フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病または胆石の予防あるいは治療薬として有用な下記一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を製造するために有用な新規な下記一般式（Ｉ）等の製造中間体、該中間体の製造方法および使用方法を提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、独立して低級アルキル基である。）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、独立して低級アルキル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢準に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または腸管運動亢進に起因する疾患の予防あるいは治療薬として有用な一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するために有用な新規な製造中間体、該製造中間体の製造方法および使用方法に関するものである。
【背景技術】
一般式（Ｘ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体の製造方法として、ＷＯ００／０２８４６公報に一般式（ＸＩ）：
（式中、Ｒ４は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ５、Ｒ６は低級アルキル基を表わし、Ｙはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの脱離基を表わす）で表わされるアルキル化剤と、式（ＩＸ）：
で表わされるアミンとを塩基の存在下または非存在下で反応させる方法が開示されているが、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物については何ら記載されていない。
【発明の開示】
本発明者らは、一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便にかつ高収率に製造するために有用な新規な製造中間体について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される新規なヘミアセタール化合物を見出し、該ヘミアセタール化合物（Ｉ）を使用することによりフェノキシ酢酸誘導体（Ｘ）を極めて収率よく製造できること、さらには該ヘミアセタール化合物（Ｉ）を、２，５−キシレノールから容易に製造できることを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキル基である）で表わされる化合物；
（２） Ｒ１およびＲ２がエチル基である上記（１）に記載の化合物；
（３） 式（ＩＩ）：
で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ３は、低級アルキル基である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
（式中、Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ１は低級アルキル基である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩ）で表される化合物を還元することにより、一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２ＯＨ（式中、Ｒ２は低級アルキル基である）とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法；
（４） Ｒ１およびＲ２がエチル基であり、Ｒ３がメチル基である上記（３）に記載の製造方法；
（５） 一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は低級アルキル基である）で表される化合物；
（６） Ｒ３がメチル基である上記（５）に記載の化合物；
（７） 一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物；
（８） 一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物；
（９） Ｒ１がエチル基であり、Ｒ３がメチル基である上記（７）または（８）に記載の化合物；
（１０） 一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物；
（１１） Ｒ１がエチル基である上記（１０）に記載の化合物；
（１２） 一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキル基である）で表わされる化合物と、式（ＩＸ）：
で表される化合物とを還元剤の存在下で反応させ、その後、必要であれば薬理学的に許容される塩を形成させることを特徴とする、一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製造方法；
（１３） Ｒ１およびＲ２がエチル基である上記（１２）に記載の製造方法に関する。
本発明において、低級アルキルとは炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わし、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などが挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、下記スキームに示す工程ａ〜工程ｅの反応を行うことにより製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記と同義である）
工程ａ
式（ＩＩ）で表される２，５−キシレノールと一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物とを、アルカリ金属水酸化物水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下に反応させることにより、一般式（ＩＶ）で表わされるフェノール誘導体を製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）およびアルカリ金属水酸化物の量は、通常、２，５−キシレノール（ＩＩ）に対して約１〜約３当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、約１０〜約７０℃の温度で１〜１０時間行われ、反応終了後、反応液を希酸（例えば、希塩酸）を用いて中和し、析出する結晶をろ過、乾燥することにより、一般式（ＩＶ）で表わされるフェノール誘導体を得ることができる。
工程ｂ
このフェノール誘導体（ＩＶ）と一般式（Ｖ）で表されるハロ酢酸エステルとを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合して使用することができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを使用することができる。ハロ酢酸エステル（Ｖ）としては、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｒ１、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｒ１またはＩＣＨ２ＣＯ２Ｒ１を使用することができる。ハロ酢酸エステル（Ｖ）および塩基の量は、通常、フェノール誘導体（ＩＶ）に対して約１〜約５当量の範囲から適宜選択して使用される。ハロ酢酸エステル（Ｖ）と塩基のモル比は、通常、等モルが使用されるが、いずれか一方を過剰に使用しても良い。本反応は、通常、約０〜約１００℃の温度で１〜２４時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
工程ｃ
この化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、還元剤の存在下に反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）で表わされるアセタール誘導体を製造することができる。
