ベンゾオキサゾールキナーゼ阻害剤および使用方法
本発明は、mTorなどのある種のプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、および/またはPI3キナーゼなどの脂質キナーゼを調節することができる、化学物質または化合物、およびその医薬組成物を提供する。また、本発明で提供されるのは、1種または複数のこれらキナーゼの活性を調節するため、これらの組成物を用いる方法、特に治療での利用である。本発明の化合物又は医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体と、を含む、組成物もまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式11−A−1の化合物:
【化344】
又は医薬的に許容可能なその塩(式中、
X1はNもしくはC−E1であり、X2はNであるか、又はX1はNHもしくはCH−E1であり、X2はCであり;
R1は、水素、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−へテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘテロアリール、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−3−8シクロアルキル、−−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル又は−L−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立のR3置換基により置換されており;
Lは、存在しないか、C=O、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−又は−N(R31)−であり;
kは、0又は1であり;
E1及びE2は、独立して−(W1)j−R4であり;
E1中のj又はE2中のjは、独立して0又は1であり;
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−又は−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−又は−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル、へテロアリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、へテロアリール−ヘテロアルキル又はへテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル、へテロアリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C3−8シクロアルキル、へテロアリール−ヘテロアルキル又はへテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており;
R31、R32及びR33のそれぞれは、独立して、H又はC1−10アルキルであり、このC1−10アルキルは、未置換であるか、又は1以上の、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルもしくはへテロアリール置換基により置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又はへテロアリール置換基のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)もしくは−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35又は−SO2NR34R35中のR34及びR35は、共にそれらが連結される窒素原子と一緒になって3−10員飽和又は不飽和環を形成し;該環は、独立して、未置換であるか、又は1以上の、−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、へテロアリール、C1−6アルキルもしくはO−アリールにより置換されており、該3−10員飽和又は不飽和環は、独立して、窒素原子に加えて、0、1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8のそれぞれは、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリル又はC3−10シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、水素を除き、未置換であるか、又は1以上の独立のR6置換基により置換されており;
R6は、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル又はへテロアリール−C2−10アルキニルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32もしくは−NR34R35で置換されている。)。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩(該化合物は、
【化345】
であり、式中、
X1は、N又はC−E1であり、X2はNであり;
R1は、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル又は−L−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立のR3置換基により置換されており;
R3は、水素、−OH、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、該アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32により置換されており、該アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されている。)。
【請求項3】
X1及びX2がNであるか、又はX1がCHであり、X2がNである、請求項2に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項4】
R1が、未置換C1−10アルキルであるか又は−OHで置換されているC1−10アルキルである、請求項2に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその化合物の塩。
【請求項5】
R1が未置換C3−8シクロアルキルであるか、又はR1が未置換であるかもしくはR3で置換されているC1−10アルキルヘテロシクリルである、請求項2に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項6】
−(W2)k−が、−NR7−、−N(R7)C(O)−又は−N(R7)S(O)2−(式中、R7はHである。)である、請求項1に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項7】
R1が、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル又は−L−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、未置換であるか、又は1以上の独立のR3置換基(R3は、水素、−OH、−OR31、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、該アリール、へテロアリール、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上のアルキルもしくは−OHで置換されている。)により置換されている、請求項6に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項8】
式:
【化346】
の化合物又は医薬的に許容可能なその塩(式中、R1は、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル又は−C1−10アルキルヘテロシクリルである。)。
【請求項9】
R1がイソプロピルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
インビトロアッセイにおいて約100nM未満のIC50値でmTorを阻害する、請求項1、2又は8に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項11】
請求項1、2又は8に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体と、を含む、組成物。
【請求項12】
細胞中に存在するタンパク質キナーゼ及び/又は脂質キナーゼの活性を阻害するための薬剤の製造のための、請求項1から請求項11の何れかに記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項13】
化合物が請求項8に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩である、請求項12に記載の、化合物又は医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項14】
タンパク質キナーゼがmTorである、請求項12に記載の使用。
【請求項15】
化合物が約100nM未満のIC50値でmTorを阻害する、請求項12に記載の使用。
【請求項16】
化合物が約10nM未満のIC50値でmTorを阻害する、請求項12に記載の使用。
【請求項17】
タンパク質キナーゼ及び/又は脂質キナーゼの活性の阻害がインビトロで起こる、請求項12に記載の使用。
【請求項18】
タンパク質キナーゼ及び/又は脂質キナーゼの活性の阻害がインビボで起こる、請求項12に記載の使用。
【請求項19】
癌、腎臓病、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患及び心疾患からなる群から選択される障害を改善するための薬剤の製造のための、請求項1から請求項18の何れかに記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項20】
