ベンゾジアゼピン誘導体、それらの調製およびそれらの治療への使用
本発明は、ＰＤＥ２阻害活性を有するベンゾジアゼピン誘導体に、ならびに前記化合物を、特に中枢または末梢神経系の各種疾病の治療のために、投与することによる治療方法に、関する。本発明は、さらに前記化合物を含む医薬品組成物、および前記化合物を調製するための方法を取り扱う。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物およびそれらの使用、特に医薬品工業での使用に関する。本発明は、ＰＤＥ２阻害活性を含む異なる興味深い生物学的特性を有する化合物、並びに特に中枢または末梢神経系の各種疾病の治療のために前記化合物を投与することによる治療方法を開示する。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬品組成物、および前記化合物を調製するための方法を取り扱う。
【０００２】
本発明の化合物は、それらがサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼの、特にｃＧＳ−ＰＤＥ（ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ、２型ホスホジエステラーゼまたはＰＤＥ２）の阻害剤であるので、非常に興味深い薬理学的特性を示す。
【０００３】
細胞内セカンドメッセンジャー、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰは、少なくともＩ〜XI型に分類されるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって分解され、非活性化される。ＰＤＥは、身体の組織および器官に広く分布している。これらの中で、II型ホスホジエステラーゼはｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を分解し、またｃＧＭＰによって活性化されることができる。このII型ホスホジエステラーゼは、多数の組織（脂肪細胞、脳、心臓、肺、腎臓、血管、その他）で見出される。ＰＤＥ２阻害剤は、細胞内のｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの割合を増加させるかまたは維持し、それによって様々な病状に対する治療上の重要性がある。
【０００４】
本発明は、ＰＤＥ２に対して高い阻害活性を有し、好ましくは他のＰＤＥアイソフォームに対して選択性プロフィールを有する化合物を提供する。この選択性プロフィールは、アデノシンデアミナーゼなどの他の型の酵素にまで拡張し得る。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系（抗痙攣剤、抗不安剤、鎮静剤、向知性剤、抗うつ剤）または末梢神経系（リウマチ、自己炎症疾病に対して、加齢による肝臓機能不全、糖尿病によって誘起される病状、特に心血管疾病、癌（血管形成、アポトーシス）、または敗血症に対して）に、興味深い効果を示す。それらはまた、Trypanosoma（睡眠病およびナガナなど）およびCandida albicansによる疾病または障害の治療を目的とし得る。それらはまた、有利なことに記憶に対する混乱効果を示さない。
【０００５】
本発明による化合物は、５ＨＴ輸送体を阻害することがさらに判明した。５ＨＴ輸送体は、シナプス間隙からの５ＨＴの再取込みを媒介することにより、セロトニン作動性神経伝達を調節する。５−ＨＴ（それはシナプスで放出され、シナプス前セロトニン輸送運搬体（５−ＨＴ−Ｔ）によってシナプス間隙から能動的に取除かれる）の再取込みを阻害することにより主として作用する選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、最近処方される薬剤である。現在入手可能なＳＳＲＩには、シタロプラム、フルオキセチン（プロザック）、フルボキサミン、パロキセチン（パキシル）、およびセルトラリン（ゾロフトが含まれる。したがって、本発明による化合物は、うつ病、不安ならびにセロトニンに関連する他の障害の治療に有用である可能性がある。
【０００６】
さらに、本発明による化合物はまた、σレセプターに対してアゴニスト活性を示す。σレセプターの生物学および機能に関する研究から、σレセプターのリガンドは、精神病ならびにジストニアおよび遅発性ジスキネシアなどの運動障害、ハンチントン舞踏病またはトゥレット症侯群に関連する運動障害、の治療、ならびにパーキンソン病の治療、に有用である可能性があるという証拠が示された（Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。公知のσレセプターのリガンドであるリムカゾールは、臨床的に精神病の治療に効果を示し（Snyder, S. H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry l989, 1, 7）、一群のσレセプターリガンドは動物モデル中で抗幻覚誘発活性を示すことが報告されている（International Patent Publication No. WO 91/03243）。さらに、σレセプターのリガンドは、脳中のＮＭＤＡレセプターを介する事象のモジュレーションに関係し、インビボ試験で抗虚血剤として作用することが報告されている（Rao, T. S. et al, Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978）。虚血に加えて、他のそのようなＮＭＤＡレセプターを介する事象（例えば癲癇、痙攣）の治療にもまた有用であろう。さらに、いくつかのσレセプターのリガンドは、動物モデル中で抗記憶喪失効果を示すことが判明した（Early et al., Brain Research 1991, 546, 281-286）。σリガンドは、動物モデルで中枢のアセチルコリンレベルに影響を与えることが示されており（Matsuno et al, Brain Research 1992, 575, 315-319; Junien et al, Eur. J. Pharm. 1991, 200, 343-345）、したがってアルツハイマー型老人性認知症の治療に有力であろう。最後に、σレセプター活性を有するいくつかのグアニジン誘導体が抗不安剤として有用であることが開示された（International Patent Application No. WO 90/14067）。したがって、本発明による化合物は、これらの適応症に有用である可能性がある。
【０００７】
従って、中枢神経系のσレセプターに強力に作用する薬剤は、そのような症状の治療に役立つ可能性があると信じられている。
【０００８】
これらの異なる活性、特に神経系（末梢および中枢神経系）に対する活性を考慮すれば、本発明による化合物は、大きな治療上の重要性を示す。
【０００９】
本発明は、したがって下記の一般式（Ｉ）を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を開示する：
【化２】
（式中、
・Ｒ1は、水素原子、アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル基を表わし、前記の基は任意で、好ましくはアルキル基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基より選ばれる少なくとも一つの基によって置換され、
・Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アミノアルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキニル、ヒドロキシ基、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2基、あるいは式：−（Ｒ5）nＮＨＣＯＲ6（式中、Ｒ5はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、ｎは０〜３の整数であり、例えばｎは０、１、２または３であり、またＲ6は、アルキル、アリール、アリールオキシまたはアルコキシ基である）の基を表し、
・Ｒ3は、同じであるか異なり、水素原子、アルキル、またはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基であり、
・Ｒ4は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、前記アリールまたはヘテロアリール基は任意で、好ましくはハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基から選ばれる少なくとも一つの基によって置換される）。
【００１０】
本発明はまた、薬学的に許容される基剤または支持剤中に、上に定義した少なくとも一つの化合物を、任意で別の活性薬剤と組み合わせて含む、医薬品組成物に関する。
【００１１】
その医薬品組成物で、特に細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ濃度の異常調節に関連した疾病を治療することを意図する。
【００１２】
本発明はまた、上に定義した化合物の、細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ濃度の異常な調節に関連した疾病の治療用の医薬品組成物を調製するための、使用に関する。
【００１３】
本発明はまた、上に定義した化合物の有効量の、必要とする対象への投与を含む、細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ濃度の調節異常に関連した疾病を治療する方法を含む。
【００１４】
本出願の範囲内でアルキル基は、直鎖状、環状または分岐した１〜１０個の炭素原子を含む飽和基であってよい。１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、３−メチルヘプチル、およびそれらの他の異性体型が挙げられる。環状アルキル基には、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基が含まれる。それらにはまた、例えばシクロプロピルメチルラジカルなどの（シクロアルキル）アルキル基を含む、直鎖部分、分岐部分および／または環状部分を同時に含むアルキル基が含まれる。好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基は、下記に述べるように、例えばアリール（例えばアリールアルキル）、ハロゲン原子（例えばハロゲノアルキル）またはアルコキシ基（例えばアルコキシアルキル）によって置換されることができる。
【００１５】
用語アルコキシとは、酸素原子によって分子の残りの部分に付着される、上に定義したアルキル基を表す。
【００１６】
用語アルケニルとは、２〜１０個の、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも一つのＣ＝Ｃ二重結合を示す直鎖状のまたは分岐した基を表す。アルケニル基の例には、特にアリル基が含まれる。
【００１７】
用語アルキニルとは、２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を示す直鎖状のまたは分岐した基を表す。アルキニル基の例には、特にエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル基が含まれる。そのような基は、特にアミノ、アルコキシ、ＮＨＣＯＲ6、または下に定義するアリールによって置換されてもよい。
【００１８】
用語アルコキシアルキニル、またはアミノアルキニルとは、上に定義したアルキニル基によって分子に付着される、上に定義したアルコキシ基またはアミノ基（ＮＨ2）をそれぞれ表す。
【００１９】
用語アミノアルキルとは、上に定義したアルキル基によって分子に付着されるＮＨ2基を表す。
【００２０】
用語アリールには、６〜１８個の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子を含む任意の芳香族基が含まれる。最も好ましいアリール基は、単環式または二環式であり、６〜１０個の炭素原子を含む（例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチルなど）。
【００２１】
別の最も好ましいアリール基は、三環式であり、アントラセニル、またはフルオレニル基を含む。Ｒ4がアリール基である場合は、それは好ましくはフェニル、１−ナフチル、または２−ナフチル基である。
【００２２】
用語ヘテロアリールには、４〜１８個の炭素原子、好ましくは４〜１４個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる一つまたはいくつかのヘテロ原子が割り込んだ任意の芳香族基が含まれる。最も好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソキノリル、キノリル、チアゾリル、フリル、ピラニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびインドリル基である。
【００２３】
用語アリールアルキル基とは一般に、上に定義したアルキル基によって分子に付着されるアリール基、好ましくはフェニルを表す（例えば、ベンジルまたはフェネチル）。用語アルキルアリール基とは一般に、上に定義したアリール基によって分子に付着されるアルキル基を表わす。
【００２４】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指すものと理解する。
【００２５】
ヘテロ原子とは、Ｏ、ＮおよびＳを指すものと理解する。
【００２６】
ある特定の実施態様によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル基、好ましくは水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル基を表す。
【００２７】
別の実施態様によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ1はアリールアルキル基、特にベンジル、フェネチルまたは３−フェニル−プロピルなどのフェニルアルキル基を表わし、ここでアリール基は、トリフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基によって置換されてもよい。
【００２８】
本発明の特定の局面によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ2は、水素とは異なり、フェニル基の３位に存在する。
【００２９】
本発明の特定の局面によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＢｒ）、ＣＮ、またはＣＯＮＨ2を表す。
【００３０】
本発明による他の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）の化合物に対応し、式中、Ｒ2は３−アルコキシプロピニル（好ましくは３−メトキシプロピニル）、３−アミノプロピニル、３−アルコキシプロピル（好ましくは３−メトキシプロピル）、または３−アミノプロピルを表わす。
【００３１】
本発明の別の特定の局面によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ2は式−（Ｒ5）nＮＨＣＯＲ6（式中、Ｒ5はアルキル（好ましくはプロピル）またはアルキニル（好ましくはプロピニル）基であり、ｎは１〜３であり、またＲ6はアルコキシ（好ましくはtert−ブトキシ）基である）の基を表わす。
【００３２】
好ましい実施態様では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ3は、同じであるかまたは異なり、アルキル基、好ましくはメチル基を表わす。
【００３３】
一つの局面によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ4は置換されたまたはされていないフェニル基である。フェニル基が置換される場合、好ましくはハロゲン原子によって置換される。
【００３４】
別の局面によれば、本発明の化合物は一般式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ4は置換されたまたはされていないピリジン基である。ピリジン基が置換される場合、好ましくはハロゲン原子によって置換される。
【００３５】
本発明による化合物が塩の形である場合は、それらは、好ましくは薬学的に許容される塩である。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩およびよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適当な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、その他が含まれる。適当な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、その他が含まれる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2、およびHandbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002中にリストされている、薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩、その他が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩、その他が含まれる。有機塩基の例には、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン（diethanolamineoline）その他が含まれる。
【００３６】
本発明の範囲内にある式（Ｉ）の化合物の具体的な例には、以下の化合物が含まれる：
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
６，８−ジメトキシ−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
６，８−ジメトキシ−１−メチル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−［３−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン。
【００３７】
本発明による化合物は、当業者に公知の様々な方法によって調製することができる。異なる化学的経路が実行されてきており、それを下記に述べる。
【化３】
【００３８】
一般式XIおよびXIIの生成物を、一般式IXまたはXの化合物から、末端のアミノ保護基（＝Ｒｘ、Ｒｘ＝ＮＨＣＯＯｔＢｕなど）の加水分解により調製することができる。特に、保護基がtert−ブトキシカルボニルである場合は、化合物XIを、プロトン性の酸（例えば塩酸、トリフルオロ酢酸）を用いる、０℃〜８０℃の間の温度、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、脂肪族または芳香族炭化水素のような非プロトン性の溶媒中、での酸加水分解によって、得ることができる。
【化４】
【００３９】
一般式Ｘの化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのプロトン性溶媒中で、大気圧で、炭素上のパラディウムを用いる、金属触媒による一般式IXの化合物の水素化によって、調製することができる。
【化５】
【００４０】
一般式IXの化合物を、一般式VII（式中、Ｒ1、ＲxおよびＲ3は上述の通りである）の化合物と置換アルキンXIII（式中、Ｒxは上述の意味を持つ）を用いて、薗頭カップリングおよび置換アルキンによる求核置換によって、調製することができる。そのようなアルキンの例には、Ｒxがアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキルおよびカルバモイルアルキルである、式XIIIの化合物が非限定的に含まれる。
【化６】
【００４１】
一般式VIII（式中、Ｒ3、Ｒ1およびＲ4は上と同じ意味を持つ）の化合物を、エタノール中０〜８０℃の温度で、過酸化水素および水酸化ナトリウムによって酸化することにより、調製することができる（スキーム１３）。一般式VIIIの化合物はまた、一般式VIIから出発して、アルコール中で硫酸など鉱酸を用いて調製することができよう。
【化７】
【００４２】
一般式VII（式中、Ｒ3、ＲxおよびＲ4は上述の通りである）の化合物を、相間移動条件において、一般式Ｒ1Ｙのアルキル化剤（式中、Ｒ1は上述の通りであり、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、メシレートおよびトシラートなどの適当な脱離基でよい）を用いることにより得ることができる。反応は、室温または沸点のハロゲン化炭化水素、トルエンなどの適当な溶媒中で行なうことができる。
【化８】
【００４３】
一般式VIの化合物中のベンゾジアゼピノン環の構築を、ピリジン中還流で一般式IVの化合物とエチルグリシネート塩酸塩を熱することにより、行なう。一般式VIの化合物の別の合成を２段階で、一般式Ｖの中間体を得て、それをブロモアセチルブロミドおよびアンモニアで処理して一般式VIの環式化合物を生成する。
【化９】
【００４４】
一般式IVの主要中間体を、一般式IIIの化合物から、適切に置換されたベンゾニトリルを用いて、ルイス酸混合物（例えばＧａＣｌ3／ＢＣｌ3、ＩｎＣｌ3／ＢＣｌ3、ＦｅＣｌ3／ＢＣｌ3、ＳｂＣｌ5／ＢＣｌ3、ＡｇＯＴｆ／ＢＣｌ3、そして最も好ましくはＡｌＣｌ3／ＢＣｌ3）を含む、ハロゲン化または芳香族溶媒（例えばジクロロメタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、そして最も好ましくは１，２−ジクロロエタン）中で、スガサワ（Sugasawa）反応ならびにそれに続くＨＣｌ中の加水分解により、得ることができる。
