾取し、水で２回洗浄して、目的化合物９７ｍｇを白色結晶として得た。
融点１６４〜１６６℃
参考例３ ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
工程１ ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、チオフェン−２−カルボン酸１．００ｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液）８．５８ｍｌを２０分かけて滴下し、滴下後１５分冷却攪拌した。無水アセトン５７３μｌを添加後、ドライアイス−アセトン浴を外し、１．５時間攪拌した。反応液に氷水を加え、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。水層に２Ｎ塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗化合物１．３３ｇを得た。
工程２ ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
工程１で得られた５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸２．５６ｇを無水テトラヒドロフラン−メタノール（６２ｍｌ−１６ｍｌ）に溶解し、氷水冷下で攪拌した。トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ ヘキサン溶液）８．６ｍｌを添加し、氷水冷下で２０分攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶をｎ‐ヘキサンで洗浄して目的化合物１．１２ｇを微褐色結晶として得た。
融点６４．５℃
工程３ ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
工程２で得られた５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル１５０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．１３ｍｌを添加して、３０分加熱還流した。メタノールを減圧留去後、残渣に水を加え、１Ｎ塩酸１．１３ｍｌを加えて中和した。水を減圧留去後、残留物にメタノールを加えて水を共沸除去する操作を３回繰り返した。残渣に無水メタノールを加えて攪拌し、不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去する操作を２回繰り返して、目的化合物１６３ｍｇを白色結晶として得た。
融点１３８〜１３９℃
参考例４ ５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸
工程１ ５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、四ヨウ化二りん３４２ｍｇを無水ベンゼン２０ｍｌに加熱溶解させた後、５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（参考例３（工程２））２００ｍｇの無水ベンゼン１０ｍｌ溶液を添加し、６時間加熱還流した。反応液を放冷した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え攪拌後、水層を分離し、水層はジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１０６ｍｇを橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ）， ３．１９（１Ｈ，ｑｎ）， ３．８６（３Ｈ，ｓ）， ６．８２（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６４（１Ｈ，ｄ）
工程２ ５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸
工程１で得られた５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸メチル１３２ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０７ｍｌを添加して、１時間加熱還流した。メタノールを減圧留去後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで１回洗浄した。１Ｎ塩酸１．５ｍｌを加えて酸性（ｐＨ５）とした後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して、目的化合物１１９ｍｇを微黄色結晶として得た。
融点７７〜７８℃
実施例１ ４−（ｎ−プロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（例えば、特許文献１０参照。）１００ｍｇおよび４−（ｎ−プロピル）安息香酸６５ｍｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２５μｌ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）１９１ｍｇを順次添加後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、氷水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ込んだ後水層を分離し、水層は酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶はエタノールで熱時スラリー洗浄後、濾取し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物１０３ｍｇを得た。
黄色結晶 融点２１０〜２１２℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ・０．２ＥｔＯＨ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．７６ Ｈ： ５．９０ Ｎ：１９．２２
実測値（％） Ｃ：６９．８３ Ｈ： ６．０７ Ｎ：１８．８５
実施例２ ４−エチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−エチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶はエタノールで熱時スラリー洗浄後、次いで酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点２４２〜２４４℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ・０．１ＥｔＯＨ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．４２ Ｈ： ５．５４ Ｎ：２０．０７
実測値（％） Ｃ：６９．５３ Ｈ： ５．６０ Ｎ：１９．７７
実施例３ ４−イソプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−イソプロピル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点１４９℃以上（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ）， ２．１４（３Ｈ，ｓ）， ２．２３（３Ｈ，ｓ）， ２．３８（８Ｈ，ｂｒ）， ２．７５（２Ｈ，ｑ）， ３．５０（２Ｈ，ｓ）， ７．２１（１Ｈ，ｄ）， ７．３８（１Ｈ，ｄ）， ７．４８（１Ｈ，ｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ）， ７．６１（１Ｈ，ｄ）， ７．７５（１Ｈ，ｓ）， ８．１２（１Ｈ，ｓ）， ８．５７（１Ｈ，ｄ）， ９．０９（１Ｈ，ｓ）， ９．３０（１Ｈ，ｓ）， ９．４６（２Ｈ，ｓ）， １０．１５（１Ｈ，ｓ）
実施例４ ４−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−トルイル酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
黄色結晶 融点２１８℃以上（分解）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ・０．１Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．３７ Ｈ： ５．１１ Ｎ：２１．２０
実測値（％） Ｃ：６９．３５ Ｈ： ５．１７ Ｎ：２１．１８
実施例５ ４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−シクロプロピル安息香酸（参考例１）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶をアセトニトリルに加熱溶解後、熱時濾過で不溶物を濾去し、濾液を冷却して析出した結晶を濾取した。
淡黄色結晶 融点２３５〜２３８℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：７０．３２ Ｈ： ５．３１ Ｎ：１９．６８
実測値（％） Ｃ：７０．４９ Ｈ： ５．３６ Ｎ：１９．３９
実施例６ ４−（ｎ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（ｎ−ブチル）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。
黄色結晶 融点１５４〜１５６℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：７０．４９ Ｈ： ６．０３ Ｎ：１８．９７
実測値（％） Ｃ：７０．６４ Ｈ： ５．９７ Ｎ：１８．６４
実施例７ ４−イソブチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−イソブチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。
淡黄色結晶 融点１９６〜１９８℃
元素分析値 （Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：７０．６３ Ｈ： ６．０２ Ｎ：１９．０１