障害にmTorC1及び/又はmTorC2が介在する、請求項19に記載の使用。
【請求項21】
前記医薬的に許容可能な塩の化合物が第二の抗癌剤とともに使用される、請求項19に記載の使用。
【請求項22】
式:
【化347】
の化合物又は医薬的に許容可能なその塩(式中、
X1はNもしくはC−E1であり、X2はNであるか;又はX1はNHもしくはCH−E1であり、X2はCであり;
R1は、水素、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−へテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘテロアリール、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−3−8シクロアルキル、−−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル又は−L−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立のR3置換基により置換されており;
Lは、存在しないか、C=O、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−又は−N(R31)−であり;
kは、0又は1であり;
E1及びE2は、独立して、−(W1)j−R4であり;
E1中のj又はE2中のjは、独立して0又は1であり;
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−又は−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−又は−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル、へテロアリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、へテロアリール−ヘテロアルキル又はへテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル、へテロアリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C3−8シクロアルキル、へテロアリール−ヘテロアルキル又はへテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており;
R31、R32及びR33のそれぞれは、独立して、H又はC1−10アルキルであり、このC1−10アルキルは、未置換であるか、又は1以上の、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルもしくはへテロアリール置換基により置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又はへテロアリール置換基のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)もしくは−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35又は−SO2NR34R35中のR34及びR35は、共にそれらが連結される窒素原子と一緒になって3−10員飽和又は不飽和環を形成し;該環は、独立して、未置換であるか、又は1以上の、−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、へテロアリール、C1−6アルキルもしくはO−アリールにより置換されており、該3−10員飽和又は不飽和環は、独立して、窒素原子に加えて、0、1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8のそれぞれは、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリル又はC3−10シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、水素を除き、未置換であるか、又は1以上の独立のR6置換基により置換されており;
R6は、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル又はへテロアリール−C2−10アルキニルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32もしくは−NR34R35で置換されている。
【請求項1】
式11−A−1の化合物:
【化344】
又は医薬的に許容可能なその塩(式中、
X1はNもしくはC−E1であり、X2はNであるか、又はX1はNHもしくはCH−E1であり、X2はCであり;
R1は、水素、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−へテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘテロアリール、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−3−8シクロアルキル、−−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル又は−L−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立のR3置換基により置換されており;
Lは、存在しないか、C=O、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−又は−N(R31)−であり;
kは、0又は1であり;
E1及びE2は、独立して−(W1)j−R4であり;
E1中のj又はE2中のjは、独立して0又は1であり;
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−又は−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−又は−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル、へテロアリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、へテロアリール−ヘテロアルキル又はへテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル、へテロアリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C3−8シクロアルキル、へテロアリール−ヘテロアルキル又はへテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており;
R31、R32及びR33のそれぞれは、独立して、H又はC1−10アルキルであり、このC1−10アルキルは、未置換であるか、又は1以上の、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルもしくはへテロアリール置換基により置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又はへテロアリール置換基のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)もしくは−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35又は−SO2NR34R35中のR34及びR35は、共にそれらが連結される窒素原子と一緒になって3−10員飽和又は不飽和環を形成し;該環は、独立して、未置換であるか、又は1以上の、−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、へテロアリール、C1−6アルキルもしくはO−アリールにより置換されており、該3−10員飽和又は不飽和環は、独立して、窒素原子に加えて、0、1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8のそれぞれは、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリル又はC3−10シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、水素を除き、未置換であるか、又は1以上の独立のR6置換基により置換されており;
R6は、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル又はへテロアリール−C2−10アルキニルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32もしくは−NR34R35で置換されている。)。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩(該化合物は、
【化345】
であり、式中、
X1は、N又はC−E1であり、X2はNであり;
R1は、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル又は−L−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立のR3置換基により置換されており;
R3は、水素、−OH、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、該アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32により置換されており、該アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されている。)。
【請求項3】
X1及びX2がNであるか、又はX1がCHであり、X2がNである、請求項2に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項4】
R1が、未置換C1−10アルキルであるか又は−OHで置換されているC1−10アルキルである、請求項2に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその化合物の塩。
