ベシクル組成物
【課題】ｐＨ変化に対する安定性及び保存安定性に優れたベシクル組成物の提供。
【解決手段】次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：（Ａ）一般式（１）
〔式中、Ｒ1は、１個の水酸基を有する天然ステリン若しくはその水素添加物、又は胆汁酸の水酸基の水素原子を除いたあとに残る残基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基を示し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、総炭素数２〜９のアルカノールアンモニウム、総炭素数１〜２２のアルキルアンモニウムもしくはアルケニルアンモニウム、炭素数１〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基で置換されたピリジニウム、又は塩基性アミノ酸を示す〕で表される有機酸０．０００１〜２０質量％、（Ｂ）スフィンゴシン類０．０００１〜１０質量％、（Ｃ）水を含有し、ｐＨ２〜１１であるベシクル組成物。
【解決手段】次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：（Ａ）一般式（１）
〔式中、Ｒ1は、１個の水酸基を有する天然ステリン若しくはその水素添加物、又は胆汁酸の水酸基の水素原子を除いたあとに残る残基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基を示し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、総炭素数２〜９のアルカノールアンモニウム、総炭素数１〜２２のアルキルアンモニウムもしくはアルケニルアンモニウム、炭素数１〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基で置換されたピリジニウム、又は塩基性アミノ酸を示す〕で表される有機酸０．０００１〜２０質量％、（Ｂ）スフィンゴシン類０．０００１〜１０質量％、（Ｃ）水を含有し、ｐＨ２〜１１であるベシクル組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベシクル組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質からなるベシクル又はリポソームは、そのほとんどが両親媒性物質であるリン脂質から構成されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４）。リン脂質が天然膜の主要な構造成分であり、脂質ベシクルは天然膜を研究するモデルとして適している。
しかしながら、リン脂質自体が不安定なものであり、酸化防止剤などがないと分解してしまう。また、合成や精製に費用がかかるなどの問題もある。不安定な物質からなるベシクルは、その物自体も不安定であるという問題があった。
【０００３】
陰陽どちらかのイオン性からなるベシクル組成物は、ｐＨが変化するとベシクルが壊れ、安定ではなくなる。ベシクル中に有効成分が充填されている場合には、これらがベシクルから放出されてしまう。例えば、肌荒れに有効とされているセラミドのように、結晶性の高い成分をベシクル中で安定化した場合、ｐＨの影響でベシクルが壊れると、セラミドが結晶化してしまい、効果を発揮することができなくなる。また、ベシクル中で安定な有効成分が、ｐＨの影響でベシクルが壊れて放出されれば、有効成分が分解してしまい、効果を得られないなどの問題も生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−１３０６５１号公報
【特許文献２】特開２００６−３３５６５１号公報
【特許文献３】特開２００１−４８７２１号公報
【特許文献４】特表２００９−５１８２９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ｐＨ変化に対する安定性及び保存安定性に優れたベシクル組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、特定の有機酸とスフィンゴシンを用いれば、ｐＨ変化に対する安定性及び保存安定性に優れたベシクル組成物が得られることを見出した。
【０００７】
本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）一般式（１）
【０００８】
【化１】
【０００９】
〔式中、Ｒ1は、１個の水酸基を有する天然ステリン若しくはその水素添加物、又は胆汁酸の水酸基の水素原子を除いたあとに残る残基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基を示し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、総炭素数２〜９のアルカノールアンモニウム、総炭素数１〜２２のアルキルアンモニウムもしくはアルケニルアンモニウム、炭素数１〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基で置換されたピリジニウム、又は塩基性アミノ酸を示す〕
で表される有機酸 ０．０００１〜２０質量％、
（Ｂ）スフィンゴシン類 ０．０００１〜１０質量％、
（Ｃ）水
を含有し、ｐＨ２〜１１であるベシクル組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のベシクル組成物は、ｐＨによりベシクル表面電荷が変わっても安定で、保存安定性に優れたものであり、更に、皮膚になじみやすいものである。本発明において皮膚になじみやすいとは、組成物を皮膚に塗布すると速やかに吸収されていく感触であり、皮膚の表面にいつまでも組成物が残る残留感が低く、組成物が皮膚に入っていく感触をいう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明で用いる成分（Ａ）の有機酸は、前記一般式（１）で表されるものである。
一般式（１）において、Ｒ1で示される１個の水酸基を有する天然ステリンとしては、例えば、コレステロール、スチグマステロール、シトステロール、カンペステロール、ラノステロール、エルゴステロール等が挙げられ、その中でもコレステロールが好ましい。
【００１２】
また、一般式（１）において、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基であり、直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基が挙げられ、次式
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｒ3は、炭素数６〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基を示す）で表される基が好ましい（なお、いずれも、＊側には、カルボキシル基が結合する）。
【００１５】
Ｒ3としては、直鎖又は分岐鎖の２−ヘキセニル基、２−オクテニル基、２−デセテル基、２−ドデセニル基、２−テトラデセニル基、２−ヘキサデセニル基、２−オクタデセニル基、２−エイコセニル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等が挙げられ、その中でも２−テトラデセニル基、２−ヘキサデセニル基、２−オクタデセニル基、２−エイコセニル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基が好ましい。
【００１６】
このような有機酸（１）は、例えば、特開平５−２９４９８９号公報に記載の方法に従い、ステリン類をアルケニルコハク酸無水物若しくはアルキルコハク酸無水物と反応させ、必要に応じてアルカリ性物質で中和することにより得ることができる。
【００１７】
成分（Ａ）は、１種又は２種以上を用いることができ、全組成中に０．０００１〜２０質量％含有され、好ましくは０．００１〜１５質量％、より好ましくは０．０１〜１０質量％含有される。この範囲内であれば、使用感を損なわずにベシクル組成物が得られる。
【００１８】
成分（Ｂ）のスフィンゴシン類としては、一般式（２）で表わされる１種又は２種以上のものが挙げられる。
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ｒ1はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖アルキル基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子を示し；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基のとき、Ｘ1とＸ2のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ4がオキソ基を形成するとき、Ｘ3は存在しない。）；Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａは２又は３の数を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖アルキル基を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００２１】
式中、Ｒ1は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２４の直鎖アルキル基である。更に、炭素数１０〜２４の直鎖アルキル基、一般式（２）のＹに結合する炭素原子にヒドロキシル基を持つ炭素数１０〜２４の直鎖アルキル基が好ましい。具体的には、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、１−ヒドロキシトリデシル基、１−ヒドロキシペンタデシル基が好ましい。
【００２２】
Ｙはメチレン基（ＣＨ2）、メチン基（ＣＨ）又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基、グリセリル基、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成する置換基を示す。更に、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3のうち０〜１個がヒドロキシル基で、残余が水素原子、及びＸ4が水素原子であるものが好ましい。なお、Ｙがメチン基のとき、Ｘ1とＸ2のいずれか一方のみが水素原子であり、他方は存在しない。また、Ｘ4がオキソ基を形成するとき、Ｘ3は存在しない。
【００２３】
Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し、更にＲ3は水素原子であることが好ましい。
【００２４】
また、ａは２又は３の数を示し、ａが２のときＲはＲ4及びＲ5を示し、ａが３のときＲはＲ4、Ｒ5及びＲ6を示す。
【００２５】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖アルキル基を示す。ここで、アルキル基に置換し得るヒドロキシアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルコキシ基が好ましい。またアルコキシ基としては、炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6としては、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖アルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基から選ばれる１〜６個が置換した総炭素数１〜８の炭化水素基が挙げられる。
【００２６】
更に水素原子、又はメチル基、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル等のヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアルキル基が好ましい。
【００２７】
一般式（２）で表わされるスフィンゴシン類としては、次の一般式（３）で表わされる天然又は天然型スフィンゴシン類、及びその誘導体（以下、天然型スフィンゴシンと記載する。）又は一般式（４）で表わされるスフィンゴシン構造を有する擬似型スフィンゴシン類（以下、擬似型スフィンゴシンと記載する。）から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
（Ｉ）一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシン。
【００２８】
【化４】
【００２９】
（式中、Ｒ7はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２４の直鎖アルキル基を示し；Ｙ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ5、Ｘ6及びＸ7は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ8は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙ1がメチン基のとき、Ｘ5とＸ6のいずれか一方が水素原子を示し、他方は存在しない。Ｘ8がオキソ基を形成するとき、Ｘ7は存在しない。）；Ｒ8はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲ1は各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜４の直鎖アルキル基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す。）
【００３０】
ここでＲ7としては、炭素数７〜２４の直鎖アルキル基が好ましく、更に炭素数１３〜２４の直鎖アルキル基が好ましい。ａは２が好ましく、Ｒ1は各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖アルキル基が好ましい。
【００３１】