【化１０】
【００４５】
一般式IIIの化合物を、化合物II（式中、Ｒ３およびＸは上述の通りであり、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素である）とボロン酸またはエステルＲＢ（ＯＲ’）2（式中、Ｒは上述の意味を有し、Ｒ’はＨ、アルコキシを表わすか、または両方のＲ’が、ホウ素原子および酸素原子と共に５員環を形成する）との間のパラジウム触媒による交差カップリングを用いて、調製することができる。
【化１１】
【００４６】
Ｒ3がＣＨ3である一般式IIの中間体を、J. Med. Chem. 1989, Vol. 32, No 8, 1936-1942に報告された方法と類似の方法を用いて、対応する市販の３,５−ジメトキシアニリンの臭素化によって調製することができる。
【００４７】
一般常識および本出願に含まれる以下の指針に基づいて、当業者はこれらの化合物を生成する他の方法を設計することができることを理解すべきである。
【００４８】
上に示したように、本発明のさらなる目的は、少なくとも一つの上に定義した式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される基剤または支持剤を含む医薬品組成物に関する。
【００４９】
化合物を、錠剤、ゲル、シロップ、粉末、エアロゾルなどの固体および液体形を含む様々な形式で調剤することができる。
【００５０】
本発明の組成物は、生理学的に許容される希釈剤、増量剤、滑沢剤、賦形剤、溶媒、結合剤、安定化剤、その他を含んでもよい。組成物に用いることのできる希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖、および持続放出錠剤用のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、が非限定的に含まれる。組成物に用いることのできる結合剤には、デンプン、ゼラチン、ならびにスクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースなどの増量剤が非限定的に含まれる。組成物に用いることのできる天然または合成ゴムには、アルギン酸ナトリウム、ガティガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびｖｅｅｇｕｍ、が非限定的に含まれる。組成物に用いることのできる賦形剤には、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、およびスクロースが非限定的に含まれる。用いることのできる安定化剤には、アカシア、寒天、アルギン酸、グアーガム、およびトラガカントなどの多糖類、ゼラチンなどの両性物質、ならびにカルボマー樹脂、セルロースエーテルおよびカルボキシメチルキチンなどの、合成および半合成高分子が非限定的に含まれる。用いることのできる溶媒には、リンゲル液、水、蒸留水、水中の５０％までのジメチルスルホキシド、プロピレングリコール（純粋なまたは水中の）、リン酸緩衝生理食塩水、平衡塩溶液、グリコール、および他の従来の液体が非限定的に含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物を投与する投薬量および投与計画は、剤形、投与様式、治療されている症状、および治療を受けている患者の特色によって変化するであろう。従って、実験を通じて、時と場所に最適な治療濃度を最善に決定することになろう。
【００５２】
本発明による化合物を経腸的に用いることができる。経口的には、本発明による化合物を、１kg体重当たり１日当たり１００μg〜１００mgの割合で投与するのが適当である。必要な服用量を、一つまたは複数の部分で投与することができる。経口投与については、適当な形は、例えば錠剤、ゲル、エアロゾル、ピル、糖衣錠、シロップ、懸濁剤、乳剤、溶液、粉末および顆粒であり；好ましい投与方法は、１mg〜約５００mgの活性物質を含む適当な形式を用いることである。
【００５３】
本発明による化合物はまた、非経口的に、例えば静脈内へまたは筋肉内への潅流または注入用の溶液または懸濁液の形で、投与することができる。その場合は、本発明による化合物を、一般に１kg体重当たり１日当たり約１０μg〜１０mgの割合で投与し；好ましい投与方法は、１mL当たり約０．０１mg〜１mgの活性物質を含む溶液または懸濁液を用いることである。
【００５４】
本発明の化合物について、投与するべき用量は、それが一回用量、複数回用量、または一日当たり用量のどれかにかかわらず、使用した個々の化合物（化合物によって効能が異なるので）、選ばれた投与経路、受容者のサイズ、疾病の型および患者の症状の性質に応じて、もちろん変化する。投与するべき投薬量は一定の範囲に従うわけではなく、それは、通常はその望ましい薬理学的および生理学的効果を達成するために有効な量、または活性薬物の代謝放出の際に投薬製剤から生成される薬理学的活性を有する遊離形態のモルベースでの等価量になるであろう。疾病を治療する技術分野の当業者の医師は、過度な実験なしに、治療するべき疾病に効果があることが分かっている化合物に関する以前に公表された研究を参照することなどによって、本発明の化合物の有効な投与のための適切なプロトコルを決めることができるであろう。
【００５５】
本発明による使用のための好ましい化合物には、上に定義した任意のサブグループまたは化合物が含まれる。
【００５６】
本発明による化合物は、有利にＰＤＥ２に作用する可能性がある。本発明の化合物は、好ましくはＰＤＥ２の選択的阻害剤である。即ちそれらは、阻害効果を、例えばＰＤＥ３およびＰＤＥ４を含む他のホスホジエステラーゼに対して、より少ない程度に示す。いくつかの化合物はまた、ＰＤＥ２に対する特異的阻害プロフィール（アデノシンデアミナーゼに関するものを含めて）を示し、この点で有利な治療特性を示す。本発明のほとんどの化合物はまた、σレセプターアゴニスト活性および／またはセロトニン再取込み阻害活性を示す。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系の疾病、特に神経伝達物質の効果の異常調節または神経伝達物質の一つ（例えばドーパミン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、．．．）の放出欠損に関連した疾病、を治療するために特に有用である。特にそれらを、うつ病、統合失調症、自閉症、不安、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、線維筋痛、トゥレット症侯群、薬物またはアルコール依存症、癲癇、ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満、不隠下肢症候群（ＲＬＳ）、精神病、脳血管障害、片頭痛、痙攣、健忘症、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、社会性障害、神経性過食症、および認知症（特にレビー小体認知症またはアルツハイマー型老人性認知症）からなる群より選ばれる疾病を治療するために、用いることができる。
【００５８】
本発明はまた、本発明の化合物またはそれらを含む組成物の、抗不安剤、抗痙攣剤、向知性剤、鎮静剤としての使用、あるいは記憶欠損または認知障害を治療するための使用、を取り扱う。
【００５９】
本発明はまた、本発明の化合物またはそれらを含む組成物の、リウマチ、自己炎症性疾病、加齢による肝臓機能不全、糖尿病により誘起される病状、特に心血管疾病、癌（血管形成、アポプトーシス）または敗血症、の治療のための使用を取り扱う。
【００６０】
本発明はまた、本発明の化合物またはそれらを含む組成物の、Trypanosoma（睡眠病およびナガナなどの）またはCandida albicansによる障害を治療するための使用に関する。
【００６１】
別の局面によれば、本発明は、細胞内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの割合の異常調節に関連する疾病または以前に同定した任意の疾病の治療のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に少なくとも一つの上述の一般式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を含む方法に関する。
【００６２】
本発明の範囲内では、用語治療とは、治癒的、対症的、および予防的治療を意味する。本発明の化合物を、疾病進行の初期または後期を含む既存の疾病を有する人に用いることができる。本発明の化合物は、必ずしも疾病を有する患者を治癒するわけではないが、特にＰＤＥ２活性を低下させ、および／またはσレセプター活性を活性化させ、および／またはセロトニン再取込みを阻害することによって、疾病の進行を遅延させるか緩慢にし、またはさらなる進行を予防し、それにより患者の病状を改善することになろう。本発明の化合物を、罹患はしていないが、通常ならはその疾病を発病することになるであろう、またはその疾病の危険性が増大している人々に投与することもでき、その人々はその疾病を発病しないであろう。治療はまた、年齢、家族歴、遺伝性または染色体の異常によって、および／または、組織または体液中の公知の遺伝子突然変異などの、疾病に対する一つ以上の生物学的マーカーの存在によって、最終的にはその疾病を発病するあるいはその疾病の危険に瀕しているであろう個体における疾病の発病を遅延させること、を含む。その疾病の発症を遅延させることによって、本発明の化合物は、個体が通常ならその疾病に罹患していたであろう期間中、個体がその疾病に罹患するのを妨げる、あるいは個体が最終的にその疾病に罹患する時まで、本発明の化合物の投与がなかった場合のその疾病の発病の割合またはそのいくつかの影響を減少させる。治療にはまた、その疾病に罹患しやすいと思われる個体への本発明の化合物の投与が含まれる。上記の疾病を治療する場合は、本発明の化合物を治療上有効な量で投与する。
【００６３】
そのような化合物、それらを含む組成物、または治療を、単独で、または他の活性成分、組成物または治療と組み合わせて実施することができる。さらに、それは慢性または急性の障害の治療に対応することができる。
【００６４】
本発明のさらなる局面および長所を、以下の実施例において開示する。それは説明のためであり、本出願の範囲を制限するものではないと考えるべきである。
【００６５】
実施例
調製および実施例において、そうではないと述べない限り、次のように実施した：
陽子磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸの２００、３００および４００MHzで記録した。化学シフトを、内部標準として用いられるＭｅ4Ｓｉから低磁場側（ｄ）へのppmで報告し、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、または多重項（ｍ）に帰属させる。
クロマトグラフィー分析の条件は次の通りであった：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（４．６×３０mm、５μm）；流速：１．０mL/分；移動相：０．０５％のＴＦＡ（Ｂ）およびアセトニトリルの水溶液。
融点測定を、キャピラリー融点測定装置 ７ＳＭＰ３−０ Ｂｉｂｂｙを用いて行なった。
【００６６】
１．化合物の調製
一般式IIIの中間体の調製（スキーム１）
【表１】
【００６７】
中間体１
２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン
脱気した５mLのＤＭＦに、４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン中間体II（３００mg、１．２９mmol）、ベンゼンボロン酸（４００mg、３．２８mmol）、リン酸カリウム（８００mg、３．５５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５mg、０．０７mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下１２０℃で２４時間撹拌した。作業溶液を水で１０倍に薄め、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけた：溶出液： ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１。得られた化合物を、エーテル／ペンタンより結晶させ、表題化合物（２３５mg）を得た：ベージュ色固形物（収率＝７９％）。
【表２】
【００６８】
中間体２
４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン
４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン中間体IIから、中間体１について記述した同じ方法を用い、およびベンゼンボロン酸を用いる代わりに、ｐ−クロロフェニルボロン酸を用いて、調製した。表題化合物（２１０mg）を、白色固形物として得た（収率＝６２％）。
【表３】
【００６９】
中間体３
３，５−ジメトキシ−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン
４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン中間体IIから、中間体１について記述した同じ方法を用い、およびベンゼンボロン酸を用いる代わりに、３−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−ピリジンを用いて、調製した。表題化合物（６１０mg）をベージュ色固形物として得た（収率＝７２％）。
【表４】
【００７０】
一般式IVの中間体の調製（スキーム２）
【表５】
【００７１】
中間体４
３−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル
ジクロロエタン（１．５mL）中の２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン中間体１（２６０mg、１．１３mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で氷冷した攪拌中のＢＣｌ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M、１．２５mL、１．２５mmol）溶液に、滴下して加えた。次に、イソフタロニトリル（２１８mg、１．７０mmol）および無水ＡｌＣｌ3（１６６mg、１．２５mmol）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、混合物をゆっくり６０℃に加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸留によって除去した。次に、その溶液を７８℃で１６時間還流した。反応物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．７mL）で処理し、７８℃で３時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０mL）による混合物の抽出および溶媒の除去により、中間体１が粗製混合物として得られた。粗製品を、シリカゲルを通すクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2 １００％、次にＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／２）にかけた。表題化合物（１５７mg）を、収率３９％で白色固形物として得た。
【表６】
【００７２】
中間体５
３−（４−アミノ−４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル
４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン中間体２から、中間体４について記述した同じ方法を用いて調製した。表題化合物（３４０mg）を収率５５％で黄色固形物として得た。
【表７】
【００７３】
中間体６
３−（６−アミノ−２，４−ジメトキシ−３−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−ベンゾニトリル
３，５−ジメトキシ−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン中間体３から、中間体４について記述した同じ方法を用いて調製した。表題化合物（３６０mg）を、収率３９％で黄色固形物として得た。
【表８】
【００７４】
中間体７
（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−フェニル−メタノン
２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン中間体１から、中間体４について記述した同じ方法を用いて、またイソフタロニトリルを用いる代わりにベンゾニトリルを用いて、調製した。表題化合物（２１１mg）を黄色固形物として得た（収率＝４５％）。
【表９】
【００７５】
中間体８
（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン
２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン中間体１から、中間体４について記述した同じ方法を用いて、またイソフタロニトリルを用いる代わりに３−ブロモベンゾニトリルを用いて、調製した。表題化合物（１．０５ｇ）を黄色固形物として得た（収率＝３５％）。
【表１０】
【００７６】
一般式VIの例の調製（スキーム３）
【表１１】
【００７７】
実施例１
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
０〜５℃の塩化メチレン（５mL）中の３−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル中間体４（０．４４mmol）溶液に、ブロモアセチルブロミド（０．０５mL、０．５５mmol）を加え、Ｎａ2ＣＯ3の１０％水溶液（０．５５mL）を滴下して加えた。溶液をこの温度で３０分間攪拌した。二層を分離し；有機層を水（１０mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得て、それを０℃で２〜４時間ＮＨ3（７Ｎ）／ＭｅＯＨ（１０mL）中で撹拌し、次に１６時間還流した。作業溶液を真空中で蒸発させ、次に水（３０mL）中で細かく砕き、濾過した。表題化合物（１１６mg）を、収率６７％で黄色を帯びた固形物として得た。
【表１２】
【００７８】
実施例２
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（４−アミノ−４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル中間体５から、中間体１の調製に用いた同じ条件を用いて調製した。表題化合物（１９０mg）を黄色固形物として得た（収率＝６３％）。
【表１３】
【００７９】
一般式VIの例の調製（スキーム４）
【表１４】
【００８０】
実施例３
６，８−ジメトキシ−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
グリシンエチルエステル塩酸塩（１７７mg、１．２６mmol）と中間体１（２１１mg、０．６３mmol）の乾燥ピリジン（５mL）中の混合物を、１６時間撹拌して還流した。グリシンエチルエステル塩酸塩の１当量を、ｔ＝４時間、８時間および２４時間に加えた。減圧蒸留下のピリジンの除去により、タール状残渣が得られ、それを酢酸エチル（１０mL）／Ｈ2Ｏ（１０mL）間で分配した。水相を１０mLの酢酸エチルで１回抽出し；合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製物質をクロマトグラフィーにかけた：溶出液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１。表題化合物を白色固形物（５８mg）として得た：（収率２５％）。
【表１５】
【００８１】
実施例４
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（６−アミノ−２，４−ジメトキシ−３−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−ベンゾニトリル中間体６から、中間体３の合成にしたがって調製した。表題化合物（１４５mg）を黄色固形物として得た（収率５２％）。
【表１６】
【００８２】
実施例５
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン中間体８から、実施例３の合成にしたがって調製した。表題化合物（６８０mg）を黄色固形物として得た（収率６２％）。
【表１７】
【００８３】
一般式VIIの例の調製（スキーム５）
【表１８】
【００８４】
実施例６
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
トルエン（３０mL）およびＡｌｉｑｕａｔ３３６（３０μL）の混合物を攪拌しながら、ヨウ化メチル（７５０μL、１１．５８mmol）を導入し、粉末にした実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル（２．３ｇ、５．８mmol）および５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を反応混合物に加えた。二相系を１６時間激しく撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷水（２０mL）で洗浄した；次に、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題化合物をＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶させ、２．２５ｇの白色粉末を得た（収率９４％）。