実測値（％） Ｃ：７０．６０ Ｈ： ６．１７ Ｎ：１８．８４
実施例８ ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（ｔ−ブチル）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、後処理は水層分離後、有機層に析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄した。
淡黄色結晶 融点１７８〜１８３℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ・０．３７ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．５３ Ｈ： ６．２３ Ｎ：１７．７０
実測値（％） Ｃ：６９．４２ Ｈ： ６．２６ Ｎ：１７．３８
実施例９ ４−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（ｎ−ペンチル）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで再結晶後、エタノールで再び再結晶した。
微黄色結晶 融点１５７〜１５９℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：７１．０９ Ｈ： ６．２８ Ｎ：１８．４２
実測値（％） Ｃ：７１．３４ Ｈ： ６．３２ Ｎ：１８．１３
実施例１０ ４−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−シクロヘキシル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点１８３〜１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．５８（６Ｈ，ｍ）， １．６４−１．８４（４Ｈ，ｍ）， ２．２２（３Ｈ，ｓ）， ２．５２−２．６５（１Ｈ，ｍ）， ７．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．３７（２Ｈ，ｄ）， ７．４７（１Ｈ，ｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ）， ７．８６（２Ｈ，ｄ）， ８．１３（１Ｈ，ｓ）， ８．５７（１Ｈ，ｄ）， ９．０８（１Ｈ，ｓ）， ９．３０（１Ｈ，ｓ）， ９．４６（２Ｈ，ｓ）， １０．１３（１Ｈ，ｓ）
実施例１１ ４−ビニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−ビニル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点２１８〜２１９℃
元素分析値 （Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ・０．２ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５・０．３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．０３ Ｈ： ５．１９ Ｎ：１９．４８
実測値（％） Ｃ：６９．０２ Ｈ： ５．１０ Ｎ：１９．３６
実施例１２ ４−イソプロペニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−イソプロペニル安息香酸（参考例２）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで熱時スラリー洗浄した。
淡黄色結晶 融点２２０〜２２３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ）， ２．２３（３Ｈ，ｓ）， ５．２２（１Ｈ，ｓ）， ５．５７（１Ｈ，ｓ）， ７．２２（１Ｈ，ｄ）， ７．４８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ）， ７．６５（２Ｈ，ｄ）， ７．９５（２Ｈ，ｄ）， ８．１４（１Ｈ，ｄ）， ８．５８（１Ｈ，ｄ）， ９．０９（１Ｈ，ｓ）， ９．３０（１Ｈ，ｓ）， ９．４６（２Ｈ，ｓ）， １０．２１（１Ｈ，ｓ）
実施例１３ Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで熱時スラリー洗浄した。
淡黄色結晶 融点１８８〜１９０℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６ＯＳ・０．３５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６１．７０ Ｈ： ４．６１ Ｎ：２０．５６
実測値（％） Ｃ：６２．００ Ｈ： ４．８０ Ｎ：２０．１７
実施例１４ Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド
５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸（参考例３、工程３）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られたアモルファスは酢酸エチルで結晶化した。
微黄色結晶 融点１９０〜１９３℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６１．２５ Ｈ： ５．０３ Ｎ：１８．６３
実測値（％） Ｃ：６１．３９ Ｈ： ４．９７ Ｎ：１８．２８
実施例１５ Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−イソプロピルチオフェン−２−カルボキサミド
５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸（参考例４、工程２）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで熱時スラリー洗浄した。
黄土色結晶 融点２１５〜２２０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ）， ２．２２（３Ｈ，ｓ）， ３．１９（１Ｈ，ｑｎ）， ６．９７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．４３（１Ｈ，ｄｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ）， ８．０１（１Ｈ，ｄ）， ８．５７（１Ｈ，ｄ）， ９．０８（１Ｈ，ｓ）， ９．３０（１Ｈ，ｓ）， ９．４４（２Ｈ，ｓ）， １０．０６（１Ｈ，ｓ）
試験例１ ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ自己リン酸化抑制作用
１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）含有 ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）にて継代を行い、対数増殖期にあるＮＣＩ−Ｈ５２６細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を０．１％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地にて２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように ６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に３ ｍｌずつ播種した後、３７℃、５％ＣＯ２下に２４時間インキュベートした。１０％ＤＭＳＯ（ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ社製）溶液で調製した各薬物を１ウェルあたり３０μｌずつ添加し（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）、９０分間前処理をし、ｒ−ｈ− ＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）最終濃度５０ｎｇ／ｍｌにより１０分間刺激した。刺激後の細胞をＰＢＳ（−）で２回遠心洗浄（１２００ｒｐｍ、３分）し、上清を除いた後、５００μｌのＲＩＰＡバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ）を加えて氷上に２０分間放置することで細胞を可溶化し、高速遠心（１５０００ｒｐｍ、１５分）により不溶性画分を除去した。さらに得られた総細胞抽出液にプロテインＧアガロースビーズ（ｏｎｃｏｇｅｎｅ社製）を２０μｌ添加し２時間室温でインキュベートすることにより、ビーズへの非特異的吸着分子を除去した。このようにして調製した総細胞抽出液より、抗ヒトＣＤ１１７抗体（ＢｉｏＳｏｕｒｃ社製）を用いてｃ−ｋｉｔ分子を免疫沈降した。沈降物を６％ポリアクリルアミドゲルで電気泳動した後、ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ 社製）に転写した。その後、常法に従い膜上で抗ｃ−ｋｉｔ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ社製）もしくは抗リン酸化チロシン抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）と反応させ、アルカリフォスファターゼ化学発色法によりｃ−ｋｉｔおよびチロシンリン酸化ｃ−ｋｉｔのバンドを検出した。チロシンリン酸化ｃ−ｋｉｔに相当するバンドの相対濃度をＥｐｉ−Ｌｉｇｈｔ ＵＶ （Ｆ−２０００、アイシンコスモス研究所）を用いて測定し、ｃｏｎｔｒｏｌ群（薬物非処理群）に対する薬物処理群のリン酸化阻害率及びＩＣ５０を算出した。
【００４４】
試験例１の結果（薬物０．１μＭ添加時のリン酸化阻害率及びＩＣ５０）を表１に示す。
なお、対象薬物としては、４−（４−メチルピペラジン−１イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［４−（３−ピリジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（例えば、特許文献９参照。）を用いた。
【００４５】
【表１】