【請求項5】
R1が未置換C3−8シクロアルキルであるか、又はR1が未置換であるかもしくはR3で置換されているC1−10アルキルヘテロシクリルである、請求項2に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項6】
−(W2)k−が、−NR7−、−N(R7)C(O)−又は−N(R7)S(O)2−(式中、R7はHである。)である、請求項1に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項7】
R1が、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル又は−L−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれが、未置換であるか、又は1以上の独立のR3置換基(R3は、水素、−OH、−OR31、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、該アリール、へテロアリール、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上のアルキルもしくは−OHで置換されている。)により置換されている、請求項6に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項8】
式:
【化346】
の化合物又は医薬的に許容可能なその塩(式中、R1は、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル又は−C1−10アルキルヘテロシクリルである。)。
【請求項9】
R1がイソプロピルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
インビトロアッセイにおいて約100nM未満のIC50値でmTorを阻害する、請求項1、2又は8に記載の化合物又はその化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項11】
請求項1、2又は8に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体と、を含む、組成物。
【請求項12】
細胞中に存在するタンパク質キナーゼ及び/又は脂質キナーゼの活性を阻害するための薬剤の製造のための、請求項1から請求項11の何れかに記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項13】
化合物が請求項8に記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩である、請求項12に記載の、化合物又は医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項14】
タンパク質キナーゼがmTorである、請求項12に記載の使用。
【請求項15】
化合物が約100nM未満のIC50値でmTorを阻害する、請求項12に記載の使用。
【請求項16】
化合物が約10nM未満のIC50値でmTorを阻害する、請求項12に記載の使用。
【請求項17】
タンパク質キナーゼ及び/又は脂質キナーゼの活性の阻害がインビトロで起こる、請求項12に記載の使用。
【請求項18】
タンパク質キナーゼ及び/又は脂質キナーゼの活性の阻害がインビボで起こる、請求項12に記載の使用。
【請求項19】
癌、腎臓病、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患及び心疾患からなる群から選択される障害を改善するための薬剤の製造のための、請求項1から請求項18の何れかに記載の化合物又は医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項20】
障害にmTorC1及び/又はmTorC2が介在する、請求項19に記載の使用。
【請求項21】
前記医薬的に許容可能な塩の化合物が第二の抗癌剤とともに使用される、請求項19に記載の使用。
【請求項22】
式:
【化347】
の化合物又は医薬的に許容可能なその塩(式中、
X1はNもしくはC−E1であり、X2はNであるか;又はX1はNHもしくはCH−E1であり、X2はCであり;
R1は、水素、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−へテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘテロアリール、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−3−8シクロアルキル、−−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル又は−L−ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立のR3置換基により置換されており;
Lは、存在しないか、C=O、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−又は−N(R31)−であり;
kは、0又は1であり;
E1及びE2は、独立して、−(W1)j−R4であり;
E1中のj又はE2中のjは、独立して0又は1であり;
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−又は−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−又は−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
R3及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル、へテロアリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、へテロアリール−ヘテロアルキル又はへテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、へテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル、へテロアリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C3−8シクロアルキル、へテロアリール−ヘテロアルキル又はへテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール又はへテロアリール部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアルキル部分のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており;
R31、R32及びR33のそれぞれは、独立して、H又はC1−10アルキルであり、このC1−10アルキルは、未置換であるか、又は1以上の、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルもしくはへテロアリール置換基により置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル又はへテロアリール置換基のそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)もしくは−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35又は−SO2NR34R35中のR34及びR35は、共にそれらが連結される窒素原子と一緒になって3−10員飽和又は不飽和環を形成し;該環は、独立して、未置換であるか、又は1以上の、−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、へテロアリール、C1−6アルキルもしくはO−アリールにより置換されており、該3−10員飽和又は不飽和環は、独立して、窒素原子に加えて、0、1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8のそれぞれは、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリル又はC3−10シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、水素を除き、未置換であるか、又は1以上の独立のR6置換基により置換されており;
R6は、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、へテロアリール−C1−10アルキル、へテロアリール−C2−10アルケニル又はへテロアリール−C2−10アルキニルであり、これらのそれぞれは、未置換であるか、又は1以上の独立の、ハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32もしくは−NR34R35で置換されている。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12】
【公表番号】特表2012−507522(P2012−507522A)
【公表日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−534529(P2011−534529)
【出願日】平成21年11月2日(2009.11.2)
【国際出願番号】PCT/US2009/005959
【国際公開番号】WO2010/051043
【国際公開日】平成22年5月6日(2010.5.6)
【出願人】(510186720)インテリカイン, インコーポレイテッド (7)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年11月2日(2009.11.2)
【国際出願番号】PCT/US2009/005959
【国際公開番号】WO2010/051043
【国際公開日】平成22年5月6日(2010.5.6)
【出願人】(510186720)インテリカイン, インコーポレイテッド (7)
【Fターム(参考)】
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