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどの有機カルボン酸エステル類、アセトニトリルなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合して使用することができる。還元剤としては、ヨウ化ナトリウム／トリアルキルクロロシラン（例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、ｔ−ブチルジメチルクロロシランなど）などを使用することができ、通常、化合物（ＶＩ）に対して約２〜約６当量の範囲から適宜選択して使用することができる。本反応は、通常、約−３０〜約３０℃の温度で１０分〜１２時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより一般式（ＶＩＩ）で表わされるアセタール誘導体を得ることができる。
工程ｄ
このアセタール誘導体（ＶＩＩ）を適切な溶媒中、酸を使用して加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
加水分解反応に使用できる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどを挙げることができ、これらの溶媒を単独でまたは２種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。酸としては、５〜２０％過塩素酸、１〜１０％塩酸、１〜１０％硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを使用することができ、通常、アセタール誘導体（ＶＩＩ）に対して約０．１〜約２．５当量の範囲から適宜選択して使用される。加水分解反応は、通常、約０〜約５０℃の温度で０．５〜２４時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することによりアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）が得られる。
工程ｅ
このアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）に、必要に応じて酸（例えば、酢酸など）と共に、Ｒ２ＯＨを加えることにより、本発明の一般式（Ｉ）で表わされるヘミアセタール誘導体を製造することができる。
このアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）へのＲ２ＯＨの付加反応は速やかに進行し、適切な溶媒から結晶化させることにより、一般式（Ｉ）で表わされるヘミアセタール誘導体を得ることができる。Ｒ２ＯＨの量は、通常、アルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）に対して約１〜約１０当量の範囲から適宜選択して使用される。酸を使用する場合、通常、アルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）に対して約０．０１〜約０．１当量の酸が使用される。結晶化に使用できる溶媒としては、例えば、Ｒ２ＯＨと、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどとの混合溶媒を挙げることができる。このヘミアセタール誘導体（Ｉ）は、良好な結晶性を示し、一定の保存条件下（例えば、１０℃以下）では長期間保存できるので工業的生産に好適である。
次にこのようにして得られた本発明の一般式（Ｉ）で表わされるヘミアセタール誘導体を使用して、医薬品として有用な一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を製造する方法について説明する。
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記と同義である）
一般式（Ｉ）で表されるヘミアセタール誘導体と式（ＩＸ）で表されるアミンとを不活性溶媒中、還元剤の存在下に反応させることにより、一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を製造することができる。
本反応に使用することができる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。還元剤としては、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類を、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で使用するか、あるいは触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で反応を行うことができる。還元剤として水素化ホウ素アルカリ金属類、ボラン類を使用する場合、これらの試薬を通常、ヘミアセタール誘導体（Ｉ）に対して約０．５〜約５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。本反応は、通常、約０〜約６０℃の温度で１〜４８時間行われ、反応終了後、必要に応じて不溶物を除去し、常法により抽出、濃縮することにより一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を得ることができる。また本反応において、ヘミアセタール誘導体（Ｉ）の代わりにアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）を使用してアミン（ＩＸ）と反応させることによっても同様にフェノキシ酢酸誘導体（Ｘ）を得ることができる。
このフェノキシ酢酸誘導体（Ｘ）は、必要に応じて、常法に従いその薬理学的に許容される酸付加塩とすることができる。このような酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機カルボン酸との酸付加塩を挙げることができる。
式（ＩＸ）で表わされるアミンは、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法に従って製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（７）：９７８−９８１頁（１９７７））。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、その製造中間体（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）、ならびに化合物（Ｉ）を使用して製造される一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【実施例】
本発明の内容を実施例でさらに詳細に説明する。なお以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール
５．２％水酸化ナトリウム水溶液（６３０ｇ）、２，５−キシレノール（１００ｇ）、６０％グリオキサールジメチルアセタール水溶液（２１３ｇ）および水（２００ｇ）の懸濁液を５５℃で５時間加熱撹拌した。氷浴で冷却し、反応混合物にアセトニトリル（９０ｇ）、および７．４％塩酸（３８０ｇ）を順次加えた。析出結晶をろ過にて集め、４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール（１５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
【実施例２】
２−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１ｇ）に、室温にて４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール（２０．０ｇ）、炭酸カリウム（１５．８ｇ）およびクロロ酢酸エチル（１２．４ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌し、さらに７１℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合液を加え、析出させた結晶をろ過にて集め、２−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２１．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
【実施例３】