【表１９】
【００８５】
実施例７
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
実施例２の３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例６の合成にしたがって調製した。表題化合物（７５mg）を白色固形物として得た（収率７３％）。
【表２０】
【００８６】
実施例８
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例４の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成にしたがって調製した。表題化合物（８０mg）をベージュ色固形物として得た（収率８６％）。
【表２１】
【００８７】
実施例９
６，８−ジメトキシ−１−メチル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例３の６，８−ジメトキシ−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンから、実施例６の合成にしたがって調製した。表題化合物（２７mg）をベージュ色固形物として得た（収率５７％）。
【表２２】
【００８８】
実施例１０
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例５の５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンから、実施例６の合成にしたがって調製した。表題化合物（５９０mg）を、ベージュ色固形物として得た（収率９２％）。
【表２３】
【００８９】
実施例１１
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成にしたがい、およびヨウ化メチルを用いる代わりにヨウ化エチルを用いて、調製した。表題化合物（１０５mg）をベージュ色固形物として得た（収率７６％）。
【表２４】
【００９０】
実施例１２
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりにヨウ化プロピルを用いて、調製した。表題化合物（１０５mg）をベージュ色の固形物として得た（収率７６％）。
【表２５】
【００９１】
実施例１３
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりにブロモメチル−シクロプロパンを用いて、調製した。表題化合物（８５mg）をベージュ色固形物として得た（収率６０％）。
【表２６】
【００９２】
実施例１４
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりにブロモメチル−ベンゼンを用いて、調製した。表題化合物（９５mg）を白色固形物として得た（収率６２％）。
【表２７】
【００９３】
実施例１５
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりに１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて、調製した。表題化合物（１２０mg）を白色固形物として得た（収率６９％）。
【表２８】
【００９４】
実施例１６
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりに（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを用いて、調製した。表題化合物（１００mg）を白色固形物として得た（収率６２％）。
【表２９】
【００９５】
一般式VIIIの例の調製（スキーム６）
【表３０】
【００９６】
実施例１７
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
無水エタノール（２mL）中の実施例６の化合物３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル（９０mg、０．２２mmol）の溶液に、Ｈ2Ｏ2水溶液（水中の３０重量％、１１０μL）を滴下して加え、それに続いてＮａＯＨ水溶液（０．５M、４０μL）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。真空中でのエタノールの除去により、粗製物が得られ、それをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテル中での粉砕の後に、表題化合物（３５mg）を白色固形物として得た（収率３７％）。
【表３１】
【００９７】
実施例１８
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
実施例７の３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成に従って調製した。表題化合物（２８mg）を黄色固形物として得た（収率７７％）。
【表３２】
【００９８】
実施例１９
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例４の３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成に従って、調製した。表題化合物（２８mg）を黄色固形物として得た（収率７０％）。
【表３３】
【００９９】
実施例２０
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例９の３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成に従って調製した。表題化合物（２５mg）を黄色固形物として得た（収率６８％）。
【表３４】
【０１００】
実施例２１
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例１１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（６５mg）を白色固形物として得た（収率８９％）。
【表３５】
【０１０１】
実施例２２
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例１２の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（７０mg）を白色固形物として得た（収率９３％）。
【表３６】
【０１０２】
実施例２３
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例１３の３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（６０mg）を白色固形物として得た（収率９７％）。
【表３７】
【０１０３】
実施例２４
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド
実施例１４の３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（６０mg）を白色固形物として得た（収率９０％）。
【表３８】
【０１０４】
実施例２５
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
実施例１５の３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（７５mg）を白色固形物として得た（収率９７％）。
【表３９】
【０１０５】
実施例２６
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
実施例１６の３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（５０mg）を白色固形物として得た（収率７１％）。
【表４０】
【０１０６】
一般式IXの例の調製（スキーム７）
【表４１】
【０１０７】
実施例２７
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
脱気した５mLのアセトニトリルに、実施例１０の５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１５０mg、０．３２mmol）、３−メトキシ−プロピン（２５０μL、０．９６mmol）、ヨウ化銅（３mg、０．０１６mmol）、（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（２３mg、０．０３２mmol）およびトリエチルアミン（０．５mL）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下６０℃で１６時間撹拌した。作業溶液を真空下で蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチルでもう２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけた：（溶出液 ＡｃＯＥｔ／ＣＨ2Ｃｌ2：１／２）。表題化合物（８５mg）をベージュ色固形物として得た（収率５８％）。
【表４２】
【０１０８】
実施例２８
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１０の５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンから、実施例２７の合成に従い、および３−メトキシ−プロピンを用いる代わりにプロプ−２−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いて、調製した。表題化合物（１３０mg）を、茶色固形物として得た（収率５６％）。
【表４３】
【０１０９】
一般式Ｘの例の調製（スキーム８）
【表４４】
【０１１０】
実施例２９
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2：８／２中の実施例２７の６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（７０mg、０．５４mmol）の溶液をアルゴンで脱気した。次に、Ｐｄ／Ｃ １０％（１０mg）を加えて、フラスコを６〜２４時間水素下に置いた。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄した。表題化合物をエーテル／ペンタンから結晶させ、ベージュ色固形物４５mgを得た（収率６４％）。
【表４５】
【０１１１】
実施例３０
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例２８の｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−（ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例２９の合成にしたがって、調製した。表題化合物（６５mg）をベージュ色固形物として得た（収率９２％）。
【表４６】
【０１１２】
一般式XIおよびXIIの例の調製（スキーム９）
【表４７】
【０１１３】
実施例３１
５−［３−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
０℃の、脱気したジクロロメタン１mL中の、実施例２８の｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５５mg、０．１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。作業溶液を真空下で蒸発させた。残渣を、炭酸カリウム（水中１０％）溶液および酢酸エチルで分配し、酢酸エチルにより、もう２回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥させ、濃縮乾固した。表題化合物をエーテル／ペンタンから結晶させ、３５ｍｇの表題化合物を得た：ベージュ色固形物（収率７９％）。
【表４８】
【０１１４】
実施例３２
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例３０の｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例３１の合成にしたがって調製した。表題化合物（２５mg）をベージュ色固形物として得た（収率７５％）。
【表４９】
【０１１５】
２． 薬理学的活性：
２．１．ホスホジエステラーゼの阻害。
【０１１６】
２．１．１．平滑筋からのホスホジエステラーゼの単離
はさみで小片に切断したウシ大動脈中膜切片３ｇを、プロテアーゼインヒビターカクテル（２０mMトリス−ＨＣｌ、０．２５Mサッカロース、２mM酢酸マグネシウム、１mMジチオスレイトール、５mM ＥＧＴＡ、２０００U/mLアプロチニン、１０mg/L ロイペプチン、および１０mg/Lダイズトリプシンインヒビター）を含む７重量容量の緩衝液Ａ中で、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘで、次にポッター型ガラス／ガラスホモジナイザーで、ホモジナイズした。ホモジネートを１時間１０５，０００gで遠心した。上清を、緩衝液Ｂ（サッカロース、ＥＧＴＡ、およびプロテアーゼインヒビターを除いた緩衝液Ａ）であらかじめ平衡に保っておいたＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌカラム（１５×１．６cm）に載せた。カラムを２８０nmで検出可能な吸収がなくなるまで洗浄し、次に、緩衝液Ｂ中のＮａＣｌの直線濃度勾配（０〜０．５Ｍ）で溶出した。３mLずつの画分を集め、以下に記述した条件下で酵素活性を測定し、異なる酵素ＰＤＥ１、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５の位置を決定して、それらを小分けにし、−８０℃で凍結させた（Lugnier et al., Biochem. Phamacol.,1986, 35: 1746- 1751）。ＰＤＥ２をEtablissement Francais du Sang-Alsaceによって提供されたヒトの血小板から、Kameni Tcheudji JF et al., (J. MoI. Biol. 2001; 310: 181-791）にしたがって単離し、小分けにして−８０℃で、使用するまで保存した。
【０１１７】
２．１．２． ホスホジエステラーゼ活性を測定するためのプロトコル
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性を、基質としてトリチウムラベルされたサイクリックＧＭＰまたはサイクリックＡＭＰ（１μM）を用いる放射酵素的方法により測定した（Lugnier et al., 1986）。放射性ラベルされたサイクリックヌクレオチドの加水分解によって形成された3Ｈラベルアデノシン一リン酸またはグアノシン一リン酸を次に、過剰の一つのヌクレオチダーゼによる第二の反応によって、3Ｈラベルアデノシンまたはグアノシンに変換した。形成されたヌクレオシドを、陰イオン交換クロマトグラフィーによってヌクレオチドから分離した。ヌクレオシドの放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。基質の１５％以下を加水分解する条件下で、酵素のインキュベーションを実行した；各点を二連で行った。
【０１１８】
２．１．３． ＰＤＥ２の阻害の測定。
１μMサイクリックＡＭＰにおける酵素活性を５０％阻害する物質の濃度（ＩＣ50）を、加水分解速度の実験値からの非線形回帰によって計算した（Prism, GraphPad）。
【０１１９】
２．１．４． 選択性
他のホスホジエステラーゼアイソフォーム、特に基底状態のまたはカルモジュリンで活性化された、血管平滑筋からのＰＤＥ１、血管平滑筋からのＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５、に対する化合物の活性を、評価した。
【０１２０】
得られた結果を以下の表１および２に示し、試験化合物１０μmolにより生じた酵素活性のパーセント阻害率として表す。
【０１２１】
【表５０】
【０１２２】
【表５１】
【０１２３】
試験したすべての化合物が、ＰＤＥ２に対する強力な阻害を示した。本発明による好ましい化合物は、該化合物が他のＰＤＥのより弱い阻害剤である限りにおいて、ホスホジエステラーゼ２に対する優れた効力および選択性プロフィールを有する。
【０１２４】
２．２． ５−ＨＴ輸送体の阻害
【０１２５】
２．２．１ ５−ＨＴ輸送体の単離
セロトニン作動性５−ＨＴ輸送体を、ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞から、Tatsumi et al.(1997), Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters, Eur. J. Pharmacol., 340: 249-258に記述された方法によって単離した。
【０１２６】
２．２．２ セロトニン作動性輸送体の結合を測定するためのプロトコル
セロトニン作動性輸送体の結合を、基質としてトリチウムラベルされたイミプラミン（２nM）を用いる放射性リガンド法によって測定した（Tatsumi et al., 1999）。リガンドの放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。リガンドのインキュベーションを３０分間２２℃で行った。実験は二連で行なった。
【０１２７】
２．２．３． 特異的なリガンドの結合の測定
セロトニン作動性輸送体への特異的なリガンド結合を、全結合と、過剰の非ラベルリガンドの存在下で測定された非特異的結合との間の差として定義した。得られた結果を以下の表３に示し、対照の特異的結合のパーセント、および１０μMの物質の存在下で得られた対照の特異的結合のパーセント阻害率として表す。
【０１２８】
【表５２】
【０１２９】
２．３． σレセプターのアゴニズム特性
【０１３０】
２．３．１ σレセプターの単離
σレセプターを、Shirayama et al., 1993, p-Chlorophenylalanine-reversible reduction of s binding sites by chronic imipramine treatment in rat brain, Eur. J. Pharmacol, 237: 117-126.に記述された方法により、ラット大脳皮質から単離した。
【０１３１】
２．３．２． σレセプターの結合を測定するためのプロトコル
σ１レセプターの結合を、基質としてトリチウムラベルされたＤＴＧ（８nM）を用いる放射性リガンド法により測定した（Shirayama et al., 1993）。リガンドの放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。σの結合を評価するために、１２０分間２２℃でリガンドのインキュベーションを行った。実験は二連で行った。
【０１３２】
２．３．３． 特異的なリガンド結合の測定
σレセプターへの特異的なリガンド結合を、全結合と、過剰の非ラベルリガンドの存在下で測定された非特異的結合との間の差として定義した。得られた結果を以下の表４に示し、対照の特異的結合のパーセント、および１０μMの物質の存在下で得られた対照の特異的結合のパーセント阻害率として表す。
【０１３３】
【表５３】
【０１３４】
２．３．４． σ１レセプターおよびσ２レセプターの単離
σ１レセプターを、モルモット大脳皮質からBowen et al., 1993 に記述された方法により単離した。σ２レセプターを、ラット大脳皮質からBowen et al., 1993 (BOWEN, W.D., de COSTA, B.R., HELLEWELL, S.B., WALKER, M. and RICE, K.C. (1993) ［3H］-(+)- pentazocine: a potent and highly selective benzomorphan-based probe for sigm1 receptors. Mol. Neuropharmacol., 3: 117-126) に記述された方法により単離した。
【０１３５】
２．３．５． σレセプターの結合を測定するためのプロトコル
σ１レセプターの結合を、基質としてトリチウムラベルされた（＋）ペンタゾシン（２nM）を用いる放射性リガンド法により、測定した（Bowen et al., 1993）。σ２レセプターの結合を、基質としてトリチウムラベルされたＤＴＧ（＋３００nM（＋）ペンタゾシン）（５nM）を用いる放射性リガンド法により、測定した（Bowen et al., 1993）。リガンドの放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。σ１の結合を評価するために、１５０分間２２℃でリガンドのインキュベーションを行った。σ２の結合を評価するために、１２０分間２２℃でリガンドのインキュベーションを行った。実験は二連で行なった。
【０１３６】
２．３．６． 特異的なリガンド結合の測定
σレセプターへの特異的なリガンド結合を、全結合と、過剰の非ラベルリガンドの存在下で測定された非特異的結合との間の差として定義した。得られた結果を、以下の表４に示し、対照の特異的結合のパーセント、および１０μMの物質の存在下で得られた対照の特異的結合のパーセント阻害率として表す。
【０１３７】
【表５４】
【０１３８】
２．４． インビトロの薬理学：σレセプター
【０１３９】
２．４．１． 単離器官バイオアッセイ
【表５５】
VAUPEL, D.B. and SU, T.P. (1987), Guinea-pig vas deferens preparation may contain bothσand phencyclidine receptors, Eur. J. Pharmacol., 139: 125-128.