上記表１に示す通り、本発明化合物が優れたｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼの阻害作用を有することは明白である。
製剤例１
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ 中
実施例１の本発明化合物 ５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４６．６ｍｇ
結晶セルロース ２４．０ｍｇ
メチルセルロース ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
製剤例２
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ 中
実施例２の本発明化合物 ５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４６．６ｍｇ
結晶セルロース ２４．０ｍｇ
メチルセルロース ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
以上、本発明化合物は、優れたｃ−ｋｉｔ阻害活性を有することから、本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に対するｃ−ｋｉｔ阻害剤として、喘息、鼻炎、副鼻腔炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、血管性浮腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎等の関節炎、間質性膀胱炎、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患に代表される各種炎症性疾患、肺小細胞癌、骨髄性白血病、神経細胞腫、乳癌、結腸癌、子宮頚部癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、マストサイトーシスに代表される癌などの疾患に対して有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩、及び、それを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼは、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）や血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）などと同じタイプＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼであり、その特異的リガンドとしてＳＣＦ（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ）が同定されている（例えば、非特許文献１参照。）。また、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼは、造血幹細胞、造血前駆細胞、マスト細胞、メラノサイト、生殖細胞、カハール介在細胞などに高発現しており、これらの分化、増殖、生存に重要な役割を果たしている（例えば、非特許文献２〜４参照。）。
【０００３】
ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼが高発現しているマスト細胞は、多能性造血幹細胞に由来し（例えば、非特許文献５〜６参照。）、未分化のまま骨髄から血流中に入り、局所組織に移行した後、増殖・分化することにより成熟マスト細胞となる（例えば、非特許文献７〜８参照。）。ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼは、この増殖・分化に必須の因子である（例えば、非特許文献９参照。）。
【０００４】
またマスト細胞は、脱顆粒によるヒスタミンやトリプターゼの放出、脂質代謝によるロイコトリエン、ＰＧＤ２の産生遊離により、即時性アレルギー反応を惹起する。加えて、マスト細胞は、Ｔｈ２型サイトカインやＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１等のケモカインを産生することにより（例えば、非特許文献１０〜１１参照。）、遅発相のアレルギー反応を惹起し、炎症の慢性化あるいは線維化病変の形成につながる（例えば、非特許文献１２〜１４参照。）。
【０００５】
従って、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼを阻害することにより、マスト細胞の関与する疾患、例えば、喘息、鼻炎、副鼻腔炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、血管性浮腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎（例えば、特許文献１〜２参照。）、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎等の関節炎（例えば、特許文献３〜５参照。）、間質性膀胱炎（例えば、特許文献６参照。）、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患（例えば、特許文献４参照。）に代表される各種炎症性の疾患の予防又は治療に有用である。
【０００６】
一方、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼは、肺小細胞癌（例えば、非特許文献１５〜１７参照。）。骨髄性白血病（例えば、非特許文献１８参照。）、神経細胞腫（例えば、非特許文献１９及び特許文献７参照。）、乳癌（例えば、非特許文献２０参照。）、結腸癌（例えば、非特許文献２１〜２２参照。）、子宮頚部癌（例えば、非特許文献２３参照。）、卵巣癌（例えば、非特許文献２３参照。）においても高発現しており、これらの癌の予防又は治療にも有用である。
【０００７】
また、ｃ−ｋｉｔ陽性の消化管間質腫瘍（Ｇａｓｔｒｏ−Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔｕｍｏｒ：ＧＩＳＴ）は、カハール介在細胞を由来とする間葉系の腫瘍であり、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼの機能獲得性（チロシンキナーゼ活性亢進）突然変異が見られる。従って、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤は、該疾患の予防又は治療にも有用である。
【０００８】
マストサイトーシスは、皮膚や全身諸臓器にマスト細胞の異常増殖が見られる状態である。その一部でｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼの活性化変異が恒常的なマスト細胞の増殖を誘導している。ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼがマストサイトーシスの病態形成に重要な役割を果たしていることから（例えば、特許文献８参照。）、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤は、該疾患の予防又は治療にも有用である。
【０００９】
グリベック（登録商標）（例えば、特許文献９参照。）は、下記構造の医薬を有効成分として含有するｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤であり、慢性骨髄性白血病等の治療剤として上市されている。
【００１０】
【化３】
上記医薬は、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ阻害作用の他、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害作用も有しており、ｃ−ｋｉｔ陽性消化管間質腫瘍の治療にも用いられている。上述の通り、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤は、ｃ−ｋｉｔ陽性消化管間質腫瘍だけでなく、種々の疾患に対しても有効な治療薬となり得ることから、より強力なｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害作用を有する医薬の創製が切望されている。
【特許文献１】国際公開第０３／００２１０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０８０９２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／００２１０８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／００２１０９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０６３８４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０２４３８６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０６６０５９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／００２１１４号パンフレット
【特許文献９】特開平６−８７８３４号公報
【特許文献１０】国際公開第２００４／００２９６３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０００，６７，１３５−１４８
【非特許文献２】Ｂｌｏｏｄ，１９９２，７９，３３８−３４６
【非特許文献３】Ｂｌｏｏｄ，１９９２，７９，３６５−３７１
【非特許文献４】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９１，１７４，６３−７１
【非特許文献５】Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９４，２３３３−２３４２
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，５，９３７−９４３
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ，１９７９，２８１，１５４−１５５
