ベンゾジアゼピン誘導体およびＲＳＶ融合タンパク質阻害剤を含む医薬組成物
薬学的に許容される担体または希釈剤および：(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤；および(ｂ)ＲＳＶ複製を阻止できるベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬組成物が、ＲＳＶに対して非常に活性であることが判明した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の抗ウイルス性ベンゾジアゼピン誘導体に関する。特に、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤と相互作用し、ＲＳＶ感染の処置または予防における相加的または相乗的治療効果を提供する、一連のベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス(ＲＳＶ)は、全年齢の呼吸器疾病患者の主要原因である。成人においては、それは軽い風邪症状を起こす傾向にある。学童期の子供においては、風邪および気管支咳を起こし得る。乳幼児(infants and toddlers)においては、細気管支炎(肺の小さい気道の炎症)または肺炎を起こし得る。未就学年齢の小児における中耳感染(中耳炎)の高頻度の原因であることも判明している。生後１年間でのＲＳＶ感染は、小児期の喘息の発症と関係している。
【０００３】
現在の抗ＲＳＶ治療は、パリビズマブと呼ばれる、ＲＳＶに対するモノクローナル抗体の使用を含む。パリビズマブのこのような使用は、ＲＳＶの治療的処置よりむしろ予防的処置である。しかしながら、この抗体はしばしば有効であるが、高価である。実際、その費用は、抗ＲＳＶ治療の必要性がある多くの人々が利用できないことを意味する。故に既存の抗ＲＳＶ治療に対する有効な代替物の緊急の必要性がある。
【０００４】
ＲＳＶの融合(Ｆ)タンパク質を阻害することによりＲＳＶ複製を阻害する小化合物は、ウイルスの宿主細胞への侵入およびシンシチウム形成を介した宿主細胞からの排泄を遮断する。これらの化合物が高い効果を有することが示されているが、ＲＳＶは、これらの化合物に対して、Ｆタンパク質を変異を介して急速に耐性を発生させる(Morton, C.J. et al, 2003.Virology 311, 275-288)。
【０００５】
２００３年９月２０日出願のＰＣＴ／ＧＢ０３／０４０５０は、ＲＳＶ複製を阻害する一連のベンゾジアゼピン誘導体を記載している。連続継代実験は、これらの阻害剤に対する耐性の発生が遅いことを示しており、耐性変異体の配列決定がＦタンパク質における著しい変異を何ら確認しなかった。故にこれらのベンゾジアゼピンが、Ｆタンパク質の阻害が関与しない、共通で新規な作用形態を有することが仮定できる。
【０００６】
驚くべきことにより、本発明により、(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)抗ＲＳＶベンゾジアゼピンの組合せが、ＲＳＶに対して非常に活性であることが示された。成分(ａ)および(ｂ)は、少なくとも相加効果を有することが判明した。さらに、２成分が相乗的に相互作用し、個々の成分の効果の和よりも大きな組合せ効果を提供することも、本発明の発見である。
【０００７】
本発明は、故に、第一の態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤と：
(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤；および
(ｂ)ＲＳＶ複製を阻止できるベンゾジアゼピン誘導体
を含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
成分(ａ)および(ｂ)が少なくとも相加効果を有することは本発明の発見である。相乗効果および相加性の概念は、もちろん、薬理学の分野では既知である。故に、治療的に有用な相加的組合せは、組合せの効果が、混合物中と同濃度の成分の各々により産生される効果よりも大きいものであることは十分確立されている。故に、本件の場合、ｘwt％の成分(ａ)およびｙwt％の成分(ｂ)を含むある製剤は、唯一の活性成分として、ｘwt％成分(ａ)またはｙwt％成分(ｂ)のいずれかを含む製剤の活性よりも少なくとも大きい活性を有する。
【０００９】
このような相加的組合せにおいて、活性成分は典型的に異なる生理学的経路を介して機能する。本件の場合、例えば、成分(ａ)および成分(ｂ)は、別のＲＳＶタンパク質を阻害すると考えられている。相加的組合せは、それが治療的に有用な効果を、低濃度の各活性成分を使用して達成できるため、治療的に有用である。これは、投薬の副作用を最小限にすることを可能にする。故に、本相加的組合せは、各活性成分が、標的疾患細胞以外の細胞では臨床濃度以下(subclinical)である濃度で存在するように製剤できる。本相加的組合せは、それにも係わらず、両方の成分に応答する標的細胞に対して治療的に有効である。
【００１０】
成分(ａ)に関して、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤は、下記を含むアッセイにより同定できる：
(ａ)ＲＳＶをオクタデシルローダミン色素(Ｒ１８)で標識し；
(ｂ)標識ウイルスと６ウェルプレートに播種したＨｅｐ−２細胞を、１時間、４℃でプレインキュベートし；
(ｃ)非付着ウイルスを除去し；
(ｄ)候補融合タンパク質阻害剤を添加し；
(ｅ)該６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートし；そして
(ｆ)蛍光の何らかの増加を、典型的に蛍光顕微鏡を使用して測定する。
【００１１】
上記アッセイにおいて、蛍光の何らかの増加は、融合事象を意味する。故に、蛍光の増加が検出されないとき、１００％阻害が達成される。蛍光の増加が、工程(ｄ)において候補融合タンパク質阻害剤の代わりに増殖培地および溶媒(例えば、１０％ウシ胎児血清およびＤＭＳＯ添加増殖培地)のコントロールを使用した対応するアッセイで観察されるものと等しいとき、０％阻害が達成される。従って、候補融合タンパク質阻害剤で達成される％阻害は、工程(ｆ)における蛍光の定量的評価により決定できる。
【００１２】
本明細書で使用する成分(ａ)は、上記アッセイで決定して、ＲＳＶ融合タンパク質の、典型的に少なくとも１０％、より典型的に少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％および最も好ましくは少なくとも７５％阻害を達成する化合物である。
【００１３】
典型的に、成分(ａ)は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
− Ｘは直接結合またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；該Ｃ１−Ｃ６アルキルは所望によりハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ＯＣＯＲ４またはＳ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
− ＹはＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、＝Ｎ−ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ＺはＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、または直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
− ｎは１−２であり；
【００１４】
− Ｒ１はＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりＯＲ４またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてよく；
− Ｒ８およびＲ９は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣＯＲ４であり；
− Ｒ２は、ＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ＝ＣＰｈ２、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２Ｒ４およびＯＲ４から成る群から選択されるメンバーで置換されていてよく；
− Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４から成る群から選択され；
− Ｒ３は(１)ＣＯ２Ｒ９；(２)所望によりＣＮ、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；および(３)ＣＮで置換されているＣ２−６アルケニルから成る群から選択され；
【００１５】
− Ｑは
【化２】
(式中、Ａは所望によりＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ４、アリール、ベンゾアミノカルボニル、ヒドロキシベンジル、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣまたはＮである。ここで、Ａが炭素であるとき、それはまた、所望により二重結合を介してＯまたはＳで置換さていてもよく；
ＢはＣまたはＮであり；ここで、ＢがＣであるとき、それは、所望によりＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２で置換されていてよい)
から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００１６】
典型的に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２個が水素であり、他が水素または−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２である。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが水素である。
【００１７】
典型的に、−Ｘ−ＹがＨであるか、またはＸが非置換であるかまたはヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、そしてＹがＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ"、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'またはフェニルであり、ここで、Ｒ'およびＲ"は同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００１８】
典型的に、Ｚが−ＣＨ２−である。
典型的に、Ｑが
【化３】
〔式中、Ｂは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＨ−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２−、−ＣＨＲ'−または−ＮＲ"−であり、ここで、Ｒ'はハロゲン原子であり、そしてＲ"は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２または−(ＣＯ−ＮＨ)ａ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−フェニル基であり(ここで、ａは０または１である)、この基は非置換であるか、またはヒドロキシもしくはシアノ置換基で置換されている。〕
の部分である。
【００１９】
本発明の特に好ましい化合物は、式(Ｉａ)
【化４】
〔式中、
− Ｂ、ＸおよびＹは上記式(Ｉ)で記載の通りであり、
− Ｄはシクロプロピル、エチル、４−シアノブチル、イソプロペニル、メチルスルホニル、ジメチルスルファモイル、ベンジルアミノカルバモイルまたはパラ−ヒドロキシベンジルである。〕
の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００２０】
成分(ａ)はまた式(II)
【化５】
〔式中、
− Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨＲ２−ＣＯ−であり
− 各Ｘは、同一または異なり、そしてＣＨまたはＮであり；
− 各Ｒ１は、同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
− ｎは１または２であり；
− Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−フェニルであり；
− Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
− ＹはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルであり；
− ＺはＨ、Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５または−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
− 各Ｒ４は、同一または異なって、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；そして
− ｍ＝１−６である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩でもあり得る。
【００２１】
誤解を避けるために、Ｌ１が−ＣＨＲ２−ＣＯ−であるとき、カルボニル部分は、フェニルまたはピリジン部分に結合している。
典型的に、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
典型的に、Ｌ２は−ＮＨ−である。
典型的に、Ｒ１はメチルまたはヒドロキシである。典型的に、ｎは２である。典型的に、各Ｒ１は異なる。
典型的に、ＹはＣ１−Ｃ４アルキルである。
典型的に、Ｚは−ＮＨ２である。
【００２２】
他の好ましい式(II)の化合物は、式
【化６】
〔式中、
− ＸはＣまたはＮであり；
− Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
− Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−フェニルであり；
− Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ＹはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルであり；
− ＺはＨ、ＮＲ４、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
− Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルであり；
− ｍ＝１−６である。〕
の化合物である。
【００２３】
成分(ａ)はまた式(III)
【化７】
〔式中、
− Ｘは−Ｎ＝Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
− Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルキル、ハロゲン、ニトロまたはアルコキシであり；該アルコキシは、所望によりカルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアセトアミノでモノ置換されていてよく；
− Ｒ２はピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、そしてアミノまたはアルキルで所望により置換されていてよい。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり得る。
【００２４】
成分(ａ)はまた式(IV)
【化８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり得る。
【００２５】
式(IV)の化合物は、４,４'−ビス−(４,６−ビス−｛３−[ビス−(２−カルバモイル−エチル)スルファモイル]−フェニルアミノ｝−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸である。
【００２６】
好ましくは、成分(ａ)は：
１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル
５−｛３−[１−(３−メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−ペンタンニトリル
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド
１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド
１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタン
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−６−メチル−ピリジン−３−オール
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２７】
さらなる態様において、本組成物は、上記の通りのＲＳＶ融合阻害剤および、実施例８の方法により抗ＲＳＶ活性を有すると同定され得るベンゾジアゼピンを含む阻害剤を含む。
【００２８】
典型的に、成分(ｂ)は、式(Ｖ)
【化９】
〔式中、
− Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
− Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− 各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ｎは０から３であり；
− Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ'−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基もしくは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'−であり、ここでＲ'はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＸ２は−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基であり；
− Ｙは直接結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'−部分であり、ここで、Ｒ'はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そして
− Ａ２はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００２９】
本明細書で使用するＣ１−６アルキル基または部分は、１個から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基または部分、例えばＣ１−４アルキル基または部分である。Ｃ１−４アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。誤解を避けるため、２個のアルキル部分が基中に存在するとき、該アルキル部分は、同じでも異なってもよい。
【００３０】
本明細書で使用するヒドロキシアルキル基は、典型的に１個以上のヒドロキシ基で置換されている、上記アルキル基である。典型的に、それは、１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されている。好ましくは、それは１個のヒドロキシ基で置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ２−ＯＨである。
【００３１】
本明細書で使用するアシル基は、Ｃ２−７アシル基、例えば基−ＣＯ−Ｒ(ここで、Ｒは上記Ｃ１−６アルキル基である)である。
本明細書で使用するアリール基は、典型的にフェニルまたはナフチルのようなＣ６−１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
【００３２】
アリール基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
【００３３】
好ましいアリール基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”を含み、ここで、Ｒ'およびＲ”は、同一または異なり、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００３４】
特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２を含み、ここで、Ｒ'はＣ１−２アルキルである。最も好ましい置換基は、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキル置換基である。
【００３５】
本明細書で使用するアリール基に対する言及は、アリール基が、単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、またはフェニル環に縮合した単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基である縮合基に縮合している、縮合環系を含む。典型的に、該環系は、アリール基が単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に縮合している系である。
【００３６】
好ましいこのような縮合環系は、アリール基が単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、またはフェニル環に縮合した単環式炭素環式基に縮合したもの、特にアリール基がヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に縮合したものを含む。このような縮合環系の例は、フェニル環がチエニル基に、またはテトラヒドロフラニル基に縮合して、ベンゾチエニルまたはジヒドロベンゾフラニル基を形成している基である。このような縮合環のさらなる例は、フェニル環がジオキサニル基、ピロリル基または２,３−ジヒドロインデン−１−オン基に結合して、ベンゾジオキシニル、インドリルまたは９Ｈ−フルオレン−９−オン基を形成する基である。最も好ましくは、しかしながら、本明細書で使用するアリール基は、単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、または該合基に縮合していない。
【００３７】
本明細書で使用するカルボシクリル基は、典型的に３個から６個の炭素原子を有する、非芳香族性飽和または不飽和単環式炭化水素環である。好ましくは、それは３個から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環(すなわちシクロアルキル基)である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。それは好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
【００３８】
カルボシクリル基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'であり、ここで、各Ｒ'およびＲ”は、同一または異なり、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３９】
カルボシクリル基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロおよびオキソを含む。最も好ましくは、カルボシクリル基は非置換である。
【００４０】
本明細書で使用するヘテロシクリル基は、典型的に５個から１０個の炭素原子を有し、該炭素原子の１個以上、例えば１個、２個または３個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、非芳香族性飽和または不飽和炭素環式環である。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびチオキサニルを含む。さらなる例は、ジチオラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジチアニルを含む。ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニルおよびモルホリニル基が好ましい。
【００４１】
本明細書で使用するヘテロシクリル基に対する言及は、ヘテロシクリル基がフェニル基に縮合している縮合環系を含む。好ましいこのような縮合環系は、５から６員ヘテロシクリル基がフェニル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、１Ｈ−イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル基またはイミダゾリジン−２−オニル基がフェニル環またはピリジン環に縮合し、例えば、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル基または１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン基を形成する基である。最も好ましくは、しかしながら、ヘテロシクリル基は単環式である。
【００４２】
ヘテロ環式基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０、１個または２個の置換基を担持する。
【００４３】
ヘテロシクリル基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル(carbomyl)、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'を含み、ここで、Ｒ'およびＲ”の各々は、同一または異なり、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４４】
ヘテロシクリル基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロおよびオキソを含む。最も好ましくは、ヘテロシクリル基は非置換であるか、または１個もしくは２個のＣ１−２アルキルまたはオキソ基により置換されている。置換ヘテロ環式基の例は、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノである。
【００４５】
本明細書で使用するハロゲンは、典型的に塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。それは好ましくは塩素、フッ素または臭素である。それはより好ましくは塩素またはフッ素である。
【００４６】
本明細書で使用するアルコキシ基は、典型的に酸素原子に結合した上記アルキル基である。アルキルチオ基は、典型的にチオ基に結合した上記アルキル基である。ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、典型的に１個以上の上記ハロゲン原子で置換されている、上記アルキルまたはアルコキシ基である。典型的に、それは、１個、２個または３個の上記ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、−ＣＸ３および−ＯＣＸ３(ここで、Ｘは上記ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素である)のような過ハロアルキルおよび過ハロアルコキシ基を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３および−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３である。
