ヘッジホッグ経路の調節物質、並びにそれに関する組成物及び利用法
【課題】smoothened依存の経路活性を変調する方法及び試薬の提供。
【解決手段】ステロイド系アルカロイド及びそれらの類似体を用いて、ヘッジホッグ機能亢進、ptc機能欠損またはsmoothened機能亢進の突然変異の結果生じる、ヘッジホッグ経路の不必要な活性の表現型作用を抑制する方法。該方法は、好ましくは神経組織の調節、骨及び軟骨形成及び修復、精子形成の調節、平滑筋の調節、平滑筋の調節、肺、肝、および消化管の調節、造血機能の調節、および皮膚及び毛髪成長の調節に用いられる。
【解決手段】ステロイド系アルカロイド及びそれらの類似体を用いて、ヘッジホッグ機能亢進、ptc機能欠損またはsmoothened機能亢進の突然変異の結果生じる、ヘッジホッグ経路の不必要な活性の表現型作用を抑制する方法。該方法は、好ましくは神経組織の調節、骨及び軟骨形成及び修復、精子形成の調節、平滑筋の調節、平滑筋の調節、肺、肝、および消化管の調節、造血機能の調節、および皮膚及び毛髪成長の調節に用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
（但し式（Ｉ）中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、及びR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4およびR5は、それぞれの位置で独立に、存在しないか、又は各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2)m-R８から選択され；
R6、R7、及びR'7は、存在しないか、又は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８を表し、
R7及び R'7は、一緒に捉えると、構成原子の一つとして一個の三級アミンを含む、置換もしくは未置換の一個の環又は多環式の環を形成しており、当該環がR7及び R'7によって形成されている場合、そこに包含されている三級アミンは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換され；
R8 は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し; そして
m は、０以上８以下の整数である）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-、もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表し; そして
R5が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、又はアルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
（但し式（ＩＩ）中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、およびR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4、及び R5は、それぞれの位置で独立に、存在しないか、または各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R6、R7、及びR'7は、存在しないか、又は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８を表し、
R7及び R'7は、一緒に捉えると、構成原子の一つとして一個の三級アミンを含む、置換もしくは未置換の一個の環又は多環式の環を形成しており、当該環がR7及び R'7によって形成されている場合、そこに包含されている三級アミンは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換され；
R8 は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し;
Xは、O又はSを表し；そして
m は、０以上８以下の整数である）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-、もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表し; そして
R5が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、又はアルキルを表す、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（III)
（但し式中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、及びR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4、及びR5はそれぞれの位置で独立に、存在しないか、または各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され；
R8は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し；
A 及び Bは、単環式又は多環式の基を表し；
Tは、一個のアルキル、一個のアミノアルキル、一個のカルボキシル、一個のエステル、１乃至１０個の結合距離の一個のアミド、エーテルもしくはアミン結合を表し；
T'は存在しないか、又は、一個のアルキル、一個のアミノアルキル、一個のカルボキシル、一個のエステル、１乃至３個の結合距離の一個のアミド、エーテルもしくはアミン結合を表し（但し、T 及び T'が共に存在する場合、T 及び T'を環Ｂと一緒に捉えると、一個の共有結合した、５乃至８環原子から成る閉環を形成している）;
R９は、存在しないか、又は、それぞれ独立に、結合相手の環に対する一つ以上の置換を表し、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８から選択され；そして
n 及びm は、独立に、ゼロ、1又は 2であり;
mは、０以上８以下の整数であり、
但し前提として Aか、又は、一緒に捉えたときのT、T'及び Bは、少なくとも一個の三級アミンを含み;
当該三級アミンはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換される）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項６】
前記式（ＩＩＩ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表し; そして
R5が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、又はアルキルを表す、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＶ）
（但し式（ＩＶ）中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、及びR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4、及び R5は、それぞれの位置で独立に、存在しないか、または各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され；
R6は、存在しないか、又は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８を表し；
R8 は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し;
R９は、存在しないか、又は、それぞれ独立に、結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８から選択され；そして
R22は、存在しないか、又は、一個のアルキル、一個のアルコキシル又は-OHを表し；
mは0以上8以下の整数であって;
但し、R9の少なくとも一つはNに結合して一個の三級アミンを形成していて、このR9がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換される）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-、もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項８】
前記式（ＩＶ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表し; そして