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ，１９８１，２９１，１５９−１６０
【非特許文献９】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８９，７，５９−７６
【非特許文献１０】Ｒｏｍ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９６，３４（３−４），１５９−７２
【非特許文献１１】Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００１ Ａｐｒ，７９（２），１４９−５３．
【非特許文献１２】Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９ Ｏｃｔ，１０４，１３２−７
【非特許文献１３】Ａｌｌｅｒｇｙ，１９９７，５２（３６ Ｓｕｐｐｌ），７−１３
【非特許文献１４】Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，６２，８４−１０７
【非特許文献１５】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９１，６，２２９１−２２９６
【非特許文献１６】Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６，３３１９−３３２６
【非特許文献１７】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，３５２１−３５２８
【非特許文献１８】Ｂｌｏｏｄ，１９９２，８０，１１９９−１２０６
【非特許文献１９】Ｂｌｏｏｄ，１９９４，８４，３４６５−３４７２
【非特許文献２０】Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，１９９５，６，７６９−７７９
【非特許文献２１】Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌ．，１９９３，１４，２９５−３０２
【非特許文献２２】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００２，６２，４８７９
【非特許文献２３】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９４，５４，３０４９−３０５３
【非特許文献２４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，１１３３−１１３５
【非特許文献２５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１４４−１１５７
【非特許文献２６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１８，１０７７−１０８８
【非特許文献２７】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，５３９４−５３９７
【非特許文献２８】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２７，１３６８−１３７３
【非特許文献２９】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，２２３５−２２３９
【非特許文献３０】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２０００，３７，１４５７−１４６２
【非特許文献３１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９５９， ２４， １２６１−１２６７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、主として、医薬として有用な新規なピリミジン誘導体、具体的には、優れたｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害活性を有する新規なピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、種々の化合物について鋭意検討したところ、新規な下記ピリミジン誘導体が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明として、次の一般式［１］で表されるピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩（以下、本発明化合物という）を挙げることができる。
【００１４】
【化４】
Ａｒは、次の一般式［２］又は［３］のいずれかの基を表す。
【００１５】
【化５】
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル又はアルケニルを表す。
【００１６】
Ｒ２は、アルキル又はヒドロキシアルキルを表す。
【００１７】
また、本発明として、上記ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、詳しくは、上記ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤を挙げることができる。具体的な適応疾患としては、例えば、喘息、鼻炎、副鼻腔炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、血管性浮腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎等の関節炎、間質性膀胱炎、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患に代表される各種炎症性疾患、肺小細胞癌、骨髄性白血病、神経細胞腫、乳癌、結腸癌、子宮頚部癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、マストサイトーシスに代表される癌を挙げることができる。
【００１８】
本発明化合物の中で、特に好ましいものとしては、例えば、次の（１）〜（１５）の化合物を挙げることができる。
（１）４−（ｎ−プロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２）４−エチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３）４−イソプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（４）４−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（５）４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（６）４−（ｎ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（７）４−イソブチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（８）４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（９）４−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１０）４−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１１）４−ビニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１２）４−イソプロペニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１３）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
（１４）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド
（１５）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−イソプロピルチオフェン−２−カルボキサミド
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本発明において「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜８個のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルを挙げることができる。この中で炭素数１〜６のアルキルが好ましく、炭素数１〜３のアルキルがより好ましい。
【００２０】
本発明において、「ヒドロキシアルキル」のアルキル部分としては、上記と同じアルキルを挙げることができる。
【００２１】
本発明において「シクロアルキル」としては、環状の炭素数３〜８個のシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。この中で炭素数３〜６のシクロアルキルが好ましく、炭素数３〜５のシクロアルキルがより好ましい。
【００２２】
本発明において「アルケニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜８個のアルケニル、例えば、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルを挙げることができる。この中で炭素数２〜７のアルケニルが好ましく、炭素数２〜６のアルケニルがより好ましい。
【００２３】
本発明において「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明化合物は、公知の化合物又は容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。
製法１
【００２５】
【化６】
〔式中、Ａｒは、前記と同義である。〕