【００４７】
本明細書で使用するヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、典型的に５から１０員芳香環、例えば５または６員環である。例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル基である。さらなる例は、オキサゾリルおよびイソチアゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニルおよびピラゾリルである。
【００４８】
本明細書で使用するヘテロアリール基に対する言及は、ヘテロアリール基がフェニル基に、または単環式ヘテロシクリル基に縮合している縮合環系を含む。好ましいこのような縮合環系は、５から６員ヘテロアリール基がフェニル基に、または５もしくは６員ヘテロシクリル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルおよび１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン部分である。最も好ましくは、該縮合環系は１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン部分である。
【００４９】
ヘテロアリール基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
【００５０】
ヘテロアリール基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'であり、ここで、各Ｒ'およびＲ”は、同一または異なり、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００５１】
ヘテロアリール基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。最も好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキル置換基を含む。
【００５２】
式(Ｖ)のＲ１がアリールまたはヘテロアリール基であるとき、それは典型的に非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは、非置換であるか、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または２個の置換基により置換されている。より好ましくは、それは非置換であるか、または１個のフッ素、塩素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキルまたはＣ１−２ハロアルコキシ置換基で置換されている。
【００５３】
典型的に、式(Ｖ)のＲ１はＣ１−６アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ１はＣ１−３アルキルまたはアリールである。より好ましくは、Ｒ１はＣ１−２アルキルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ１は非置換フェニル基である。
典型的に、式(Ｖ)のＲ２は、水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００５４】
典型的に、式(Ｖ)のＲ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノである。好ましくは、Ｒ３はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノである。より好ましくは、Ｒ３はメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素である。最も好ましくは、Ｒ３はメチルまたは塩素である。
【００５５】
典型的に、式(Ｖ)のｎは０、１または２である。好ましくは、ｎは０または１である。最も好ましくは、ｎは０である。
典型的に、式(Ｖ)のＲ４は水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ４は水素またはＣ１−２アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
典型的に、式(Ｖ)のＸは−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)２−または−ＣＯ−ＮＲ'−であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基である。好ましくは、Ｘは−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ'−である。
【００５６】
式(Ｖ)のＲ５がヘテロシクリルであるか、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基もしくは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されているヘテロシクリル基であるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、典型的に５または６員環である。好ましくは、それは５または６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基である。
【００５７】
典型的に、式(Ｖ)のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ２−ＯＨ基である。典型的に、式(Ｖ)のＸ１は−ＮＲ'−であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである。典型的に、式(Ｖ)のＸ２は−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００５８】
典型的に、式(Ｖ)のＡ１はアリールまたはヘテロアリール基である。好ましくは、Ａ１は単環式アリールまたはヘテロアリール基、単環式オキソ置換ヘテロシクリル基に縮合したナフチル基またはヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａ１は、フェニル基、単環式５または６員ヘテロアリール基または単環式オキソ置換５もしくは６員ヘテロシクリル基(例えばオキソ置換イミダゾリジン基)に縮合した５または６員ヘテロアリール基である。最も好ましくは、Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分である。
【００５９】
典型的に、式(Ｖ)の部分Ａ１は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。好ましくは、該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される。
【００６０】
典型的に、式(Ｖ)のＹは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−である。
【００６１】
典型的に、式(Ｖ)のＡ２はフェニル、５または６員ヘテロアリール、５から６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。好ましくは、Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピルまたはフェニル基である。
【００６２】
典型的に、式(Ｖ)のＡ２がヘテロシクリル基であるとき、それは部分ＹにＮ原子を介して結合する。
【００６３】
典型的に、式(Ｖ)の部分Ａ２は、非置換であるか、またはＡ２がヘテロアリールまたはアリール基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から選択される、またはＡ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００６４】
最も好ましくは、式(Ｖ)のＡ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、該基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。
【００６５】
好ましい式(Ｖ)の化合物は：
− Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
− Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノであるか、または好ましくは、Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノであり；
− ｎが０、１または２であり；
− Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｘが−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ'または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、Ｒ'が水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；そして
− Ｒ５がＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基(ここで、Ｘ１およびＸ２は上記の通りである)で置換されている５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であるか、またはＲ５が−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１がアリールまたはヘテロアリール基であり；
− Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基であり、
【００６６】
該Ｒ１基のアリール部分は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、
該Ａ１部分は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして
該Ａ２部分は、非置換であるか、またはＡ２がヘテロアリールまたはアリール基であるときＣ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から選択される、および、Ａ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される、１個または２個の置換基で置換されている。
【００６７】
さらに好ましい式(Ｖ)の化合物は：
− Ｒ１がＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
− Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｒ３がメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素であり；
− ｎが０または１であり；
− Ｒ４が水素またはＣ１−２アルキルであり；
− Ｘが−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ'−または−Ｓ(Ｏ)２であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；そして
− Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＲ'−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されている５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ５が−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
【００６８】
− Ａ１がフェニル基、単環式５もしくは６員ヘテロアリール基または単環式オキソ置換５から６員ヘテロシクリル基に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
− Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン部分、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２がフェニル、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１の該フェニル部分は非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されており；
該Ａ１部分は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして
該Ａ２部分は非置換であるか、またはＡ２がヘテロシクリルまたはシクロアルキル基であるときＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される、およびＡ２がフェニルまたはヘテロアリール基であるときＣ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００６９】
特に好ましい本発明の化合物は、式(Ｖａ)：
【化１０】
〔式中、
− Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり；そして
− Ｒ５が５または６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基であり、これは非置換であるか、または−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(ＣＨ３)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)により置換されているか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
− Ｙは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。〕
の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００７０】
式(Ｖａ)の化合物において、典型的にｎは０であり、そしてＲ４は水素である。好ましくは、式(Ｖａ)の化合物において、Ａ１はフェニルまたはフラニル基であり、それは非置換であるか、または塩素原子で置換されている。好ましくは、Ｙは直接結合またはメチレン基である。好ましくは、Ａ２はモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基である。
【００７１】
１個以上のキラル中心を含む式(Ｖ)の化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオ異性体的に純粋な形で、または、異性体混合物の形で使用できる。誤解を避けるため、ここに記載の化学構造は、ラセミ体および非ラセミ混合物ならびに純粋エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体を含む、示す化合物の全ての立体異性体を含むことを意図する。
【００７２】
好ましい式(Ｖ)の化合物は、光学活性異性体である。故に、例えば、１個のみのキラル中心を含む好ましい式(Ｖ)の化合物は、実質的に純粋な形のＲエナンチオマー、実質的に純粋な形のＳエナンチオマーおよび過剰のＲエナンチオマーまたは過剰のＳエナンチオマーを含む、エナンチオマー混合物を含む。誤解を避けるため、本式(Ｖ)の化合物は、所望により、溶媒和物の形で使用できる。
【００７３】
本明細書で使用する薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸のような無機酸およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物およびアルキルアミン、アラルキルアミンまたはヘテロ環式アミンのような有機塩基を含む。
【００７４】
最も好ましくは、式(Ｖ)の化合物は下記を含む：
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
【００７５】
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
【００７６】
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド；
(Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシ−フェニル)−ウレア
上記化合物のいずれかのＮ−オキシド；
または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００７７】
式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物は既知化合物である。それらは、例えば、ＷＯ００／１９５９１０、ＷＯ００／００４９００、ＷＯ０３／０５３３４４、ＵＳ−Ａ−４３２４７９４およびＷＯ０１／００６１２に記載されており、これらの文献に記載の方法により製造できる。
【００７８】
ＷＯ００／１９５９１０、ＷＯ００／００４９００、ＷＯ０３／０５３３４４、ＵＳ−Ａ−４３２４７９４およびＷＯ０１／００６１２は、引用により本明細書に包含する。これらの文献中で、融合タンパク質阻害剤として開示されている全ての化合物を、本発明で使用できる。
【００７９】
式(Ｖ)の化合物は、グリオキシル酸(ＨＣＯＣＯ２Ｈ)、ベンゾトリアゾールおよび適当なベンジルカルバメートを、トルエン中還流温度で、Dean-Stark条件下で反応させて、式(II')
【化１１】
の重要な保護されたアミノ酸を得ることにより製造し得る。
【００８０】
このようにして得た式(II')のアミノ酸を次いで塩化オキサリルのような適当な塩素化剤と反応させ、続いて、式(III')
【化１２】
の２−アミノベンゾフェノンと反応させて、式(IV')
【化１３】
の中間体アミドを得て、それは特徴付けする必要はない。
【００８１】
式(IV')の化合物を、次いでアンモノリシスに付し、次いで、酢酸アンモニウム含有酢酸中で閉環し、式(Ｖ')
【化１４】
の被保護ベンゾジアゼピンを得ることができる。
【００８２】
式(Ｖ')の化合物を、次いで臭化水素の酢酸溶液を使用して脱保護し、式(VI')
【化１５】
の脱保護アミンを得ることができる。
【００８３】
Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ'である式(Ｖ)の化合物は、上記式(VI')の化合物を、適当な溶媒、好ましくはピリジン中、酸無水物と環境温度で反応させるかまたは、酸クロライドと、適当な溶媒中、塩基の存在下、好ましくはＴＨＦ中、環境温度で、トリエチルアミン存在下反応させることにより製造できる。別法として、本化合物は、式(VI')の化合物を、酸と、適当な溶媒中、塩基およびカップリング剤存在下、好ましくはＴＨＦ中、環境温度でトリエチルアミンおよびＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)存在下で反応させることにより製造できる。
【００８４】
使用する酸クロライドがアミノカルボニルクロライドであるとき、式(Ｖ)の化合物はウレアである。Ｘ部分におけるＲ'が水素であるとき、このような化合物は、式(VI')の化合物とイソシアネートの反応により製造できる。この反応は、好ましくはＴＨＦ中、環境温度で行う。別法として、本イソシアネートを、適切なアミンおよびホスゲンから、塩基、通常トリエチルアミン存在下、またＴＨＦ中で、インサイチュで製造できる。Ｒ'が水素以外である化合物は、もちろん、Ｒ'が水素である対応する化合物と、適当なアルキル化剤、例えばＬ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、Ｌは脱離基、例えば塩素である)を反応させることにより製造できる。
【００８５】
Ｘが−Ｓ(Ｏ)２−である式(Ｖ)の化合物は、式(VI')の化合物と適当なスルホニルクロライドの反応により製造できる。同様に、Ｘが−Ｓ(Ｏ)−である式(Ｖ)の化合物は、式(VI')の化合物と適当なスルフィニルクロライドの反応により製造できる。
【００８６】
本ベンゾジアゼピン骨格の製造において、市販の式(III')のアミノベンゾフェノン化合物を、可能であれば使用できる。市販されていない式(III')の化合物は、既知の方法により、例えば式(VII')
【化１６】
のWeinrebタイプのアミドと、基Ｒ１−ＬｉまたはＲ１−ＭｇＢｒのようなグリニャール試薬の反応により、製造できる。好ましくはこの反応は、ＴＨＦ中、−１００℃で行う。
【００８７】
式(VII')の化合物は既知化合物であるか、または既知の方法に準じて製造できる。例えば、それらは、式(VIII')
【化１７】
のイサト酸無水物と、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの、標準反応条件下での反応により製造できる。
【００８８】
式(II')、(III')、(VII')、および(VIII')の出発物質は既知化合物であるか、または既知の方法に準じて製造できる。
このようにして得た式(Ｖ)の化合物のさらなる合成的操作を慣用法により行ってよく、さらなる式(Ｖ)の化合物を得る。式(Ｖ)のベンゾジアゼピンは、適当な酸または塩基での処理により塩化できる。
【００８９】
請求の化合物に至る記載の経路は実験室規模製造のための十分な合成を提供するが、製造業経路として可能である別経路を探した。同じ出発物質(２−アミノ−ベンゾフェノン)(１)を両方で使用するが、しかしながら別経路において、本ベンゾジアゼピン環系を、最初にブロモアセチルブロマイド(または等価試薬)と反応させ、続いてアンモニアで閉環することにより形成する。これらの反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、−２０から１５０℃の範囲であり得る適当な温度で行う。ＮＨ官能性を保護するために、この段階で、非置換ベンゾジアゼピンを塩基およびアルキル化剤と反応させる。例えば水素化ナトリウムのＤＭＦ溶液、続く４−メトキシ−ベンジルクロライドの添加が、下記中間体(２)を生成させる。さらにこの物質と塩基(例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)の適当な溶媒(例えばＴＨＦまたはＤＭＦ)中での反応、続く硝酸イソアミル(または別の類似の試薬)でのクエンチングは、オキシム中間体(３)をもたらし、これをラセミ体１級アミンに、水素および適当な触媒の使用を含む方法により変換し得る。このアミンを、次いで動的速度論的分割(ＤＫＲ)法に付し、それによりラセミ体アミンは、適当な光学活性酸、および適当なアルデヒドの存在下で、所望の(Ｓ)−アミン(４)の塩の沈殿を、良好な収率および非常に高いエナンチオマー過剰で発生させる。この変換のために適当な酸は、例えばカンファースルホン酸、Ｂｏｃ−フェニルアラニンなどであり得て、適当なアルデヒドは、３,５−ジクロロサリチルアルデヒドのようなベンズアルデヒドであり得る。
【００９０】
このように形成した光学的アミンを、次いでアミドまたはウレアのような所望の誘導体に変換できる。本アミド形成は、適当なカルボン酸およびカップリング試薬、またはカルボニルクロライドもしくは他の適当な試薬を使用して行うことができ、そして本ウレアは、適当なイソシアネートを使用して、またはホスゲン、続く適当なアミンとの別反応を使用して製造する。
【００９１】
このように形成したこれらの誘導体を、次いで保護基を除去し得る。これは、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのようなLewis酸の存在下で行い得る。これらの反応は、ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中で行う。反応温度は−２０から１５０℃の範囲であり得るが、典型的に室温またはそれ以下で行う。
【化１８】
【００９２】
本発明の特に好ましい態様において、成分(ａ)は１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン、２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン、｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]エチル｝−ジメチル−アミンまたは薬学的に許容されるそれらの塩であり、そして成分(ｂ)は(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドまたは５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００９３】
本発明はまた、ヒトまたは動物の処置に使用するための、本発明の医薬組成物を提供する。また提供されるのは、(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染処置または予防に使用するための薬剤の製造における使用である。
【００９４】
本発明はまた、患者におけるＲＳＶ感染を処置または予防する方法であって、該患者に(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【００９５】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ａ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％である。
【００９６】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ｂ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％である。
【００９７】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ａ)および(ｂ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０５から２０wt％、好ましくは０.５から１０wt％、より好ましくは２から７wt％、例えば約５wt％である。
【００９８】
ＲＳＶは、２歳未満の子供、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または免疫不全を患う成人、および高齢者に蔓延する。特に慢性肺疾患を患う子供で重大な危険性がある。従って、該組成物または薬剤は、典型的に２歳未満の患者、喘息、ＣＯＰＤまたは免疫不全を患う患者、高齢者または長期ケア施設の滞在者の処置に使用するためのものである。典型的に、該子供は、慢性肺疾患を患う。
【００９９】
さらに、抗ＲＳＶ予防が、妊娠３２週以下で生まれた幼児が６ヶ月になるまで、高齢者に、免疫不全の者および長期ケア施設滞在者のために推奨される。従って、該組成物または薬剤は、典型的に、妊娠３２週以下で生まれた６歳未満の幼児、高齢者、免疫不全(immunosufficiency)の者および長期ケア施設滞在者のＲＳＶ感染予防に使用される。
【０１００】
上記の通り、ＲＳＶ株は、当分野で既知の融合阻害剤に暴露すると、急速に耐性を発生させる。融合阻害剤に対する耐性の発生の危険性を最小限にするために、それらを、作用機構が異なる別のＲＳＶ複製阻害剤と組み合わせることが望ましい。我々の知る限り、上記のベンゾジアゼピン誘導体は、新規作用機構を有する最初の化合物のクラスである。従って、本発明の組成物は非常に低い耐性プロフィールにより特徴付けられ、それにより、特に治療および予防適用に適する。