一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシンとしては、天然のスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、スフィンガジエニン、デヒドロスフィンゴシン、デヒドロフィトスフィンゴシン、及びこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）から選ばれる１種又２種以上が好ましい。
これらのスフィンゴシンは天然型（Ｄ（＋）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（−）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。
更に、PHYTOSPHINGOSINE(INCI名；8th Edition)及び次式で表わされるものから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００３２】
【化５】
【００３３】
これらは、天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
天然型スフィンゴシンの市販のものとしては、例えば、D-Sphingosine(4-Sphingenine)(SIGMA-ALDRICH社)、DS-phytosphingosine (DOOSAN社)、phytosphingosine（コスモファーム社）が挙げられる。
【００３４】
（II）一般式（４）で表わされる擬似型スフィンゴシン。
【００３５】
【化６】
【００３６】
（式中、Ｒ9はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ9は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；ａ個のＲ2は各々独立して水素原子又はアミジノ基を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、ａは２又は３の数を示す。）
【００３７】
ここでＲ9としては、炭素数１４〜２０のイソ分岐アルキル基が好ましく、特にイソステアリル基が好ましい。イソステアリル基は、動植物油由来の脂肪酸を用いたダイマー酸製造時の副生成物由来のイソステアリルアルコールを原料油として得られるイソステアリル基がもっとも好ましい。
また、ａが２のときＲ2はＲ21及びＲ22を示し、ａが３のときＲ2はＲ21、Ｒ22及びＲ23である。
【００３８】
Ｒ21、Ｒ22及びＲ23 は、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基から選ばれる置換基を有する総炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
特に、Ｒ21及びＲ22のいずれか１つが水素原子で、他方が２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである２級アミンが好ましい。
【００３９】
擬似型スフィンゴシンとしては、Ｒ9がイソステアリル基、Ｘ9は水素原子で、Ｒ21が水素原子、Ｒ22が２−ヒドロキシエチル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基等のヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換したアルキル基であるものが好ましい。
擬似型スフィンゴシンの具体例としては、次の擬似型スフィンゴシン（ｉ）〜（iv）から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００４０】
【化７】
【００４１】
成分（Ｂ）は１種以上を用いることができ、全組成中に０．０００１〜１０質量％含有され、好ましくは０．００１〜５質量％、より好ましくは０．０１〜２質量％含有される。この範囲内であれば、使用感を損なうことなくベシクル組成物を得ることができる。
【００４２】
本発明において、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の質量比（（Ａ）／（Ｂ））は、安定性を向上し、組成物の使用時の皮膚へのなじませやすさを向上する点から、０．００１以上５０以下であることが好ましく、０．０５以上が好ましく、０．１以上がより好ましく、０．５以上がさらに好ましく、３０以下がより好ましい。本発明のベシクル組成物のｐＨが５．５以上の場合、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の質量比（（Ａ）／（Ｂ））は、０．０５以上２０以下がより好ましく、１５以下がさらに好ましい。
【００４３】
本発明において、成分（Ｃ）の水は、全組成中に１０〜９９質量％含有されるのが好ましく、３５〜９８質量％含有されるのがより好ましい。
【００４４】
本発明のベシクル組成物は、更に（Ｄ）セラミド類を含有することができ、安定性により優れるので好ましい。
かかるセラミド類としては、天然型セラミド、擬似型セラミドのいずれでも良く、次の一般式（５）又は（６）で表わされるものから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
（Ｉ）一般式（５）で表わされる天然型セラミドは、天然由来のセラミド類又は同構造の合成物であっても良い。
【００４５】
【化８】
【００４６】
（式中、Ｒ11はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ11、Ｘ12、及びＸ13は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し；Ｘ14は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ1がメチン基のとき、Ｘ11とＸ12のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ14がオキソ基を形成するとき、Ｘ13は存在しない。）；Ｒ12はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ13は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ14はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００４７】
好ましくは、Ｒ11が炭素数７〜１９、更に好ましくは炭素数１３〜１５の直鎖アルキル基；Ｒ14がヒドロキシル基が置換しても良い炭素数９〜２７の直鎖アルキル基又はリノール酸がエステル結合した炭素数９〜２７の直鎖アルキル基である化合物が挙げられる。また、Ｘ14は水素原子を示すか、酸素原子とともにオキソ基を形成するのが好ましい。特に、Ｒ14としては、トリコシル、１−ヒドロキシペンタデシル、１−ヒドロキシトリコシル、ヘプタデシル、１−ヒドロキシウンデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したノナコシル基が好ましい。
【００４８】
天然型セラミドは、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン又はスフィンガジエニンがアミド化されたセラミドType１〜７（例えば、J. Lipid Res., 24：759(1983)の図２、及びJ. Lipid. Res.,35：2069(1994)の図４記載のブタ及びヒトのセラミド類）から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００４９】
更にこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）も含まれる。
これらのセラミドは天然型（Ｄ（−）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（＋）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。なかでも、CERAMIDE1、CERAMIDE2、CERAMIDE3、CERAMIDE5、CERAMIDE6IIの化合物(以上、INCI、8th Edition)及び次式で表わされるものから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００５０】
【化９】
【００５１】
これらは天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
このような天然型セラミドの市販のものを用いる場合には、Ceramide I、Ceramide III、Ceramide IIIＡ、Ceramide IIIＢ、Ceramide IIIＣ、Ceramide VI（以上、コスモファーム社）、Ceramide TIC-001（高砂香料社）、CERAMIDE II（Quest International社）、DS-Ceramide VI、DS-CLA-Phytoceramide、Ｃ6-Phytoceramide、DS-ceramide Y3S（DOOSAN社）、CERAMIDE２（セダーマ社）から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００５２】
【化１０】
【００５３】
（II）一般式（６）で表わされる擬似型セラミド。
【００５４】
【化１１】
【００５５】
（式中、Ｒ15は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖若しくは環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又は水素原子を示し；Ｘ15は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ16はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ17は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜３０のアルキル基を示す。）
【００５６】
Ｒ16としては、特にノニル、トリデシル、ペンタデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したウンデシル基、ω位にリノール酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位に１２−ヒドロキシステアリン酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位にメチル分岐イソステアリン酸がアミド結合したウンデシル基が好ましい。
【００５７】
Ｒ17は、Ｒ15が水素原子の場合は、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１０〜３０の、好ましくは総炭素数１２〜２０のアルキル基であり、Ｒ15がヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である場合には、水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜８のアルキル基を示すものが好ましい。Ｒ17のヒドロキシアルコキシ基又はアルコキシ基としては炭素数１〜７のものが好ましい。
【００５８】
【化１２】
【００５９】
一般式（６）としては、Ｒ15がヘキサデシル基、Ｘ15が水素原子、Ｒ16がペンタデシル基、Ｒ17がヒドロキシエチル基のもの；Ｒ15がヘキサデシル基、Ｘ15が水素原子、Ｒ16がノニル基、Ｒ17がヒドロキシエチル基の擬似型セラミド類から選ばれる１種以上が好ましく、一般式（６）のＲ15がヘキサデシル基、Ｘ15が水素原子、Ｒ16がペンタデシル基、Ｒ17がヒドロキシエチル基のもの（Ｎ−（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド）が、さらに好ましい。
【００６０】
【化１３】
【００６１】
成分（Ｄ）のセラミドは、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）と混合されることにより、成分（Ａ）、（Ｂ）が形成するベシクル構造を安定化させ、保存安定性に寄与する。また、成分（Ｄ）のセラミドは、成分（Ａ）、（Ｂ）が形成するベシクル構造中に含有されることにより、結晶化が抑制され、安定化することができる。
成分（Ｄ）のセラミドは、１種以上を用いることができ、全組成中に０．０００１〜５０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜２５質量％含有されるのがより好ましく、０．０１〜１０質量％含有されるのがさらに好ましい。
【００６２】
本発明において、成分（Ｄ）と成分（Ｂ）の質量比（（Ｂ）／（Ｄ））は、より安定性を向上し、水分の皮膚へのなじませやすさを向上し、使用後の皮膚の水分保持量を高める点から、０．０１〜１５であることが好ましく、０．０５〜１０であることがより好ましく、０．０５〜５であることがさらに好ましい。
【００６３】
本発明のベシクル組成物は、更に（Ｅ）コレステロール又はその誘導体を含有することができ、安定性がより向上するので好ましい。
コレステロール誘導体としては、脂肪酸コレステロールエステルが挙げられ、炭素数１２〜２４の脂肪酸とのコレステロールエステルが好ましい。より具体的には、ラウリン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、ミリスチン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、リノール酸コレステリルから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００６４】
成分（Ｅ）のコレステロール又はその誘導体は、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）と混合されることにより、成分（Ａ）、（Ｂ）が形成するベシクル構造を安定化させ、保存安定性に寄与する。
コレステロール又はその誘導体は、１種以上を用いることができ、使用感をさらに良好にする点から、全組成中に０．０００１〜１０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜５質量％含有されるのがより好ましく、０．０１〜３質量％含有されるのがさらに好ましい。
【００６５】