本反応は、化合物［４］と化合物［５］との縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。一般式［１］で表される本発明化合物は、化合物［５］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物［４］で表されるアミンを反応させることにより製造することができる。化合物［５］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。カルボン酸［５］を用いる場合は、縮合剤（例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、よう化 ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）が使用でき、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの有機塩基）の存在又は非存在下に、−２０〜１００℃の範囲で反応を行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。この際、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等）を加えることもできる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。化合物［５］及び縮合剤の使用量は、化合物［４］に対して１〜３倍モル量が好ましい。化合物［５］の反応性誘導体として、例えば酸ハライドを用いる場合は、ピリジン、４−メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、−２０〜１００℃の範囲で反応を行うことができる。また、添加物として、例えば４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。反応時間は、使用する酸ハライドの種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。
【００２６】
原料化合物である化合物［４］は、例えば特許文献９に記載の方法と同様の方法により製造することができる。
製法２
【００２７】
【化７】
〔式中、Ａｒは前記と同義である。Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ３を表し、Ｒ３はアルキルを表す。〕
一般式［１］で表される本発明化合物は、化合物［６］と化合物［７］を反応させることによって製造することができる。本反応は、無溶媒または適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、２０〜２００℃の範囲で行われる。使用しうる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチレングリコール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜２４時間の範囲が適当である。
【００２８】
また一般式［１］で表される本発明化合物は、化合物［６］と化合物［７］からパラジウム触媒を用いた方法（例えば、非特許文献２４〜２５参照。）を用い、製造することもできる。
【００２９】
原料化合物である化合物［６］は、例えば、２，４−ジアミノトルエンと化合物［５］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を，前記製法１の方法に準じて縮合することにより製造することができる。
【００３０】
原料化合物である化合物［７］は、例えば、２，４−ジクロロピリミジンを用いて、後記製法４の方法により製造することができる。
製法３
【００３１】
【化８】
〔式中、Ａｒは前記と同義である。〕
一般式［１］で表される本発明化合物は、化合物［８］又は該化合物の酸付加塩と、化合物［９］を反応させることにより製造することができる。本反応は適当な溶媒中、２０〜２００℃の範囲で行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類を挙げることができる。化合物［９］の使用量は、化合物［８］に対して１〜２倍モル量、好適には、１〜１．２倍モル量の範囲であり、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常３０分〜３０時間の範囲が適当である。化合物［８］の酸付加塩を用いる場合は、適当な塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を添加し、反応を行うことができる。
【００３２】
原料化合物である化合物［８］は、化合物［６］を文献記載の方法（例えば、非特許文献２６参照。）によりシアナミドと反応させることにより、遊離または酸付加塩の形態で製造することができる。
【００３３】
原料化合物である化合物［９］は、例えば、特許文献９に記載の方法に準じて製造することができる。
製法４
【００３４】
【化９】
〔式中、Ａｒは前記と同義である。Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、アルキル又はヒドロキシを表し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はアルキルを表し、Ｘ２はハロゲンを表す。〕
本反応は化合物［１０］と、有機ホウ素化合物［１１］又は有機スズ化合物［１２］を用いたクロスカップリング反応であり、公知の方法によって一般式［１］で表される本発明化合物を製造することができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、２０〜２００℃の範囲で行う。一般的にパラジウム触媒として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムなどが使用され、反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミン類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。化合物［１１］を用いる場合、塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、りん酸三カリウム）の添加が必須である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１〜４８時間の範囲が適当である。また有機ホウ素化合物［１１］は、臭素体から非特許文献２７に記載の方法によって、有機スズ化合物［１２］は非特許文献２８に記載の方法によって製造するとことができる。
【００３５】
原料化合物である化合物［１０］は、例えば、化合物［６］と４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジンと反応させた後、オキシ塩化りんで処理（例えば、非特許文献２９参照。）するか、又は、化合物［６］と２，４−ジクロロピリミジンを用いて文献（例えば、非特許文献３０参照。）記載の方法によっても製造することができる。
【００３６】
本発明化合物は、遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
【００３７】
例えば、塩酸塩は、フリー体を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
【００３８】
本発明化合物は、後記の試験例に示すように、特許文献９に具体的に開示されている化合物に比して、ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害活性が非常に高いことから、本発明化合物は、医薬として非常に有用である。
【００３９】
本発明化合物を医薬として投与する場合、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば ０．１〜９９．５％、好ましくは ０．５〜９０％を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。
【００４０】
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
【００４１】
ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり、０．１〜１０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは １〜５００ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。
【００４２】
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００４３】
以下に参考例、実施例及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
参考例１ ４−シクロプロピル安息香酸
水酸化ナトリウム２．１７ｇの水溶液１５ｍｌを氷水冷下攪拌し、臭素３．５０ｇをゆっくり滴下した。氷水冷下で１５分攪拌後、４’−シクロプロピルアセトフェノン（例えば、非特許文献３１参照。）１．００ｇの１，４−ジオキサン溶液（１２ｍｌ）を滴下した。滴下終了後室温で１８時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム７４０ｍｇを添加した後、氷水冷下で濃塩酸を滴下し酸性とした。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて２回水洗後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で２回逆抽出した。逆抽出した水層を合わせ、１０％塩酸で中和後、析出晶を濾取し、目的化合物２０１ｍｇを白色結晶として得た。
融点１６１℃
参考例２ ４−イソプロペニル安息香酸
工程１ ４−イソプロペニル安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下、臭化メチルトリフェニルホスホニウム２．１５ｇの無水テトラヒドロフラン（４３ｍｌ）懸濁液を氷水冷下で攪拌し、ｔ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ペンタン溶液）４．３ｍｌを滴下した。滴下終了後、室温で２５分攪拌した後、再び氷水冷下で攪拌しながら、４−アセチル安息香酸エチル９６１ｍｇの無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で３０分攪拌した後、反応液に水を加え水層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物１４９ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ）， ２．１７（３Ｈ，ｄｄ）， ４．３８（２Ｈ，ｑ）， ５．１９（１Ｈ，ｑｎ）， ５．４６（１Ｈ，ｄｄ）， ７．４８−７．５５（２Ｈ，ｍ）， ７．９７−８．０３（２Ｈ，ｍ）