２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下のヨウ化ナトリウム（７２ｇ）およびクロロトリメチルシラン（５２ｇ）のアセトニトリル（１８０ｇ）懸濁液を塩氷浴で冷却し、２−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（５０ｇ）のアセトニトリル（８０ｇ）溶液を滴下した。その混合物を３０分撹拌した後、トルエン（４００ｇ）、ピリジン（２５ｇ）を加え、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、重曹水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３３（６Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ）
【実施例４】
２−［４−（２−ホルミルメチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下に２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２３．７ｇ）をアセトニトリル（１１０ｇ）に溶解し、１０％過塩素酸（１２０ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１９０ｇ）および水（１２０ｇ）間に分配させた後、有機層を水、重曹水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をエタノール（９６ｇ）に溶かした後、溶媒を留去する操作を２回繰り返し、２−［４−（２−ホルミルメチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【実施例５】
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下に２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（４３ｇ）をアセトニトリル（１９０ｇ）に溶解し、１０％過塩素酸（２１６ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（３４０ｇ）および水（２００ｇ）間に分配させた後、有機層を水、重曹水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をエタノール（１８０ｇ）に溶かした後、溶媒を留去した。残留物をヘキサン（８６ｇ）およびエタノール（３７ｇ）に溶かし、結晶種を加えた後、その溶液を０〜１０℃で２時間撹拌した。ヘキサン（２２０ｇ）を加え、懸濁液を０〜１０℃で２時間撹拌した。析出した結晶をろ過にて集め、２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）
【実施例６】
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（５．４ｇ）、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）（１．４ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（３．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。触媒をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、水、重曹水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮後、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（７．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【実施例７】
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（６８．７ｇ）、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）（１７ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（３８．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（３８０ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌した。触媒をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、水、重曹水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をトルエン（２００ｇ）およびエタノール（２１ｇ）に溶かし、氷冷下、その溶液に２０重量％塩化水素含有エタノール（３７．３ｇ）を滴下した。析出した結晶をろ取し、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩（７０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５−９．０（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
【産業上の利用可能性】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるヘミアセタール誘導体を経由することにより、市販の２，５−キシレノールから一般式（Ｘ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を極めて簡便にかつ収率よく製造することができる。従って該ヘミアセタール誘導体（Ｉ）は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または腸管運動亢進に起因する疾患の予防あるいは治療薬のための製造中間体として有用である。
【技術分野】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢準に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または腸管運動亢進に起因する疾患の予防あるいは治療薬として有用な一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するために有用な新規な製造中間体、該製造中間体の製造方法および使用方法に関するものである。
【背景技術】
一般式（Ｘ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体の製造方法として、ＷＯ００／０２８４６公報に一般式（ＸＩ）：
（式中、Ｒ４は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ５、Ｒ６は低級アルキル基を表わし、Ｙはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの脱離基を表わす）で表わされるアルキル化剤と、式（ＩＸ）：
で表わされるアミンとを塩基の存在下または非存在下で反応させる方法が開示されているが、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物については何ら記載されていない。
【発明の開示】
本発明者らは、一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便にかつ高収率に製造するために有用な新規な製造中間体について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される新規なヘミアセタール化合物を見出し、該ヘミアセタール化合物（Ｉ）を使用することによりフェノキシ酢酸誘導体（Ｘ）を極めて収率よく製造できること、さらには該ヘミアセタール化合物（Ｉ）を、２，５−キシレノールから容易に製造できることを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキル基である）で表わされる化合物；
（２） Ｒ１およびＲ２がエチル基である上記（１）に記載の化合物；
（３） 式（ＩＩ）：
で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ３は、低級アルキル基である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