本発明のベシクル組成物は、更に（Ｆ）脂肪酸を含有することができ、安定性が向上するので好ましい。成分（Ｆ）の脂肪酸は、油溶性であり、水に溶解してｐＨが酸性を示す成分（Ａ）及び後述する成分（Ｈ）の酸とは相違する。
脂肪酸としては、炭素数８〜３０、更に炭素数１２〜３０の炭化水素基を有するものが好ましく、例えば、イソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
脂肪酸は、使用時のなじませやすさが向上する点から、全組成中に０．０００１〜１０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜５質量％含有されるのがより好ましく、０．０１〜３質量％含有されるのがさらに好ましい。
【００６６】
本発明の組成物は、ｐＨを調整するため、更に、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基及び／又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を含有することができる。
成分（Ｇ）の塩基としては、特に制限されず、有機塩基であっても無機塩基であっても良い。
有機塩基は、塩基性アミノ酸、アルカノールアミンから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。具体的には、Ｌ−アルギニン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、アミノエチルプロパンジオール、トリスヒドロキシメチルアミノエタン等のアルカノールアミンから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
また、無機塩基は、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
これらのうち、Ｌ−アルギニン、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選ばれる１種又は２種以上がより好ましい。
【００６７】
成分（Ｇ）の塩基は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができ、使用感をさらに良好にする点から、全組成中に０〜１０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜５質量％含有されるのがさらに好ましい。
【００６８】
また、成分（Ｈ）の酸は、成分（Ａ）以外のもので、有機酸、無機酸のいずれでも良い。
有機酸はモノカルボン酸、ジカルボン酸、オキシカルボン酸、酸性アミノ酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸等のオキシカルボン酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
また、無機酸は、塩酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
これらの中で、酸性アミノ酸及びリン酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００６９】
成分（Ｈ）は、１種以上を用いることができ、全組成中に０〜１０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜５質量％含有されるのがより好ましい。
【００７０】
本発明のベシクル組成物の製造方法は、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を加熱混合する工程１と、水溶性成分を含有する成分（Ｃ）を混合し攪拌する工程２とを備える。
さらに、前記工程１の後に、成分（Ｇ）又は成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合する工程１２、工程１２の後に冷却する工程１３を備えることが好ましい。また、前記工程２の後に、成分（Ｇ）又は成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、組成物に加えて混合する工程２２を備えることができる。なお、これらの場合、成分（Ｃ）の含有量は各工程で混合した量の合計量である。また、加熱混合する工程において、加熱温度は、混合する成分のうち最も高い融点以上、１００℃以下の温度で加熱することが好ましい。
本発明のベシクル組成物の製造方法は、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を加熱混合する工程１、成分（Ｇ）又は成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合する工程１２、工程１２の後に冷却する工程１３、残りの成分（Ｃ）を含む水相を混合し攪拌する工程２を備えるのが好ましい。
【００７１】
また、本発明のベシクル組成物の製造方法は、前記工程１２において、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を混合する工程１の後に、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、好ましくはｐＨ５．５以下に調整し、より好ましくはｐＨ５以下に調整することができる。さらに、前記工程２２において、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整することができる。
或いは、前記工程１２において、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を混合する工程１の後に、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、好ましくはｐＨが５．５より大きくなるように調整し、より好ましくはｐＨ７以上に調整することができる。さらに、前記工程２２において、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整することができる。
【００７２】
本発明のベシクル組成物の製造方法は、工程１２が、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、油相に加えて混合し、ｐＨを５．５より大きくなるように調整し、より好ましくはｐＨ７以上に調整する工程であり、工程２の後に、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備えるのが好ましい。
また、工程１２が、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、油相に加えて混合し、ｐＨを５．５以下に調整する工程であり、工程２の後に、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整するのが好ましい。
【００７３】
成分（Ｈ）は、成分（Ａ）以外の酸であって、系を酸性側にシフトさせるとともに、成分（Ｂ）をカチオン化させる。この結果、酸性側では、成分（Ｂ）が界面活性剤として働き、成分（Ａ）が補助界面活性剤となり、ベシクル構造を形成することができる。
一方、成分（Ｇ）は、成分（Ｂ）以外の塩基であって、系を塩基性側にシフトさせるとともに、成分（Ａ）をアニオン化させる。この結果、塩基性側では、成分（Ａ）が界面活性剤として働き、成分（Ｂ）が補助界面活性剤となり、ベシクル構造を形成することができる。
従って、本件発明においては、酸性、塩基性のいずれでも安定なベシクル構造を形成することが可能である。
【００７４】
本発明のベシクル組成物は、ｐＨ２〜１１であって、皮膚への刺激低減や使用感の点から、好ましくはｐＨ３〜９．５であり、より好ましくはｐＨ４〜８である。安定性をさらに向上する点からベシクル組成物のｐＨは３以上５．５未満又はｐＨ５．５より大きく９．５以下が好ましく、ｐＨ３以上５．２以下又はｐＨ６以上８以下がより好ましい。
なお、本発明において、ｐＨは、ｐＨメーターを用い、２５℃で測定する。
【００７５】
本発明において、ベシクルが形成していることは、顕微鏡（偏光下）により、マルテーゼクロスが観察されることにより、確認することができる。
【００７６】
ベシクルは塩の影響を受けやすいため、水溶性高分子を含有するのが好ましい。
水溶性高分子としては、アルキル基、特に炭素数８〜３０のアルキル基を有する水溶性高分子が好ましく、更に、アルキル基を有する（メタ）アクリル酸又は糖骨格を有するものが好ましい。
より具体的には、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体等のアルキル変性カルボキシビニルポリマー；アクリル酸アルキル・メタクリル酸アルキル・ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル共重合体；特開平9-87130号公報に記載されているアルキル変性セルロース誘導体；ヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルステアリルエーテルヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム等の特開平9-235301号公報、特開平10-292001号公報に記載されている多糖誘導体；特開2006-117746号公報に記載されている多糖誘導体から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００７７】
このような水溶性高分子は、１種以上を用いることができ、全組成中に０．０００１〜１０質量％、特に０．０１〜５質量％含有されるのが好ましい。
【００７８】
本発明のベシクル組成物は、皮膚外用剤、化粧料等として適用することができる。
化粧料とする場合には、前記成分以外に、更に、通常の化粧料に用いられる成分、例えば、油性成分、低級アルコール、保湿剤、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、美白剤、紫外線吸収剤、ビタミン類、植物抽出物、その他各種薬効成分、粉体、香料、色材などを含有することができる。また、上述した実施形態に関し、本発明は、さらに以下のベシクル組成物、製造方法、或いは用途を開示する。
【００７９】
[１]次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）一般式（１）
【００８０】
【化１４】
【００８１】
〔式中、Ｒ1は、１個の水酸基を有する天然ステリン若しくはその水素添加物、又は胆汁酸の水酸基の水素原子を除いたあとに残る残基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基を示し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、総炭素数２〜９のアルカノールアンモニウム、総炭素数１〜２２のアルキルアンモニウムもしくはアルケニルアンモニウム、炭素数１〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基で置換されたピリジニウム、又は塩基性アミノ酸を示す〕
で表される有機酸 ０．０００１〜２０質量％、
（Ｂ）スフィンゴシン類 ０．０００１〜１０質量％、
（Ｃ）水
を含有し、ｐＨ２〜１１であるベシクル組成物。
[２]更に、（Ｄ）セラミド類を含有する前記[１]記載のベシクル組成物。
[３]成分（Ｄ）が、天然型セラミド及び擬似型セラミドから選ばれる１種又は２種以上であり、好ましくは一般式（５）
【００８２】
【化１５】
【００８３】
（式中、Ｒ11はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ11、Ｘ12、及びＸ13は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し；Ｘ14は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ1がメチン基のとき、Ｘ11とＸ12のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ14がオキソ基を形成するとき、Ｘ13は存在しない。）；Ｒ12はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ13は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ14はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
で表される天然型セラミド及び一般式（６）
【００８４】
【化１６】
【００８５】
（式中、Ｒ15は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖若しくは環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又は水素原子を示し；Ｘ15は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ16はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ17は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜３０のアルキル基を示す。）
で表される擬似型セラミドから選ばれる１種又は２種以上である前記[２]記載のベシクル組成物。
[４]成分（Ｄ）の含有量が０．０００１〜５０質量％であって、好ましくは０．００１〜２５質量％であって、より好ましくは０．０１〜１０質量％である前記[２]又は[３]記載のベシクル組成物。
【００８６】
[５]更に、（Ｅ）コレステロール又はその誘導体を含有する前記[１]〜[４]のいずれか１記載のベシクル組成物。
[６]成分（Ｅ）の含有量が０．０００１〜１０質量％であって、好ましくは０．００１〜５質量％であって、より好ましくは０．０１〜３質量％である前記[５]記載のベシクル組成物。
[７]成分（Ｅ）が、コレステロール又は脂肪酸コレステロールエステルであって、好ましくはコレステロール又は炭素数１２〜２４の脂肪酸コレステロールエステルであって、より好ましくは、コレステロール、ラウリン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、ミリスチン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、リノール酸コレステリルから選ばれる１種又は２種以上である前記[５]又は[６]記載のベシクル組成物。