R5が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、又はアルキルを表す、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｖ）
（但し式（Ｖ）中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、及びR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4は、存在しないか、または各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され；
R6は、存在しないか、又は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８を表し；
R8 は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し; そして
R９は、存在しないか、又は、それぞれ独立に、結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８から選択され；
mは0以上8以下の整数であって、
但し、R9の少なくとも一つはNに結合して一個の三級アミンを形成していて、このR9がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換される）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-、もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１０】
前記式（Ｖ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表す、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
基底細胞癌を処置する医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記医薬品が腫瘍に局所投与するのに好適な形状である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
細胞の分化又は増殖を調節する医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
膵組織の成長又は発生をコントロールする医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
髄芽細胞腫を処置する医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記医薬品が腫瘍に局所投与するのに好適な形状である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
過増殖性疾患を処置する医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記医薬品が局所（topically）投与可能な形状である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬品が局所（原語：locally）投与可能な形状である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１乃至１０のいずれか1つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的製剤。
【請求項２１】
細胞におけるhedgehog シグナル伝達を阻害するか、ptc 機能欠損表現型もしくはsmoothened 機能亢進表現型に対抗する医薬品の製造における、請求項1乃至10のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
三級アミンが疎水性の環外置換基を１個含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
該疎水性環外置換基が１個のアリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、複素環基、または多環基を含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
該疎水性環外置換基がビオチンと、１個のホウ素の双性イオン複合体と、１個のステロイド系多環と、から選択される１個の多環基を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
疎水性置換基が基本的にはアルキル、アミド、アシルアミノ、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、尿素、または５乃至４０個の非水素原子を含む同様の官能基の組み合わせからなる、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記化合物が、ED50が1mM以下のptc機能欠損またはsmoothened機能亢進が媒介するシグナル伝達を阻害する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記化合物が、ED50が1mM以下のptc機能欠損またはsmoothened機能亢進が媒介するシグナル伝達を阻害する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物がED50が1nM以下のptc機能欠損またはsmoothened機能亢進が媒介するシグナル伝達を、請求項２１に記載の使用。
【請求項２９】
当該医薬品が治療用または美容用の用途の一部として適用される、請求項２１に記載の使用。
【請求項３０】
該治療用または美容用の用途が、神経組織の調節と、骨及び軟骨形成及び修復と、精子形成の調節と、平滑筋の調節と、平滑筋の調節と、肺、肝、および消化管の調節と、造血機能の調節と、皮膚及び毛髪成長の調節と、から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項1乃至10のいずれか一つの化合物と細胞を接触させるステップを含む、hedgehogシグナル伝達を阻害するか、または、ptc機能欠損表現型またはsmoothened機能亢進表現型に対抗する、in vitroの方法。
【請求項３２】
第三アミンに疎水性環外置換基が1個含まれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
当該疎水性環外置換基にアリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロ環、多環基が含まれる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
当該疎水性環外置換基に、ビオチン、1個のホウ素の双性イオン複合体、1個のステロイド系多環、から選択される1個の多環基が含まれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
当該疎水性置換基に、非水素原子を5乃至40個含む、アルキル、アミド、アシルアミノ、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、尿素の組み合わせが含まれる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
当該化合物が、1mM以下のED50 のptc機能欠損またはsmoothened 機能亢進媒介シグナル伝達を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
当該化合物が、1μM以下のED50 のptc機能欠損またはsmoothened 機能亢進媒介シグナル伝達を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
当該化合物が、1nM以下のED50 のptc機能欠損またはsmoothened 機能亢進媒介シグナル伝達を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
（但し式（Ｉ）中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、及びR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4およびR5は、それぞれの位置で独立に、存在しないか、又は各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2)m-R８から選択され；