【０１４０】
実験条件
モルモット輸精管の切片を、酸素添加され（９５％Ｏ2および５％ＣＯ2）予熱された（３７℃）次の組成（mM）：（ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ4 １．２、ＣａＣｌ2 ２．５、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、ＮａＨＣＯ3 ２５．０、およびグルコース １１．０）の生理的食塩水（ｐＨ７．４）を含む２０mLの臓器槽に浮遊させた。α2−アドレナリン作動性レセプター、ドーパミンＤ２レセプター、ムスカリンレセプターおよびオピオイドレセプターを、それぞれ遮断するために、ヨヒンビン（１μM）、（−）スルピリド（１μM）、アトロピン（１μM）およびナロキソン（１μM）もまた、実験の全体にわたって、存在した。
【０１４１】
組織を、等尺性張力記録用の力変換器に接続した。その組織を、０．５ｇの静止張力になるように伸ばし、少なくとも３０分間平衡に保ち、その期間それを繰り返し洗浄し、張力を再調節した。その後、それらを定電流刺激装置を用いて電気的に刺激した。実験を、８つの臓器槽を有する半自動の単離臓器システムを用い、多重チャンネルデータ収集で行なった。
【０１４２】
２．４．２． 実験のプロトコル
アゴニスト活性の試験
組織を、最大下濃度の参照アゴニスト（＋）ＳＫＦ−１００４７（１００μM）に曝して、応答性を確認し、対照応答を得た。洗浄および攣縮振幅の回復に続いて、組織を、漸増濃度の物質または同じアゴニストに曝した。異なる濃度を累積的に加え、各々を、安定した応答を得るまで、または最大１５分間、組織に接触させ続けた。アゴニスト様の応答（攣縮の増強）を得た場合は、この応答へのσレセプターの関与を確認するために、最高濃度の物質に対して参照アンタゴニスト、リムカゾール（１０μM）を試験した。
【０１４３】
アンタタゴニスト活性の試験
組織を、最大下濃度の参照アゴニスト（＋）ＳＫＦ−１００４７（１００μM）に曝して、対照応答を得た。（＋）ＳＫＦ−１００４７によって誘起された応答が安定した後に、漸増濃度の物質または参照アンタゴニストのリムカゾールを累積的に加えた。各濃度を、安定した応答を得るまで、または最大１５分間、組織に接触させておいた。
（＋）ＳＫＦ−１００４７によって誘起された攣縮振幅増大の、物質による阻害がもし起った場合は、それはσレセプターにおけるアンタゴニスト活性を示すものである。
【０１４４】
２．４．３． 結果の分析および表示
測定されたパラメーターは、各化合物濃度によって誘起された攣縮振幅の最大変化であった。結果を、対照の攣縮振幅のパーセント変化として表す（平均値）。
【０１４５】
表６〜７に、モルモット輸精管のバイオアッセイにおける、σレセプターのアゴニストおよびアンタゴニスト活性について１．０ １０-6 M、３．０ １０-6 M、および１．０ １０-5 Mで試験された物質の効果を要約し、ここで参照化合物の効果も報告する。
【０１４６】
表６〜７
モルモット輸精管におけるσレセプターのアゴニストおよびアンタゴニスト活性について調べた化合物１７の効果
【０１４７】
【表５６】
【０１４８】
【表５７】
結果を、対照攣縮振幅のパーセント変化として表す（平均値；ｎ＝２）。＋および−記号は、それぞれ増加と減少を示す。
【０１４９】
電場刺激されたモルモット輸精管において、σレセプターのアゴニスト（＋）ＳＫＦ １０，０４７が、攣縮振幅の濃度依存性増強を引き起こし、それをアンタゴニスト、リムカゾールが阻害した。未処理の組織では、物質は、１．０ １０-6 Mおよび３．０ １０-6 Mで不活性であった。１．０ １０-5 Mでは、それは、攣縮振幅のリムカゾール感受性増強を引き起こした。以前に（＋）ＳＫＦ１０，０４７に曝されている組織においては、物質は１．０ １０-6 Mおよび３．０ １０-6 Mでは、このアゴニストに対する応答に影響を与えなかった。１．０ １０-5 Mでは、それは、攣縮振幅のさらなる増強を引き起こした。これらの結果は、この組織では、化合物が３．０ １０-6 Mより高濃度ではσレセプターのアゴニストとして作用することを示す。
【０１５０】
３． 行動試験
水泳試験
この試験は、急性ストレスに供されたげっ歯動物の選択的行動の誘導に基づく。このモデルでは、水で満たされた容器中に置かれたラットまたはマウスは、増大した水泳活動の期間および相対的不動の期間を示す。臨床的活性を有する抗うつ剤は、最初の不動相の開始を遅らせて、相対的不動の総時間を減少させることが判明している。
【０１５１】
Ｓｗｉｓｓマウスを用いた。動物を個々に水中に置き、６分間そのままにした。動物は、２分間の順応期間を与えられた。最後の４分間の観察期間に、最初の不動期間の開始、および不動期間の持続時間を記録した。
【０１５２】
試験の６０分前に処置を施した。動物を無作為に４つの群に割り当てた。対照群には基剤を与え、一方他の３つの群には、試験化合物の異なる一回用量を与えた。
【０１５３】
結果を図１ａおよび１ｂに示す：不動相の平均持続時間（ｓ）；Ｎ＝１０；ｐ＜０．００５（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。
【０１５４】
結果は、図１ａ（不動時間の開始）および１ｂ（総不動時間）により与えられている。統計分析により、総不動期間について、群間の有意差が明かになった（ｐ＝０．００５）。０．３、３または３０mg/kgの試験化合物で処置されたマウスは、対照動物より有意に短い相対的不動時間を示した。
【０１５５】
明暗試験
【０１５６】
１． 目的
明暗（ＬＤ）試験を用いて、マウスの相対的不安状態を評価する。
【０１５７】
２． 背景
げっ歯動物における明暗パラダイムは、明るく照明された領域に対する生得的嫌悪と自然な探索活動との間の葛藤に基づく。もし大きな明るい区画と小さな暗い区画との間での選択が与えられれば、動物は自然に暗さを好む。抗不安化合物は、明るい区画へ入る数、およびそこで費やす持続時間の合計を増加させることが分かっている。不安誘発化合物は、逆の方向に働くことが観察された。
【０１５８】
３． 材料
装置
装置は、プレキシグラスで閉じられた二つのポリ塩化ビニル箱（１９×１９×１５cm）からなる。これらの箱の一方を、１５cm上に置かれた１００Ｗの卓上スタンドによって照明して、約４４００ルクスの照度を与え、他方の箱は暗い。不透明なプラスチックのトンネル（５×７×１０cm）が、照明された箱から暗い箱を分ける。
【０１５９】
４． 方法
ステップ１ − 薬物処置：
動物を、本発明の試験化合物（試験物質）の群および対照の群に、無作為に割り当てる。各動物を試験の１時間前に、適切な用量の基剤または試験化合物で、経口投与経路を用いて処置する。
【０１６０】
ステップ２ − 試験の実施：
動物を、トンネルの方へ頭を向けて、照明された箱に置く。動物が最初に暗い箱へ入った後の５分間に亘る期間での、照明された箱で費した時間を記録する。各動物の間で、装置をアルコール（７０°）を用いて清浄にする。
【０１６１】
５． データ分析および結果
照明された箱へ入らなかったと判定された動物はすべて分析から除外する。
一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、照明された箱へ入った数の平均または照明された箱で費やした時間の平均が、３つ以上の群の間で異なるかどうか検定する。ＡＮＯＶＡが有意差（ｐ≦０．０５）を示す場合には、Ｆｉｓｈｅｒの保護最小有意差法を用いて群平均の対を比較する。結果を図１ｃに示す。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、本発明による化合物の異なる濃度での、不動相の平均持続時間として示した水泳試験の結果（図１ａおよび１ｂ）、および本発明による化合物の異なる濃度における、照明された箱で費やされた時間として示した明暗試験の結果（図１ｃ）を表す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物およびそれらの使用、特に医薬品工業での使用に関する。本発明は、ＰＤＥ２阻害活性を含む異なる興味深い生物学的特性を有する化合物、並びに特に中枢または末梢神経系の各種疾病の治療のために前記化合物を投与することによる治療方法を開示する。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬品組成物、および前記化合物を調製するための方法を取り扱う。
【０００２】
本発明の化合物は、それらがサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼの、特にｃＧＳ−ＰＤＥ（ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ、２型ホスホジエステラーゼまたはＰＤＥ２）の阻害剤であるので、非常に興味深い薬理学的特性を示す。
【０００３】
細胞内セカンドメッセンジャー、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰは、少なくともＩ〜XI型に分類されるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって分解され、非活性化される。ＰＤＥは、身体の組織および器官に広く分布している。これらの中で、II型ホスホジエステラーゼはｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を分解し、またｃＧＭＰによって活性化されることができる。このII型ホスホジエステラーゼは、多数の組織（脂肪細胞、脳、心臓、肺、腎臓、血管、その他）で見出される。ＰＤＥ２阻害剤は、細胞内のｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの割合を増加させるかまたは維持し、それによって様々な病状に対する治療上の重要性がある。
【０００４】
本発明は、ＰＤＥ２に対して高い阻害活性を有し、好ましくは他のＰＤＥアイソフォームに対して選択性プロフィールを有する化合物を提供する。この選択性プロフィールは、アデノシンデアミナーゼなどの他の型の酵素にまで拡張し得る。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系（抗痙攣剤、抗不安剤、鎮静剤、向知性剤、抗うつ剤）または末梢神経系（リウマチ、自己炎症疾病に対して、加齢による肝臓機能不全、糖尿病によって誘起される病状、特に心血管疾病、癌（血管形成、アポトーシス）、または敗血症に対して）に、興味深い効果を示す。それらはまた、Trypanosoma（睡眠病およびナガナなど）およびCandida albicansによる疾病または障害の治療を目的とし得る。それらはまた、有利なことに記憶に対する混乱効果を示さない。
【０００５】
本発明による化合物は、５ＨＴ輸送体を阻害することがさらに判明した。５ＨＴ輸送体は、シナプス間隙からの５ＨＴの再取込みを媒介することにより、セロトニン作動性神経伝達を調節する。５−ＨＴ（それはシナプスで放出され、シナプス前セロトニン輸送運搬体（５−ＨＴ−Ｔ）によってシナプス間隙から能動的に取除かれる）の再取込みを阻害することにより主として作用する選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、最近処方される薬剤である。現在入手可能なＳＳＲＩには、シタロプラム、フルオキセチン（プロザック）、フルボキサミン、パロキセチン（パキシル）、およびセルトラリン（ゾロフトが含まれる。したがって、本発明による化合物は、うつ病、不安ならびにセロトニンに関連する他の障害の治療に有用である可能性がある。
【０００６】
さらに、本発明による化合物はまた、σレセプターに対してアゴニスト活性を示す。σレセプターの生物学および機能に関する研究から、σレセプターのリガンドは、精神病ならびにジストニアおよび遅発性ジスキネシアなどの運動障害、ハンチントン舞踏病またはトゥレット症侯群に関連する運動障害、の治療、ならびにパーキンソン病の治療、に有用である可能性があるという証拠が示された（Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。公知のσレセプターのリガンドであるリムカゾールは、臨床的に精神病の治療に効果を示し（Snyder, S. H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry l989, 1, 7）、一群のσレセプターリガンドは動物モデル中で抗幻覚誘発活性を示すことが報告されている（International Patent Publication No. WO 91/03243）。さらに、σレセプターのリガンドは、脳中のＮＭＤＡレセプターを介する事象のモジュレーションに関係し、インビボ試験で抗虚血剤として作用することが報告されている（Rao, T. S. et al, Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978）。虚血に加えて、他のそのようなＮＭＤＡレセプターを介する事象（例えば癲癇、痙攣）の治療にもまた有用であろう。さらに、いくつかのσレセプターのリガンドは、動物モデル中で抗記憶喪失効果を示すことが判明した（Early et al., Brain Research 1991, 546, 281-286）。σリガンドは、動物モデルで中枢のアセチルコリンレベルに影響を与えることが示されており（Matsuno et al, Brain Research 1992, 575, 315-319; Junien et al, Eur. J. Pharm. 1991, 200, 343-345）、したがってアルツハイマー型老人性認知症の治療に有力であろう。最後に、σレセプター活性を有するいくつかのグアニジン誘導体が抗不安剤として有用であることが開示された（International Patent Application No. WO 90/14067）。したがって、本発明による化合物は、これらの適応症に有用である可能性がある。
【０００７】
従って、中枢神経系のσレセプターに強力に作用する薬剤は、そのような症状の治療に役立つ可能性があると信じられている。
【０００８】
これらの異なる活性、特に神経系（末梢および中枢神経系）に対する活性を考慮すれば、本発明による化合物は、大きな治療上の重要性を示す。
【０００９】
本発明は、したがって下記の一般式（Ｉ）を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を開示する：
【化２】
（式中、
・Ｒ1は、水素原子、アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル基を表わし、前記の基は任意で、好ましくはアルキル基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基より選ばれる少なくとも一つの基によって置換され、
・Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アミノアルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキニル、ヒドロキシ基、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2基、あるいは式：−（Ｒ5）nＮＨＣＯＲ6（式中、Ｒ5はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、ｎは０〜３の整数であり、例えばｎは０、１、２または３であり、またＲ6は、アルキル、アリール、アリールオキシまたはアルコキシ基である）の基を表し、
・Ｒ3は、同じであるか異なり、水素原子、アルキル、またはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基であり、
・Ｒ4は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、前記アリールまたはヘテロアリール基は任意で、好ましくはハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基から選ばれる少なくとも一つの基によって置換される）。
【００１０】
本発明はまた、薬学的に許容される基剤または支持剤中に、上に定義した少なくとも一つの化合物を、任意で別の活性薬剤と組み合わせて含む、医薬品組成物に関する。
【００１１】
その医薬品組成物で、特に細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ濃度の異常調節に関連した疾病を治療することを意図する。
【００１２】
本発明はまた、上に定義した化合物の、細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ濃度の異常な調節に関連した疾病の治療用の医薬品組成物を調製するための、使用に関する。
【００１３】
本発明はまた、上に定義した化合物の有効量の、必要とする対象への投与を含む、細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ濃度の調節異常に関連した疾病を治療する方法を含む。
【００１４】
本出願の範囲内でアルキル基は、直鎖状、環状または分岐した１〜１０個の炭素原子を含む飽和基であってよい。１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、３−メチルヘプチル、およびそれらの他の異性体型が挙げられる。環状アルキル基には、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基が含まれる。それらにはまた、例えばシクロプロピルメチルラジカルなどの（シクロアルキル）アルキル基を含む、直鎖部分、分岐部分および／または環状部分を同時に含むアルキル基が含まれる。好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基は、下記に述べるように、例えばアリール（例えばアリールアルキル）、ハロゲン原子（例えばハロゲノアルキル）またはアルコキシ基（例えばアルコキシアルキル）によって置換されることができる。
【００１５】
用語アルコキシとは、酸素原子によって分子の残りの部分に付着される、上に定義したアルキル基を表す。
【００１６】
用語アルケニルとは、２〜１０個の、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも一つのＣ＝Ｃ二重結合を示す直鎖状のまたは分岐した基を表す。アルケニル基の例には、特にアリル基が含まれる。