（式中、Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ１は低級アルキル基である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩ）で表される化合物を還元することにより、一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２ＯＨ（式中、Ｒ２は低級アルキル基である）とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法；
（４） Ｒ１およびＲ２がエチル基であり、Ｒ３がメチル基である上記（３）に記載の製造方法；
（５） 一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は低級アルキル基である）で表される化合物；
（６） Ｒ３がメチル基である上記（５）に記載の化合物；
（７） 一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物；
（８） 一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物；
（９） Ｒ１がエチル基であり、Ｒ３がメチル基である上記（７）または（８）に記載の化合物；
（１０） 一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物；
（１１） Ｒ１がエチル基である上記（１０）に記載の化合物；
（１２） 一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキル基である）で表わされる化合物と、式（ＩＸ）：
で表される化合物とを還元剤の存在下で反応させ、その後、必要であれば薬理学的に許容される塩を形成させることを特徴とする、一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製造方法；
（１３） Ｒ１およびＲ２がエチル基である上記（１２）に記載の製造方法に関する。
本発明において、低級アルキルとは炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わし、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などが挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、下記スキームに示す工程ａ〜工程ｅの反応を行うことにより製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記と同義である）
工程ａ
式（ＩＩ）で表される２，５−キシレノールと一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物とを、アルカリ金属水酸化物水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下に反応させることにより、一般式（ＩＶ）で表わされるフェノール誘導体を製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）およびアルカリ金属水酸化物の量は、通常、２，５−キシレノール（ＩＩ）に対して約１〜約３当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、約１０〜約７０℃の温度で１〜１０時間行われ、反応終了後、反応液を希酸（例えば、希塩酸）を用いて中和し、析出する結晶をろ過、乾燥することにより、一般式（ＩＶ）で表わされるフェノール誘導体を得ることができる。
工程ｂ
このフェノール誘導体（ＩＶ）と一般式（Ｖ）で表されるハロ酢酸エステルとを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を製造することができる。
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合して使用することができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを使用することができる。ハロ酢酸エステル（Ｖ）としては、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｒ１、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｒ１またはＩＣＨ２ＣＯ２Ｒ１を使用することができる。ハロ酢酸エステル（Ｖ）および塩基の量は、通常、フェノール誘導体（ＩＶ）に対して約１〜約５当量の範囲から適宜選択して使用される。ハロ酢酸エステル（Ｖ）と塩基のモル比は、通常、等モルが使用されるが、いずれか一方を過剰に使用しても良い。本反応は、通常、約０〜約１００℃の温度で１〜２４時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
工程ｃ
この化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、還元剤の存在下に反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）で表わされるアセタール誘導体を製造することができる。
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどの有機カルボン酸エステル類、アセトニトリルなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合して使用することができる。還元剤としては、ヨウ化ナトリウム／トリアルキルクロロシラン（例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、ｔ−ブチルジメチルクロロシランなど）などを使用することができ、通常、化合物（ＶＩ）に対して約２〜約６当量の範囲から適宜選択して使用することができる。本反応は、通常、約−３０〜約３０℃の温度で１０分〜１２時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより一般式（ＶＩＩ）で表わされるアセタール誘導体を得ることができる。
工程ｄ
このアセタール誘導体（ＶＩＩ）を適切な溶媒中、酸を使用して加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
加水分解反応に使用できる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどを挙げることができ、これらの溶媒を単独でまたは２種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。酸としては、５〜２０％過塩素酸、１〜１０％塩酸、１〜１０％硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを使用することができ、通常、アセタール誘導体（ＶＩＩ）に対して約０．１〜約２．５当量の範囲から適宜選択して使用される。加水分解反応は、通常、約０〜約５０℃の温度で０．５〜２４時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することによりアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）が得られる。
工程ｅ
このアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）に、必要に応じて酸（例えば、酢酸など）と共に、Ｒ２ＯＨを加えることにより、本発明の一般式（Ｉ）で表わされるヘミアセタール誘導体を製造することができる。
このアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）へのＲ２ＯＨの付加反応は速やかに進行し、適切な溶媒から結晶化させることにより、一般式（Ｉ）で表わされるヘミアセタール誘導体を得ることができる。Ｒ２ＯＨの量は、通常、アルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）に対して約１〜約１０当量の範囲から適宜選択して使用される。酸を使用する場合、通常、アルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）に対して約０．０１〜約０．１当量の酸が使用される。結晶化に使用できる溶媒としては、例えば、Ｒ２ＯＨと、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどとの混合溶媒を挙げることができる。このヘミアセタール誘導体（Ｉ）は、良好な結晶性を示し、一定の保存条件下（例えば、１０℃以下）では長期間保存できるので工業的生産に好適である。