【０１０１】
本発明はまた、成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与する状況もカバーする。故に、例えば、成分(ａ)を、成分(ｂ)の投与前２４時間以内に投与できる。あるいは、成分(ｂ)を、成分(ａ)の投与前２４時間以内に投与できる。より普通には、成分(ａ)および(ｂ)を別に投与するとき、それらは互いに１２時間以内、好ましくは６時間以内に投与する。
【０１０２】
本発明は、故にまた、ヒトまたは動物の処置に別々に同時にまたは連続的に使用するための、(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体を含む製品を提供する。典型的に、該製品はＲＳＶ感染の処置または予防において、別々に、同時にまたは連続的に使用するためである。
【０１０３】
また提供されるのは、該ベンゾジアゼピン誘導体と併用投与することによる、該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用である。本発明はまた、該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤と併用投与することによる、該ベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用である。
【０１０４】
成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与するとき、それらは典型的に上記の通り製剤される。各々別の製剤中の活性成分の量は、もちろん、組合せ製剤に関して上記の成分(ａ)または(ｂ)の量に対応する。故に、成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与するとき、製剤総重量の０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％の該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤を含む第一製剤が、典型的に提供される。同様に、製剤総重量の０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えばほぼ２.５wt％の該ベンゾジアゼピン誘導体を含む第二製剤が、典型的に提供される。この２個の製剤を、任意の順番で別々に投与できる。
【０１０５】
好ましくは、本発明の組成物および薬剤は、化合物(ａ)および(ｂ)の個々の活性の併合よりも大きな活性を有する。故に、成分(ａ)および(ｂ)は典型的には相乗的に作用する。好ましくは、故に、本発明の製剤および薬剤において、成分(ａ)および成分(ｂ)は、各々、ＲＳＶ感染の処置または予防において相乗的治療効果を産生する量で存在する。
【０１０６】
本発明の抗ＲＳＶ組成物は、様々な投与形態で投与できる。故に、それらは経口で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または顆粒として投与できる。本発明の化合物はまた非経腸的に、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternally)、経皮のいずれかでまたは輸液法により投与し得る。本化合物はまた坐薬として投与し得る。
【０１０７】
好ましい態様において、投与は静脈内、鼻腔内または気管支内手段による。特に、ＲＳＶ処置または予防用製剤は、有利には鼻腔内に投与できる。本発明は、故にまた、(ｉ)上記で定義の通りの成分(ａ)および成分(ｂ)を含む本発明の医薬組成物、および(ii)薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬剤を含む、吸入器またはネブライザーを提供する。
【０１０８】
本発明の抗ＲＳＶ組成物は、典型的に薬学的に許容される担体または希釈剤と、投与用に製剤される。例えば、固体経口形態は、活性化合物(複数もある)と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンデンプンまたはジャガイモデンプン；滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸デンプンナトリウム；発泡性混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤；および、一般に、医薬製剤において使用する非毒性でありそして薬理学的に不活性の物質を含み得る。このような医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティング法の手段により製造できる。
【０１０９】
経口投与用液体分散剤はシロップ、エマルジョンおよび懸濁液であり得る。シロップは担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含み得る。
【０１１０】
懸濁液およびエマルジョンは担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により、適当な量の塩酸リドカインを含み得る。
【０１１１】
注射または輸液用溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含むか、または好ましくはそれらは滅菌、水性、等張食塩溶液の形であり得る。
【０１１２】
好ましくは、本発明の抗ＲＳＶ組成物は、(ａ)グリセリドと鎖長Ｃ８−Ｃ１０の植物油脂肪酸酸のエステル化またはポリエーテル製品から選択される薬学的に許容される油および(ｂ)エチレンオキシドと共重合したポリアルコールのオレイン酸およびラウリン酸エステルから選択される薬学的に許容される界面活性剤を含む担体中に可溶化される。特に好ましい担体は、油としてLabrafilおよび界面活性剤としてTween 20またはTween 80を含む。
【０１１３】
本発明の抗ＲＳＶ組成物はまた経口投与用にPEG 400中に懸濁されている。
【０１１４】
治療的に有効量の本発明の抗ＲＳＶ組成物を患者に投与する。典型的投与量は、約０.００１から５０mg、典型的に０.５から３０mg、好ましくは１から２０mg活性成分／体重kgであり、特定の組成物の活性、処置すべき対象の年齢、体重および状態、疾患のタイプおよび重症度ならびに投与頻度および経路に従う。好ましくは、１日投与レベルは、５mgから２ｇ活性成分である。
【０１１５】
下記実施例は本発明を説明する。しかしながら、それらは本発明をいかなる方法でも限定しない。この点について、実施例部分で使用する特定のアッセイは、抗ウイルス活性の指標を提供するためだけに設計されていることを理解することは重要である。ある化合物のＲＳＶに対する活性を決定するための入手可能な多くのアッセイが存在し、故に、一つの特定のアッセイにおける負の結果は確定的ではない。
【０１１６】
実施例
中間体１
２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
４−アミノ−２−クロロ安息香酸(１７２mg)およびエテンスルホニル−エテン(０.１５ml)の混合物の、炭酸ナトリウム(２１２mg)含有水(３ml)溶液を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。オフホワイト色沈殿を回収し、乾燥させた(２６３mg)。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ−２８８,２９０
【０１１７】
中間体２
２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１７２mg)およびエテンスルホニル−エテン(０.１５ml)の混合物の水(３ml)溶液を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させ、淡褐色固体(２６５mg)を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.１３分、ＥＳ−２８８,２９０
【０１１８】
中間体３
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−ニコチン酸
この物質は、２−アミノ−ニコチン酸(１３８mg)を使用した以外、中間体１の記載に準じて製造した。表題化合物をオフホワイト色固体(９３mg)として単離した。
【０１１９】
中間体４
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−３−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を淡褐色固体(４８６mg)として単離した。
【０１２０】
中間体５
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル−４−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−４−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を褐色固体(４３０mg)として単離した。
【０１２１】
中間体６
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−６−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を褐色固体(４９０mg)として単離した。
【０１２２】
中間体７
３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−安息香酸
３−クロロスルホニル−安息香酸(８９mg)４−ジメチルアミノ−ピリジン(触媒量)およびＮ−メチルピペラジン(０.０４５ml)のジクロロメタン(１０ml)溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を次いで蒸発させ、粗物質を精製または特徴付けせずに、次の合成工程に使用した。
【０１２３】
中間体８
３−ピペリジン−１−スルホニル−安息香酸
この物質は、求核分子としてピペリジンを使用した以外、中間体７の記載に準じて製造した。中間体７と同様、本物質も粗製で使用した。
【０１２４】
中間体９
３−(モルホリン−４−スルホニル)−安息香酸
この物質は、求核分子としてモルホリンを使用した以外、中間体７の記載に準じて製造した。中間体７と同様、本物質も粗製で使用した。
【０１２５】
中間体１０
２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
この物質は、２−アミノ−６−クロロ安息香酸(３４３mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を淡黄褐色固体(４０５mg)として単離した。
【０１２６】
中間体１１
５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
この物質は、２−アミノ−５−クロロ安息香酸(２００mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を白色固体(２３３mg)として単離した。
【表１】
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.６６分、実測値ＥＳ＋＝２９０,２９２
【０１２７】
中間体１２
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−安息香酸
この物質は、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸(２００mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を白色固体(３１０mg)として単離した。
【表２】
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.２８分、実測値ＥＳ−＝２７２
【０１２８】
中間体１３
４−フルオロ−２−チオモルホリン−４−イル−安息香酸
２,４−ジフルオロ−安息香酸(０.５ｇ)、チオモルホリン(０.３３ml)およびトリエチルアミン(０.８８ml)の混合物のアセトニトリル(２ml)溶液を、２００℃で、マイクロ波反応器中、２０分加熱した。残渣を水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、次いで、シリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン、続くジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；８００：８：１から２００：８：１の勾配での溶出により、表題物質を白色固体(２９２mg)として得た。
【表３】
【０１２９】
中間体１４
２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−安息香酸
中間体１１(２６２mg)およびペルオキシ一硫酸カリウム(１.３４ｇ)のメタノール(５ml)および水(２.５ml)溶液を、室温で６時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により回収し、次いで水性重炭酸ナトリウムに溶解した。１Ｍ ＨＣｌでのｐＨ３への酸性化により白色沈殿の形成をもたらし、それを回収し、乾燥させた(１９４mg)。
【表４】
【０１３０】
中間体１５
６−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
ラセミ体３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(１ｇ)、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１.５１ｇ)、トリエチルアミン(０.８３ml)および６−クロロ−ニコチン酸(０.６３ｇ)の混合物の乾燥ＤＭＦ(２０ml)溶液を、室温で１.５時間撹拌した。水(２００ml)を次いで添加し、混合物を１０分激しく撹拌した。無色沈殿を濾過により回収し、乾燥させた(１.１ｇ)。
【表５】
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.９６分、ＥＳ＋ ３９１,３９３
【０１３１】
中間体１６
チオモルホリン−１,１−ジオキシド
９.９８ｇのチオモルホリンおよび１４.８ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、ＤＣＭと室温で２時間撹拌した。反応物を、次いで１Ｍ Ｋ２ＣＯ３(水性)およびＤＣＭに分配した。有機層を分け、疎水性フリットを通して乾燥させ、次いで真空で濃縮した。１３.８２ｇの得られた油状物を８５.２ｇのオキオンと５０mLのメタノールおよび５０mLの水中で、１８時間、室温で撹拌した。反応物を次いで濾過し、メタノールおよび濾液を濃縮した。次いでこれを水およびＥｔＯＡｃに分配し、水性層を３回ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物を次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、白色固体を得た。これを次いで室温で４０ｇのＫ２ＣＯ３と８０mLのメタノール中で１８時間撹拌した。メタノールを次いで真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和Ｋ２ＣＯ３(水性)に分配した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットを通し、真空で濃縮しで表題化合物を得た、３.５１ｇ。
【表６】
【０１３２】
中間体１７
５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸エチルエステル
０.５ｇの５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２０mlのＴＨＦ中の２Ｍ メチルアミン溶液を室温で５日間、窒素下で撹拌した。溶液を次いで濃縮し、ＳＰＥで濃縮した。得られた油状物を２００℃でマイクロ波中、０.２mLのメタンスルホニル−エテンの３mLのアセトニトリルと共に１時間加熱した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝３.５５分、実測値ＥＳ＋＝２９０
【表７】
【０１３３】
中間体１８
５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸
０.１６mlのジメチルアミンの２Ｍ溶液を、撹拌している１９.２mgの水素化ナトリウムの２mLのＤＭＦ中の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で３０分にわたり添加した。次いで５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの２mLのＤＭＦ溶液を、３０分にわたり滴下した。反応物を次いで２日間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、５mLのＥｔＯＨおよび０.３５mlの２Ｍ ＮａＯＨを添加し、８０℃で４０分撹拌した。反応物を室温に戻し、ｐＨ５.０以下の酸性にし、溶媒を真空で除去することにより、加水分解すべき表題化合物を得て、次いで、次段階に粗製のまま使用した。
【０１３４】
中間体１９−２３を類似の方法で製造し、次の合成段階に、特徴付けせずに使用した。
中間体１９
５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸
中間体２０
５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２１
５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２２
５−(ピペリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２３
５−(ピロリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
【０１３５】
中間体２４
３−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
アセトニトリル(３０ml)中の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(２ｇ)、シクロプロピルアミン(１.１３ml)および炭酸カリウム(３.４８ｇ)の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配する。乾燥した抽出物を蒸発して、明黄色固体(２.１ｇ)を得る。
この物質を、次いで大気圧でエタノール(１５０ml)中、パラジウム／炭素触媒(１０％、１００mg)上で水素化した。水素取り込みが止んだとき、混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて暗色ガム(１.７ｇ)を得た。
この物質を、次いで乾燥ＴＨＦ(４０ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(２.２ｇ)で、還流温度で２.５時間処理した。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させて暗色ガムを残し、それを酢酸エチル／ガソリンから結晶化させて、無色固体(１.２ｇ)を得た。
【表８】
【０１３６】
中間体２５
２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(４ml)中の２−クロロメチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル(１００mg)およびモルホリン(０.０８ml)の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を次いでジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム溶液に分配した。乾燥させた有機層を蒸発させて、黄色油状物(７５mg)を得た。
【表９】
【０１３７】
中間体２６
３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸メチルエステル
この物質を中間体２５と同様に製造した。生成物は無色油状物(２１０mg)であった。
【表１０】
【０１３８】
中間体２７
５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥クロロホルム(４ml)中の５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル(２００mg)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２５２mg)および過酸化ベンゾイル(３０mg)を撹拌し、８５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、モルホリン(０.２７ml)で処理した。撹拌を２０時間続け、混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン、続くジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；２００：８：１での溶出により、無色油状物(５０mg)を得た。
【表１１】
【０１３９】
中間体２８−３０は、中間体２５に準じた方法で製造した。
中間体２８
３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(１８９mg)。
【表１２】
【０１４０】
中間体２９
３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(１９７mg)。
【表１３】
【０１４１】
中間体３０
５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(２１４mg)。
【表１４】
【０１４２】
中間体２５−３０を、合成経路の最終カップリング工程において使用する前に、対応するカルボン酸に加水分解した。
【０１４３】
中間体３１
４−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
アセトニトリル(０.５ml)中の２,４−ジフルオロ−安息香酸(５０mg)およびモルホリン(０.０３ml)を、マイクロ波中、２００℃で１５分加熱した。溶媒を蒸発させて暗色ガムを残し、それを次合成段階に精製せずに使用した。
【０１４４】
中間体３２
４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
これは中間体３１の方法に準じて製造した。
【０１４５】
中間体３３−５は、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３３
２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３４
２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３５
２−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１４６】
中間体３６および３７は、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３６
２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３７
２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１４７】
中間体３８および３９は、４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３８
４−シアノ−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
中間体３９
４−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
【０１４８】
実施例１
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
トリエチルアミン(０.０２７ml)含有アセトニトリル(１ml)中の中間体１５(５０mg)およびＮ−メチルピペラジン(０.０２２ml)を、マイクロ波中、２００℃で１０分加熱した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。５−１０％メタノールのジクロロメタン溶液での勾配溶出により、無色固体(１０mg)を得た。
【表１５】
ＲＴ＝３.９４分、ＥＳ＋ ４５５
【０１４９】
実施例２
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、求核分子としてピペリジンを使用した以外、実施例１の通りに製造した。生成物は無色固体(１５mg)であった。
【表１６】
ＲＴ＝４.５４分、ＥＳ＋ ４４０
【０１５０】
実施例３
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド
乾燥ＤＭＦ(１ml)中の(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(１００mg)、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１５０mg)、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(１０２mg)およびトリエチルアミン(０.０８３ml)を室温で１時間撹拌した。水(１０ml)を次いで添加し、撹拌を１０分続けた。無色沈殿を濾過により回収し、次いでジクロロメタンおよび水に分配した。乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。酢酸エチル：ガソリン １：１での溶出により、表題化合物を無色固体として得た(１４０mg)。
【表１７】
【０１５１】
実施例４
(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−安息香酸(８６mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１１２mg)。
【表１８】
【０１５２】
実施例５
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１４、３０mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２９mg)。
【表１９】
ＲＴ＝５.０９分、ＥＳ＋ ５２３
【０１５３】
実施例６
(Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１１、５８mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７０mg)。
【表２０】
ＲＴ＝５.３８分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
【０１５４】
実施例７
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、５−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１２、５４mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７０mg)。
【表２１】
ＲＴ＝５.１９分、ＥＳ＋ ５０７
【０１５５】
実施例８
(Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)フラン−２−カルボン酸(中間体２１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１５mg)。
【表２２】
ＲＴ＝４.１０分、ＥＳ＋ ４５８
【０１５６】
実施例９
(Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(ピロリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５２mg)。
【表２３】
ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ＋ ４０３
【０１５７】
実施例１０
(Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(ピペリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２１mg)。
【表２４】
ＲＴ＝４.１６分、ＥＳ＋ ４４３
【０１５８】
実施例１１
(Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体１８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５mg)。
【表２５】
ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ＋ ４０３
【０１５９】
実施例１２
(Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸(中間体３２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５８mg)。
【表２６】
ＲＴ＝６.０２分、ＥＳ＋ ４５７
【０１６０】
実施例１３
(Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、４−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸(中間体３１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９mg)。
【表２７】
ＲＴ＝５.３４分、ＥＳ＋ ４５９
【０１６１】
実施例１４
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２：ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−シアノ−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸(中間体３８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１３mg)。
【表２８】
ＲＴ＝５.４５分、ＥＳ＋ ４５０
【０１６２】
実施例１５
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸(中間体３９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２７mg)。
【表２９】
ＲＴ＝５.８８分、ＥＳ＋ ４６４
【０１６３】
実施例１６
(Ｓ)−Ｎ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５mg)。
【表３０】
ＲＴ＝５.９１分、ＥＳ＋ ４９３
【０１６４】
実施例１７
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３４)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１４mg)。
【表３１】
ＲＴ＝６.３９分、ＥＳ＋ ５０７
【０１６５】
実施例１８
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルトリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１４mg)。
【表３２】
ＲＴ＝５.７２分、ＥＳ＋ ５０９
【０１６６】
実施例１９
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(８mg)。
【表３３】
ＲＴ＝５.８４分、ＥＳ＋ ４９３
【０１６７】
実施例２０
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９mg)。
【表３４】
ＲＴ＝５.７２分、ＥＳ＋ ５０９
【０１６８】
実施例２１
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ニコチンアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−ニコチン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４５mg)。
【表３５】
ＲＴ＝４.８６分、ＥＳ＋ ４４２
【０１６９】
実施例２２
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−ニコチン酸(中間体３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１０mg)。
【表３６】
ＲＴ＝４.４３分、ＥＳ＋ ５０８
【０１７０】
実施例２３
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−安息香酸(中間体４)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６５mg)。
【表３７】
ＲＴ＝５.０４分、ＥＳ＋ ５０３
【０１７１】
実施例２４
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−安息香酸(中間体５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７２mg)。
【表３８】
ＲＴ＝５.２０分、ＥＳ＋ ５０３
【０１７２】
実施例２５
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−安息香酸(中間体６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３２mg)。
【表３９】
ＲＴ＝５.０３分、ＥＳ＋ ５０３
【０１７３】
実施例２６
(Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５１mg)。
【表４０】
ＲＴ＝５.０７分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
【０１７４】
実施例２７
(Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
３−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(中間体２４、３５mg)、トリエチルアミン(０.０２８ml)およびトリホスゲン(２０mg)を、室温でジクロロメタン(３ml)中、１時間撹拌した。(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(５０mg)を次いで添加し、撹拌を１８時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；２００：８：１での溶出により、無色固体(３mg)を得た。
【表４１】
ＲＴ＝４.９０分、ＥＳ＋ ４５３
【０１７５】
実施例２８
(Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)安息香酸(中間体７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は淡黄色固体であった(２３mg)。
【表４２】
ＲＴ＝４.２５分、ＥＳ＋ ５１８
【０１７６】
実施例２９
(Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)安息香酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４６mg)。
【表４３】
ＲＴ＝４.１６分、ＥＳ＋ ４５４
【０１７７】
実施例３０
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド
この物質は、３−ピペリジン−１−スルホニル−安息香酸(中間体８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３５mg)。
【表４４】
ＲＴ＝５.４７分、ＥＳ＋ ５０３
【０１７８】
実施例３１
(Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−(モルホリン−４−スルホニル)−安息香酸(中間体９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２９mg)。
【表４５】
ＲＴ＝５.０６分、ＥＳ＋ ５０５
【０１７９】
実施例３２
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体１９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３５mg)。
【表４６】
ＲＴ＝４.２８分、ＥＳ＋ ４４５
【０１８０】
実施例３３
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解生成物を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４８mg)。
【表４７】
ＲＴ＝４.５４分、ＥＳ＋ ３７６
【０１８１】
実施例３４
(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９２mg)。
【表４８】
ＲＴ＝４.６５分、ＥＳ＋ ４９３
【０１８２】
実施例３５
(Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４１mg)。
【表４９】
ＲＴ＝４.７０分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
【０１８３】
実施例３６
(Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６９mg)。
【表５０】
ＲＴ＝４.７６分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
【０１８４】
実施例３７
(Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体１７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(８７mg)。
【表５１】
ＲＴ＝４.７８分、ＥＳ＋ ４９５
【０１８５】
実施例３８
(Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５５mg)。
【表５２】
ＲＴ＝４.７０分、ＥＳ＋ ４４０
【０１８６】
実施例３９
(Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５４mg)。
【表５３】
ＲＴ＝４.６９分、ＥＳ＋ ４４０
【０１８７】
実施例４０
(Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６７mg)。
【表５４】
ＲＴ＝４.８２分、ＥＳ＋ ４５５
【０１８８】
実施例４１
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(中間体２５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２４mg)。
【表５５】
ＲＴ＝５.０４分、ＥＳ＋ ４４５
【０１８９】
実施例４２
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸(中間体２６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２４mg)。
【表５６】
ＲＴ＝４.８６分、ＥＳ＋ ４５５
【０１９０】
実施例４３
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール３−カルボン酸(中間体２７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１１mg)。
【表５７】
ＲＴ＝４.７５分、ＥＳ＋ ４４６
【０１９１】
実施例４４
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体２８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２０mg)。
【表５８】
ＲＴ＝４.９６分、ＥＳ＋ ４４５
【０１９２】
実施例４５
(Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３２mg)。
【表５９】
ＲＴ＝４.９１分、ＥＳ＋ ４３９
【０１９３】
実施例４６
(Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)フラン−３−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７５mg)。
【表６０】
ＲＴ＝４.９０分、ＥＳ＋ ５０９
【０１９４】
実施例４７
(Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
この物質は、６−モルホリン−４−ニコチン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２８mg)。
【表６１】
ＲＴ＝４.５９分、ＥＳ＋ ４４２
【０１９５】
実施例４８
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(中間体２９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３４mg)。
【表６２】
ＲＴ＝５.０２分、ＥＳ＋ ４６１
【０１９６】
実施例４９
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(中間体３０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４１mg)。
【表６３】
ＲＴ＝５.３３分、ＥＳ＋ ４６１
【０１９７】
実施例５０
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−安息香酸(４９mg)を使用した以外、中間体１５と同様に製造した。生成物は無色固体であった(３３mg)。
【表６４】
ＲＴ＝５.４７、ＥＳ＋４４１
【０１９８】
実施例５１
(Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
ＴＨＦ(３ml)中の(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(６０mg)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニルクロライド(５０mg)を、室温で２時間撹拌した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；４００：８：１での溶出により、表題化合物を無色固体として得た(４２mg)。
【表６５】
ＲＴ＝５.２２、ＥＳ＋４２３.４９
【０１９９】
実施例５２
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシ−フェニル−ウレア
乾燥ＴＨＦ(４ml)中のラセミ体３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(３０mg)および１−イソシアナト−４−フェノキシ−ベンゼン(０.０２２ml)を、室温で１８時間撹拌した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルからトリチュレートして、表題化合物を白色固体(２５mg)として得た。
【表６６】
ＲＴ＝５.５７、ＥＳ＋４６３.４５
【０２００】
実施例５３
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド、１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド、５−｛３−[１−(３−メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−ペンタンニトリル、７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル、１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−(４−ヒドロキシベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンおよび１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンは、ＷＯ００１９５９１０に記載の通り製造する。
【０２０１】
実施例５４
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミンは、ＷＯ００００４９００に記載の通り製造する。
【０２０２】
実施例５５
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミンは、ＷＯ０３０５３３４４に記載の通り製造する。
【０２０３】
実施例５６
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタンは、ＵＳ４,３２４７９４に記載の通り製造する。
【０２０４】
実施例５７
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オールは、ＷＯ０１００６１２に記載の通り製造する。
【０２０５】
活性実施例１
ＲＳＶ融合阻害活性の測定
ＲＳＶは宿主細胞に、宿主細胞膜への結合およびそれとの融合を介して侵入する。具体的ウイルス細胞融合事象に対する阻害剤の効果は、蛍光発光システムを使用して定量的に測定できる。
【０２０６】
このアッセイの設計は、ＲＳＶが細胞に４℃および３７℃で結合するが、融合は１８℃を超える温度(concentration)でしか起こらないとの事実を利用する。
【０２０７】
オクタデシルローダミン色素(Ｒ１８)で標識したＲＳＶを、６ウェルプレートに播種したＨｅｐ−２細胞と１時間、４℃でプレインキュベートし、結合を起こさせる。非結合ウイルスを、細胞単層の洗浄により除去する。阻害剤を次いでウイルス−細胞複合体に添加し、その後プレートを３７℃に１時間移し、融合を誘発する。
【０２０８】
ウイルス細胞融合は、直接、蛍光顕微鏡下で観察できる。蛍光発光は、２個の同一のフルオロフォアが近接にあるときに消光する。標識ウイルスと細胞膜の融合により、フルオロフォア間の距離が色素拡散のために増大し、消光が小さくなる。これは、その後、Ｒ１８の蛍光強度の増加として観察される。故に、融合の阻害は、非処置コントロールと比較したＲ１８の蛍光の低下に至る。阻害剤存在下でのＲ１８の蛍光収率が非処置コントロールと同等であるならば、これは、阻害剤が融合タンパク質に対してその効果を発揮していないことを示唆するであろう。
【０２０９】
活性実施例２
ＲＳＶ複製阻害活性の決定
化合物活性および毒性試験のために、９６ウェル組織培養プレートの内側の６０ウェルに、Ｈｅｐ−２細胞を１００μlの培地中４×１０４細胞／ウェルで播種し、３７℃一晩またはほとんどコンフルエンシーになるまでインキュベートする。
【０２１０】
細胞を、予め８０％の細胞を殺すように力価測定した、２５μl ＲＳＶ、例えばＲＳＳ株に感染させる。各ウェルに、２５μMの試験化合物を添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.５％である。幾分かの２００μl／mlの滅菌蒸留水をプレートの外側のウェルに添加し、３７℃で６日間インキュベートする。幾分かの０.２５μl／ml ＰＭＳを貯蔵ＸＴＴ溶液に、最終濃度２５μM ＰＭＳで添加する。次いで、２５μl 温ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を各ウェルに添加し、１時間、３７℃でインキュベートする。
【０２１１】
最大ＯＤ450nm読み取り(非感染、非処置コントロール細胞)は１００％阻害に対応する。最少ＯＤ450nm読み取り(感染コントロール細胞)は、０％阻害に対応する。Ｌｏｇ１０濃度をＯＤ450nmに対してプロットし、ＩＣ５０値をグラフからの５０％値の読み取りまたは回帰分析のいずれかを使用して計算する。
活性実施例３
ＲＳＶ融合阻害剤および抗ＲＳＶベンゾジアゼピンの相乗活性
ＥＬＩＳＡ実験を、強力なベンゾジアゼピンＲＳＶ複製阻害剤２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドまたは５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド(化合物Ａ)と、１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)または１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)から選択される１種のＲＳＶ融合阻害剤の組合せ効果に対して行った。
【０２１２】
ＥＬＩＳＡプロトコール
リンタンパク質(Ｐ)に対するマウスモノクローナル抗体、ＲＳＶのヌクレオカプシド(Ｎ)＆融合(Ｆ)タンパク質およびウサギ抗マウス−ホースラディッシュペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)標識二次抗体を使用して、ｏ−フェニレンジアミンジヒドロクロライド(ＯＰＤ)基質の着色産物への変換を介したＲＳＶ抗原の減少を証明した。これは光学密度(ＯＤ)測定により定量した。
【０２１３】
方法
このアッセイは、平底９６ウェルプレートの全９６ウェルを使用して準備した。外側のウェルは、３日間のアッセイ期間中、内側のウェルよりも著しい量の蒸発は何らなかった。(すなわち、“端効果”は見られなかった)。
プレートをウイルスおよび化合物添加１日前に準備した。アッセイを、次いで３日間行い、ＥＬＩＳＡ展開を４日目に行った。
【０２１４】
０日目
アッセイプレート準備
マイクロタイタープレートの全９６ウェルに、ダルベッコＭＥＭ(ＤＭＥＭ)とGlutamax-1、ピルビン酸ナトリウム、１０００mg／ｌ グルコースおよびピリドキシン(Invitrogen、カタログ番号21885-025)から成り１０％ＦＢＳ添加した増殖培地(ＧＭ)１００μl／ウェル中５×１０３ Ｈｅｐ−２細胞／ウェルの密度で播種した。(プレート１参照)。
組織培養中、細胞は組織培養フラスコに接着し、３７℃、５％ＣＯ２で９０％コンフルエントまで増殖させた。
【０２１５】
単層を２０ml 滅菌ＰＢＳで洗浄して血清を除去し、１ml トリプシンで処理して、細胞をフラスコから離した。
細胞を小量の既知量の増殖培地中に懸濁し、血球計を使用して計数した。細胞懸濁液を増殖培地中所望の濃度に調整し、ウェルにマルチチャネルピペットにより添加した。短い穏やかな振盪により、細胞がウェル中をより均質に拡散するのを助けた。
【０２１６】
【表６７】
プレートを３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下、２４時間静置し、その間に細胞は固定し、均質細胞単層を形成した。
【０２１７】
１日目
ウイルス添加
ＲＳＶ(Virogen Ltdから提供のＲＳＳ株)貯蔵溶液の凍結バイアルを−８０℃冷凍庫または液体窒素貯蔵所から出し、増殖培地中既知の感染多重度(ｍ.ｏ.ｉ)まで希釈した。
本ｍ.ｏ.ｉ.は、感染および非感染コントロールウェル間の少なくとも０.８ＯＤ単位のウィンドーを達成するのに必要なウイルス投入量としてのウイルス貯蔵の前もっての力価測定(ＥＬＩＳＡアッセイ法による)により計算した。
【数１】
【０２１８】
５０μlの希釈したウイルスをマルチチャネルピペットにより感染ウェルに添加した；５０μlの増殖培地を、マルチチャネルピペットにより非感染、コントロールウェルに添加した。
【０２１９】
蓋を離すことになる場合は、プレートを同定するために、プレートの側面を紙片で印をした。
プレートを３７℃で１時間インキュベートし、ウイルスを吸着させた。
【０２２０】
化合物希釈
化合物“Ａ”をプレートの横向きに沿って力価測定し、および化合物“Ｂ”をプレートの下側に向かって垂直に力価測定し、市松模様を作製した。本２種の化合物を、1/2−logまたは二倍希釈で、横向き(水平)またはプレートの下方(垂直)に、ウイルス存在下で力価測定した。各化合物希釈はデュプリケートまたはトリプリケートで準備した。トリプリケートについては、３個の同一プレートを準備した。デュプリケートは、同じプレート上の２個のウェルとして準備した。希釈範囲は、本化合物のＩＣ５０のちょうど上の濃度から、化合物ＩＣ５０より低い濃度までカバーし、各化合物の０μMコントロールを含んだ。
【０２２１】
化合物を別のマイクロタイタープレートで２％ＤＭＳＯ(本アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度０.５％)含有ＧＭ中、８×強度で調整した。２５μMの化合物“Ａ”希釈シリーズおよび２５μMの化合物“Ｂ”希釈シリーズを、次いでマルチチャネルピペットによりアッセイプレートの適切なウェルに、印を付した市松模様に従い、移した。
２５μlのＧＭ(２％ＤＭＳＯ含有)を、０μM 化合物“Ａ”または０μM 化合物“Ｂ”を入れるウェルに添加した。５０μlＧＭ(２％ＤＭＳＯ含有)を、いずれの化合物も含まないウェルに添加した。
【０２２２】
ウイルス感染させた、非処置ウェルはウイルスコントロール(ＶＣ)として役だった；非感染、非処置ウェルは細胞コントロール(ＣＣ)として役だった。ＣＣとＶＣウェルの間の吸光度の際が、アッセイウィンドーを構成する。
プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。
【０２２３】
ＥＬＩＳＡ段階
４日目
培地をウェルから直接Virkon(１％水溶液)に引き出し、プレートをＰＢＳを含むプラスチック箱に浸漬することにより洗浄した。
５０μl／ウェルの７５％／２５％vol／volアセトン／メタノール固定剤をマルチチャネルピペットにより添加し、３分放置した。
アセトン／メタノールをウェルからVirkonに傾捨し、ＰＢＳで上記の通り洗浄した。
【０２２４】
幾分かのウェル当たり２００μl 遮断溶液(０.０５％Tween含有ＰＢＳ中２％Marvel)をマルチチャネルピペットにより添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、６０分インキュベートした。
【０２２５】
遮断溶液を流しに廃棄し、希釈した一次抗体を直接ウェルに添加した(すなわち、洗浄を必要としない)。
ＲＳＶマウスモノクローナル抗体ＮＣＬ−ＲＳＶ３(Novocastra)をＰＢＳ／２％Marvel／０.０５％Tween中１／４００に希釈し、５０μlをウェルあたり添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、９０分インキュベートした。
【０２２６】
抗体を流しに廃棄し、プレートをＰＢＳ／０.０５％Tweenへの浸漬により４回洗浄した。
ＤＡＫＯウサギ抗マウスＨＲＰ標識(ＤＡＫＯカタログ番号P0260)を、ＰＢＳ／２％Marvel／０.０５％Tween中１／１０００に希釈し、５０μlをウェルあたり添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、６０分インキュベートした。