R6、R7、及びR'7は、存在しないか、又は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８を表し、
R7及び R'7は、一緒に捉えると、構成原子の一つとして一個の三級アミンを含む、置換もしくは未置換の一個の環又は多環式の環を形成しており、当該環がR7及び R'7によって形成されている場合、そこに包含されている三級アミンは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換され；
R8 は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し; そして
m は、０以上８以下の整数である）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-、もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表し; そして
R5が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、又はアルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
（但し式（ＩＩ）中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、およびR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4、及び R5は、それぞれの位置で独立に、存在しないか、または各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R6、R7、及びR'7は、存在しないか、又は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８を表し、
R7及び R'7は、一緒に捉えると、構成原子の一つとして一個の三級アミンを含む、置換もしくは未置換の一個の環又は多環式の環を形成しており、当該環がR7及び R'7によって形成されている場合、そこに包含されている三級アミンは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換され；
R8 は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し;
Xは、O又はSを表し；そして
m は、０以上８以下の整数である）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-、もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表し; そして
R5が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、又はアルキルを表す、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（III)
（但し式中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、及びR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4、及びR5はそれぞれの位置で独立に、存在しないか、または各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され；
R8は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し；
A 及び Bは、単環式又は多環式の基を表し；
Tは、一個のアルキル、一個のアミノアルキル、一個のカルボキシル、一個のエステル、１乃至１０個の結合距離の一個のアミド、エーテルもしくはアミン結合を表し；
T'は存在しないか、又は、一個のアルキル、一個のアミノアルキル、一個のカルボキシル、一個のエステル、１乃至３個の結合距離の一個のアミド、エーテルもしくはアミン結合を表し（但し、T 及び T'が共に存在する場合、T 及び T'を環Ｂと一緒に捉えると、一個の共有結合した、５乃至８環原子から成る閉環を形成している）;
R９は、存在しないか、又は、それぞれ独立に、結合相手の環に対する一つ以上の置換を表し、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８から選択され；そして
n 及びm は、独立に、ゼロ、1又は 2であり;
mは、０以上８以下の整数であり、
但し前提として Aか、又は、一緒に捉えたときのT、T'及び Bは、少なくとも一個の三級アミンを含み;
当該三級アミンはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換される）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項６】
前記式（ＩＩＩ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表し; そして
R5が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、又はアルキルを表す、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＶ）
（但し式（ＩＶ）中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、及びR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4、及び R5は、それぞれの位置で独立に、存在しないか、または各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され；
R6は、存在しないか、又は独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８を表し；
R8 は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し;
R９は、存在しないか、又は、それぞれ独立に、結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８から選択され；そして
R22は、存在しないか、又は、一個のアルキル、一個のアルコキシル又は-OHを表し；
mは0以上8以下の整数であって;
但し、R9の少なくとも一つはNに結合して一個の三級アミンを形成していて、このR9がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換される）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-、もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項８】
前記式（ＩＶ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表し; そして
R5が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、又はアルキルを表す、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｖ）
（但し式（Ｖ）中、原子価及び安定性から見て可能な限りにおいて、
R2、及びR3は、それぞれの位置で独立に、各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R8 から選択され;
R4は、存在しないか、または各々の結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、糖、カルバメート、炭酸塩、又は-(CH2) m-R8 から選択され；
R6は、存在しないか、又は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８を表し；
R8 は、一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個の複素環、又は一個の多環を表し; そして
R９は、存在しないか、又は、それぞれ独立に、結合相手である環に対する一つ以上の置換を表し、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、又は-(CH2) m-R８から選択され；
mは0以上8以下の整数であって、