【００８７】
[８]更に、（Ｆ）脂肪酸を含有する前記[１]〜[７]のいずれか１記載のベシクル組成物。
[９]成分（Ｆ）の含有量が０．０００１〜１０質量％であって、好ましくは０．００１〜５質量％であって、より好ましくは０．０１〜３質量％である前記[８]記載のベシクル組成物。
[１０]成分（Ｆ）が炭素数８〜３０の炭化水素基を有するものであって、より好ましくは炭素数１２〜３０の炭化水素基を有するものであって、さらに好ましくはイソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸及びメリシン酸から選ばれる１種又は２種以上である前記[８]又は[９]記載のベシクル組成物。
【００８８】
[１１]更に、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基及び／又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を含有する前記[１]〜[１０]のいずれか１記載のベシクル組成物。
【００８９】
[１２]成分（Ｂ）が、一般式（２）
【００９０】
【化１７】
【００９１】
（式中、Ｒ1はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖アルキル基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子を示し；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基のとき、Ｘ1とＸ2のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ4がオキソ基を形成するとき、Ｘ3は存在しない。）；Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａは２又は３の数を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖アルキル基を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
で表される１種又は２種以上であり、好ましくは天然型スフィンゴシン、擬似型スフィンゴシンから選ばれる１種又は２種以上であり、より好ましくは、天然のスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、スフィンガジニエン、デヒドロスフィンゴシン、式（ｉ）〜（iv）の擬似型スフィンゴシンから選ばれる１種又は２種以上である前記[１]〜[１１]のいずれか１記載のベシクル組成物。
【００９２】
【化１８】
【００９３】
[１３]成分（Ａ）が、一般式（１）中、Ｒ1がコレステロール、スチグマステロール、シトステロール、カンペステロール、ラノステロール、エルゴステロールから選ばれる１種以上であって、好ましくはコレステロールである[１]〜[１２]のいずれか１記載のベシクル組成物。
【００９４】
[１４]成分（Ａ）の含有量が０．００１〜１５質量％であって、好ましくは０．０１〜１０質量％である前記[１]〜[１３]のいずれか１記載のベシクル組成物。
[１５]成分（Ｂ）の含有量が０．００１〜５質量％であって、好ましくは０．０１〜２質量％である前記[１]〜[１４]のいずれか１記載のベシクル組成物。
[１６]化粧料である前記[１]〜[１５]のいずれか１記載のベシクル組成物。
【００９５】
[１７]成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を加熱混合する工程１、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合する工程１２、工程１２の後に冷却する工程１３、残りの成分（Ｃ）を含む水相を混合し攪拌する工程２を備える前記[１]〜[１６]のいずれか１記載のベシクル組成物の製造方法。
[１８]前記工程１２が、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５．５より大きくなるように調整する工程であり、前記工程２の後に、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備える前記[１７]記載のベシクル組成物の製造方法。
[１９]前記工程１２が、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを７以上に調整する工程である前記[１８]記載のベシクル組成物の製造方法。
[２０]前記工程１２が、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５．５以下に調整する工程であり、前記工程２の後に、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備える前記[１７]記載のベシクル組成物の製造方法。
[２１]前記工程１２が、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５以下に調整する工程である前記[２０]記載のベシクル組成物の製造方法。
【００９６】
[２２]皮膚外用剤の製造のための、前記[１]〜[１５]のいずれか１記載のベシクル組成物の使用。
[２３]化粧料の製造のための、前記[１]〜[１５]のいずれか１記載のベシクル組成物の使用。
【実施例】
【００９７】
実施例１〜１８、比較例１〜２
表１に示す組成の組成物を製造し、ｐＨ、ベシクルの状態、保存安定性及び使用時のなじみやすさを評価した。結果を表１に併せて示す。
【００９８】
（製造方法）
成分（Ｇ）又は成分（Ｈ）は、それぞれ成分（Ｃ）１５質量％の水に溶解する。
実施例１、５、７〜９、１２は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び油性成分を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し、攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類、その他成分及び残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。
実施例３、６、１０、１４は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び油性成分と混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し、攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類、その他成分及び残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。
実施例２、１３は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）及び（Ｅ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類、その他成分及び、一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
実施例４、１５、１８は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）及び（Ｅ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら、２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類、その他成分及び、一部を除く残部の成分（Ｃ）水を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
実施例１１は、各成分を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。
実施例１６は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
実施例１７は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら、２５℃まで冷却した。この後、一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
比較例１は、成分（Ａ）、（Ｄ）及び（Ｅ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類及び一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
比較例２は、成分（Ｂ）、（Ｄ）及び（Ｅ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら、２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類及び一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
【００９９】
（評価方法）
（１）ｐＨ：
ＨＯＲＩＢＡ社製、ＣＯＭＰＡＣＴ ｐＨ ＭＥＴＥＲ Ｂ−２１２によって２５℃で測定を行った。
なお、ｐＨは、実施例１、３、５〜１２、１４は、各成分を混合し調製直後に測定した。また、実施例２、４、１３、１５〜１８については、最後に混合する成分（Ｇ）又は（Ｈ）の混合前後で測定した。
【０１００】
（２）ベシクルの状態：
ベシクルの観察は、実施例１、３、５〜１２、１４は、各成分を混合し調製直後に顕微鏡（偏光下）でマルテーゼクロスが観察されることにより、確認した。また、実施例２、４、１３、１５〜１８については、最後に混合する成分（Ｇ）又は（Ｈ）の混合前後で、顕微鏡（偏光下）でマルテーゼクロスが観察されることにより、確認した。マルテーゼクロスが観察されたものを「○」、マルテーゼクロスが観察されなかったものを「×」とした。
【０１０１】
（３）保存安定性：
各組成物を、５０℃、２５℃及び５℃でそれぞれ１週間保存した後、外観を肉眼で観察した。また、ベシクルの有無、結晶の析出を光学顕微鏡で観察した。なお、ベシクルの形成は、顕微鏡で、マルテーゼクロスが観察されることにより、確認した。
結果は、結晶の析出やベシクルの消失が認められず、安定性に優れたいたものは「○」、結晶析出又はベシクルの消失は認められなかったが、粘度等外観の変化が僅かに見られたものは「△」、結晶析出又はベシクルの消失を認め、不安定であるものは「×」で示した。
【０１０２】
（４）使用時のなじみやすさ：
１０名の専門パネラーにより、各乳化組成物約０．１ｇを手の甲に塗布し、「なじみやすさ」を官能評価した。結果を、「なじみやすい」と評価した人数で示した。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
試験例１
実施例１、２、３、６、１８及び比較例２の組成物について、水分保持量を評価した。結果を表２に示す。
【０１０５】
（評価方法）
皮膚の水分量の測定は、前腕部の３部位について、各部位の近傍４カ所の合計１２カ所を、コルネオメーター（CORNEOMETER CM825、インテグラル社製)で測定することにより行い、水分量としてコルネオメーターに表示された数値を用いた。はじめに、前腕部を洗顔料（ビオレ洗顔フォーム、花王社製）で洗浄し、水分をとってから１０分後に測定した水分量を初期値とした。次に、各組成物を朝、及び入浴後に塗布することを３日間繰り返し、３日後に、上記洗顔料で洗浄し、水分をとってから１０分後に水分量を測定した。３日後の水分量の測定値から初期値をひいた数値を水分保持量とした。合計１２カ所の水分保持量の平均値を、各組成物の水分保持量とした。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
表２に示すように、実施例は比較例に比べ、水分保持量の高い結果が得られた。実施例の組成物は、ｐＨによらず、皮膚への浸透性が極めて高いと考えられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベシクル組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質からなるベシクル又はリポソームは、そのほとんどが両親媒性物質であるリン脂質から構成されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４）。リン脂質が天然膜の主要な構造成分であり、脂質ベシクルは天然膜を研究するモデルとして適している。
しかしながら、リン脂質自体が不安定なものであり、酸化防止剤などがないと分解してしまう。また、合成や精製に費用がかかるなどの問題もある。不安定な物質からなるベシクルは、その物自体も不安定であるという問題があった。
【０００３】
陰陽どちらかのイオン性からなるベシクル組成物は、ｐＨが変化するとベシクルが壊れ、安定ではなくなる。ベシクル中に有効成分が充填されている場合には、これらがベシクルから放出されてしまう。例えば、肌荒れに有効とされているセラミドのように、結晶性の高い成分をベシクル中で安定化した場合、ｐＨの影響でベシクルが壊れると、セラミドが結晶化してしまい、効果を発揮することができなくなる。また、ベシクル中で安定な有効成分が、ｐＨの影響でベシクルが壊れて放出されれば、有効成分が分解してしまい、効果を得られないなどの問題も生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−１３０６５１号公報
【特許文献２】特開２００６−３３５６５１号公報
【特許文献３】特開２００１−４８７２１号公報
【特許文献４】特表２００９−５１８２９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ｐＨ変化に対する安定性及び保存安定性に優れたベシクル組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、特定の有機酸とスフィンゴシンを用いれば、ｐＨ変化に対する安定性及び保存安定性に優れたベシクル組成物が得られることを見出した。
【０００７】
本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）一般式（１）
【０００８】
【化１】
【０００９】