【００１７】
用語アルキニルとは、２〜８個の炭素原子を含み、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を示す直鎖状のまたは分岐した基を表す。アルキニル基の例には、特にエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル基が含まれる。そのような基は、特にアミノ、アルコキシ、ＮＨＣＯＲ6、または下に定義するアリールによって置換されてもよい。
【００１８】
用語アルコキシアルキニル、またはアミノアルキニルとは、上に定義したアルキニル基によって分子に付着される、上に定義したアルコキシ基またはアミノ基（ＮＨ2）をそれぞれ表す。
【００１９】
用語アミノアルキルとは、上に定義したアルキル基によって分子に付着されるＮＨ2基を表す。
【００２０】
用語アリールには、６〜１８個の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子を含む任意の芳香族基が含まれる。最も好ましいアリール基は、単環式または二環式であり、６〜１０個の炭素原子を含む（例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチルなど）。
【００２１】
別の最も好ましいアリール基は、三環式であり、アントラセニル、またはフルオレニル基を含む。Ｒ4がアリール基である場合は、それは好ましくはフェニル、１−ナフチル、または２−ナフチル基である。
【００２２】
用語ヘテロアリールには、４〜１８個の炭素原子、好ましくは４〜１４個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる一つまたはいくつかのヘテロ原子が割り込んだ任意の芳香族基が含まれる。最も好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソキノリル、キノリル、チアゾリル、フリル、ピラニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびインドリル基である。
【００２３】
用語アリールアルキル基とは一般に、上に定義したアルキル基によって分子に付着されるアリール基、好ましくはフェニルを表す（例えば、ベンジルまたはフェネチル）。用語アルキルアリール基とは一般に、上に定義したアリール基によって分子に付着されるアルキル基を表わす。
【００２４】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指すものと理解する。
【００２５】
ヘテロ原子とは、Ｏ、ＮおよびＳを指すものと理解する。
【００２６】
ある特定の実施態様によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル基、好ましくは水素原子、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル基を表す。
【００２７】
別の実施態様によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ1はアリールアルキル基、特にベンジル、フェネチルまたは３−フェニル−プロピルなどのフェニルアルキル基を表わし、ここでアリール基は、トリフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基によって置換されてもよい。
【００２８】
本発明の特定の局面によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ2は、水素とは異なり、フェニル基の３位に存在する。
【００２９】
本発明の特定の局面によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＢｒ）、ＣＮ、またはＣＯＮＨ2を表す。
【００３０】
本発明による他の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）の化合物に対応し、式中、Ｒ2は３−アルコキシプロピニル（好ましくは３−メトキシプロピニル）、３−アミノプロピニル、３−アルコキシプロピル（好ましくは３−メトキシプロピル）、または３−アミノプロピルを表わす。
【００３１】
本発明の別の特定の局面によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ2は式−（Ｒ5）nＮＨＣＯＲ6（式中、Ｒ5はアルキル（好ましくはプロピル）またはアルキニル（好ましくはプロピニル）基であり、ｎは１〜３であり、またＲ6はアルコキシ（好ましくはtert−ブトキシ）基である）の基を表わす。
【００３２】
好ましい実施態様では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ3は、同じであるかまたは異なり、アルキル基、好ましくはメチル基を表わす。
【００３３】
一つの局面によれば、本発明による化合物は一般式（Ｉ）に対応し、式中、Ｒ4は置換されたまたはされていないフェニル基である。フェニル基が置換される場合、好ましくはハロゲン原子によって置換される。
【００３４】
別の局面によれば、本発明の化合物は一般式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ4は置換されたまたはされていないピリジン基である。ピリジン基が置換される場合、好ましくはハロゲン原子によって置換される。
【００３５】
本発明による化合物が塩の形である場合は、それらは、好ましくは薬学的に許容される塩である。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩およびよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適当な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、その他が含まれる。適当な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、その他が含まれる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2、およびHandbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002中にリストされている、薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩、その他が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩、その他が含まれる。有機塩基の例には、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン（diethanolamineoline）その他が含まれる。
【００３６】
本発明の範囲内にある式（Ｉ）の化合物の具体的な例には、以下の化合物が含まれる：
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
６，８−ジメトキシ−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
６，８−ジメトキシ−１−メチル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−［３−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン。
【００３７】
本発明による化合物は、当業者に公知の様々な方法によって調製することができる。異なる化学的経路が実行されてきており、それを下記に述べる。
【化３】
【００３８】
一般式XIおよびXIIの生成物を、一般式IXまたはXの化合物から、末端のアミノ保護基（＝Ｒｘ、Ｒｘ＝ＮＨＣＯＯｔＢｕなど）の加水分解により調製することができる。特に、保護基がtert−ブトキシカルボニルである場合は、化合物XIを、プロトン性の酸（例えば塩酸、トリフルオロ酢酸）を用いる、０℃〜８０℃の間の温度、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、脂肪族または芳香族炭化水素のような非プロトン性の溶媒中、での酸加水分解によって、得ることができる。
【化４】
【００３９】
一般式Ｘの化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのプロトン性溶媒中で、大気圧で、炭素上のパラディウムを用いる、金属触媒による一般式IXの化合物の水素化によって、調製することができる。
【化５】
【００４０】
一般式IXの化合物を、一般式VII（式中、Ｒ1、ＲxおよびＲ3は上述の通りである）の化合物と置換アルキンXIII（式中、Ｒxは上述の意味を持つ）を用いて、薗頭カップリングおよび置換アルキンによる求核置換によって、調製することができる。そのようなアルキンの例には、Ｒxがアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキルおよびカルバモイルアルキルである、式XIIIの化合物が非限定的に含まれる。
【化６】
【００４１】
一般式VIII（式中、Ｒ3、Ｒ1およびＲ4は上と同じ意味を持つ）の化合物を、エタノール中０〜８０℃の温度で、過酸化水素および水酸化ナトリウムによって酸化することにより、調製することができる（スキーム１３）。一般式VIIIの化合物はまた、一般式VIIから出発して、アルコール中で硫酸など鉱酸を用いて調製することができよう。
【化７】
【００４２】
一般式VII（式中、Ｒ3、ＲxおよびＲ4は上述の通りである）の化合物を、相間移動条件において、一般式Ｒ1Ｙのアルキル化剤（式中、Ｒ1は上述の通りであり、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、メシレートおよびトシラートなどの適当な脱離基でよい）を用いることにより得ることができる。反応は、室温または沸点のハロゲン化炭化水素、トルエンなどの適当な溶媒中で行なうことができる。
【化８】
【００４３】
一般式VIの化合物中のベンゾジアゼピノン環の構築を、ピリジン中還流で一般式IVの化合物とエチルグリシネート塩酸塩を熱することにより、行なう。一般式VIの化合物の別の合成を２段階で、一般式Ｖの中間体を得て、それをブロモアセチルブロミドおよびアンモニアで処理して一般式VIの環式化合物を生成する。
【化９】
【００４４】
一般式IVの主要中間体を、一般式IIIの化合物から、適切に置換されたベンゾニトリルを用いて、ルイス酸混合物（例えばＧａＣｌ3／ＢＣｌ3、ＩｎＣｌ3／ＢＣｌ3、ＦｅＣｌ3／ＢＣｌ3、ＳｂＣｌ5／ＢＣｌ3、ＡｇＯＴｆ／ＢＣｌ3、そして最も好ましくはＡｌＣｌ3／ＢＣｌ3）を含む、ハロゲン化または芳香族溶媒（例えばジクロロメタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、そして最も好ましくは１，２−ジクロロエタン）中で、スガサワ（Sugasawa）反応ならびにそれに続くＨＣｌ中の加水分解により、得ることができる。
【化１０】
【００４５】
一般式IIIの化合物を、化合物II（式中、Ｒ３およびＸは上述の通りであり、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素である）とボロン酸またはエステルＲＢ（ＯＲ’）2（式中、Ｒは上述の意味を有し、Ｒ’はＨ、アルコキシを表わすか、または両方のＲ’が、ホウ素原子および酸素原子と共に５員環を形成する）との間のパラジウム触媒による交差カップリングを用いて、調製することができる。
【化１１】
【００４６】
Ｒ3がＣＨ3である一般式IIの中間体を、J. Med. Chem. 1989, Vol. 32, No 8, 1936-1942に報告された方法と類似の方法を用いて、対応する市販の３,５−ジメトキシアニリンの臭素化によって調製することができる。
【００４７】
一般常識および本出願に含まれる以下の指針に基づいて、当業者はこれらの化合物を生成する他の方法を設計することができることを理解すべきである。
【００４８】
上に示したように、本発明のさらなる目的は、少なくとも一つの上に定義した式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される基剤または支持剤を含む医薬品組成物に関する。
【００４９】
化合物を、錠剤、ゲル、シロップ、粉末、エアロゾルなどの固体および液体形を含む様々な形式で調剤することができる。
【００５０】
本発明の組成物は、生理学的に許容される希釈剤、増量剤、滑沢剤、賦形剤、溶媒、結合剤、安定化剤、その他を含んでもよい。組成物に用いることのできる希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖、および持続放出錠剤用のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、が非限定的に含まれる。組成物に用いることのできる結合剤には、デンプン、ゼラチン、ならびにスクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースなどの増量剤が非限定的に含まれる。組成物に用いることのできる天然または合成ゴムには、アルギン酸ナトリウム、ガティガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびｖｅｅｇｕｍ、が非限定的に含まれる。組成物に用いることのできる賦形剤には、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、およびスクロースが非限定的に含まれる。用いることのできる安定化剤には、アカシア、寒天、アルギン酸、グアーガム、およびトラガカントなどの多糖類、ゼラチンなどの両性物質、ならびにカルボマー樹脂、セルロースエーテルおよびカルボキシメチルキチンなどの、合成および半合成高分子が非限定的に含まれる。用いることのできる溶媒には、リンゲル液、水、蒸留水、水中の５０％までのジメチルスルホキシド、プロピレングリコール（純粋なまたは水中の）、リン酸緩衝生理食塩水、平衡塩溶液、グリコール、および他の従来の液体が非限定的に含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物を投与する投薬量および投与計画は、剤形、投与様式、治療されている症状、および治療を受けている患者の特色によって変化するであろう。従って、実験を通じて、時と場所に最適な治療濃度を最善に決定することになろう。
【００５２】
本発明による化合物を経腸的に用いることができる。経口的には、本発明による化合物を、１kg体重当たり１日当たり１００μg〜１００mgの割合で投与するのが適当である。必要な服用量を、一つまたは複数の部分で投与することができる。経口投与については、適当な形は、例えば錠剤、ゲル、エアロゾル、ピル、糖衣錠、シロップ、懸濁剤、乳剤、溶液、粉末および顆粒であり；好ましい投与方法は、１mg〜約５００mgの活性物質を含む適当な形式を用いることである。
【００５３】
本発明による化合物はまた、非経口的に、例えば静脈内へまたは筋肉内への潅流または注入用の溶液または懸濁液の形で、投与することができる。その場合は、本発明による化合物を、一般に１kg体重当たり１日当たり約１０μg〜１０mgの割合で投与し；好ましい投与方法は、１mL当たり約０．０１mg〜１mgの活性物質を含む溶液または懸濁液を用いることである。
【００５４】
本発明の化合物について、投与するべき用量は、それが一回用量、複数回用量、または一日当たり用量のどれかにかかわらず、使用した個々の化合物（化合物によって効能が異なるので）、選ばれた投与経路、受容者のサイズ、疾病の型および患者の症状の性質に応じて、もちろん変化する。投与するべき投薬量は一定の範囲に従うわけではなく、それは、通常はその望ましい薬理学的および生理学的効果を達成するために有効な量、または活性薬物の代謝放出の際に投薬製剤から生成される薬理学的活性を有する遊離形態のモルベースでの等価量になるであろう。疾病を治療する技術分野の当業者の医師は、過度な実験なしに、治療するべき疾病に効果があることが分かっている化合物に関する以前に公表された研究を参照することなどによって、本発明の化合物の有効な投与のための適切なプロトコルを決めることができるであろう。
【００５５】
本発明による使用のための好ましい化合物には、上に定義した任意のサブグループまたは化合物が含まれる。
【００５６】
本発明による化合物は、有利にＰＤＥ２に作用する可能性がある。本発明の化合物は、好ましくはＰＤＥ２の選択的阻害剤である。即ちそれらは、阻害効果を、例えばＰＤＥ３およびＰＤＥ４を含む他のホスホジエステラーゼに対して、より少ない程度に示す。いくつかの化合物はまた、ＰＤＥ２に対する特異的阻害プロフィール（アデノシンデアミナーゼに関するものを含めて）を示し、この点で有利な治療特性を示す。本発明のほとんどの化合物はまた、σレセプターアゴニスト活性および／またはセロトニン再取込み阻害活性を示す。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系の疾病、特に神経伝達物質の効果の異常調節または神経伝達物質の一つ（例えばドーパミン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、．．．）の放出欠損に関連した疾病、を治療するために特に有用である。特にそれらを、うつ病、統合失調症、自閉症、不安、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、線維筋痛、トゥレット症侯群、薬物またはアルコール依存症、癲癇、ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満、不隠下肢症候群（ＲＬＳ）、精神病、脳血管障害、片頭痛、痙攣、健忘症、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、社会性障害、神経性過食症、および認知症（特にレビー小体認知症またはアルツハイマー型老人性認知症）からなる群より選ばれる疾病を治療するために、用いることができる。
【００５８】
本発明はまた、本発明の化合物またはそれらを含む組成物の、抗不安剤、抗痙攣剤、向知性剤、鎮静剤としての使用、あるいは記憶欠損または認知障害を治療するための使用、を取り扱う。
【００５９】
本発明はまた、本発明の化合物またはそれらを含む組成物の、リウマチ、自己炎症性疾病、加齢による肝臓機能不全、糖尿病により誘起される病状、特に心血管疾病、癌（血管形成、アポプトーシス）または敗血症、の治療のための使用を取り扱う。