【０２２７】
抗体を流しに廃棄し、プレートをＰＢＳ／０.０５％Tweenへの浸漬により６回洗浄した。
【０２２８】
基質(SigmaFast OPD)を、前もって１個のウレア錠を２０mL 水に溶解することにより調製した。１個のＯＰＤ錠を、ウレア溶液に使用直前に添加し(注。ＯＰＤは光感受性)、ボルテックス処理して混合した。５０μlの基質をウェルあたり添加した。
【０２２９】
反応を、２５μl／ウェルの２０％硫酸の添加により停止させ、十分な色が発色したが、その間細胞コントロールバックグラウンドは低いままであった(〜５分)。
【０２３０】
プレートをSpectraMax (Molecular Devices)分光光度計で４９０nm波長で読み取り、SOFTmax Proソフトウェアパッケージを使用した。
【０２３１】
ウェルを空にし、水道水で洗浄し、単層を５０μl／ウェルの２０％メタノール／水中２％クリスタルバイオレットで少なくとも１時間染色した。ウェルを、次いで洗浄し、空気乾燥させて、単層を顕微鏡下で細胞毒性の指標について試験した。
【０２３２】
結果
SOFTmaxデータファイルをExcelに移した。データ処理は、用量応答曲線をグラフにプロットし、得られる曲線からＩＣ５０を計算するための社内で記載のExcelテンプレートを使用した。
【０２３３】
全ての重複ウェルを平均した。アッセイウィンドーを、平均細胞コントロール(ＣＣ)を平均ウイルスコントロール(ＶＣ)から減算することにより計算した。各化合物について、平均ＣＣを各濃度点での平均値から減算した。コントロールの％を次いで本ウィンドーのパーセンテージとして、各濃度点について計算した。コントロールの％を、化合物濃度に対してプロットした。直線を本曲線に適合させ、傾斜および切片関数をＩＣ５０の計算に使用した。
【０２３４】
化合物“Ａ”のＩＣ５０を化合物“Ｂ”の各背景濃度について計算した。同様に、化合物“Ｂ”のＩＣ５０を化合物“Ａ”の各背景濃度について計算した。
【０２３５】
実施例３ａ
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド(化合物Ａ)と１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)の組み合わせ
化合物Ａは、ＲＳＶ ＲＳＳ株に対して１.６μMのＥＬＩＳＡ ＩＣ５０を有する。
化合物Ｂは、ＲＳＶ ＲＳＳ株に対して０.０１５μMのＥＬＩＳＡ ＩＣ５０を有する。
【０２３６】
組み合わせて、そのＩＣ５０より低い化合物Ａの濃度で、化合物ＢのＩＣ５０は０.０１５μMから、少なくとも０.００３μMまで低下する(５倍減少)。そのＩＣ５０より低い化合物Ｂの濃度で、化合物ＡのＩＣ５０は１.６μMから少なくとも１μMまで低下する(１.６倍減少)。
【０２３７】
実施例３ｂ
５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド(化合物Ａ)と１−シクロプロピル−３−[１−４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)の組み合わせ
化合物Ａは、ＲＳＶ ＲＳＳ株に対して３.５μMのＥＬＩＳＡ ＩＣ５０を有する。
化合物Ｂは、ＲＳＶ ＲＳＳ株に対して０.０６μMのＥＬＩＳＡ ＩＣ５０を有する。
【０２３８】
組み合わせて、そのＩＣ５０より低い化合物Ａの濃度で、化合物ＢのＩＣ５０は０.０６μMから少なくとも０.００６μMまで低下する(１０倍減少)。そのＩＣ５０より低い化合物Ｂの濃度で、化合物ＢのＩＣ５０は３.５μMから少なくとも０.３１２μMまで低下する(１１.２倍減少)。
【０２３９】
下記式は、相乗的相互作用の同定に使用できる。
ＦＩＣ＝対比阻害濃度(Fractional inhibitory concentration)
化合物組み合わせ(化合物Ａ＋化合物Ｂ)の活性と、化合物単独(化合物Ａまたは化合物Ｂ)の活性を比較する。
【数２】
ここで、ＦＩＣ値 ＜ ０.５ 相乗
０.５−１.０ 相加
１.０−２.０ 不偏
＞２.０ 拮抗
【０２４０】
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドと１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンの組合せのＦＩＣ：０.３
【０２４１】
５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド(化合物Ａ)と１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンのＦＩＣ：０.１４
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の抗ウイルス性ベンゾジアゼピン誘導体に関する。特に、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤と相互作用し、ＲＳＶ感染の処置または予防における相加的または相乗的治療効果を提供する、一連のベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス(ＲＳＶ)は、全年齢の呼吸器疾病患者の主要原因である。成人においては、それは軽い風邪症状を起こす傾向にある。学童期の子供においては、風邪および気管支咳を起こし得る。乳幼児(infants and toddlers)においては、細気管支炎(肺の小さい気道の炎症)または肺炎を起こし得る。未就学年齢の小児における中耳感染(中耳炎)の高頻度の原因であることも判明している。生後１年間でのＲＳＶ感染は、小児期の喘息の発症と関係している。
【０００３】
現在の抗ＲＳＶ治療は、パリビズマブと呼ばれる、ＲＳＶに対するモノクローナル抗体の使用を含む。パリビズマブのこのような使用は、ＲＳＶの治療的処置よりむしろ予防的処置である。しかしながら、この抗体はしばしば有効であるが、高価である。実際、その費用は、抗ＲＳＶ治療の必要性がある多くの人々が利用できないことを意味する。故に既存の抗ＲＳＶ治療に対する有効な代替物の緊急の必要性がある。
【０００４】
ＲＳＶの融合(Ｆ)タンパク質を阻害することによりＲＳＶ複製を阻害する小化合物は、ウイルスの宿主細胞への侵入およびシンシチウム形成を介した宿主細胞からの排泄を遮断する。これらの化合物が高い効果を有することが示されているが、ＲＳＶは、これらの化合物に対して、Ｆタンパク質を変異を介して急速に耐性を発生させる(Morton, C.J. et al, 2003.Virology 311, 275-288)。
【０００５】
２００３年９月２０日出願のＰＣＴ／ＧＢ０３／０４０５０は、ＲＳＶ複製を阻害する一連のベンゾジアゼピン誘導体を記載している。連続継代実験は、これらの阻害剤に対する耐性の発生が遅いことを示しており、耐性変異体の配列決定がＦタンパク質における著しい変異を何ら確認しなかった。故にこれらのベンゾジアゼピンが、Ｆタンパク質の阻害が関与しない、共通で新規な作用形態を有することが仮定できる。
【０００６】
驚くべきことにより、本発明により、(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)抗ＲＳＶベンゾジアゼピンの組合せが、ＲＳＶに対して非常に活性であることが示された。成分(ａ)および(ｂ)は、少なくとも相加効果を有することが判明した。さらに、２成分が相乗的に相互作用し、個々の成分の効果の和よりも大きな組合せ効果を提供することも、本発明の発見である。
【０００７】
本発明は、故に、第一の態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤と：
(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤；および
(ｂ)ＲＳＶ複製を阻止できるベンゾジアゼピン誘導体
を含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
成分(ａ)および(ｂ)が少なくとも相加効果を有することは本発明の発見である。相乗効果および相加性の概念は、もちろん、薬理学の分野では既知である。故に、治療的に有用な相加的組合せは、組合せの効果が、混合物中と同濃度の成分の各々により産生される効果よりも大きいものであることは十分確立されている。故に、本件の場合、ｘwt％の成分(ａ)およびｙwt％の成分(ｂ)を含むある製剤は、唯一の活性成分として、ｘwt％成分(ａ)またはｙwt％成分(ｂ)のいずれかを含む製剤の活性よりも少なくとも大きい活性を有する。
【０００９】
このような相加的組合せにおいて、活性成分は典型的に異なる生理学的経路を介して機能する。本件の場合、例えば、成分(ａ)および成分(ｂ)は、別のＲＳＶタンパク質を阻害すると考えられている。相加的組合せは、それが治療的に有用な効果を、低濃度の各活性成分を使用して達成できるため、治療的に有用である。これは、投薬の副作用を最小限にすることを可能にする。故に、本相加的組合せは、各活性成分が、標的疾患細胞以外の細胞では臨床濃度以下(subclinical)である濃度で存在するように製剤できる。本相加的組合せは、それにも係わらず、両方の成分に応答する標的細胞に対して治療的に有効である。
【００１０】
成分(ａ)に関して、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤は、下記を含むアッセイにより同定できる：
(ａ)ＲＳＶをオクタデシルローダミン色素(Ｒ１８)で標識し；
(ｂ)標識ウイルスと６ウェルプレートに播種したＨｅｐ−２細胞を、１時間、４℃でプレインキュベートし；
(ｃ)非付着ウイルスを除去し；
(ｄ)候補融合タンパク質阻害剤を添加し；
(ｅ)該６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートし；そして
(ｆ)蛍光の何らかの増加を、典型的に蛍光顕微鏡を使用して測定する。
【００１１】
上記アッセイにおいて、蛍光の何らかの増加は、融合事象を意味する。故に、蛍光の増加が検出されないとき、１００％阻害が達成される。蛍光の増加が、工程(ｄ)において候補融合タンパク質阻害剤の代わりに増殖培地および溶媒(例えば、１０％ウシ胎児血清およびＤＭＳＯ添加増殖培地)のコントロールを使用した対応するアッセイで観察されるものと等しいとき、０％阻害が達成される。従って、候補融合タンパク質阻害剤で達成される％阻害は、工程(ｆ)における蛍光の定量的評価により決定できる。
【００１２】
本明細書で使用する成分(ａ)は、上記アッセイで決定して、ＲＳＶ融合タンパク質の、典型的に少なくとも１０％、より典型的に少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％および最も好ましくは少なくとも７５％阻害を達成する化合物である。
【００１３】
典型的に、成分(ａ)は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
− Ｘは直接結合またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；該Ｃ１−Ｃ６アルキルは所望によりハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ＯＣＯＲ４またはＳ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
− ＹはＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、＝Ｎ−ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ＺはＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、または直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
− ｎは１−２であり；
【００１４】
− Ｒ１はＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりＯＲ４またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてよく；
− Ｒ８およびＲ９は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣＯＲ４であり；
− Ｒ２は、ＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ＝ＣＰｈ２、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２Ｒ４およびＯＲ４から成る群から選択されるメンバーで置換されていてよく；
− Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４から成る群から選択され；
− Ｒ３は(１)ＣＯ２Ｒ９；(２)所望によりＣＮ、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；および(３)ＣＮで置換されているＣ２−６アルケニルから成る群から選択され；
【００１５】
− Ｑは
【化２】
(式中、Ａは所望によりＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ４、アリール、ベンゾアミノカルボニル、ヒドロキシベンジル、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣまたはＮである。ここで、Ａが炭素であるとき、それはまた、所望により二重結合を介してＯまたはＳで置換さていてもよく；
ＢはＣまたはＮであり；ここで、ＢがＣであるとき、それは、所望によりＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２で置換されていてよい)
から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００１６】
典型的に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２個が水素であり、他が水素または−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２である。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが水素である。
【００１７】
典型的に、−Ｘ−ＹがＨであるか、またはＸが非置換であるかまたはヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、そしてＹがＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ"、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'またはフェニルであり、ここで、Ｒ'およびＲ"は同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００１８】
典型的に、Ｚが−ＣＨ２−である。
典型的に、Ｑが
【化３】
〔式中、Ｂは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＨ−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２−、−ＣＨＲ'−または−ＮＲ"−であり、ここで、Ｒ'はハロゲン原子であり、そしてＲ"は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２または−(ＣＯ−ＮＨ)ａ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−フェニル基であり(ここで、ａは０または１である)、この基は非置換であるか、またはヒドロキシもしくはシアノ置換基で置換されている。〕
の部分である。
【００１９】
本発明の特に好ましい化合物は、式(Ｉａ)
【化４】
〔式中、
− Ｂ、ＸおよびＹは上記式(Ｉ)で記載の通りであり、
− Ｄはシクロプロピル、エチル、４−シアノブチル、イソプロペニル、メチルスルホニル、ジメチルスルファモイル、ベンジルアミノカルバモイルまたはパラ−ヒドロキシベンジルである。〕
の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００２０】
成分(ａ)はまた式(II)
【化５】
〔式中、
− Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨＲ２−ＣＯ−であり
− 各Ｘは、同一または異なり、そしてＣＨまたはＮであり；
− 各Ｒ１は、同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
− ｎは１または２であり；
− Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−フェニルであり；
− Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
− ＹはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルであり；
− ＺはＨ、Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５または−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
− 各Ｒ４は、同一または異なって、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；そして
− ｍ＝１−６である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩でもあり得る。
【００２１】
誤解を避けるために、Ｌ１が−ＣＨＲ２−ＣＯ−であるとき、カルボニル部分は、フェニルまたはピリジン部分に結合している。
典型的に、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
典型的に、Ｌ２は−ＮＨ−である。
典型的に、Ｒ１はメチルまたはヒドロキシである。典型的に、ｎは２である。典型的に、各Ｒ１は異なる。
典型的に、ＹはＣ１−Ｃ４アルキルである。
典型的に、Ｚは−ＮＨ２である。
【００２２】
他の好ましい式(II)の化合物は、式
【化６】
〔式中、
− ＸはＣまたはＮであり；
− Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
− Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−フェニルであり；
− Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ＹはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルであり；
− ＺはＨ、ＮＲ４、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
− Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルであり；
− ｍ＝１−６である。〕
の化合物である。
【００２３】
成分(ａ)はまた式(III)
【化７】
〔式中、
− Ｘは−Ｎ＝Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
− Ｒ１はＨ、ヒドロキシル、アルキル、ハロゲン、ニトロまたはアルコキシであり；該アルコキシは、所望によりカルボキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアセトアミノでモノ置換されていてよく；
− Ｒ２はピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、そしてアミノまたはアルキルで所望により置換されていてよい。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり得る。
【００２４】
成分(ａ)はまた式(IV)
【化８】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり得る。
【００２５】
式(IV)の化合物は、４,４'−ビス−(４,６−ビス−｛３−[ビス−(２−カルバモイル−エチル)スルファモイル]−フェニルアミノ｝−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸である。
【００２６】
好ましくは、成分(ａ)は：
１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル
５−｛３−[１−(３−メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−ペンタンニトリル
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド
１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド
１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタン
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−６−メチル−ピリジン−３−オール
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２７】
さらなる態様において、本組成物は、上記の通りのＲＳＶ融合阻害剤および、実施例８の方法により抗ＲＳＶ活性を有すると同定され得るベンゾジアゼピンを含む阻害剤を含む。
【００２８】
典型的に、成分(ｂ)は、式(Ｖ)
【化９】
〔式中、
− Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
− Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− 各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ｎは０から３であり；
− Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ'−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基もしくは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'−であり、ここでＲ'はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＸ２は−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基であり；
− Ｙは直接結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'−部分であり、ここで、Ｒ'はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そして
− Ａ２はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００２９】
本明細書で使用するＣ１−６アルキル基または部分は、１個から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基または部分、例えばＣ１−４アルキル基または部分である。Ｃ１−４アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。誤解を避けるため、２個のアルキル部分が基中に存在するとき、該アルキル部分は、同じでも異なってもよい。
【００３０】
本明細書で使用するヒドロキシアルキル基は、典型的に１個以上のヒドロキシ基で置換されている、上記アルキル基である。典型的に、それは、１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されている。好ましくは、それは１個のヒドロキシ基で置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ２−ＯＨである。
【００３１】
本明細書で使用するアシル基は、Ｃ２−７アシル基、例えば基−ＣＯ−Ｒ(ここで、Ｒは上記Ｃ１−６アルキル基である)である。
本明細書で使用するアリール基は、典型的にフェニルまたはナフチルのようなＣ６−１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
【００３２】
アリール基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'(ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
【００３３】
好ましいアリール基の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”を含み、ここで、Ｒ'およびＲ”は、同一または異なり、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００３４】
特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２を含み、ここで、Ｒ'はＣ１−２アルキルである。最も好ましい置換基は、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキル置換基である。
【００３５】
本明細書で使用するアリール基に対する言及は、アリール基が、単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、またはフェニル環に縮合した単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基である縮合基に縮合している、縮合環系を含む。典型的に、該環系は、アリール基が単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に縮合している系である。
【００３６】
好ましいこのような縮合環系は、アリール基が単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、またはフェニル環に縮合した単環式炭素環式基に縮合したもの、特にアリール基がヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に縮合したものを含む。このような縮合環系の例は、フェニル環がチエニル基に、またはテトラヒドロフラニル基に縮合して、ベンゾチエニルまたはジヒドロベンゾフラニル基を形成している基である。このような縮合環のさらなる例は、フェニル環がジオキサニル基、ピロリル基または２,３−ジヒドロインデン−１−オン基に結合して、ベンゾジオキシニル、インドリルまたは９Ｈ−フルオレン−９−オン基を形成する基である。最も好ましくは、しかしながら、本明細書で使用するアリール基は、単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、または該合基に縮合していない。
【００３７】
本明細書で使用するカルボシクリル基は、典型的に３個から６個の炭素原子を有する、非芳香族性飽和または不飽和単環式炭化水素環である。好ましくは、それは３個から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環(すなわちシクロアルキル基)である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。それは好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
【００３８】
カルボシクリル基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'であり、ここで、各Ｒ'およびＲ”は、同一または異なり、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３９】