〔式中、Ｒ1は、１個の水酸基を有する天然ステリン若しくはその水素添加物、又は胆汁酸の水酸基の水素原子を除いたあとに残る残基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基を示し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、総炭素数２〜９のアルカノールアンモニウム、総炭素数１〜２２のアルキルアンモニウムもしくはアルケニルアンモニウム、炭素数１〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基で置換されたピリジニウム、又は塩基性アミノ酸を示す〕
で表される有機酸 ０．０００１〜２０質量％、
（Ｂ）スフィンゴシン類 ０．０００１〜１０質量％、
（Ｃ）水
を含有し、ｐＨ２〜１１であるベシクル組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のベシクル組成物は、ｐＨによりベシクル表面電荷が変わっても安定で、保存安定性に優れたものであり、更に、皮膚になじみやすいものである。本発明において皮膚になじみやすいとは、組成物を皮膚に塗布すると速やかに吸収されていく感触であり、皮膚の表面にいつまでも組成物が残る残留感が低く、組成物が皮膚に入っていく感触をいう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明で用いる成分（Ａ）の有機酸は、前記一般式（１）で表されるものである。
一般式（１）において、Ｒ1で示される１個の水酸基を有する天然ステリンとしては、例えば、コレステロール、スチグマステロール、シトステロール、カンペステロール、ラノステロール、エルゴステロール等が挙げられ、その中でもコレステロールが好ましい。
【００１２】
また、一般式（１）において、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基であり、直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又はアルケニレン基が挙げられ、次式
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中、Ｒ3は、炭素数６〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基を示す）で表される基が好ましい（なお、いずれも、＊側には、カルボキシル基が結合する）。
【００１５】
Ｒ3としては、直鎖又は分岐鎖の２−ヘキセニル基、２−オクテニル基、２−デセテル基、２−ドデセニル基、２−テトラデセニル基、２−ヘキサデセニル基、２−オクタデセニル基、２−エイコセニル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等が挙げられ、その中でも２−テトラデセニル基、２−ヘキサデセニル基、２−オクタデセニル基、２−エイコセニル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基が好ましい。
【００１６】
このような有機酸（１）は、例えば、特開平５−２９４９８９号公報に記載の方法に従い、ステリン類をアルケニルコハク酸無水物若しくはアルキルコハク酸無水物と反応させ、必要に応じてアルカリ性物質で中和することにより得ることができる。
【００１７】
成分（Ａ）は、１種又は２種以上を用いることができ、全組成中に０．０００１〜２０質量％含有され、好ましくは０．００１〜１５質量％、より好ましくは０．０１〜１０質量％含有される。この範囲内であれば、使用感を損なわずにベシクル組成物が得られる。
【００１８】
成分（Ｂ）のスフィンゴシン類としては、一般式（２）で表わされる１種又は２種以上のものが挙げられる。
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ｒ1はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖アルキル基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子を示し；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基のとき、Ｘ1とＸ2のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ4がオキソ基を形成するとき、Ｘ3は存在しない。）；Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａは２又は３の数を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖アルキル基を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００２１】
式中、Ｒ1は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２４の直鎖アルキル基である。更に、炭素数１０〜２４の直鎖アルキル基、一般式（２）のＹに結合する炭素原子にヒドロキシル基を持つ炭素数１０〜２４の直鎖アルキル基が好ましい。具体的には、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、１−ヒドロキシトリデシル基、１−ヒドロキシペンタデシル基が好ましい。
【００２２】
Ｙはメチレン基（ＣＨ2）、メチン基（ＣＨ）又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基、グリセリル基、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成する置換基を示す。更に、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3のうち０〜１個がヒドロキシル基で、残余が水素原子、及びＸ4が水素原子であるものが好ましい。なお、Ｙがメチン基のとき、Ｘ1とＸ2のいずれか一方のみが水素原子であり、他方は存在しない。また、Ｘ4がオキソ基を形成するとき、Ｘ3は存在しない。
【００２３】
Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し、更にＲ3は水素原子であることが好ましい。
【００２４】
また、ａは２又は３の数を示し、ａが２のときＲはＲ4及びＲ5を示し、ａが３のときＲはＲ4、Ｒ5及びＲ6を示す。
【００２５】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖アルキル基を示す。ここで、アルキル基に置換し得るヒドロキシアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルコキシ基が好ましい。またアルコキシ基としては、炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6としては、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖アルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基から選ばれる１〜６個が置換した総炭素数１〜８の炭化水素基が挙げられる。
【００２６】
更に水素原子、又はメチル基、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル等のヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアルキル基が好ましい。
【００２７】
一般式（２）で表わされるスフィンゴシン類としては、次の一般式（３）で表わされる天然又は天然型スフィンゴシン類、及びその誘導体（以下、天然型スフィンゴシンと記載する。）又は一般式（４）で表わされるスフィンゴシン構造を有する擬似型スフィンゴシン類（以下、擬似型スフィンゴシンと記載する。）から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
（Ｉ）一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシン。
【００２８】
【化４】
【００２９】
（式中、Ｒ7はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２４の直鎖アルキル基を示し；Ｙ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ5、Ｘ6及びＸ7は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ8は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙ1がメチン基のとき、Ｘ5とＸ6のいずれか一方が水素原子を示し、他方は存在しない。Ｘ8がオキソ基を形成するとき、Ｘ7は存在しない。）；Ｒ8はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲ1は各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜４の直鎖アルキル基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す。）
【００３０】
ここでＲ7としては、炭素数７〜２４の直鎖アルキル基が好ましく、更に炭素数１３〜２４の直鎖アルキル基が好ましい。ａは２が好ましく、Ｒ1は各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖アルキル基が好ましい。
【００３１】
一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシンとしては、天然のスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、スフィンガジエニン、デヒドロスフィンゴシン、デヒドロフィトスフィンゴシン、及びこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）から選ばれる１種又２種以上が好ましい。
これらのスフィンゴシンは天然型（Ｄ（＋）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（−）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。
更に、PHYTOSPHINGOSINE(INCI名；8th Edition)及び次式で表わされるものから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００３２】
【化５】
【００３３】
これらは、天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
天然型スフィンゴシンの市販のものとしては、例えば、D-Sphingosine(4-Sphingenine)(SIGMA-ALDRICH社)、DS-phytosphingosine (DOOSAN社)、phytosphingosine（コスモファーム社）が挙げられる。
【００３４】
（II）一般式（４）で表わされる擬似型スフィンゴシン。
【００３５】
【化６】
【００３６】
（式中、Ｒ9はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ9は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；ａ個のＲ2は各々独立して水素原子又はアミジノ基を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、ａは２又は３の数を示す。）
【００３７】
ここでＲ9としては、炭素数１４〜２０のイソ分岐アルキル基が好ましく、特にイソステアリル基が好ましい。イソステアリル基は、動植物油由来の脂肪酸を用いたダイマー酸製造時の副生成物由来のイソステアリルアルコールを原料油として得られるイソステアリル基がもっとも好ましい。
また、ａが２のときＲ2はＲ21及びＲ22を示し、ａが３のときＲ2はＲ21、Ｒ22及びＲ23である。
【００３８】
Ｒ21、Ｒ22及びＲ23 は、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基から選ばれる置換基を有する総炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
特に、Ｒ21及びＲ22のいずれか１つが水素原子で、他方が２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである２級アミンが好ましい。
【００３９】
擬似型スフィンゴシンとしては、Ｒ9がイソステアリル基、Ｘ9は水素原子で、Ｒ21が水素原子、Ｒ22が２−ヒドロキシエチル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基等のヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換したアルキル基であるものが好ましい。
擬似型スフィンゴシンの具体例としては、次の擬似型スフィンゴシン（ｉ）〜（iv）から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００４０】
【化７】
【００４１】
成分（Ｂ）は１種以上を用いることができ、全組成中に０．０００１〜１０質量％含有され、好ましくは０．００１〜５質量％、より好ましくは０．０１〜２質量％含有される。この範囲内であれば、使用感を損なうことなくベシクル組成物を得ることができる。
【００４２】
本発明において、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の質量比（（Ａ）／（Ｂ））は、安定性を向上し、組成物の使用時の皮膚へのなじませやすさを向上する点から、０．００１以上５０以下であることが好ましく、０．０５以上が好ましく、０．１以上がより好ましく、０．５以上がさらに好ましく、３０以下がより好ましい。本発明のベシクル組成物のｐＨが５．５以上の場合、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の質量比（（Ａ）／（Ｂ））は、０．０５以上２０以下がより好ましく、１５以下がさらに好ましい。