【００６０】
本発明はまた、本発明の化合物またはそれらを含む組成物の、Trypanosoma（睡眠病およびナガナなどの）またはCandida albicansによる障害を治療するための使用に関する。
【００６１】
別の局面によれば、本発明は、細胞内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの割合の異常調節に関連する疾病または以前に同定した任意の疾病の治療のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に少なくとも一つの上述の一般式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を含む方法に関する。
【００６２】
本発明の範囲内では、用語治療とは、治癒的、対症的、および予防的治療を意味する。本発明の化合物を、疾病進行の初期または後期を含む既存の疾病を有する人に用いることができる。本発明の化合物は、必ずしも疾病を有する患者を治癒するわけではないが、特にＰＤＥ２活性を低下させ、および／またはσレセプター活性を活性化させ、および／またはセロトニン再取込みを阻害することによって、疾病の進行を遅延させるか緩慢にし、またはさらなる進行を予防し、それにより患者の病状を改善することになろう。本発明の化合物を、罹患はしていないが、通常ならはその疾病を発病することになるであろう、またはその疾病の危険性が増大している人々に投与することもでき、その人々はその疾病を発病しないであろう。治療はまた、年齢、家族歴、遺伝性または染色体の異常によって、および／または、組織または体液中の公知の遺伝子突然変異などの、疾病に対する一つ以上の生物学的マーカーの存在によって、最終的にはその疾病を発病するあるいはその疾病の危険に瀕しているであろう個体における疾病の発病を遅延させること、を含む。その疾病の発症を遅延させることによって、本発明の化合物は、個体が通常ならその疾病に罹患していたであろう期間中、個体がその疾病に罹患するのを妨げる、あるいは個体が最終的にその疾病に罹患する時まで、本発明の化合物の投与がなかった場合のその疾病の発病の割合またはそのいくつかの影響を減少させる。治療にはまた、その疾病に罹患しやすいと思われる個体への本発明の化合物の投与が含まれる。上記の疾病を治療する場合は、本発明の化合物を治療上有効な量で投与する。
【００６３】
そのような化合物、それらを含む組成物、または治療を、単独で、または他の活性成分、組成物または治療と組み合わせて実施することができる。さらに、それは慢性または急性の障害の治療に対応することができる。
【００６４】
本発明のさらなる局面および長所を、以下の実施例において開示する。それは説明のためであり、本出願の範囲を制限するものではないと考えるべきである。
【００６５】
実施例
調製および実施例において、そうではないと述べない限り、次のように実施した：
陽子磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸの２００、３００および４００MHzで記録した。化学シフトを、内部標準として用いられるＭｅ4Ｓｉから低磁場側（ｄ）へのppmで報告し、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、または多重項（ｍ）に帰属させる。
クロマトグラフィー分析の条件は次の通りであった：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（４．６×３０mm、５μm）；流速：１．０mL/分；移動相：０．０５％のＴＦＡ（Ｂ）およびアセトニトリルの水溶液。
融点測定を、キャピラリー融点測定装置 ７ＳＭＰ３−０ Ｂｉｂｂｙを用いて行なった。
【００６６】
１．化合物の調製
一般式IIIの中間体の調製（スキーム１）
【表１】
【００６７】
中間体１
２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン
脱気した５mLのＤＭＦに、４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン中間体II（３００mg、１．２９mmol）、ベンゼンボロン酸（４００mg、３．２８mmol）、リン酸カリウム（８００mg、３．５５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５mg、０．０７mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下１２０℃で２４時間撹拌した。作業溶液を水で１０倍に薄め、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけた：溶出液： ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１。得られた化合物を、エーテル／ペンタンより結晶させ、表題化合物（２３５mg）を得た：ベージュ色固形物（収率＝７９％）。
【表２】
【００６８】
中間体２
４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン
４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン中間体IIから、中間体１について記述した同じ方法を用い、およびベンゼンボロン酸を用いる代わりに、ｐ−クロロフェニルボロン酸を用いて、調製した。表題化合物（２１０mg）を、白色固形物として得た（収率＝６２％）。
【表３】
【００６９】
中間体３
３，５−ジメトキシ−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン
４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニルアミン中間体IIから、中間体１について記述した同じ方法を用い、およびベンゼンボロン酸を用いる代わりに、３−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−ピリジンを用いて、調製した。表題化合物（６１０mg）をベージュ色固形物として得た（収率＝７２％）。
【表４】
【００７０】
一般式IVの中間体の調製（スキーム２）
【表５】
【００７１】
中間体４
３−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル
ジクロロエタン（１．５mL）中の２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン中間体１（２６０mg、１．１３mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で氷冷した攪拌中のＢＣｌ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M、１．２５mL、１．２５mmol）溶液に、滴下して加えた。次に、イソフタロニトリル（２１８mg、１．７０mmol）および無水ＡｌＣｌ3（１６６mg、１．２５mmol）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、混合物をゆっくり６０℃に加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸留によって除去した。次に、その溶液を７８℃で１６時間還流した。反応物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．７mL）で処理し、７８℃で３時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０mL）による混合物の抽出および溶媒の除去により、中間体１が粗製混合物として得られた。粗製品を、シリカゲルを通すクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2 １００％、次にＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／２）にかけた。表題化合物（１５７mg）を、収率３９％で白色固形物として得た。
【表６】
【００７２】
中間体５
３−（４−アミノ−４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル
４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン中間体２から、中間体４について記述した同じ方法を用いて調製した。表題化合物（３４０mg）を収率５５％で黄色固形物として得た。
【表７】
【００７３】
中間体６
３−（６−アミノ−２，４−ジメトキシ−３−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−ベンゾニトリル
３，５−ジメトキシ−４−ピリジン−３−イル−フェニルアミン中間体３から、中間体４について記述した同じ方法を用いて調製した。表題化合物（３６０mg）を、収率３９％で黄色固形物として得た。
【表８】
【００７４】
中間体７
（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−フェニル−メタノン
２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン中間体１から、中間体４について記述した同じ方法を用いて、またイソフタロニトリルを用いる代わりにベンゾニトリルを用いて、調製した。表題化合物（２１１mg）を黄色固形物として得た（収率＝４５％）。
【表９】
【００７５】
中間体８
（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン
２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン中間体１から、中間体４について記述した同じ方法を用いて、またイソフタロニトリルを用いる代わりに３−ブロモベンゾニトリルを用いて、調製した。表題化合物（１．０５ｇ）を黄色固形物として得た（収率＝３５％）。
【表１０】
【００７６】
一般式VIの例の調製（スキーム３）
【表１１】
【００７７】
実施例１
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
０〜５℃の塩化メチレン（５mL）中の３−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル中間体４（０．４４mmol）溶液に、ブロモアセチルブロミド（０．０５mL、０．５５mmol）を加え、Ｎａ2ＣＯ3の１０％水溶液（０．５５mL）を滴下して加えた。溶液をこの温度で３０分間攪拌した。二層を分離し；有機層を水（１０mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗物質を得て、それを０℃で２〜４時間ＮＨ3（７Ｎ）／ＭｅＯＨ（１０mL）中で撹拌し、次に１６時間還流した。作業溶液を真空中で蒸発させ、次に水（３０mL）中で細かく砕き、濾過した。表題化合物（１１６mg）を、収率６７％で黄色を帯びた固形物として得た。
【表１２】
【００７８】
実施例２
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（４−アミノ−４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル中間体５から、中間体１の調製に用いた同じ条件を用いて調製した。表題化合物（１９０mg）を黄色固形物として得た（収率＝６３％）。
【表１３】
【００７９】
一般式VIの例の調製（スキーム４）
【表１４】
【００８０】
実施例３
６，８−ジメトキシ−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
グリシンエチルエステル塩酸塩（１７７mg、１．２６mmol）と中間体１（２１１mg、０．６３mmol）の乾燥ピリジン（５mL）中の混合物を、１６時間撹拌して還流した。グリシンエチルエステル塩酸塩の１当量を、ｔ＝４時間、８時間および２４時間に加えた。減圧蒸留下のピリジンの除去により、タール状残渣が得られ、それを酢酸エチル（１０mL）／Ｈ2Ｏ（１０mL）間で分配した。水相を１０mLの酢酸エチルで１回抽出し；合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製物質をクロマトグラフィーにかけた：溶出液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１。表題化合物を白色固形物（５８mg）として得た：（収率２５％）。
【表１５】
【００８１】
実施例４
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（６−アミノ−２，４−ジメトキシ−３−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−ベンゾニトリル中間体６から、中間体３の合成にしたがって調製した。表題化合物（１４５mg）を黄色固形物として得た（収率５２％）。
【表１６】
【００８２】
実施例５
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
（４−アミノ−２，６−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン中間体８から、実施例３の合成にしたがって調製した。表題化合物（６８０mg）を黄色固形物として得た（収率６２％）。
【表１７】
【００８３】
一般式VIIの例の調製（スキーム５）
【表１８】
【００８４】
実施例６
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
トルエン（３０mL）およびＡｌｉｑｕａｔ３３６（３０μL）の混合物を攪拌しながら、ヨウ化メチル（７５０μL、１１．５８mmol）を導入し、粉末にした実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル（２．３ｇ、５．８mmol）および５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を反応混合物に加えた。二相系を１６時間激しく撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷水（２０mL）で洗浄した；次に、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題化合物をＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶させ、２．２５ｇの白色粉末を得た（収率９４％）。
【表１９】
【００８５】
実施例７
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
実施例２の３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例６の合成にしたがって調製した。表題化合物（７５mg）を白色固形物として得た（収率７３％）。
【表２０】
【００８６】
実施例８
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例４の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成にしたがって調製した。表題化合物（８０mg）をベージュ色固形物として得た（収率８６％）。
【表２１】
【００８７】
実施例９
６，８−ジメトキシ−１−メチル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例３の６，８−ジメトキシ−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンから、実施例６の合成にしたがって調製した。表題化合物（２７mg）をベージュ色固形物として得た（収率５７％）。
【表２２】
【００８８】
実施例１０
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例５の５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンから、実施例６の合成にしたがって調製した。表題化合物（５９０mg）を、ベージュ色固形物として得た（収率９２％）。
【表２３】
【００８９】
実施例１１
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成にしたがい、およびヨウ化メチルを用いる代わりにヨウ化エチルを用いて、調製した。表題化合物（１０５mg）をベージュ色固形物として得た（収率７６％）。
【表２４】
【００９０】
実施例１２
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりにヨウ化プロピルを用いて、調製した。表題化合物（１０５mg）をベージュ色の固形物として得た（収率７６％）。
【表２５】
【００９１】
実施例１３
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりにブロモメチル−シクロプロパンを用いて、調製した。表題化合物（８５mg）をベージュ色固形物として得た（収率６０％）。
【表２６】
【００９２】
実施例１４
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりにブロモメチル−ベンゼンを用いて、調製した。表題化合物（９５mg）を白色固形物として得た（収率６２％）。
【表２７】
【００９３】
実施例１５
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりに１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて、調製した。表題化合物（１２０mg）を白色固形物として得た（収率６９％）。
【表２８】
【００９４】
実施例１６
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
実施例１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例６の合成に従い、およびヨウ化メチルを用いる代わりに（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼンを用いて、調製した。表題化合物（１００mg）を白色固形物として得た（収率６２％）。