カルボシクリル基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロおよびオキソを含む。最も好ましくは、カルボシクリル基は非置換である。
【００４０】
本明細書で使用するヘテロシクリル基は、典型的に５個から１０個の炭素原子を有し、該炭素原子の１個以上、例えば１個、２個または３個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、非芳香族性飽和または不飽和炭素環式環である。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびチオキサニルを含む。さらなる例は、ジチオラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジチアニルを含む。ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニルおよびモルホリニル基が好ましい。
【００４１】
本明細書で使用するヘテロシクリル基に対する言及は、ヘテロシクリル基がフェニル基に縮合している縮合環系を含む。好ましいこのような縮合環系は、５から６員ヘテロシクリル基がフェニル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、１Ｈ−イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル基またはイミダゾリジン−２−オニル基がフェニル環またはピリジン環に縮合し、例えば、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル基または１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン基を形成する基である。最も好ましくは、しかしながら、ヘテロシクリル基は単環式である。
【００４２】
ヘテロ環式基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０、１個または２個の置換基を担持する。
【００４３】
ヘテロシクリル基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル(carbomyl)、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'を含み、ここで、Ｒ'およびＲ”の各々は、同一または異なり、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４４】
ヘテロシクリル基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロおよびオキソを含む。最も好ましくは、ヘテロシクリル基は非置換であるか、または１個もしくは２個のＣ１−２アルキルまたはオキソ基により置換されている。置換ヘテロ環式基の例は、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノである。
【００４５】
本明細書で使用するハロゲンは、典型的に塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。それは好ましくは塩素、フッ素または臭素である。それはより好ましくは塩素またはフッ素である。
【００４６】
本明細書で使用するアルコキシ基は、典型的に酸素原子に結合した上記アルキル基である。アルキルチオ基は、典型的にチオ基に結合した上記アルキル基である。ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、典型的に１個以上の上記ハロゲン原子で置換されている、上記アルキルまたはアルコキシ基である。典型的に、それは、１個、２個または３個の上記ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、−ＣＸ３および−ＯＣＸ３(ここで、Ｘは上記ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素である)のような過ハロアルキルおよび過ハロアルコキシ基を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３および−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３である。
【００４７】
本明細書で使用するヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、典型的に５から１０員芳香環、例えば５または６員環である。例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル基である。さらなる例は、オキサゾリルおよびイソチアゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニルおよびピラゾリルである。
【００４８】
本明細書で使用するヘテロアリール基に対する言及は、ヘテロアリール基がフェニル基に、または単環式ヘテロシクリル基に縮合している縮合環系を含む。好ましいこのような縮合環系は、５から６員ヘテロアリール基がフェニル基に、または５もしくは６員ヘテロシクリル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルおよび１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン部分である。最も好ましくは、該縮合環系は１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン部分である。
【００４９】
ヘテロアリール基は、非置換であるか、または任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
【００５０】
ヘテロアリール基上の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'であり、ここで、各Ｒ'およびＲ”は、同一または異なり、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００５１】
ヘテロアリール基上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。最も好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキル置換基を含む。
【００５２】
式(Ｖ)のＲ１がアリールまたはヘテロアリール基であるとき、それは典型的に非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは、非置換であるか、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または２個の置換基により置換されている。より好ましくは、それは非置換であるか、または１個のフッ素、塩素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキルまたはＣ１−２ハロアルコキシ置換基で置換されている。
【００５３】
典型的に、式(Ｖ)のＲ１はＣ１−６アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ１はＣ１−３アルキルまたはアリールである。より好ましくは、Ｒ１はＣ１−２アルキルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ１は非置換フェニル基である。
典型的に、式(Ｖ)のＲ２は、水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００５４】
典型的に、式(Ｖ)のＲ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノである。好ましくは、Ｒ３はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノである。より好ましくは、Ｒ３はメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素である。最も好ましくは、Ｒ３はメチルまたは塩素である。
【００５５】
典型的に、式(Ｖ)のｎは０、１または２である。好ましくは、ｎは０または１である。最も好ましくは、ｎは０である。
典型的に、式(Ｖ)のＲ４は水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ４は水素またはＣ１−２アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
典型的に、式(Ｖ)のＸは−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)２−または−ＣＯ−ＮＲ'−であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基である。好ましくは、Ｘは−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ'−である。
【００５６】
式(Ｖ)のＲ５がヘテロシクリルであるか、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基もしくは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されているヘテロシクリル基であるとき、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、典型的に５または６員環である。好ましくは、それは５または６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基である。
【００５７】
典型的に、式(Ｖ)のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ２−ＯＨ基である。典型的に、式(Ｖ)のＸ１は−ＮＲ'−であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである。典型的に、式(Ｖ)のＸ２は−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００５８】
典型的に、式(Ｖ)のＡ１はアリールまたはヘテロアリール基である。好ましくは、Ａ１は単環式アリールまたはヘテロアリール基、単環式オキソ置換ヘテロシクリル基に縮合したナフチル基またはヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａ１は、フェニル基、単環式５または６員ヘテロアリール基または単環式オキソ置換５もしくは６員ヘテロシクリル基(例えばオキソ置換イミダゾリジン基)に縮合した５または６員ヘテロアリール基である。最も好ましくは、Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分である。
【００５９】
典型的に、式(Ｖ)の部分Ａ１は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。好ましくは、該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される。
【００６０】
典型的に、式(Ｖ)のＹは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−である。
【００６１】
典型的に、式(Ｖ)のＡ２はフェニル、５または６員ヘテロアリール、５から６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。好ましくは、Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピルまたはフェニル基である。
【００６２】
典型的に、式(Ｖ)のＡ２がヘテロシクリル基であるとき、それは部分ＹにＮ原子を介して結合する。
【００６３】
典型的に、式(Ｖ)の部分Ａ２は、非置換であるか、またはＡ２がヘテロアリールまたはアリール基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から選択される、またはＡ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００６４】
最も好ましくは、式(Ｖ)のＡ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、該基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。
【００６５】
好ましい式(Ｖ)の化合物は：
− Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
− Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノであるか、または好ましくは、Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノであり；
− ｎが０、１または２であり；
− Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｘが−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ'または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、Ｒ'が水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；そして
− Ｒ５がＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基(ここで、Ｘ１およびＸ２は上記の通りである)で置換されている５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であるか、またはＲ５が−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１がアリールまたはヘテロアリール基であり；
− Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基であり、
【００６６】
該Ｒ１基のアリール部分は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、
該Ａ１部分は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして
該Ａ２部分は、非置換であるか、またはＡ２がヘテロアリールまたはアリール基であるときＣ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から選択される、および、Ａ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される、１個または２個の置換基で置換されている。
【００６７】
さらに好ましい式(Ｖ)の化合物は：
− Ｒ１がＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
− Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｒ３がメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素であり；
− ｎが０または１であり；
− Ｒ４が水素またはＣ１−２アルキルであり；
− Ｘが−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ'−または−Ｓ(Ｏ)２であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；そして
− Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＲ'−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されている５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ５が−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
【００６８】
− Ａ１がフェニル基、単環式５もしくは６員ヘテロアリール基または単環式オキソ置換５から６員ヘテロシクリル基に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
− Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン部分、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２がフェニル、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ１の該フェニル部分は非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されており；
該Ａ１部分は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして
該Ａ２部分は非置換であるか、またはＡ２がヘテロシクリルまたはシクロアルキル基であるときＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される、およびＡ２がフェニルまたはヘテロアリール基であるときＣ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００６９】
特に好ましい本発明の化合物は、式(Ｖａ)：
【化１０】
〔式中、
− Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり；そして
− Ｒ５が５または６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基であり、これは非置換であるか、または−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(ＣＨ３)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)により置換されているか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
− Ｙは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。〕
の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００７０】
式(Ｖａ)の化合物において、典型的にｎは０であり、そしてＲ４は水素である。好ましくは、式(Ｖａ)の化合物において、Ａ１はフェニルまたはフラニル基であり、それは非置換であるか、または塩素原子で置換されている。好ましくは、Ｙは直接結合またはメチレン基である。好ましくは、Ａ２はモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基である。
【００７１】
１個以上のキラル中心を含む式(Ｖ)の化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオ異性体的に純粋な形で、または、異性体混合物の形で使用できる。誤解を避けるため、ここに記載の化学構造は、ラセミ体および非ラセミ混合物ならびに純粋エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体を含む、示す化合物の全ての立体異性体を含むことを意図する。
【００７２】
好ましい式(Ｖ)の化合物は、光学活性異性体である。故に、例えば、１個のみのキラル中心を含む好ましい式(Ｖ)の化合物は、実質的に純粋な形のＲエナンチオマー、実質的に純粋な形のＳエナンチオマーおよび過剰のＲエナンチオマーまたは過剰のＳエナンチオマーを含む、エナンチオマー混合物を含む。誤解を避けるため、本式(Ｖ)の化合物は、所望により、溶媒和物の形で使用できる。
【００７３】
本明細書で使用する薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸のような無機酸およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物およびアルキルアミン、アラルキルアミンまたはヘテロ環式アミンのような有機塩基を含む。
【００７４】
最も好ましくは、式(Ｖ)の化合物は下記を含む：
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
【００７５】
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
【００７６】
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド；
(Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシ−フェニル)−ウレア
上記化合物のいずれかのＮ−オキシド；
または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００７７】
式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物は既知化合物である。それらは、例えば、ＷＯ００／１９５９１０、ＷＯ００／００４９００、ＷＯ０３／０５３３４４、ＵＳ−Ａ−４３２４７９４およびＷＯ０１／００６１２に記載されており、これらの文献に記載の方法により製造できる。
【００７８】
ＷＯ００／１９５９１０、ＷＯ００／００４９００、ＷＯ０３／０５３３４４、ＵＳ−Ａ−４３２４７９４およびＷＯ０１／００６１２は、引用により本明細書に包含する。これらの文献中で、融合タンパク質阻害剤として開示されている全ての化合物を、本発明で使用できる。
【００７９】
式(Ｖ)の化合物は、グリオキシル酸(ＨＣＯＣＯ２Ｈ)、ベンゾトリアゾールおよび適当なベンジルカルバメートを、トルエン中還流温度で、Dean-Stark条件下で反応させて、式(II')
【化１１】
の重要な保護されたアミノ酸を得ることにより製造し得る。
【００８０】
このようにして得た式(II')のアミノ酸を次いで塩化オキサリルのような適当な塩素化剤と反応させ、続いて、式(III')
【化１２】
の２−アミノベンゾフェノンと反応させて、式(IV')
【化１３】
の中間体アミドを得て、それは特徴付けする必要はない。
【００８１】
式(IV')の化合物を、次いでアンモノリシスに付し、次いで、酢酸アンモニウム含有酢酸中で閉環し、式(Ｖ')
【化１４】
の被保護ベンゾジアゼピンを得ることができる。
【００８２】
式(Ｖ')の化合物を、次いで臭化水素の酢酸溶液を使用して脱保護し、式(VI')
【化１５】
の脱保護アミンを得ることができる。
【００８３】
Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ'である式(Ｖ)の化合物は、上記式(VI')の化合物を、適当な溶媒、好ましくはピリジン中、酸無水物と環境温度で反応させるかまたは、酸クロライドと、適当な溶媒中、塩基の存在下、好ましくはＴＨＦ中、環境温度で、トリエチルアミン存在下反応させることにより製造できる。別法として、本化合物は、式(VI')の化合物を、酸と、適当な溶媒中、塩基およびカップリング剤存在下、好ましくはＴＨＦ中、環境温度でトリエチルアミンおよびＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)存在下で反応させることにより製造できる。
【００８４】
使用する酸クロライドがアミノカルボニルクロライドであるとき、式(Ｖ)の化合物はウレアである。Ｘ部分におけるＲ'が水素であるとき、このような化合物は、式(VI')の化合物とイソシアネートの反応により製造できる。この反応は、好ましくはＴＨＦ中、環境温度で行う。別法として、本イソシアネートを、適切なアミンおよびホスゲンから、塩基、通常トリエチルアミン存在下、またＴＨＦ中で、インサイチュで製造できる。Ｒ'が水素以外である化合物は、もちろん、Ｒ'が水素である対応する化合物と、適当なアルキル化剤、例えばＬ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、Ｌは脱離基、例えば塩素である)を反応させることにより製造できる。
【００８５】
Ｘが−Ｓ(Ｏ)２−である式(Ｖ)の化合物は、式(VI')の化合物と適当なスルホニルクロライドの反応により製造できる。同様に、Ｘが−Ｓ(Ｏ)−である式(Ｖ)の化合物は、式(VI')の化合物と適当なスルフィニルクロライドの反応により製造できる。
【００８６】
本ベンゾジアゼピン骨格の製造において、市販の式(III')のアミノベンゾフェノン化合物を、可能であれば使用できる。市販されていない式(III')の化合物は、既知の方法により、例えば式(VII')
【化１６】
のWeinrebタイプのアミドと、基Ｒ１−ＬｉまたはＲ１−ＭｇＢｒのようなグリニャール試薬の反応により、製造できる。好ましくはこの反応は、ＴＨＦ中、−１００℃で行う。
【００８７】
式(VII')の化合物は既知化合物であるか、または既知の方法に準じて製造できる。例えば、それらは、式(VIII')
【化１７】
のイサト酸無水物と、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの、標準反応条件下での反応により製造できる。
【００８８】
式(II')、(III')、(VII')、および(VIII')の出発物質は既知化合物であるか、または既知の方法に準じて製造できる。
このようにして得た式(Ｖ)の化合物のさらなる合成的操作を慣用法により行ってよく、さらなる式(Ｖ)の化合物を得る。式(Ｖ)のベンゾジアゼピンは、適当な酸または塩基での処理により塩化できる。
【００８９】
請求の化合物に至る記載の経路は実験室規模製造のための十分な合成を提供するが、製造業経路として可能である別経路を探した。同じ出発物質(２−アミノ−ベンゾフェノン)(１)を両方で使用するが、しかしながら別経路において、本ベンゾジアゼピン環系を、最初にブロモアセチルブロマイド(または等価試薬)と反応させ、続いてアンモニアで閉環することにより形成する。これらの反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、−２０から１５０℃の範囲であり得る適当な温度で行う。ＮＨ官能性を保護するために、この段階で、非置換ベンゾジアゼピンを塩基およびアルキル化剤と反応させる。例えば水素化ナトリウムのＤＭＦ溶液、続く４−メトキシ−ベンジルクロライドの添加が、下記中間体(２)を生成させる。さらにこの物質と塩基(例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)の適当な溶媒(例えばＴＨＦまたはＤＭＦ)中での反応、続く硝酸イソアミル(または別の類似の試薬)でのクエンチングは、オキシム中間体(３)をもたらし、これをラセミ体１級アミンに、水素および適当な触媒の使用を含む方法により変換し得る。このアミンを、次いで動的速度論的分割(ＤＫＲ)法に付し、それによりラセミ体アミンは、適当な光学活性酸、および適当なアルデヒドの存在下で、所望の(Ｓ)−アミン(４)の塩の沈殿を、良好な収率および非常に高いエナンチオマー過剰で発生させる。この変換のために適当な酸は、例えばカンファースルホン酸、Ｂｏｃ−フェニルアラニンなどであり得て、適当なアルデヒドは、３,５−ジクロロサリチルアルデヒドのようなベンズアルデヒドであり得る。
【００９０】