工程２ ４−イソプロペニル安息香酸
工程１で得られた４−イソプロペニル安息香酸エチル１４１ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．１ｍｌを添加後、１時間加熱還流した。放冷し、メタノールを減圧留去後、水を加えジエチルエーテルで１回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え酸性（ｐＨ４）とした後、析出晶を濾取し、水で２回洗浄して、目的化合物９７ｍｇを白色結晶として得た。
融点１６４〜１６６℃
参考例３ ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
工程１ ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、チオフェン−２−カルボン酸１．００ｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液）８．５８ｍｌを２０分かけて滴下し、滴下後１５分冷却攪拌した。無水アセトン５７３μｌを添加後、ドライアイス−アセトン浴を外し、１．５時間攪拌した。反応液に氷水を加え、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。水層に２Ｎ塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗化合物１．３３ｇを得た。
工程２ ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
工程１で得られた５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸２．５６ｇを無水テトラヒドロフラン−メタノール（６２ｍｌ−１６ｍｌ）に溶解し、氷水冷下で攪拌した。トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ ヘキサン溶液）８．６ｍｌを添加し、氷水冷下で２０分攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶をｎ‐ヘキサンで洗浄して目的化合物１．１２ｇを微褐色結晶として得た。
融点６４．５℃
工程３ ５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
工程２で得られた５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル１５０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．１３ｍｌを添加して、３０分加熱還流した。メタノールを減圧留去後、残渣に水を加え、１Ｎ塩酸１．１３ｍｌを加えて中和した。水を減圧留去後、残留物にメタノールを加えて水を共沸除去する操作を３回繰り返した。残渣に無水メタノールを加えて攪拌し、不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去する操作を２回繰り返して、目的化合物１６３ｍｇを白色結晶として得た。
融点１３８〜１３９℃
参考例４ ５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸
工程１ ５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、四ヨウ化二りん３４２ｍｇを無水ベンゼン２０ｍｌに加熱溶解させた後、５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（参考例３（工程２））２００ｍｇの無水ベンゼン１０ｍｌ溶液を添加し、６時間加熱還流した。反応液を放冷した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え攪拌後、水層を分離し、水層はジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１０６ｍｇを橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ）， ３．１９（１Ｈ，ｑｎ）， ３．８６（３Ｈ，ｓ）， ６．８２（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６４（１Ｈ，ｄ）
工程２ ５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸
工程１で得られた５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸メチル１３２ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０７ｍｌを添加して、１時間加熱還流した。メタノールを減圧留去後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで１回洗浄した。１Ｎ塩酸１．５ｍｌを加えて酸性（ｐＨ５）とした後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して、目的化合物１１９ｍｇを微黄色結晶として得た。
融点７７〜７８℃
実施例１ ４−（ｎ−プロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］アニリン（例えば、特許文献１０参照。）１００ｍｇおよび４−（ｎ−プロピル）安息香酸６５ｍｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２５μｌ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）１９１ｍｇを順次添加後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、氷水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ込んだ後水層を分離し、水層は酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶はエタノールで熱時スラリー洗浄後、濾取し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物１０３ｍｇを得た。
黄色結晶 融点２１０〜２１２℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ・０．２ＥｔＯＨ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．７６ Ｈ： ５．９０ Ｎ：１９．２２
実測値（％） Ｃ：６９．８３ Ｈ： ６．０７ Ｎ：１８．８５
実施例２ ４−エチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−エチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶はエタノールで熱時スラリー洗浄後、次いで酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点２４２〜２４４℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ・０．１ＥｔＯＨ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．４２ Ｈ： ５．５４ Ｎ：２０．０７
実測値（％） Ｃ：６９．５３ Ｈ： ５．６０ Ｎ：１９．７７
実施例３ ４−イソプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−イソプロピル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点１４９℃以上（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ）， ２．１４（３Ｈ，ｓ）， ２．２３（３Ｈ，ｓ）， ２．３８（８Ｈ，ｂｒ）， ２．７５（２Ｈ，ｑ）， ３．５０（２Ｈ，ｓ）， ７．２１（１Ｈ，ｄ）， ７．３８（１Ｈ，ｄ）， ７．４８（１Ｈ，ｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ）， ７．６１（１Ｈ，ｄ）， ７．７５（１Ｈ，ｓ）， ８．１２（１Ｈ，ｓ）， ８．５７（１Ｈ，ｄ）， ９．０９（１Ｈ，ｓ）， ９．３０（１Ｈ，ｓ）， ９．４６（２Ｈ，ｓ）， １０．１５（１Ｈ，ｓ）
実施例４ ４−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−トルイル酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
黄色結晶 融点２１８℃以上（分解）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ・０．１Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．３７ Ｈ： ５．１１ Ｎ：２１．２０
実測値（％） Ｃ：６９．３５ Ｈ： ５．１７ Ｎ：２１．１８
実施例５ ４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−シクロプロピル安息香酸（参考例１）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶をアセトニトリルに加熱溶解後、熱時濾過で不溶物を濾去し、濾液を冷却して析出した結晶を濾取した。
淡黄色結晶 融点２３５〜２３８℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：７０．３２ Ｈ： ５．３１ Ｎ：１９．６８
実測値（％） Ｃ：７０．４９ Ｈ： ５．３６ Ｎ：１９．３９
実施例６ ４−（ｎ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（ｎ−ブチル）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。