【００４３】
本発明において、成分（Ｃ）の水は、全組成中に１０〜９９質量％含有されるのが好ましく、３５〜９８質量％含有されるのがより好ましい。
【００４４】
本発明のベシクル組成物は、更に（Ｄ）セラミド類を含有することができ、安定性により優れるので好ましい。
かかるセラミド類としては、天然型セラミド、擬似型セラミドのいずれでも良く、次の一般式（５）又は（６）で表わされるものから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
（Ｉ）一般式（５）で表わされる天然型セラミドは、天然由来のセラミド類又は同構造の合成物であっても良い。
【００４５】
【化８】
【００４６】
（式中、Ｒ11はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ11、Ｘ12、及びＸ13は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し；Ｘ14は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ1がメチン基のとき、Ｘ11とＸ12のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ14がオキソ基を形成するとき、Ｘ13は存在しない。）；Ｒ12はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ13は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ14はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００４７】
好ましくは、Ｒ11が炭素数７〜１９、更に好ましくは炭素数１３〜１５の直鎖アルキル基；Ｒ14がヒドロキシル基が置換しても良い炭素数９〜２７の直鎖アルキル基又はリノール酸がエステル結合した炭素数９〜２７の直鎖アルキル基である化合物が挙げられる。また、Ｘ14は水素原子を示すか、酸素原子とともにオキソ基を形成するのが好ましい。特に、Ｒ14としては、トリコシル、１−ヒドロキシペンタデシル、１−ヒドロキシトリコシル、ヘプタデシル、１−ヒドロキシウンデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したノナコシル基が好ましい。
【００４８】
天然型セラミドは、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン又はスフィンガジエニンがアミド化されたセラミドType１〜７（例えば、J. Lipid Res., 24：759(1983)の図２、及びJ. Lipid. Res.,35：2069(1994)の図４記載のブタ及びヒトのセラミド類）から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００４９】
更にこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）も含まれる。
これらのセラミドは天然型（Ｄ（−）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（＋）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。なかでも、CERAMIDE1、CERAMIDE2、CERAMIDE3、CERAMIDE5、CERAMIDE6IIの化合物(以上、INCI、8th Edition)及び次式で表わされるものから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００５０】
【化９】
【００５１】
これらは天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
このような天然型セラミドの市販のものを用いる場合には、Ceramide I、Ceramide III、Ceramide IIIＡ、Ceramide IIIＢ、Ceramide IIIＣ、Ceramide VI（以上、コスモファーム社）、Ceramide TIC-001（高砂香料社）、CERAMIDE II（Quest International社）、DS-Ceramide VI、DS-CLA-Phytoceramide、Ｃ6-Phytoceramide、DS-ceramide Y3S（DOOSAN社）、CERAMIDE２（セダーマ社）から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００５２】
【化１０】
【００５３】
（II）一般式（６）で表わされる擬似型セラミド。
【００５４】
【化１１】
【００５５】
（式中、Ｒ15は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖若しくは環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又は水素原子を示し；Ｘ15は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ16はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ17は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜３０のアルキル基を示す。）
【００５６】
Ｒ16としては、特にノニル、トリデシル、ペンタデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したウンデシル基、ω位にリノール酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位に１２−ヒドロキシステアリン酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位にメチル分岐イソステアリン酸がアミド結合したウンデシル基が好ましい。
【００５７】
Ｒ17は、Ｒ15が水素原子の場合は、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１０〜３０の、好ましくは総炭素数１２〜２０のアルキル基であり、Ｒ15がヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である場合には、水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜８のアルキル基を示すものが好ましい。Ｒ17のヒドロキシアルコキシ基又はアルコキシ基としては炭素数１〜７のものが好ましい。
【００５８】
【化１２】
【００５９】
一般式（６）としては、Ｒ15がヘキサデシル基、Ｘ15が水素原子、Ｒ16がペンタデシル基、Ｒ17がヒドロキシエチル基のもの；Ｒ15がヘキサデシル基、Ｘ15が水素原子、Ｒ16がノニル基、Ｒ17がヒドロキシエチル基の擬似型セラミド類から選ばれる１種以上が好ましく、一般式（６）のＲ15がヘキサデシル基、Ｘ15が水素原子、Ｒ16がペンタデシル基、Ｒ17がヒドロキシエチル基のもの（Ｎ−（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド）が、さらに好ましい。
【００６０】
【化１３】
【００６１】
成分（Ｄ）のセラミドは、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）と混合されることにより、成分（Ａ）、（Ｂ）が形成するベシクル構造を安定化させ、保存安定性に寄与する。また、成分（Ｄ）のセラミドは、成分（Ａ）、（Ｂ）が形成するベシクル構造中に含有されることにより、結晶化が抑制され、安定化することができる。
成分（Ｄ）のセラミドは、１種以上を用いることができ、全組成中に０．０００１〜５０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜２５質量％含有されるのがより好ましく、０．０１〜１０質量％含有されるのがさらに好ましい。
【００６２】
本発明において、成分（Ｄ）と成分（Ｂ）の質量比（（Ｂ）／（Ｄ））は、より安定性を向上し、水分の皮膚へのなじませやすさを向上し、使用後の皮膚の水分保持量を高める点から、０．０１〜１５であることが好ましく、０．０５〜１０であることがより好ましく、０．０５〜５であることがさらに好ましい。
【００６３】
本発明のベシクル組成物は、更に（Ｅ）コレステロール又はその誘導体を含有することができ、安定性がより向上するので好ましい。
コレステロール誘導体としては、脂肪酸コレステロールエステルが挙げられ、炭素数１２〜２４の脂肪酸とのコレステロールエステルが好ましい。より具体的には、ラウリン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、ミリスチン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、リノール酸コレステリルから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００６４】
成分（Ｅ）のコレステロール又はその誘導体は、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）と混合されることにより、成分（Ａ）、（Ｂ）が形成するベシクル構造を安定化させ、保存安定性に寄与する。
コレステロール又はその誘導体は、１種以上を用いることができ、使用感をさらに良好にする点から、全組成中に０．０００１〜１０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜５質量％含有されるのがより好ましく、０．０１〜３質量％含有されるのがさらに好ましい。
【００６５】
本発明のベシクル組成物は、更に（Ｆ）脂肪酸を含有することができ、安定性が向上するので好ましい。成分（Ｆ）の脂肪酸は、油溶性であり、水に溶解してｐＨが酸性を示す成分（Ａ）及び後述する成分（Ｈ）の酸とは相違する。
脂肪酸としては、炭素数８〜３０、更に炭素数１２〜３０の炭化水素基を有するものが好ましく、例えば、イソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
脂肪酸は、使用時のなじませやすさが向上する点から、全組成中に０．０００１〜１０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜５質量％含有されるのがより好ましく、０．０１〜３質量％含有されるのがさらに好ましい。
【００６６】
本発明の組成物は、ｐＨを調整するため、更に、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基及び／又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を含有することができる。
成分（Ｇ）の塩基としては、特に制限されず、有機塩基であっても無機塩基であっても良い。
有機塩基は、塩基性アミノ酸、アルカノールアミンから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。具体的には、Ｌ−アルギニン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、アミノエチルプロパンジオール、トリスヒドロキシメチルアミノエタン等のアルカノールアミンから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
また、無機塩基は、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
これらのうち、Ｌ−アルギニン、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選ばれる１種又は２種以上がより好ましい。
【００６７】
成分（Ｇ）の塩基は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができ、使用感をさらに良好にする点から、全組成中に０〜１０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜５質量％含有されるのがさらに好ましい。
【００６８】
また、成分（Ｈ）の酸は、成分（Ａ）以外のもので、有機酸、無機酸のいずれでも良い。
有機酸はモノカルボン酸、ジカルボン酸、オキシカルボン酸、酸性アミノ酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸等のオキシカルボン酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
また、無機酸は、塩酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
これらの中で、酸性アミノ酸及びリン酸から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００６９】
成分（Ｈ）は、１種以上を用いることができ、全組成中に０〜１０質量％含有されるのが好ましく、０．００１〜５質量％含有されるのがより好ましい。
【００７０】
本発明のベシクル組成物の製造方法は、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を加熱混合する工程１と、水溶性成分を含有する成分（Ｃ）を混合し攪拌する工程２とを備える。
さらに、前記工程１の後に、成分（Ｇ）又は成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合する工程１２、工程１２の後に冷却する工程１３を備えることが好ましい。また、前記工程２の後に、成分（Ｇ）又は成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、組成物に加えて混合する工程２２を備えることができる。なお、これらの場合、成分（Ｃ）の含有量は各工程で混合した量の合計量である。また、加熱混合する工程において、加熱温度は、混合する成分のうち最も高い融点以上、１００℃以下の温度で加熱することが好ましい。