このように形成した光学的アミンを、次いでアミドまたはウレアのような所望の誘導体に変換できる。本アミド形成は、適当なカルボン酸およびカップリング試薬、またはカルボニルクロライドもしくは他の適当な試薬を使用して行うことができ、そして本ウレアは、適当なイソシアネートを使用して、またはホスゲン、続く適当なアミンとの別反応を使用して製造する。
【００９１】
このように形成したこれらの誘導体を、次いで保護基を除去し得る。これは、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのようなLewis酸の存在下で行い得る。これらの反応は、ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中で行う。反応温度は−２０から１５０℃の範囲であり得るが、典型的に室温またはそれ以下で行う。
【化１８】
【００９２】
本発明の特に好ましい態様において、成分(ａ)は１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン、２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン、｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]エチル｝−ジメチル−アミンまたは薬学的に許容されるそれらの塩であり、そして成分(ｂ)は(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドまたは５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００９３】
本発明はまた、ヒトまたは動物の処置に使用するための、本発明の医薬組成物を提供する。また提供されるのは、(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染処置または予防に使用するための薬剤の製造における使用である。
【００９４】
本発明はまた、患者におけるＲＳＶ感染を処置または予防する方法であって、該患者に(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【００９５】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ａ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％である。
【００９６】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ｂ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％である。
【００９７】
典型的に、本発明の組成物中の成分(ａ)および(ｂ)の量は、本組成物の総重量に基づいて、０.０５から２０wt％、好ましくは０.５から１０wt％、より好ましくは２から７wt％、例えば約５wt％である。
【００９８】
ＲＳＶは、２歳未満の子供、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または免疫不全を患う成人、および高齢者に蔓延する。特に慢性肺疾患を患う子供で重大な危険性がある。従って、該組成物または薬剤は、典型的に２歳未満の患者、喘息、ＣＯＰＤまたは免疫不全を患う患者、高齢者または長期ケア施設の滞在者の処置に使用するためのものである。典型的に、該子供は、慢性肺疾患を患う。
【００９９】
さらに、抗ＲＳＶ予防が、妊娠３２週以下で生まれた幼児が６ヶ月になるまで、高齢者に、免疫不全の者および長期ケア施設滞在者のために推奨される。従って、該組成物または薬剤は、典型的に、妊娠３２週以下で生まれた６歳未満の幼児、高齢者、免疫不全(immunosufficiency)の者および長期ケア施設滞在者のＲＳＶ感染予防に使用される。
【０１００】
上記の通り、ＲＳＶ株は、当分野で既知の融合阻害剤に暴露すると、急速に耐性を発生させる。融合阻害剤に対する耐性の発生の危険性を最小限にするために、それらを、作用機構が異なる別のＲＳＶ複製阻害剤と組み合わせることが望ましい。我々の知る限り、上記のベンゾジアゼピン誘導体は、新規作用機構を有する最初の化合物のクラスである。従って、本発明の組成物は非常に低い耐性プロフィールにより特徴付けられ、それにより、特に治療および予防適用に適する。
【０１０１】
本発明はまた、成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与する状況もカバーする。故に、例えば、成分(ａ)を、成分(ｂ)の投与前２４時間以内に投与できる。あるいは、成分(ｂ)を、成分(ａ)の投与前２４時間以内に投与できる。より普通には、成分(ａ)および(ｂ)を別に投与するとき、それらは互いに１２時間以内、好ましくは６時間以内に投与する。
【０１０２】
本発明は、故にまた、ヒトまたは動物の処置に別々に同時にまたは連続的に使用するための、(ａ)該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤および(ｂ)該ベンゾジアゼピン誘導体を含む製品を提供する。典型的に、該製品はＲＳＶ感染の処置または予防において、別々に、同時にまたは連続的に使用するためである。
【０１０３】
また提供されるのは、該ベンゾジアゼピン誘導体と併用投与することによる、該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用である。本発明はまた、該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤と併用投与することによる、該ベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用である。
【０１０４】
成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与するとき、それらは典型的に上記の通り製剤される。各々別の製剤中の活性成分の量は、もちろん、組合せ製剤に関して上記の成分(ａ)または(ｂ)の量に対応する。故に、成分(ａ)および(ｂ)を別々に投与するとき、製剤総重量の０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えば約２.５wt％の該ＲＳＶ融合タンパク質阻害剤を含む第一製剤が、典型的に提供される。同様に、製剤総重量の０.０２５wt％から１０wt％、好ましくは０.２５wt％から５wt％、より好ましくは１wt％から３.５wt％、例えばほぼ２.５wt％の該ベンゾジアゼピン誘導体を含む第二製剤が、典型的に提供される。この２個の製剤を、任意の順番で別々に投与できる。
【０１０５】
好ましくは、本発明の組成物および薬剤は、化合物(ａ)および(ｂ)の個々の活性の併合よりも大きな活性を有する。故に、成分(ａ)および(ｂ)は典型的には相乗的に作用する。好ましくは、故に、本発明の製剤および薬剤において、成分(ａ)および成分(ｂ)は、各々、ＲＳＶ感染の処置または予防において相乗的治療効果を産生する量で存在する。
【０１０６】
本発明の抗ＲＳＶ組成物は、様々な投与形態で投与できる。故に、それらは経口で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または顆粒として投与できる。本発明の化合物はまた非経腸的に、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternally)、経皮のいずれかでまたは輸液法により投与し得る。本化合物はまた坐薬として投与し得る。
【０１０７】
好ましい態様において、投与は静脈内、鼻腔内または気管支内手段による。特に、ＲＳＶ処置または予防用製剤は、有利には鼻腔内に投与できる。本発明は、故にまた、(ｉ)上記で定義の通りの成分(ａ)および成分(ｂ)を含む本発明の医薬組成物、および(ii)薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬剤を含む、吸入器またはネブライザーを提供する。
【０１０８】
本発明の抗ＲＳＶ組成物は、典型的に薬学的に許容される担体または希釈剤と、投与用に製剤される。例えば、固体経口形態は、活性化合物(複数もある)と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンデンプンまたはジャガイモデンプン；滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸デンプンナトリウム；発泡性混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤；および、一般に、医薬製剤において使用する非毒性でありそして薬理学的に不活性の物質を含み得る。このような医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティング法の手段により製造できる。
【０１０９】
経口投与用液体分散剤はシロップ、エマルジョンおよび懸濁液であり得る。シロップは担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含み得る。
【０１１０】
懸濁液およびエマルジョンは担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により、適当な量の塩酸リドカインを含み得る。
【０１１１】
注射または輸液用溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含むか、または好ましくはそれらは滅菌、水性、等張食塩溶液の形であり得る。
【０１１２】
好ましくは、本発明の抗ＲＳＶ組成物は、(ａ)グリセリドと鎖長Ｃ８−Ｃ１０の植物油脂肪酸酸のエステル化またはポリエーテル製品から選択される薬学的に許容される油および(ｂ)エチレンオキシドと共重合したポリアルコールのオレイン酸およびラウリン酸エステルから選択される薬学的に許容される界面活性剤を含む担体中に可溶化される。特に好ましい担体は、油としてLabrafilおよび界面活性剤としてTween 20またはTween 80を含む。
【０１１３】
本発明の抗ＲＳＶ組成物はまた経口投与用にPEG 400中に懸濁されている。
【０１１４】
治療的に有効量の本発明の抗ＲＳＶ組成物を患者に投与する。典型的投与量は、約０.００１から５０mg、典型的に０.５から３０mg、好ましくは１から２０mg活性成分／体重kgであり、特定の組成物の活性、処置すべき対象の年齢、体重および状態、疾患のタイプおよび重症度ならびに投与頻度および経路に従う。好ましくは、１日投与レベルは、５mgから２ｇ活性成分である。
【０１１５】
下記実施例は本発明を説明する。しかしながら、それらは本発明をいかなる方法でも限定しない。この点について、実施例部分で使用する特定のアッセイは、抗ウイルス活性の指標を提供するためだけに設計されていることを理解することは重要である。ある化合物のＲＳＶに対する活性を決定するための入手可能な多くのアッセイが存在し、故に、一つの特定のアッセイにおける負の結果は確定的ではない。
【０１１６】
実施例
中間体１
２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
４−アミノ−２−クロロ安息香酸(１７２mg)およびエテンスルホニル−エテン(０.１５ml)の混合物の、炭酸ナトリウム(２１２mg)含有水(３ml)溶液を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。オフホワイト色沈殿を回収し、乾燥させた(２６３mg)。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ−２８８,２９０
【０１１７】
中間体２
２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１７２mg)およびエテンスルホニル−エテン(０.１５ml)の混合物の水(３ml)溶液を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させ、淡褐色固体(２６５mg)を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.１３分、ＥＳ−２８８,２９０
【０１１８】
中間体３
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−ニコチン酸
この物質は、２−アミノ−ニコチン酸(１３８mg)を使用した以外、中間体１の記載に準じて製造した。表題化合物をオフホワイト色固体(９３mg)として単離した。
【０１１９】
中間体４
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−３−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を淡褐色固体(４８６mg)として単離した。
【０１２０】
中間体５
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル−４−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−４−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を褐色固体(４３０mg)として単離した。
【０１２１】
中間体６
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−６−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を褐色固体(４９０mg)として単離した。
【０１２２】
中間体７
３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−安息香酸
３−クロロスルホニル−安息香酸(８９mg)４−ジメチルアミノ−ピリジン(触媒量)およびＮ−メチルピペラジン(０.０４５ml)のジクロロメタン(１０ml)溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を次いで蒸発させ、粗物質を精製または特徴付けせずに、次の合成工程に使用した。
【０１２３】
中間体８
３−ピペリジン−１−スルホニル−安息香酸
この物質は、求核分子としてピペリジンを使用した以外、中間体７の記載に準じて製造した。中間体７と同様、本物質も粗製で使用した。
【０１２４】
中間体９
３−(モルホリン−４−スルホニル)−安息香酸
この物質は、求核分子としてモルホリンを使用した以外、中間体７の記載に準じて製造した。中間体７と同様、本物質も粗製で使用した。
【０１２５】
中間体１０
２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
この物質は、２−アミノ−６−クロロ安息香酸(３４３mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を淡黄褐色固体(４０５mg)として単離した。
【０１２６】
中間体１１
５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
この物質は、２−アミノ−５−クロロ安息香酸(２００mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を白色固体(２３３mg)として単離した。
【表１】
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.６６分、実測値ＥＳ＋＝２９０,２９２
【０１２７】
中間体１２
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−安息香酸
この物質は、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸(２００mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を白色固体(３１０mg)として単離した。
【表２】
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.２８分、実測値ＥＳ−＝２７２
【０１２８】
中間体１３
４−フルオロ−２−チオモルホリン−４−イル−安息香酸
２,４−ジフルオロ−安息香酸(０.５ｇ)、チオモルホリン(０.３３ml)およびトリエチルアミン(０.８８ml)の混合物のアセトニトリル(２ml)溶液を、２００℃で、マイクロ波反応器中、２０分加熱した。残渣を水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、次いで、シリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン、続くジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；８００：８：１から２００：８：１の勾配での溶出により、表題物質を白色固体(２９２mg)として得た。
【表３】
【０１２９】
中間体１４
２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−安息香酸
中間体１１(２６２mg)およびペルオキシ一硫酸カリウム(１.３４ｇ)のメタノール(５ml)および水(２.５ml)溶液を、室温で６時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により回収し、次いで水性重炭酸ナトリウムに溶解した。１Ｍ ＨＣｌでのｐＨ３への酸性化により白色沈殿の形成をもたらし、それを回収し、乾燥させた(１９４mg)。
【表４】
【０１３０】
中間体１５
６−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
ラセミ体３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(１ｇ)、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１.５１ｇ)、トリエチルアミン(０.８３ml)および６−クロロ−ニコチン酸(０.６３ｇ)の混合物の乾燥ＤＭＦ(２０ml)溶液を、室温で１.５時間撹拌した。水(２００ml)を次いで添加し、混合物を１０分激しく撹拌した。無色沈殿を濾過により回収し、乾燥させた(１.１ｇ)。
【表５】
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.９６分、ＥＳ＋ ３９１,３９３
【０１３１】
中間体１６
チオモルホリン−１,１−ジオキシド
９.９８ｇのチオモルホリンおよび１４.８ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、ＤＣＭと室温で２時間撹拌した。反応物を、次いで１Ｍ Ｋ２ＣＯ３(水性)およびＤＣＭに分配した。有機層を分け、疎水性フリットを通して乾燥させ、次いで真空で濃縮した。１３.８２ｇの得られた油状物を８５.２ｇのオキオンと５０mLのメタノールおよび５０mLの水中で、１８時間、室温で撹拌した。反応物を次いで濾過し、メタノールおよび濾液を濃縮した。次いでこれを水およびＥｔＯＡｃに分配し、水性層を３回ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物を次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、白色固体を得た。これを次いで室温で４０ｇのＫ２ＣＯ３と８０mLのメタノール中で１８時間撹拌した。メタノールを次いで真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和Ｋ２ＣＯ３(水性)に分配した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットを通し、真空で濃縮しで表題化合物を得た、３.５１ｇ。
【表６】
【０１３２】
中間体１７
５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸エチルエステル
０.５ｇの５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２０mlのＴＨＦ中の２Ｍ メチルアミン溶液を室温で５日間、窒素下で撹拌した。溶液を次いで濃縮し、ＳＰＥで濃縮した。得られた油状物を２００℃でマイクロ波中、０.２mLのメタンスルホニル−エテンの３mLのアセトニトリルと共に１時間加熱した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝３.５５分、実測値ＥＳ＋＝２９０
【表７】
【０１３３】
中間体１８
５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸
０.１６mlのジメチルアミンの２Ｍ溶液を、撹拌している１９.２mgの水素化ナトリウムの２mLのＤＭＦ中の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で３０分にわたり添加した。次いで５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの２mLのＤＭＦ溶液を、３０分にわたり滴下した。反応物を次いで２日間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、５mLのＥｔＯＨおよび０.３５mlの２Ｍ ＮａＯＨを添加し、８０℃で４０分撹拌した。反応物を室温に戻し、ｐＨ５.０以下の酸性にし、溶媒を真空で除去することにより、加水分解すべき表題化合物を得て、次いで、次段階に粗製のまま使用した。
【０１３４】
中間体１９−２３を類似の方法で製造し、次の合成段階に、特徴付けせずに使用した。
中間体１９
５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸
中間体２０
５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２１
５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２２
５−(ピペリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２３
５−(ピロリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
【０１３５】
中間体２４
３−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
アセトニトリル(３０ml)中の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(２ｇ)、シクロプロピルアミン(１.１３ml)および炭酸カリウム(３.４８ｇ)の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配する。乾燥した抽出物を蒸発して、明黄色固体(２.１ｇ)を得る。
この物質を、次いで大気圧でエタノール(１５０ml)中、パラジウム／炭素触媒(１０％、１００mg)上で水素化した。水素取り込みが止んだとき、混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて暗色ガム(１.７ｇ)を得た。
この物質を、次いで乾燥ＴＨＦ(４０ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(２.２ｇ)で、還流温度で２.５時間処理した。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させて暗色ガムを残し、それを酢酸エチル／ガソリンから結晶化させて、無色固体(１.２ｇ)を得た。
【表８】
【０１３６】
中間体２５
２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(４ml)中の２−クロロメチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル(１００mg)およびモルホリン(０.０８ml)の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を次いでジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム溶液に分配した。乾燥させた有機層を蒸発させて、黄色油状物(７５mg)を得た。
【表９】
【０１３７】
中間体２６
３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸メチルエステル
この物質を中間体２５と同様に製造した。生成物は無色油状物(２１０mg)であった。
【表１０】
【０１３８】
中間体２７
５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥クロロホルム(４ml)中の５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル(２００mg)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２５２mg)および過酸化ベンゾイル(３０mg)を撹拌し、８５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、モルホリン(０.２７ml)で処理した。撹拌を２０時間続け、混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン、続くジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；２００：８：１での溶出により、無色油状物(５０mg)を得た。
【表１１】
【０１３９】
中間体２８−３０は、中間体２５に準じた方法で製造した。
中間体２８
３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(１８９mg)。
【表１２】
【０１４０】
中間体２９
３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(１９７mg)。
【表１３】
【０１４１】
中間体３０
５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(２１４mg)。
【表１４】
【０１４２】
中間体２５−３０を、合成経路の最終カップリング工程において使用する前に、対応するカルボン酸に加水分解した。
【０１４３】
中間体３１
４−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
アセトニトリル(０.５ml)中の２,４−ジフルオロ−安息香酸(５０mg)およびモルホリン(０.０３ml)を、マイクロ波中、２００℃で１５分加熱した。溶媒を蒸発させて暗色ガムを残し、それを次合成段階に精製せずに使用した。
【０１４４】
中間体３２
４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
これは中間体３１の方法に準じて製造した。
【０１４５】
中間体３３−５は、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３３
２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３４
２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３５
２−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１４６】
中間体３６および３７は、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３６
２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３７
２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１４７】
中間体３８および３９は、４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３８