次にこのようにして得られた本発明の一般式（Ｉ）で表わされるヘミアセタール誘導体を使用して、医薬品として有用な一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を製造する方法について説明する。
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記と同義である）
一般式（Ｉ）で表されるヘミアセタール誘導体と式（ＩＸ）で表されるアミンとを不活性溶媒中、還元剤の存在下に反応させることにより、一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を製造することができる。
本反応に使用することができる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。還元剤としては、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類を、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で使用するか、あるいは触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で反応を行うことができる。還元剤として水素化ホウ素アルカリ金属類、ボラン類を使用する場合、これらの試薬を通常、ヘミアセタール誘導体（Ｉ）に対して約０．５〜約５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。本反応は、通常、約０〜約６０℃の温度で１〜４８時間行われ、反応終了後、必要に応じて不溶物を除去し、常法により抽出、濃縮することにより一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を得ることができる。また本反応において、ヘミアセタール誘導体（Ｉ）の代わりにアルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ）を使用してアミン（ＩＸ）と反応させることによっても同様にフェノキシ酢酸誘導体（Ｘ）を得ることができる。
このフェノキシ酢酸誘導体（Ｘ）は、必要に応じて、常法に従いその薬理学的に許容される酸付加塩とすることができる。このような酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機カルボン酸との酸付加塩を挙げることができる。
式（ＩＸ）で表わされるアミンは、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法に従って製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（７）：９７８−９８１頁（１９７７））。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、その製造中間体（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）、ならびに化合物（Ｉ）を使用して製造される一般式（Ｘ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【実施例】
本発明の内容を実施例でさらに詳細に説明する。なお以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール
５．２％水酸化ナトリウム水溶液（６３０ｇ）、２，５−キシレノール（１００ｇ）、６０％グリオキサールジメチルアセタール水溶液（２１３ｇ）および水（２００ｇ）の懸濁液を５５℃で５時間加熱撹拌した。氷浴で冷却し、反応混合物にアセトニトリル（９０ｇ）、および７．４％塩酸（３８０ｇ）を順次加えた。析出結晶をろ過にて集め、４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール（１５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
【実施例２】
２−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１ｇ）に、室温にて４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール（２０．０ｇ）、炭酸カリウム（１５．８ｇ）およびクロロ酢酸エチル（１２．４ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌し、さらに７１℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合液を加え、析出させた結晶をろ過にて集め、２−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２１．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
【実施例３】
２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下のヨウ化ナトリウム（７２ｇ）およびクロロトリメチルシラン（５２ｇ）のアセトニトリル（１８０ｇ）懸濁液を塩氷浴で冷却し、２−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（５０ｇ）のアセトニトリル（８０ｇ）溶液を滴下した。その混合物を３０分撹拌した後、トルエン（４００ｇ）、ピリジン（２５ｇ）を加え、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、重曹水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３３（６Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ）
【実施例４】
２−［４−（２−ホルミルメチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下に２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２３．７ｇ）をアセトニトリル（１１０ｇ）に溶解し、１０％過塩素酸（１２０ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１９０ｇ）および水（１２０ｇ）間に分配させた後、有機層を水、重曹水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をエタノール（９６ｇ）に溶かした後、溶媒を留去する操作を２回繰り返し、２−［４−（２−ホルミルメチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【実施例５】
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下に２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（４３ｇ）をアセトニトリル（１９０ｇ）に溶解し、１０％過塩素酸（２１６ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（３４０ｇ）および水（２００ｇ）間に分配させた後、有機層を水、重曹水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をエタノール（１８０ｇ）に溶かした後、溶媒を留去した。残留物をヘキサン（８６ｇ）およびエタノール（３７ｇ）に溶かし、結晶種を加えた後、その溶液を０〜１０℃で２時間撹拌した。ヘキサン（２２０ｇ）を加え、懸濁液を０〜１０℃で２時間撹拌した。析出した結晶をろ過にて集め、２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）
【実施例６】
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（５．４ｇ）、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）（１．４ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（３．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。触媒をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、水、重曹水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮後、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（７．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【実施例７】