本発明のベシクル組成物の製造方法は、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を加熱混合する工程１、成分（Ｇ）又は成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合する工程１２、工程１２の後に冷却する工程１３、残りの成分（Ｃ）を含む水相を混合し攪拌する工程２を備えるのが好ましい。
【００７１】
また、本発明のベシクル組成物の製造方法は、前記工程１２において、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を混合する工程１の後に、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、好ましくはｐＨ５．５以下に調整し、より好ましくはｐＨ５以下に調整することができる。さらに、前記工程２２において、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整することができる。
或いは、前記工程１２において、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を混合する工程１の後に、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、好ましくはｐＨが５．５より大きくなるように調整し、より好ましくはｐＨ７以上に調整することができる。さらに、前記工程２２において、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整することができる。
【００７２】
本発明のベシクル組成物の製造方法は、工程１２が、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、油相に加えて混合し、ｐＨを５．５より大きくなるように調整し、より好ましくはｐＨ７以上に調整する工程であり、工程２の後に、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備えるのが好ましい。
また、工程１２が、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、油相に加えて混合し、ｐＨを５．５以下に調整する工程であり、工程２の後に、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整するのが好ましい。
【００７３】
成分（Ｈ）は、成分（Ａ）以外の酸であって、系を酸性側にシフトさせるとともに、成分（Ｂ）をカチオン化させる。この結果、酸性側では、成分（Ｂ）が界面活性剤として働き、成分（Ａ）が補助界面活性剤となり、ベシクル構造を形成することができる。
一方、成分（Ｇ）は、成分（Ｂ）以外の塩基であって、系を塩基性側にシフトさせるとともに、成分（Ａ）をアニオン化させる。この結果、塩基性側では、成分（Ａ）が界面活性剤として働き、成分（Ｂ）が補助界面活性剤となり、ベシクル構造を形成することができる。
従って、本件発明においては、酸性、塩基性のいずれでも安定なベシクル構造を形成することが可能である。
【００７４】
本発明のベシクル組成物は、ｐＨ２〜１１であって、皮膚への刺激低減や使用感の点から、好ましくはｐＨ３〜９．５であり、より好ましくはｐＨ４〜８である。安定性をさらに向上する点からベシクル組成物のｐＨは３以上５．５未満又はｐＨ５．５より大きく９．５以下が好ましく、ｐＨ３以上５．２以下又はｐＨ６以上８以下がより好ましい。
なお、本発明において、ｐＨは、ｐＨメーターを用い、２５℃で測定する。
【００７５】
本発明において、ベシクルが形成していることは、顕微鏡（偏光下）により、マルテーゼクロスが観察されることにより、確認することができる。
【００７６】
ベシクルは塩の影響を受けやすいため、水溶性高分子を含有するのが好ましい。
水溶性高分子としては、アルキル基、特に炭素数８〜３０のアルキル基を有する水溶性高分子が好ましく、更に、アルキル基を有する（メタ）アクリル酸又は糖骨格を有するものが好ましい。
より具体的には、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体等のアルキル変性カルボキシビニルポリマー；アクリル酸アルキル・メタクリル酸アルキル・ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル共重合体；特開平9-87130号公報に記載されているアルキル変性セルロース誘導体；ヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルステアリルエーテルヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム等の特開平9-235301号公報、特開平10-292001号公報に記載されている多糖誘導体；特開2006-117746号公報に記載されている多糖誘導体から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００７７】
このような水溶性高分子は、１種以上を用いることができ、全組成中に０．０００１〜１０質量％、特に０．０１〜５質量％含有されるのが好ましい。
【００７８】
本発明のベシクル組成物は、皮膚外用剤、化粧料等として適用することができる。
化粧料とする場合には、前記成分以外に、更に、通常の化粧料に用いられる成分、例えば、油性成分、低級アルコール、保湿剤、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、美白剤、紫外線吸収剤、ビタミン類、植物抽出物、その他各種薬効成分、粉体、香料、色材などを含有することができる。また、上述した実施形態に関し、本発明は、さらに以下のベシクル組成物、製造方法、或いは用途を開示する。
【００７９】
[１]次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）一般式（１）
【００８０】
【化１４】
【００８１】
〔式中、Ｒ1は、１個の水酸基を有する天然ステリン若しくはその水素添加物、又は胆汁酸の水酸基の水素原子を除いたあとに残る残基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基を示し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、総炭素数２〜９のアルカノールアンモニウム、総炭素数１〜２２のアルキルアンモニウムもしくはアルケニルアンモニウム、炭素数１〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基で置換されたピリジニウム、又は塩基性アミノ酸を示す〕
で表される有機酸 ０．０００１〜２０質量％、
（Ｂ）スフィンゴシン類 ０．０００１〜１０質量％、
（Ｃ）水
を含有し、ｐＨ２〜１１であるベシクル組成物。
[２]更に、（Ｄ）セラミド類を含有する前記[１]記載のベシクル組成物。
[３]成分（Ｄ）が、天然型セラミド及び擬似型セラミドから選ばれる１種又は２種以上であり、好ましくは一般式（５）
【００８２】
【化１５】
【００８３】
（式中、Ｒ11はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ11、Ｘ12、及びＸ13は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し；Ｘ14は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ1がメチン基のとき、Ｘ11とＸ12のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ14がオキソ基を形成するとき、Ｘ13は存在しない。）；Ｒ12はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ13は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ14はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
で表される天然型セラミド及び一般式（６）
【００８４】
【化１６】
【００８５】
（式中、Ｒ15は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖若しくは環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又は水素原子を示し；Ｘ15は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ16はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ17は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜３０のアルキル基を示す。）
で表される擬似型セラミドから選ばれる１種又は２種以上である前記[２]記載のベシクル組成物。
[４]成分（Ｄ）の含有量が０．０００１〜５０質量％であって、好ましくは０．００１〜２５質量％であって、より好ましくは０．０１〜１０質量％である前記[２]又は[３]記載のベシクル組成物。
【００８６】
[５]更に、（Ｅ）コレステロール又はその誘導体を含有する前記[１]〜[４]のいずれか１記載のベシクル組成物。
[６]成分（Ｅ）の含有量が０．０００１〜１０質量％であって、好ましくは０．００１〜５質量％であって、より好ましくは０．０１〜３質量％である前記[５]記載のベシクル組成物。
[７]成分（Ｅ）が、コレステロール又は脂肪酸コレステロールエステルであって、好ましくはコレステロール又は炭素数１２〜２４の脂肪酸コレステロールエステルであって、より好ましくは、コレステロール、ラウリン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、ミリスチン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、リノール酸コレステリルから選ばれる１種又は２種以上である前記[５]又は[６]記載のベシクル組成物。
【００８７】
[８]更に、（Ｆ）脂肪酸を含有する前記[１]〜[７]のいずれか１記載のベシクル組成物。
[９]成分（Ｆ）の含有量が０．０００１〜１０質量％であって、好ましくは０．００１〜５質量％であって、より好ましくは０．０１〜３質量％である前記[８]記載のベシクル組成物。
[１０]成分（Ｆ）が炭素数８〜３０の炭化水素基を有するものであって、より好ましくは炭素数１２〜３０の炭化水素基を有するものであって、さらに好ましくはイソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸及びメリシン酸から選ばれる１種又は２種以上である前記[８]又は[９]記載のベシクル組成物。
【００８８】
[１１]更に、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基及び／又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を含有する前記[１]〜[１０]のいずれか１記載のベシクル組成物。
【００８９】
[１２]成分（Ｂ）が、一般式（２）
【００９０】
【化１７】
【００９１】
（式中、Ｒ1はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖アルキル基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子を示し；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基のとき、Ｘ1とＸ2のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ4がオキソ基を形成するとき、Ｘ3は存在しない。）；Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａは２又は３の数を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖アルキル基を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
で表される１種又は２種以上であり、好ましくは天然型スフィンゴシン、擬似型スフィンゴシンから選ばれる１種又は２種以上であり、より好ましくは、天然のスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、スフィンガジニエン、デヒドロスフィンゴシン、式（ｉ）〜（iv）の擬似型スフィンゴシンから選ばれる１種又は２種以上である前記[１]〜[１１]のいずれか１記載のベシクル組成物。
【００９２】
【化１８】
【００９３】
[１３]成分（Ａ）が、一般式（１）中、Ｒ1がコレステロール、スチグマステロール、シトステロール、カンペステロール、ラノステロール、エルゴステロールから選ばれる１種以上であって、好ましくはコレステロールである[１]〜[１２]のいずれか１記載のベシクル組成物。
【００９４】
[１４]成分（Ａ）の含有量が０．００１〜１５質量％であって、好ましくは０．０１〜１０質量％である前記[１]〜[１３]のいずれか１記載のベシクル組成物。
[１５]成分（Ｂ）の含有量が０．００１〜５質量％であって、好ましくは０．０１〜２質量％である前記[１]〜[１４]のいずれか１記載のベシクル組成物。
[１６]化粧料である前記[１]〜[１５]のいずれか１記載のベシクル組成物。
【００９５】
[１７]成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を加熱混合する工程１、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合する工程１２、工程１２の後に冷却する工程１３、残りの成分（Ｃ）を含む水相を混合し攪拌する工程２を備える前記[１]〜[１６]のいずれか１記載のベシクル組成物の製造方法。
[１８]前記工程１２が、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５．５より大きくなるように調整する工程であり、前記工程２の後に、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備える前記[１７]記載のベシクル組成物の製造方法。