【表２９】
【００９５】
一般式VIIIの例の調製（スキーム６）
【表３０】
【００９６】
実施例１７
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
無水エタノール（２mL）中の実施例６の化合物３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル（９０mg、０．２２mmol）の溶液に、Ｈ2Ｏ2水溶液（水中の３０重量％、１１０μL）を滴下して加え、それに続いてＮａＯＨ水溶液（０．５M、４０μL）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。真空中でのエタノールの除去により、粗製物が得られ、それをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテル中での粉砕の後に、表題化合物（３５mg）を白色固形物として得た（収率３７％）。
【表３１】
【００９７】
実施例１８
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
実施例７の３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成に従って調製した。表題化合物（２８mg）を黄色固形物として得た（収率７７％）。
【表３２】
【００９８】
実施例１９
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例４の３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成に従って、調製した。表題化合物（２８mg）を黄色固形物として得た（収率７０％）。
【表３３】
【００９９】
実施例２０
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例９の３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成に従って調製した。表題化合物（２５mg）を黄色固形物として得た（収率６８％）。
【表３４】
【０１００】
実施例２１
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例１１の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（６５mg）を白色固形物として得た（収率８９％）。
【表３５】
【０１０１】
実施例２２
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例１２の３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（７０mg）を白色固形物として得た（収率９３％）。
【表３６】
【０１０２】
実施例２３
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
実施例１３の３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（６０mg）を白色固形物として得た（収率９７％）。
【表３７】
【０１０３】
実施例２４
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）ベンズアミド
実施例１４の３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（６０mg）を白色固形物として得た（収率９０％）。
【表３８】
【０１０４】
実施例２５
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
実施例１５の３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（７５mg）を白色固形物として得た（収率９７％）。
【表３９】
【０１０５】
実施例２６
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
実施例１６の３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリルから、実施例１７の合成にしたがって調製した。表題化合物（５０mg）を白色固形物として得た（収率７１％）。
【表４０】
【０１０６】
一般式IXの例の調製（スキーム７）
【表４１】
【０１０７】
実施例２７
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
脱気した５mLのアセトニトリルに、実施例１０の５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１５０mg、０．３２mmol）、３−メトキシ−プロピン（２５０μL、０．９６mmol）、ヨウ化銅（３mg、０．０１６mmol）、（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（２３mg、０．０３２mmol）およびトリエチルアミン（０．５mL）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下６０℃で１６時間撹拌した。作業溶液を真空下で蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチルでもう２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけた：（溶出液 ＡｃＯＥｔ／ＣＨ2Ｃｌ2：１／２）。表題化合物（８５mg）をベージュ色固形物として得た（収率５８％）。
【表４２】
【０１０８】
実施例２８
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１０の５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンから、実施例２７の合成に従い、および３−メトキシ−プロピンを用いる代わりにプロプ−２−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いて、調製した。表題化合物（１３０mg）を、茶色固形物として得た（収率５６％）。
【表４３】
【０１０９】
一般式Ｘの例の調製（スキーム８）
【表４４】
【０１１０】
実施例２９
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2：８／２中の実施例２７の６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（７０mg、０．５４mmol）の溶液をアルゴンで脱気した。次に、Ｐｄ／Ｃ １０％（１０mg）を加えて、フラスコを６〜２４時間水素下に置いた。Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄した。表題化合物をエーテル／ペンタンから結晶させ、ベージュ色固形物４５mgを得た（収率６４％）。
【表４５】
【０１１１】
実施例３０
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例２８の｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−（ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例２９の合成にしたがって、調製した。表題化合物（６５mg）をベージュ色固形物として得た（収率９２％）。
【表４６】
【０１１２】
一般式XIおよびXIIの例の調製（スキーム９）
【表４７】
【０１１３】
実施例３１
５−［３−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
０℃の、脱気したジクロロメタン１mL中の、実施例２８の｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５５mg、０．１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。作業溶液を真空下で蒸発させた。残渣を、炭酸カリウム（水中１０％）溶液および酢酸エチルで分配し、酢酸エチルにより、もう２回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥させ、濃縮乾固した。表題化合物をエーテル／ペンタンから結晶させ、３５ｍｇの表題化合物を得た：ベージュ色固形物（収率７９％）。
【表４８】
【０１１４】
実施例３２
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例３０の｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例３１の合成にしたがって調製した。表題化合物（２５mg）をベージュ色固形物として得た（収率７５％）。
【表４９】
【０１１５】
２． 薬理学的活性：
２．１．ホスホジエステラーゼの阻害。
【０１１６】
２．１．１．平滑筋からのホスホジエステラーゼの単離
はさみで小片に切断したウシ大動脈中膜切片３ｇを、プロテアーゼインヒビターカクテル（２０mMトリス−ＨＣｌ、０．２５Mサッカロース、２mM酢酸マグネシウム、１mMジチオスレイトール、５mM ＥＧＴＡ、２０００U/mLアプロチニン、１０mg/L ロイペプチン、および１０mg/Lダイズトリプシンインヒビター）を含む７重量容量の緩衝液Ａ中で、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘで、次にポッター型ガラス／ガラスホモジナイザーで、ホモジナイズした。ホモジネートを１時間１０５，０００gで遠心した。上清を、緩衝液Ｂ（サッカロース、ＥＧＴＡ、およびプロテアーゼインヒビターを除いた緩衝液Ａ）であらかじめ平衡に保っておいたＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌカラム（１５×１．６cm）に載せた。カラムを２８０nmで検出可能な吸収がなくなるまで洗浄し、次に、緩衝液Ｂ中のＮａＣｌの直線濃度勾配（０〜０．５Ｍ）で溶出した。３mLずつの画分を集め、以下に記述した条件下で酵素活性を測定し、異なる酵素ＰＤＥ１、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５の位置を決定して、それらを小分けにし、−８０℃で凍結させた（Lugnier et al., Biochem. Phamacol.,1986, 35: 1746- 1751）。ＰＤＥ２をEtablissement Francais du Sang-Alsaceによって提供されたヒトの血小板から、Kameni Tcheudji JF et al., (J. MoI. Biol. 2001; 310: 181-791）にしたがって単離し、小分けにして−８０℃で、使用するまで保存した。
【０１１７】
２．１．２． ホスホジエステラーゼ活性を測定するためのプロトコル
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性を、基質としてトリチウムラベルされたサイクリックＧＭＰまたはサイクリックＡＭＰ（１μM）を用いる放射酵素的方法により測定した（Lugnier et al., 1986）。放射性ラベルされたサイクリックヌクレオチドの加水分解によって形成された3Ｈラベルアデノシン一リン酸またはグアノシン一リン酸を次に、過剰の一つのヌクレオチダーゼによる第二の反応によって、3Ｈラベルアデノシンまたはグアノシンに変換した。形成されたヌクレオシドを、陰イオン交換クロマトグラフィーによってヌクレオチドから分離した。ヌクレオシドの放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。基質の１５％以下を加水分解する条件下で、酵素のインキュベーションを実行した；各点を二連で行った。
【０１１８】
２．１．３． ＰＤＥ２の阻害の測定。
１μMサイクリックＡＭＰにおける酵素活性を５０％阻害する物質の濃度（ＩＣ50）を、加水分解速度の実験値からの非線形回帰によって計算した（Prism, GraphPad）。
【０１１９】
２．１．４． 選択性
他のホスホジエステラーゼアイソフォーム、特に基底状態のまたはカルモジュリンで活性化された、血管平滑筋からのＰＤＥ１、血管平滑筋からのＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５、に対する化合物の活性を、評価した。
【０１２０】
得られた結果を以下の表１および２に示し、試験化合物１０μmolにより生じた酵素活性のパーセント阻害率として表す。
【０１２１】
【表５０】
【０１２２】
【表５１】
【０１２３】
試験したすべての化合物が、ＰＤＥ２に対する強力な阻害を示した。本発明による好ましい化合物は、該化合物が他のＰＤＥのより弱い阻害剤である限りにおいて、ホスホジエステラーゼ２に対する優れた効力および選択性プロフィールを有する。
【０１２４】
２．２． ５−ＨＴ輸送体の阻害
【０１２５】
２．２．１ ５−ＨＴ輸送体の単離
セロトニン作動性５−ＨＴ輸送体を、ヒト組換えＨＥＫ−２９３細胞から、Tatsumi et al.(1997), Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters, Eur. J. Pharmacol., 340: 249-258に記述された方法によって単離した。
【０１２６】
２．２．２ セロトニン作動性輸送体の結合を測定するためのプロトコル
セロトニン作動性輸送体の結合を、基質としてトリチウムラベルされたイミプラミン（２nM）を用いる放射性リガンド法によって測定した（Tatsumi et al., 1999）。リガンドの放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。リガンドのインキュベーションを３０分間２２℃で行った。実験は二連で行なった。
【０１２７】
２．２．３． 特異的なリガンドの結合の測定
セロトニン作動性輸送体への特異的なリガンド結合を、全結合と、過剰の非ラベルリガンドの存在下で測定された非特異的結合との間の差として定義した。得られた結果を以下の表３に示し、対照の特異的結合のパーセント、および１０μMの物質の存在下で得られた対照の特異的結合のパーセント阻害率として表す。
【０１２８】
【表５２】
【０１２９】
２．３． σレセプターのアゴニズム特性
【０１３０】
２．３．１ σレセプターの単離
σレセプターを、Shirayama et al., 1993, p-Chlorophenylalanine-reversible reduction of s binding sites by chronic imipramine treatment in rat brain, Eur. J. Pharmacol, 237: 117-126.に記述された方法により、ラット大脳皮質から単離した。
【０１３１】
２．３．２． σレセプターの結合を測定するためのプロトコル
σ１レセプターの結合を、基質としてトリチウムラベルされたＤＴＧ（８nM）を用いる放射性リガンド法により測定した（Shirayama et al., 1993）。リガンドの放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。σの結合を評価するために、１２０分間２２℃でリガンドのインキュベーションを行った。実験は二連で行った。
【０１３２】
２．３．３． 特異的なリガンド結合の測定
σレセプターへの特異的なリガンド結合を、全結合と、過剰の非ラベルリガンドの存在下で測定された非特異的結合との間の差として定義した。得られた結果を以下の表４に示し、対照の特異的結合のパーセント、および１０μMの物質の存在下で得られた対照の特異的結合のパーセント阻害率として表す。
【０１３３】
【表５３】
【０１３４】
２．３．４． σ１レセプターおよびσ２レセプターの単離
σ１レセプターを、モルモット大脳皮質からBowen et al., 1993 に記述された方法により単離した。σ２レセプターを、ラット大脳皮質からBowen et al., 1993 (BOWEN, W.D., de COSTA, B.R., HELLEWELL, S.B., WALKER, M. and RICE, K.C. (1993) ［3H］-(+)- pentazocine: a potent and highly selective benzomorphan-based probe for sigm1 receptors. Mol. Neuropharmacol., 3: 117-126) に記述された方法により単離した。
【０１３５】
２．３．５． σレセプターの結合を測定するためのプロトコル
σ１レセプターの結合を、基質としてトリチウムラベルされた（＋）ペンタゾシン（２nM）を用いる放射性リガンド法により、測定した（Bowen et al., 1993）。σ２レセプターの結合を、基質としてトリチウムラベルされたＤＴＧ（＋３００nM（＋）ペンタゾシン）（５nM）を用いる放射性リガンド法により、測定した（Bowen et al., 1993）。リガンドの放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。σ１の結合を評価するために、１５０分間２２℃でリガンドのインキュベーションを行った。σ２の結合を評価するために、１２０分間２２℃でリガンドのインキュベーションを行った。実験は二連で行なった。
【０１３６】
２．３．６． 特異的なリガンド結合の測定
σレセプターへの特異的なリガンド結合を、全結合と、過剰の非ラベルリガンドの存在下で測定された非特異的結合との間の差として定義した。得られた結果を、以下の表４に示し、対照の特異的結合のパーセント、および１０μMの物質の存在下で得られた対照の特異的結合のパーセント阻害率として表す。
【０１３７】
【表５４】
【０１３８】
２．４． インビトロの薬理学：σレセプター
【０１３９】
２．４．１． 単離器官バイオアッセイ
【表５５】
VAUPEL, D.B. and SU, T.P. (1987), Guinea-pig vas deferens preparation may contain bothσand phencyclidine receptors, Eur. J. Pharmacol., 139: 125-128.