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（６８．７ｇ）、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）（１７ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（３８．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（３８０ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌した。触媒をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、水、重曹水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をトルエン（２００ｇ）およびエタノール（２１ｇ）に溶かし、氷冷下、その溶液に２０重量％塩化水素含有エタノール（３７．３ｇ）を滴下した。析出した結晶をろ取し、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩（７０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５−９．０（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
【産業上の利用可能性】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるヘミアセタール誘導体を経由することにより、市販の２，５−キシレノールから一般式（Ｘ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を極めて簡便にかつ収率よく製造することができる。従って該ヘミアセタール誘導体（Ｉ）は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または腸管運動亢進に起因する疾患の予防あるいは治療薬のための製造中間体として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキル基である）で表わされる化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がエチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ３は、低級アルキル基である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
（式中、Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ１は低級アルキル基である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩ）で表される化合物を還元することにより、一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２ＯＨ（式中、Ｒ２は低級アルキル基である）とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がエチル基であり、Ｒ３がメチル基である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は低級アルキル基である）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物。
【請求項８】
一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ１がエチル基であり、Ｒ３がメチル基である、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がエチル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキル基である）で表わされる化合物と、式（ＩＸ）：
で表される化合物とを還元剤の存在下で反応させ、その後、必要であれば薬理学的に許容される塩を形成させることを特徴とする、一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がエチル基である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキル基である）で表わされる化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がエチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ３は、低級アルキル基である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（Ｖ）：
（式中、Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ１は低級アルキル基である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩ）で表される化合物を還元することにより、一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、上記定義の通りである）で表される化合物を製し；
該一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２ＯＨ（式中、Ｒ２は低級アルキル基である）とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がエチル基であり、Ｒ３がメチル基である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は低級アルキル基である）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物。
【請求項８】
一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ１がエチル基であり、Ｒ３がメチル基である、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、独立して低級アルキル基である）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がエチル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキル基である）で表わされる化合物と、式（ＩＸ）：
で表される化合物とを還元剤の存在下で反応させ、その後、必要であれば薬理学的に許容される塩を形成させることを特徴とする、一般式（Ｘ）：
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がエチル基である、請求項１２に記載の製造方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８０７
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【発行日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３７４９３（Ｐ２００４−５３７４９３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００２／００９０３４
【国際出願日】平成１４年９月５日（２００２．９．５）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【発行日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００２／００９０３４
【国際出願日】平成１４年９月５日（２００２．９．５）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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