但し、R9の少なくとも一つはNに結合して一個の三級アミンを形成していて、このR9がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミド、アシルアミノ、カルボニル、エステル、カルバメート、尿素、ケトン、スルホンアミド、炭素環、ヘテロ環、多環、エーテル、ハロゲン、アルケニルおよびアルキニルから選択される化学基で置換されたアルキルによって置換される）
で表される化合物、又は、その不飽和型、及び／又は、そのセコ-、ノル-、もしくはホモ-誘導体、
またはその薬学的に許容な塩。
【請求項１０】
前記式（Ｖ）中、
R2が、=O、糖、 カルバメート、エステル、炭酸塩、又はアルコキシを表し;
R3が、それぞれ独立に、一個の-OH、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 であり；
R4が、それぞれ独立に、存在しないか、又は、-OH、=O、アルキル、-O-アルキル、-C (O)-アルキル、又は-C (O)-R8 を表す、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
基底細胞癌を処置する医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記医薬品が腫瘍に局所投与するのに好適な形状である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
細胞の分化又は増殖を調節する医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
膵組織の成長又は発生をコントロールする医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
髄芽細胞腫を処置する医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記医薬品が腫瘍に局所投与するのに好適な形状である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
過増殖性疾患を処置する医薬品の製造における、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記医薬品が局所（topically）投与可能な形状である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬品が局所（原語：locally）投与可能な形状である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１乃至１０のいずれか1つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的製剤。
【請求項２１】
細胞におけるhedgehog シグナル伝達を阻害するか、ptc 機能欠損表現型もしくはsmoothened 機能亢進表現型に対抗する医薬品の製造における、請求項1乃至10のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
三級アミンが疎水性の環外置換基を１個含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
該疎水性環外置換基が１個のアリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、複素環基、または多環基を含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
該疎水性環外置換基がビオチンと、１個のホウ素の双性イオン複合体と、１個のステロイド系多環と、から選択される１個の多環基を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
疎水性置換基が基本的にはアルキル、アミド、アシルアミノ、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、尿素、または５乃至４０個の非水素原子を含む同様の官能基の組み合わせからなる、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記化合物が、ED50が1mM以下のptc機能欠損またはsmoothened機能亢進が媒介するシグナル伝達を阻害する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記化合物が、ED50が1mM以下のptc機能欠損またはsmoothened機能亢進が媒介するシグナル伝達を阻害する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物がED50が1nM以下のptc機能欠損またはsmoothened機能亢進が媒介するシグナル伝達を、請求項２１に記載の使用。
【請求項２９】
当該医薬品が治療用または美容用の用途の一部として適用される、請求項２１に記載の使用。
【請求項３０】
該治療用または美容用の用途が、神経組織の調節と、骨及び軟骨形成及び修復と、精子形成の調節と、平滑筋の調節と、平滑筋の調節と、肺、肝、および消化管の調節と、造血機能の調節と、皮膚及び毛髪成長の調節と、から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項1乃至10のいずれか一つの化合物と細胞を接触させるステップを含む、hedgehogシグナル伝達を阻害するか、または、ptc機能欠損表現型またはsmoothened機能亢進表現型に対抗する、in vitroの方法。
【請求項３２】
第三アミンに疎水性環外置換基が1個含まれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
当該疎水性環外置換基にアリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロ環、多環基が含まれる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
当該疎水性環外置換基に、ビオチン、1個のホウ素の双性イオン複合体、1個のステロイド系多環、から選択される1個の多環基が含まれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
当該疎水性置換基に、非水素原子を5乃至40個含む、アルキル、アミド、アシルアミノ、ケトン、エステル、エーテル、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、尿素の組み合わせが含まれる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
当該化合物が、1mM以下のED50 のptc機能欠損またはsmoothened 機能亢進媒介シグナル伝達を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
当該化合物が、1μM以下のED50 のptc機能欠損またはsmoothened 機能亢進媒介シグナル伝達を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
当該化合物が、1nM以下のED50 のptc機能欠損またはsmoothened 機能亢進媒介シグナル伝達を阻害する、請求項３１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１１−２５１９９１（Ｐ２０１１−２５１９９１Ａ）
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１６２５２３（Ｐ２０１１−１６２５２３）
【出願日】平成２３年７月２５日（２０１１．７．２５）
【分割の表示】特願２００１−５３０３５３（Ｐ２００１−５３０３５３）の分割
【原出願日】平成１２年１０月１３日（２０００．１０．１３）
【出願人】（５００５７７１７２）ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ スクール オブ メディシン (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月２５日（２０１１．７．２５）
【分割の表示】特願２００１−５３０３５３（Ｐ２００１−５３０３５３）の分割
【原出願日】平成１２年１０月１３日（２０００．１０．１３）
【出願人】（５００５７７１７２）ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ スクール オブ メディシン (2)
【Ｆターム（参考）】
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