[１９]前記工程１２が、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを７以上に調整する工程である前記[１８]記載のベシクル組成物の製造方法。
[２０]前記工程１２が、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５．５以下に調整する工程であり、前記工程２の後に、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備える前記[１７]記載のベシクル組成物の製造方法。
[２１]前記工程１２が、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５以下に調整する工程である前記[２０]記載のベシクル組成物の製造方法。
【００９６】
[２２]皮膚外用剤の製造のための、前記[１]〜[１５]のいずれか１記載のベシクル組成物の使用。
[２３]化粧料の製造のための、前記[１]〜[１５]のいずれか１記載のベシクル組成物の使用。
【実施例】
【００９７】
実施例１〜１８、比較例１〜２
表１に示す組成の組成物を製造し、ｐＨ、ベシクルの状態、保存安定性及び使用時のなじみやすさを評価した。結果を表１に併せて示す。
【００９８】
（製造方法）
成分（Ｇ）又は成分（Ｈ）は、それぞれ成分（Ｃ）１５質量％の水に溶解する。
実施例１、５、７〜９、１２は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び油性成分を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し、攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類、その他成分及び残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。
実施例３、６、１０、１４は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び油性成分と混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し、攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類、その他成分及び残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。
実施例２、１３は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）及び（Ｅ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類、その他成分及び、一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
実施例４、１５、１８は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）及び（Ｅ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら、２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類、その他成分及び、一部を除く残部の成分（Ｃ）水を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
実施例１１は、各成分を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。
実施例１６は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
実施例１７は、成分（Ａ）、(Ｂ)、（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら、２５℃まで冷却した。この後、一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
比較例１は、成分（Ａ）、（Ｄ）及び（Ｅ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類及び一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
比較例２は、成分（Ｂ）、（Ｄ）及び（Ｅ）を混合し、８０℃〜９５℃で加熱溶解し攪拌する。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｈ）を加えて均一にした。この後、攪拌しながら、２５℃まで冷却した。この後、ポリオール類及び一部を除く残部の成分（Ｃ）を混合し、攪拌して均一にした。更に、成分（Ｃ）水の一部に溶解した成分（Ｇ）を加えて均一にした。（ｐＨの変化によるベシクルの安定性を確認した。）
【００９９】
（評価方法）
（１）ｐＨ：
ＨＯＲＩＢＡ社製、ＣＯＭＰＡＣＴ ｐＨ ＭＥＴＥＲ Ｂ−２１２によって２５℃で測定を行った。
なお、ｐＨは、実施例１、３、５〜１２、１４は、各成分を混合し調製直後に測定した。また、実施例２、４、１３、１５〜１８については、最後に混合する成分（Ｇ）又は（Ｈ）の混合前後で測定した。
【０１００】
（２）ベシクルの状態：
ベシクルの観察は、実施例１、３、５〜１２、１４は、各成分を混合し調製直後に顕微鏡（偏光下）でマルテーゼクロスが観察されることにより、確認した。また、実施例２、４、１３、１５〜１８については、最後に混合する成分（Ｇ）又は（Ｈ）の混合前後で、顕微鏡（偏光下）でマルテーゼクロスが観察されることにより、確認した。マルテーゼクロスが観察されたものを「○」、マルテーゼクロスが観察されなかったものを「×」とした。
【０１０１】
（３）保存安定性：
各組成物を、５０℃、２５℃及び５℃でそれぞれ１週間保存した後、外観を肉眼で観察した。また、ベシクルの有無、結晶の析出を光学顕微鏡で観察した。なお、ベシクルの形成は、顕微鏡で、マルテーゼクロスが観察されることにより、確認した。
結果は、結晶の析出やベシクルの消失が認められず、安定性に優れたいたものは「○」、結晶析出又はベシクルの消失は認められなかったが、粘度等外観の変化が僅かに見られたものは「△」、結晶析出又はベシクルの消失を認め、不安定であるものは「×」で示した。
【０１０２】
（４）使用時のなじみやすさ：
１０名の専門パネラーにより、各乳化組成物約０．１ｇを手の甲に塗布し、「なじみやすさ」を官能評価した。結果を、「なじみやすい」と評価した人数で示した。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
試験例１
実施例１、２、３、６、１８及び比較例２の組成物について、水分保持量を評価した。結果を表２に示す。
【０１０５】
（評価方法）
皮膚の水分量の測定は、前腕部の３部位について、各部位の近傍４カ所の合計１２カ所を、コルネオメーター（CORNEOMETER CM825、インテグラル社製)で測定することにより行い、水分量としてコルネオメーターに表示された数値を用いた。はじめに、前腕部を洗顔料（ビオレ洗顔フォーム、花王社製）で洗浄し、水分をとってから１０分後に測定した水分量を初期値とした。次に、各組成物を朝、及び入浴後に塗布することを３日間繰り返し、３日後に、上記洗顔料で洗浄し、水分をとってから１０分後に水分量を測定した。３日後の水分量の測定値から初期値をひいた数値を水分保持量とした。合計１２カ所の水分保持量の平均値を、各組成物の水分保持量とした。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
表２に示すように、実施例は比較例に比べ、水分保持量の高い結果が得られた。実施例の組成物は、ｐＨによらず、皮膚への浸透性が極めて高いと考えられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1は、１個の水酸基を有する天然ステリン若しくはその水素添加物、又は胆汁酸の水酸基の水素原子を除いたあとに残る残基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基を示し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、総炭素数２〜９のアルカノールアンモニウム、総炭素数１〜２２のアルキルアンモニウムもしくはアルケニルアンモニウム、炭素数１〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基で置換されたピリジニウム、又は塩基性アミノ酸を示す〕
で表される有機酸 ０．０００１〜２０質量％、
（Ｂ）スフィンゴシン類 ０．０００１〜１０質量％、
（Ｃ）水
を含有し、ｐＨ２〜１１であるベシクル組成物。
【請求項２】
更に、（Ｄ）セラミド類を含有する請求項１記載のベシクル組成物。
【請求項３】
更に、（Ｅ）コレステロール又はその誘導体を含有する請求項１又は２記載のベシクル組成物。
【請求項４】
更に、（Ｆ）脂肪酸を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載のベシクル組成物。
【請求項５】
更に、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基及び／又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載のベシクル組成物。
【請求項６】
化粧料である請求項１〜５のいずれか１項記載のベシクル組成物。
【請求項７】
成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を加熱混合する工程１、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合する工程１２、工程１２の後に冷却する工程１３、残りの成分（Ｃ）を含む水相を混合し攪拌する工程２を備える請求項１〜６のいずれか１項記載のベシクル組成物の製造方法。
【請求項８】
前記工程１２が、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５．５より大きくなるように調整する工程であり、前記工程２の後に、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備える請求項７記載のベシクル組成物の製造方法。
【請求項９】
前記工程１２が、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５．５以下に調整する工程であり、前記工程２の後に、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備える請求項７記載のベシクル組成物の製造方法。
【請求項１】
次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1は、１個の水酸基を有する天然ステリン若しくはその水素添加物、又は胆汁酸の水酸基の水素原子を除いたあとに残る残基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜２４の２価の炭化水素基を示し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、総炭素数２〜９のアルカノールアンモニウム、総炭素数１〜２２のアルキルアンモニウムもしくはアルケニルアンモニウム、炭素数１〜１８のアルキル基もしくはアルケニル基で置換されたピリジニウム、又は塩基性アミノ酸を示す〕
で表される有機酸 ０．０００１〜２０質量％、
（Ｂ）スフィンゴシン類 ０．０００１〜１０質量％、
（Ｃ）水
を含有し、ｐＨ２〜１１であるベシクル組成物。
【請求項２】
更に、（Ｄ）セラミド類を含有する請求項１記載のベシクル組成物。
【請求項３】
更に、（Ｅ）コレステロール又はその誘導体を含有する請求項１又は２記載のベシクル組成物。
【請求項４】
更に、（Ｆ）脂肪酸を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載のベシクル組成物。
【請求項５】
更に、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基及び／又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載のベシクル組成物。
【請求項６】
化粧料である請求項１〜５のいずれか１項記載のベシクル組成物。
【請求項７】
成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する油相を加熱混合する工程１、成分（Ｂ）以外の（Ｇ）塩基又は成分（Ａ）以外の（Ｈ）酸を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合する工程１２、工程１２の後に冷却する工程１３、残りの成分（Ｃ）を含む水相を混合し攪拌する工程２を備える請求項１〜６のいずれか１項記載のベシクル組成物の製造方法。
【請求項８】
前記工程１２が、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５．５より大きくなるように調整する工程であり、前記工程２の後に、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備える請求項７記載のベシクル組成物の製造方法。
【請求項９】
前記工程１２が、成分（Ｈ）を成分（Ｃ）の一部に溶解し、前記油相に加えて混合し、ｐＨを５．５以下に調整する工程であり、前記工程２の後に、成分（Ｇ）を成分（Ｃ）の一部に溶解して組成物に加え、ｐＨ２〜１１に調整する工程２２を備える請求項７記載のベシクル組成物の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−２１４４７０（Ｐ２０１２−２１４４７０Ａ）
【公開日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−８２７７４（Ｐ２０１２−８２７７４）
【出願日】平成２４年３月３０日（２０１２．３．３０）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月３０日（２０１２．３．３０）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
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