黄色結晶 融点１５４〜１５６℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：７０．４９ Ｈ： ６．０３ Ｎ：１８．９７
実測値（％） Ｃ：７０．６４ Ｈ： ５．９７ Ｎ：１８．６４
実施例７ ４−イソブチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−イソブチル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。
淡黄色結晶 融点１９６〜１９８℃
元素分析値 （Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：７０．６３ Ｈ： ６．０２ Ｎ：１９．０１
実測値（％） Ｃ：７０．６０ Ｈ： ６．１７ Ｎ：１８．８４
実施例８ ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（ｔ−ブチル）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、後処理は水層分離後、有機層に析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄した。
淡黄色結晶 融点１７８〜１８３℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ・０．３７ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．５３ Ｈ： ６．２３ Ｎ：１７．７０
実測値（％） Ｃ：６９．４２ Ｈ： ６．２６ Ｎ：１７．３８
実施例９ ４−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−（ｎ−ペンチル）安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで再結晶後、エタノールで再び再結晶した。
微黄色結晶 融点１５７〜１５９℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：７１．０９ Ｈ： ６．２８ Ｎ：１８．４２
実測値（％） Ｃ：７１．３４ Ｈ： ６．３２ Ｎ：１８．１３
実施例１０ ４−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−シクロヘキシル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点１８３〜１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．５８（６Ｈ，ｍ）， １．６４−１．８４（４Ｈ，ｍ）， ２．２２（３Ｈ，ｓ）， ２．５２−２．６５（１Ｈ，ｍ）， ７．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．３７（２Ｈ，ｄ）， ７．４７（１Ｈ，ｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ）， ７．８６（２Ｈ，ｄ）， ８．１３（１Ｈ，ｓ）， ８．５７（１Ｈ，ｄ）， ９．０８（１Ｈ，ｓ）， ９．３０（１Ｈ，ｓ）， ９．４６（２Ｈ，ｓ）， １０．１３（１Ｈ，ｓ）
実施例１１ ４−ビニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−ビニル安息香酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点２１８〜２１９℃
元素分析値 （Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ・０．２ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５・０．３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６９．０３ Ｈ： ５．１９ Ｎ：１９．４８
実測値（％） Ｃ：６９．０２ Ｈ： ５．１０ Ｎ：１９．３６
実施例１２ ４−イソプロペニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
４−イソプロペニル安息香酸（参考例２）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで熱時スラリー洗浄した。
淡黄色結晶 融点２２０〜２２３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ）， ２．２３（３Ｈ，ｓ）， ５．２２（１Ｈ，ｓ）， ５．５７（１Ｈ，ｓ）， ７．２２（１Ｈ，ｄ）， ７．４８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ）， ７．６５（２Ｈ，ｄ）， ７．９５（２Ｈ，ｄ）， ８．１４（１Ｈ，ｄ）， ８．５８（１Ｈ，ｄ）， ９．０９（１Ｈ，ｓ）， ９．３０（１Ｈ，ｓ）， ９．４６（２Ｈ，ｓ）， １０．２１（１Ｈ，ｓ）
実施例１３ Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで熱時スラリー洗浄した。
淡黄色結晶 融点１８８〜１９０℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６ＯＳ・０．３５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６１．７０ Ｈ： ４．６１ Ｎ：２０．５６
実測値（％） Ｃ：６２．００ Ｈ： ４．８０ Ｎ：２０．１７
実施例１４ Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド
５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸（参考例３、工程３）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られたアモルファスは酢酸エチルで結晶化した。
微黄色結晶 融点１９０〜１９３℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６１．２５ Ｈ： ５．０３ Ｎ：１８．６３
実測値（％） Ｃ：６１．３９ Ｈ： ４．９７ Ｎ：１８．２８
実施例１５ Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−イソプロピルチオフェン−２−カルボキサミド
５−イソプロピルチオフェン−２−カルボン酸（参考例４、工程２）を用いて、実施例１と同様の方法により目的化合物を得た。ただし、得られた粗結晶は酢酸エチルで熱時スラリー洗浄した。
黄土色結晶 融点２１５〜２２０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ）， ２．２２（３Ｈ，ｓ）， ３．１９（１Ｈ，ｑｎ）， ６．９７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．４３（１Ｈ，ｄｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ）， ８．０１（１Ｈ，ｄ）， ８．５７（１Ｈ，ｄ）， ９．０８（１Ｈ，ｓ）， ９．３０（１Ｈ，ｓ）， ９．４４（２Ｈ，ｓ）， １０．０６（１Ｈ，ｓ）
試験例１ ｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ自己リン酸化抑制作用
１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）含有 ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）にて継代を行い、対数増殖期にあるＮＣＩ−Ｈ５２６細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を０．１％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地にて２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように ６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に３ ｍｌずつ播種した後、３７℃、５％ＣＯ２下に２４時間インキュベートした。１０％ＤＭＳＯ（ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ社製）溶液で調製した各薬物を１ウェルあたり３０μｌずつ添加し（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）、９０分間前処理をし、ｒ−ｈ− ＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）最終濃度５０ｎｇ／ｍｌにより１０分間刺激した。刺激後の細胞をＰＢＳ（−）で２回遠心洗浄（１２００ｒｐｍ、３分）し、上清を除いた後、５００μｌのＲＩＰＡバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ）を加えて氷上に２０分間放置することで細胞を可溶化し、高速遠心（１５０００ｒｐｍ、１５分）により不溶性画分を除去した。さらに得られた総細胞抽出液にプロテインＧアガロースビーズ（ｏｎｃｏｇｅｎｅ社製）を２０μｌ添加し２時間室温でインキュベートすることにより、ビーズへの非特異的吸着分子を除去した。このようにして調製した総細胞抽出液より、抗ヒトＣＤ１１７抗体（ＢｉｏＳｏｕｒｃ社製）を用いてｃ−ｋｉｔ分子を免疫沈降した。沈降物を６％ポリアクリルアミドゲルで電気泳動した後、ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ 社製）に転写した。その後、常法に従い膜上で抗ｃ−ｋｉｔ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ社製）もしくは抗リン酸化チロシン抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）と反応させ、アルカリフォスファターゼ化学発色法によりｃ−ｋｉｔおよびチロシンリン酸化ｃ−ｋｉｔのバンドを検出した。チロシンリン酸化ｃ−ｋｉｔに相当するバンドの相対濃度をＥｐｉ−Ｌｉｇｈｔ ＵＶ （Ｆ−２０００、アイシンコスモス研究所）を用いて測定し、ｃｏｎｔｒｏｌ群（薬物非処理群）に対する薬物処理群のリン酸化阻害率及びＩＣ５０を算出した。