【０１４０】
実験条件
モルモット輸精管の切片を、酸素添加され（９５％Ｏ2および５％ＣＯ2）予熱された（３７℃）次の組成（mM）：（ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ4 １．２、ＣａＣｌ2 ２．５、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、ＮａＨＣＯ3 ２５．０、およびグルコース １１．０）の生理的食塩水（ｐＨ７．４）を含む２０mLの臓器槽に浮遊させた。α2−アドレナリン作動性レセプター、ドーパミンＤ２レセプター、ムスカリンレセプターおよびオピオイドレセプターを、それぞれ遮断するために、ヨヒンビン（１μM）、（−）スルピリド（１μM）、アトロピン（１μM）およびナロキソン（１μM）もまた、実験の全体にわたって、存在した。
【０１４１】
組織を、等尺性張力記録用の力変換器に接続した。その組織を、０．５ｇの静止張力になるように伸ばし、少なくとも３０分間平衡に保ち、その期間それを繰り返し洗浄し、張力を再調節した。その後、それらを定電流刺激装置を用いて電気的に刺激した。実験を、８つの臓器槽を有する半自動の単離臓器システムを用い、多重チャンネルデータ収集で行なった。
【０１４２】
２．４．２． 実験のプロトコル
アゴニスト活性の試験
組織を、最大下濃度の参照アゴニスト（＋）ＳＫＦ−１００４７（１００μM）に曝して、応答性を確認し、対照応答を得た。洗浄および攣縮振幅の回復に続いて、組織を、漸増濃度の物質または同じアゴニストに曝した。異なる濃度を累積的に加え、各々を、安定した応答を得るまで、または最大１５分間、組織に接触させ続けた。アゴニスト様の応答（攣縮の増強）を得た場合は、この応答へのσレセプターの関与を確認するために、最高濃度の物質に対して参照アンタゴニスト、リムカゾール（１０μM）を試験した。
【０１４３】
アンタタゴニスト活性の試験
組織を、最大下濃度の参照アゴニスト（＋）ＳＫＦ−１００４７（１００μM）に曝して、対照応答を得た。（＋）ＳＫＦ−１００４７によって誘起された応答が安定した後に、漸増濃度の物質または参照アンタゴニストのリムカゾールを累積的に加えた。各濃度を、安定した応答を得るまで、または最大１５分間、組織に接触させておいた。
（＋）ＳＫＦ−１００４７によって誘起された攣縮振幅増大の、物質による阻害がもし起った場合は、それはσレセプターにおけるアンタゴニスト活性を示すものである。
【０１４４】
２．４．３． 結果の分析および表示
測定されたパラメーターは、各化合物濃度によって誘起された攣縮振幅の最大変化であった。結果を、対照の攣縮振幅のパーセント変化として表す（平均値）。
【０１４５】
表６〜７に、モルモット輸精管のバイオアッセイにおける、σレセプターのアゴニストおよびアンタゴニスト活性について１．０ １０-6 M、３．０ １０-6 M、および１．０ １０-5 Mで試験された物質の効果を要約し、ここで参照化合物の効果も報告する。
【０１４６】
表６〜７
モルモット輸精管におけるσレセプターのアゴニストおよびアンタゴニスト活性について調べた化合物１７の効果
【０１４７】
【表５６】
【０１４８】
【表５７】
結果を、対照攣縮振幅のパーセント変化として表す（平均値；ｎ＝２）。＋および−記号は、それぞれ増加と減少を示す。
【０１４９】
電場刺激されたモルモット輸精管において、σレセプターのアゴニスト（＋）ＳＫＦ １０，０４７が、攣縮振幅の濃度依存性増強を引き起こし、それをアンタゴニスト、リムカゾールが阻害した。未処理の組織では、物質は、１．０ １０-6 Mおよび３．０ １０-6 Mで不活性であった。１．０ １０-5 Mでは、それは、攣縮振幅のリムカゾール感受性増強を引き起こした。以前に（＋）ＳＫＦ１０，０４７に曝されている組織においては、物質は１．０ １０-6 Mおよび３．０ １０-6 Mでは、このアゴニストに対する応答に影響を与えなかった。１．０ １０-5 Mでは、それは、攣縮振幅のさらなる増強を引き起こした。これらの結果は、この組織では、化合物が３．０ １０-6 Mより高濃度ではσレセプターのアゴニストとして作用することを示す。
【０１５０】
３． 行動試験
水泳試験
この試験は、急性ストレスに供されたげっ歯動物の選択的行動の誘導に基づく。このモデルでは、水で満たされた容器中に置かれたラットまたはマウスは、増大した水泳活動の期間および相対的不動の期間を示す。臨床的活性を有する抗うつ剤は、最初の不動相の開始を遅らせて、相対的不動の総時間を減少させることが判明している。
【０１５１】
Ｓｗｉｓｓマウスを用いた。動物を個々に水中に置き、６分間そのままにした。動物は、２分間の順応期間を与えられた。最後の４分間の観察期間に、最初の不動期間の開始、および不動期間の持続時間を記録した。
【０１５２】
試験の６０分前に処置を施した。動物を無作為に４つの群に割り当てた。対照群には基剤を与え、一方他の３つの群には、試験化合物の異なる一回用量を与えた。
【０１５３】
結果を図１ａおよび１ｂに示す：不動相の平均持続時間（ｓ）；Ｎ＝１０；ｐ＜０．００５（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。
【０１５４】
結果は、図１ａ（不動時間の開始）および１ｂ（総不動時間）により与えられている。統計分析により、総不動期間について、群間の有意差が明かになった（ｐ＝０．００５）。０．３、３または３０mg/kgの試験化合物で処置されたマウスは、対照動物より有意に短い相対的不動時間を示した。
【０１５５】
明暗試験
【０１５６】
１． 目的
明暗（ＬＤ）試験を用いて、マウスの相対的不安状態を評価する。
【０１５７】
２． 背景
げっ歯動物における明暗パラダイムは、明るく照明された領域に対する生得的嫌悪と自然な探索活動との間の葛藤に基づく。もし大きな明るい区画と小さな暗い区画との間での選択が与えられれば、動物は自然に暗さを好む。抗不安化合物は、明るい区画へ入る数、およびそこで費やす持続時間の合計を増加させることが分かっている。不安誘発化合物は、逆の方向に働くことが観察された。
【０１５８】
３． 材料
装置
装置は、プレキシグラスで閉じられた二つのポリ塩化ビニル箱（１９×１９×１５cm）からなる。これらの箱の一方を、１５cm上に置かれた１００Ｗの卓上スタンドによって照明して、約４４００ルクスの照度を与え、他方の箱は暗い。不透明なプラスチックのトンネル（５×７×１０cm）が、照明された箱から暗い箱を分ける。
【０１５９】
４． 方法
ステップ１ − 薬物処置：
動物を、本発明の試験化合物（試験物質）の群および対照の群に、無作為に割り当てる。各動物を試験の１時間前に、適切な用量の基剤または試験化合物で、経口投与経路を用いて処置する。
【０１６０】
ステップ２ − 試験の実施：
動物を、トンネルの方へ頭を向けて、照明された箱に置く。動物が最初に暗い箱へ入った後の５分間に亘る期間での、照明された箱で費した時間を記録する。各動物の間で、装置をアルコール（７０°）を用いて清浄にする。
【０１６１】
５． データ分析および結果
照明された箱へ入らなかったと判定された動物はすべて分析から除外する。
一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、照明された箱へ入った数の平均または照明された箱で費やした時間の平均が、３つ以上の群の間で異なるかどうか検定する。ＡＮＯＶＡが有意差（ｐ≦０．０５）を示す場合には、Ｆｉｓｈｅｒの保護最小有意差法を用いて群平均の対を比較する。結果を図１ｃに示す。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、本発明による化合物の異なる濃度での、不動相の平均持続時間として示した水泳試験の結果（図１ａおよび１ｂ）、および本発明による化合物の異なる濃度における、照明された箱で費やされた時間として示した明暗試験の結果（図１ｃ）を表す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物：
【化１】
（式中：
・Ｒ1は、水素原子、アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル基を表わし、前記の基は任意で、好ましくはアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基より選ばれる少なくとも一つの基によって置換され、
・Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アミノアルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキニル、ヒドロキシ基、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2基、あるいは式−（Ｒ5）nＮＨＣＯＲ6（式中、Ｒ5はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ6は、アルキル、アリール、アリールオキシまたはアルコキシ基である）の基を表わし、
・Ｒ3は、同じであるか異なり、水素原子、アルキル、またはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基であり、
・Ｒ4は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、前記アリールまたはヘテロアリール基は任意で、好ましくはハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基から選ばれる少なくとも一つの基によって置換される）。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子またはアルキル基を、好ましくは水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはシクロプロピルメチル基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、アリールアルキル基を、特にベンジル、フェネチルまたは３−フェニル−プロピルなどのフェニルアルキル基を表し、ここでアリール基はハロゲノアルキル基によって置換されてもよい、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、水素とは異なり、フェニル基の３位に存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＢｒ）、ＣＮ、またはＣＯＮＨ2を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、３−アルコキシプロピニル（好ましくは３−メトキシプロピニル）、３−アミノプロピニル、３−アルコキシプロピル（好ましくは３−メトキシプロピル）、または３−アミノプロピルを表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、式 −（Ｒ5）nＮＨＣＯＲ6（式中、Ｒ5はアルキル（好ましくはプロピル）またはアルキニル（好ましくはプロピニル）基であり、ｎは１〜３であり、またＲ6はアルコキシ（好ましくはtert−ブトキシ）基である）の基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、同じであるか異なり、アルキル基、好ましくはメチル基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、置換されたまたはされていないフェニル基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、置換されたまたはされていないピリジン基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物：
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
６，８−ジメトキシ−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
６，８−ジメトキシ−１−メチル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−［３−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン。
【請求項１２】
少なくとも一つの、請求項１〜１１のいずれか１項中で定義される式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される基剤または支持剤を含む、医薬品組成物。
【請求項１３】
細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの割合の異常調節に関連する疾病の治療のための、請求項１２記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
中枢神経系の疾病の、特に神経伝達物質の効果の異常調節または神経伝達物質の一つの放出欠損に関連した疾病の、治療のための医薬品組成物を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
以下の疾病からなる群より選ばれる疾病の治療のための医薬品組成物を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用：うつ病、統合失調症、自閉症、不安、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、痙攣、睡眠障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、線維筋痛、トゥレット症侯群、薬物またはアルコール依存症、癲癇、ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満、不隠下肢症候群（ＲＬＳ）、精神病、脳血管疾病、片頭痛、痙攣、健忘症、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、記憶欠損、認知障害、社会性障害、神経性過食症、認知症（特にレビー小体認知症またはアルツハイマー型老人性認知症）、リウマチ、敗血症、糖尿病により誘起される病状、癌、自己炎症性疾病、加齢による肝臓機能不全、Trypanosoma（睡眠病およびナガナなどの）およびCandida albicansによる障害。
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物：
【化１】
（式中：
・Ｒ1は、水素原子、アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル基を表わし、前記の基は任意で、好ましくはアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基より選ばれる少なくとも一つの基によって置換され、
・Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アミノアルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキニル、ヒドロキシ基、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2基、あるいは式−（Ｒ5）nＮＨＣＯＲ6（式中、Ｒ5はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ6は、アルキル、アリール、アリールオキシまたはアルコキシ基である）の基を表わし、
・Ｒ3は、同じであるか異なり、水素原子、アルキル、またはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基であり、
・Ｒ4は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、前記アリールまたはヘテロアリール基は任意で、好ましくはハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルなどのハロゲノアルキル基から選ばれる少なくとも一つの基によって置換される）。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子またはアルキル基を、好ましくは水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはシクロプロピルメチル基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、アリールアルキル基を、特にベンジル、フェネチルまたは３−フェニル−プロピルなどのフェニルアルキル基を表し、ここでアリール基はハロゲノアルキル基によって置換されてもよい、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、水素とは異なり、フェニル基の３位に存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくはＢｒ）、ＣＮ、またはＣＯＮＨ2を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、３−アルコキシプロピニル（好ましくは３−メトキシプロピニル）、３−アミノプロピニル、３−アルコキシプロピル（好ましくは３−メトキシプロピル）、または３−アミノプロピルを表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、式 −（Ｒ5）nＮＨＣＯＲ6（式中、Ｒ5はアルキル（好ましくはプロピル）またはアルキニル（好ましくはプロピニル）基であり、ｎは１〜３であり、またＲ6はアルコキシ（好ましくはtert−ブトキシ）基である）の基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、同じであるか異なり、アルキル基、好ましくはメチル基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、置換されたまたはされていないフェニル基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、置換されたまたはされていないピリジン基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物：
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
６，８−ジメトキシ−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
６，８−ジメトキシ−１−メチル−５，７−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−（３−ブロモ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−［７−（４−クロロ−フェニル）−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（１−シクロプロピルメチル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−（１−ベンジル−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
３−［６，８−ジメトキシ−２−オキソ−７−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル］−ベンズアミド
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
６，８−ジメトキシ−５−［３−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛３−［３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−［３−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン。
【請求項１２】
少なくとも一つの、請求項１〜１１のいずれか１項中で定義される式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される基剤または支持剤を含む、医薬品組成物。
【請求項１３】
細胞内ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの割合の異常調節に関連する疾病の治療のための、請求項１２記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
中枢神経系の疾病の、特に神経伝達物質の効果の異常調節または神経伝達物質の一つの放出欠損に関連した疾病の、治療のための医薬品組成物を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
以下の疾病からなる群より選ばれる疾病の治療のための医薬品組成物を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用：うつ病、統合失調症、自閉症、不安、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、痙攣、睡眠障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、線維筋痛、トゥレット症侯群、薬物またはアルコール依存症、癲癇、ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満、不隠下肢症候群（ＲＬＳ）、精神病、脳血管疾病、片頭痛、痙攣、健忘症、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、記憶欠損、認知障害、社会性障害、神経性過食症、認知症（特にレビー小体認知症またはアルツハイマー型老人性認知症）、リウマチ、敗血症、糖尿病により誘起される病状、癌、自己炎症性疾病、加齢による肝臓機能不全、Trypanosoma（睡眠病およびナガナなどの）およびCandida albicansによる障害。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５０３０５３（Ｐ２００９−５０３０５３Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４６２６（Ｐ２００８−５２４６２６）
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２６２５４
【国際公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（５０６２１７３６８）
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯ３Ｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２６２５４
【国際公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（５０６２１７３６８）
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯ３Ｄ
【Ｆターム（参考）】
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