【００４４】
試験例１の結果（薬物０．１μＭ添加時のリン酸化阻害率及びＩＣ５０）を表１に示す。
なお、対象薬物としては、４−（４−メチルピペラジン−１イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［４−（３−ピリジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］ベンズアミド（例えば、特許文献９参照。）を用いた。
【００４５】
【表１】
上記表１に示す通り、本発明化合物が優れたｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼの阻害作用を有することは明白である。
製剤例１
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ 中
実施例１の本発明化合物 ５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４６．６ｍｇ
結晶セルロース ２４．０ｍｇ
メチルセルロース ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
製剤例２
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ 中
実施例２の本発明化合物 ５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４６．６ｍｇ
結晶セルロース ２４．０ｍｇ
メチルセルロース ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
以上、本発明化合物は、優れたｃ−ｋｉｔ阻害活性を有することから、本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に対するｃ−ｋｉｔ阻害剤として、喘息、鼻炎、副鼻腔炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、血管性浮腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎等の関節炎、間質性膀胱炎、潰瘍性大腸炎、クローン病等の自己免疫疾患に代表される各種炎症性疾患、肺小細胞癌、骨髄性白血病、神経細胞腫、乳癌、結腸癌、子宮頚部癌、卵巣癌、消化管間質腫瘍、マストサイトーシスに代表される癌などの疾患に対して有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式［１］で表されるピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【化１】
Ａｒは、次の一般式［２］又は［３］のいずれかの基を表す。
【化２】
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル又はアルケニルを表す。
Ｒ２は、アルキル又はヒドロキシアルキルを表す。
【請求項２】
次の（１）〜（１５）の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（１）４−（ｎ−プロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２）４−エチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３）４−イソプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（４）４−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（５）４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（６）４−（ｎ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（７）４−イソブチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（８）４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（９）４−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１０）４−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１１）４−ビニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１２）４−イソプロペニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１３）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
（１４）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド
（１５）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−イソプロピルチオフェン−２−カルボキサミド
【請求項３】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項５】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患治療剤。
【請求項６】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【請求項７】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する消化管間質腫瘍治療剤。
【請求項８】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するマストサイトーシス治療剤。
【請求項１】
次の一般式［１］で表されるピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【化１】
Ａｒは、次の一般式［２］又は［３］のいずれかの基を表す。
【化２】
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル又はアルケニルを表す。
Ｒ２は、アルキル又はヒドロキシアルキルを表す。
【請求項２】
次の（１）〜（１５）の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（１）４−（ｎ−プロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（２）４−エチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（３）４−イソプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（４）４−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（５）４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（６）４−（ｎ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（７）４−イソブチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（８）４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（９）４−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１０）４−シクロヘキシル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１１）４−ビニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１２）４−イソプロペニル−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド
（１３）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
（１４）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド
（１５）Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−５−イソプロピルチオフェン−２−カルボキサミド
【請求項３】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するｃ−ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項５】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患治療剤。
【請求項６】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【請求項７】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する消化管間質腫瘍治療剤。
【請求項８】
請求項１若しくは２のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するマストサイトーシス治療剤。
【公開番号】特開２００６−１０４１９５（Ｐ２００６−１０４１９５Ａ）
【公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２５９９２９（Ｐ２００５−２５９９２９）
【出願日】平成１７年９月７日（２００５．９．７）
【出願人】（０００００４１５６）日本新薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月７日（２００５．９．７）
【出願人】（０００００４１５６）日本新薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
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