４−シアノ−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
中間体３９
４−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
【０１４８】
実施例１
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
トリエチルアミン(０.０２７ml)含有アセトニトリル(１ml)中の中間体１５(５０mg)およびＮ−メチルピペラジン(０.０２２ml)を、マイクロ波中、２００℃で１０分加熱した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。５−１０％メタノールのジクロロメタン溶液での勾配溶出により、無色固体(１０mg)を得た。
【表１５】
ＲＴ＝３.９４分、ＥＳ＋ ４５５
【０１４９】
実施例２
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、求核分子としてピペリジンを使用した以外、実施例１の通りに製造した。生成物は無色固体(１５mg)であった。
【表１６】
ＲＴ＝４.５４分、ＥＳ＋ ４４０
【０１５０】
実施例３
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド
乾燥ＤＭＦ(１ml)中の(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(１００mg)、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１５０mg)、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(１０２mg)およびトリエチルアミン(０.０８３ml)を室温で１時間撹拌した。水(１０ml)を次いで添加し、撹拌を１０分続けた。無色沈殿を濾過により回収し、次いでジクロロメタンおよび水に分配した。乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。酢酸エチル：ガソリン １：１での溶出により、表題化合物を無色固体として得た(１４０mg)。
【表１７】
【０１５１】
実施例４
(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−安息香酸(８６mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１１２mg)。
【表１８】
【０１５２】
実施例５
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１４、３０mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２９mg)。
【表１９】
ＲＴ＝５.０９分、ＥＳ＋ ５２３
【０１５３】
実施例６
(Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１１、５８mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７０mg)。
【表２０】
ＲＴ＝５.３８分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
【０１５４】
実施例７
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、５−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１２、５４mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７０mg)。
【表２１】
ＲＴ＝５.１９分、ＥＳ＋ ５０７
【０１５５】
実施例８
(Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)フラン−２−カルボン酸(中間体２１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１５mg)。
【表２２】
ＲＴ＝４.１０分、ＥＳ＋ ４５８
【０１５６】
実施例９
(Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(ピロリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５２mg)。
【表２３】
ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ＋ ４０３
【０１５７】
実施例１０
(Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(ピペリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２１mg)。
【表２４】
ＲＴ＝４.１６分、ＥＳ＋ ４４３
【０１５８】
実施例１１
(Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体１８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５mg)。
【表２５】
ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ＋ ４０３
【０１５９】
実施例１２
(Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸(中間体３２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５８mg)。
【表２６】
ＲＴ＝６.０２分、ＥＳ＋ ４５７
【０１６０】
実施例１３
(Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、４−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸(中間体３１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９mg)。
【表２７】
ＲＴ＝５.３４分、ＥＳ＋ ４５９
【０１６１】
実施例１４
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２：ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−シアノ−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸(中間体３８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１３mg)。
【表２８】
ＲＴ＝５.４５分、ＥＳ＋ ４５０
【０１６２】
実施例１５
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸(中間体３９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２７mg)。
【表２９】
ＲＴ＝５.８８分、ＥＳ＋ ４６４
【０１６３】
実施例１６
(Ｓ)−Ｎ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５mg)。
【表３０】
ＲＴ＝５.９１分、ＥＳ＋ ４９３
【０１６４】
実施例１７
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３４)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１４mg)。
【表３１】
ＲＴ＝６.３９分、ＥＳ＋ ５０７
【０１６５】
実施例１８
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルトリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１４mg)。
【表３２】
ＲＴ＝５.７２分、ＥＳ＋ ５０９
【０１６６】
実施例１９
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(８mg)。
【表３３】
ＲＴ＝５.８４分、ＥＳ＋ ４９３
【０１６７】
実施例２０
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９mg)。
【表３４】
ＲＴ＝５.７２分、ＥＳ＋ ５０９
【０１６８】
実施例２１
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ニコチンアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−ニコチン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４５mg)。
【表３５】
ＲＴ＝４.８６分、ＥＳ＋ ４４２
【０１６９】
実施例２２
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−ニコチン酸(中間体３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１０mg)。
【表３６】
ＲＴ＝４.４３分、ＥＳ＋ ５０８
【０１７０】
実施例２３
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−安息香酸(中間体４)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６５mg)。
【表３７】
ＲＴ＝５.０４分、ＥＳ＋ ５０３
【０１７１】
実施例２４
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−安息香酸(中間体５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７２mg)。
【表３８】
ＲＴ＝５.２０分、ＥＳ＋ ５０３
【０１７２】
実施例２５
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−安息香酸(中間体６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３２mg)。
【表３９】
ＲＴ＝５.０３分、ＥＳ＋ ５０３
【０１７３】
実施例２６
(Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５１mg)。
【表４０】
ＲＴ＝５.０７分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
【０１７４】
実施例２７
(Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
３−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(中間体２４、３５mg)、トリエチルアミン(０.０２８ml)およびトリホスゲン(２０mg)を、室温でジクロロメタン(３ml)中、１時間撹拌した。(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(５０mg)を次いで添加し、撹拌を１８時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；２００：８：１での溶出により、無色固体(３mg)を得た。
【表４１】
ＲＴ＝４.９０分、ＥＳ＋ ４５３
【０１７５】
実施例２８
(Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)安息香酸(中間体７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は淡黄色固体であった(２３mg)。
【表４２】
ＲＴ＝４.２５分、ＥＳ＋ ５１８
【０１７６】
実施例２９
(Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)安息香酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４６mg)。
【表４３】
ＲＴ＝４.１６分、ＥＳ＋ ４５４
【０１７７】
実施例３０
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド
この物質は、３−ピペリジン−１−スルホニル−安息香酸(中間体８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３５mg)。
【表４４】
ＲＴ＝５.４７分、ＥＳ＋ ５０３
【０１７８】
実施例３１
(Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−(モルホリン−４−スルホニル)−安息香酸(中間体９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２９mg)。
【表４５】
ＲＴ＝５.０６分、ＥＳ＋ ５０５
【０１７９】
実施例３２
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体１９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３５mg)。
【表４６】
ＲＴ＝４.２８分、ＥＳ＋ ４４５
【０１８０】
実施例３３
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解生成物を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４８mg)。
【表４７】
ＲＴ＝４.５４分、ＥＳ＋ ３７６
【０１８１】
実施例３４
(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９２mg)。
【表４８】
ＲＴ＝４.６５分、ＥＳ＋ ４９３
【０１８２】
実施例３５
(Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４１mg)。
【表４９】
ＲＴ＝４.７０分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
【０１８３】
実施例３６
(Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６９mg)。
【表５０】
ＲＴ＝４.７６分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
【０１８４】
実施例３７
(Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体１７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(８７mg)。
【表５１】
ＲＴ＝４.７８分、ＥＳ＋ ４９５
【０１８５】
実施例３８
(Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５５mg)。
【表５２】
ＲＴ＝４.７０分、ＥＳ＋ ４４０
【０１８６】
実施例３９
(Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５４mg)。
【表５３】
ＲＴ＝４.６９分、ＥＳ＋ ４４０
【０１８７】
実施例４０
(Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６７mg)。
【表５４】
ＲＴ＝４.８２分、ＥＳ＋ ４５５
【０１８８】
実施例４１
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(中間体２５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２４mg)。
【表５５】
ＲＴ＝５.０４分、ＥＳ＋ ４４５
【０１８９】
実施例４２
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸(中間体２６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２４mg)。
【表５６】
ＲＴ＝４.８６分、ＥＳ＋ ４５５
【０１９０】
実施例４３
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール３−カルボン酸(中間体２７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１１mg)。
【表５７】
ＲＴ＝４.７５分、ＥＳ＋ ４４６
【０１９１】
実施例４４
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体２８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２０mg)。
【表５８】
ＲＴ＝４.９６分、ＥＳ＋ ４４５
【０１９２】
実施例４５
(Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３２mg)。
【表５９】
ＲＴ＝４.９１分、ＥＳ＋ ４３９
【０１９３】
実施例４６
(Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)フラン−３−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７５mg)。
【表６０】
ＲＴ＝４.９０分、ＥＳ＋ ５０９
【０１９４】
実施例４７
(Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
この物質は、６−モルホリン−４−ニコチン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２８mg)。
【表６１】
ＲＴ＝４.５９分、ＥＳ＋ ４４２
【０１９５】
実施例４８
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(中間体２９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３４mg)。
【表６２】
ＲＴ＝５.０２分、ＥＳ＋ ４６１
【０１９６】
実施例４９
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(中間体３０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４１mg)。
【表６３】
ＲＴ＝５.３３分、ＥＳ＋ ４６１
【０１９７】
実施例５０
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−安息香酸(４９mg)を使用した以外、中間体１５と同様に製造した。生成物は無色固体であった(３３mg)。
【表６４】
ＲＴ＝５.４７、ＥＳ＋４４１
【０１９８】
実施例５１
(Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
ＴＨＦ(３ml)中の(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(６０mg)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニルクロライド(５０mg)を、室温で２時間撹拌した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；４００：８：１での溶出により、表題化合物を無色固体として得た(４２mg)。
【表６５】
ＲＴ＝５.２２、ＥＳ＋４２３.４９
【０１９９】
実施例５２
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシ−フェニル−ウレア
乾燥ＴＨＦ(４ml)中のラセミ体３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(３０mg)および１−イソシアナト−４−フェノキシ−ベンゼン(０.０２２ml)を、室温で１８時間撹拌した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルからトリチュレートして、表題化合物を白色固体(２５mg)として得た。
【表６６】
ＲＴ＝５.５７、ＥＳ＋４６３.４５
【０２００】
実施例５３
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド、１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド、５−｛３−[１−(３−メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−ペンタンニトリル、７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル、１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−(４−ヒドロキシベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンおよび１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンは、ＷＯ００１９５９１０に記載の通り製造する。
【０２０１】
実施例５４
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミンは、ＷＯ００００４９００に記載の通り製造する。
【０２０２】
実施例５５
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミンは、ＷＯ０３０５３３４４に記載の通り製造する。
【０２０３】
実施例５６
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタンは、ＵＳ４,３２４７９４に記載の通り製造する。
【０２０４】
実施例５７
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オールは、ＷＯ０１００６１２に記載の通り製造する。
【０２０５】
活性実施例１
ＲＳＶ融合阻害活性の測定
ＲＳＶは宿主細胞に、宿主細胞膜への結合およびそれとの融合を介して侵入する。具体的ウイルス細胞融合事象に対する阻害剤の効果は、蛍光発光システムを使用して定量的に測定できる。
【０２０６】
このアッセイの設計は、ＲＳＶが細胞に４℃および３７℃で結合するが、融合は１８℃を超える温度(concentration)でしか起こらないとの事実を利用する。
【０２０７】
オクタデシルローダミン色素(Ｒ１８)で標識したＲＳＶを、６ウェルプレートに播種したＨｅｐ−２細胞と１時間、４℃でプレインキュベートし、結合を起こさせる。非結合ウイルスを、細胞単層の洗浄により除去する。阻害剤を次いでウイルス−細胞複合体に添加し、その後プレートを３７℃に１時間移し、融合を誘発する。
【０２０８】
ウイルス細胞融合は、直接、蛍光顕微鏡下で観察できる。蛍光発光は、２個の同一のフルオロフォアが近接にあるときに消光する。標識ウイルスと細胞膜の融合により、フルオロフォア間の距離が色素拡散のために増大し、消光が小さくなる。これは、その後、Ｒ１８の蛍光強度の増加として観察される。故に、融合の阻害は、非処置コントロールと比較したＲ１８の蛍光の低下に至る。阻害剤存在下でのＲ１８の蛍光収率が非処置コントロールと同等であるならば、これは、阻害剤が融合タンパク質に対してその効果を発揮していないことを示唆するであろう。
【０２０９】
活性実施例２
ＲＳＶ複製阻害活性の決定
化合物活性および毒性試験のために、９６ウェル組織培養プレートの内側の６０ウェルに、Ｈｅｐ−２細胞を１００μlの培地中４×１０４細胞／ウェルで播種し、３７℃一晩またはほとんどコンフルエンシーになるまでインキュベートする。
【０２１０】
細胞を、予め８０％の細胞を殺すように力価測定した、２５μl ＲＳＶ、例えばＲＳＳ株に感染させる。各ウェルに、２５μMの試験化合物を添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.５％である。幾分かの２００μl／mlの滅菌蒸留水をプレートの外側のウェルに添加し、３７℃で６日間インキュベートする。幾分かの０.２５μl／ml ＰＭＳを貯蔵ＸＴＴ溶液に、最終濃度２５μM ＰＭＳで添加する。次いで、２５μl 温ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を各ウェルに添加し、１時間、３７℃でインキュベートする。
【０２１１】
最大ＯＤ450nm読み取り(非感染、非処置コントロール細胞)は１００％阻害に対応する。最少ＯＤ450nm読み取り(感染コントロール細胞)は、０％阻害に対応する。Ｌｏｇ１０濃度をＯＤ450nmに対してプロットし、ＩＣ５０値をグラフからの５０％値の読み取りまたは回帰分析のいずれかを使用して計算する。
活性実施例３
ＲＳＶ融合阻害剤および抗ＲＳＶベンゾジアゼピンの相乗活性
ＥＬＩＳＡ実験を、強力なベンゾジアゼピンＲＳＶ複製阻害剤２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドまたは５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド(化合物Ａ)と、１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)または１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)から選択される１種のＲＳＶ融合阻害剤の組合せ効果に対して行った。
【０２１２】
ＥＬＩＳＡプロトコール
リンタンパク質(Ｐ)に対するマウスモノクローナル抗体、ＲＳＶのヌクレオカプシド(Ｎ)＆融合(Ｆ)タンパク質およびウサギ抗マウス−ホースラディッシュペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)標識二次抗体を使用して、ｏ−フェニレンジアミンジヒドロクロライド(ＯＰＤ)基質の着色産物への変換を介したＲＳＶ抗原の減少を証明した。これは光学密度(ＯＤ)測定により定量した。
【０２１３】
方法
このアッセイは、平底９６ウェルプレートの全９６ウェルを使用して準備した。外側のウェルは、３日間のアッセイ期間中、内側のウェルよりも著しい量の蒸発は何らなかった。(すなわち、“端効果”は見られなかった)。
プレートをウイルスおよび化合物添加１日前に準備した。アッセイを、次いで３日間行い、ＥＬＩＳＡ展開を４日目に行った。
【０２１４】
０日目
アッセイプレート準備
マイクロタイタープレートの全９６ウェルに、ダルベッコＭＥＭ(ＤＭＥＭ)とGlutamax-1、ピルビン酸ナトリウム、１０００mg／ｌ グルコースおよびピリドキシン(Invitrogen、カタログ番号21885-025)から成り１０％ＦＢＳ添加した増殖培地(ＧＭ)１００μl／ウェル中５×１０３ Ｈｅｐ−２細胞／ウェルの密度で播種した。(プレート１参照)。
組織培養中、細胞は組織培養フラスコに接着し、３７℃、５％ＣＯ２で９０％コンフルエントまで増殖させた。
【０２１５】
単層を２０ml 滅菌ＰＢＳで洗浄して血清を除去し、１ml トリプシンで処理して、細胞をフラスコから離した。
細胞を小量の既知量の増殖培地中に懸濁し、血球計を使用して計数した。細胞懸濁液を増殖培地中所望の濃度に調整し、ウェルにマルチチャネルピペットにより添加した。短い穏やかな振盪により、細胞がウェル中をより均質に拡散するのを助けた。
【０２１６】
【表６７】
プレートを３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下、２４時間静置し、その間に細胞は固定し、均質細胞単層を形成した。
【０２１７】
１日目
ウイルス添加
ＲＳＶ(Virogen Ltdから提供のＲＳＳ株)貯蔵溶液の凍結バイアルを−８０℃冷凍庫または液体窒素貯蔵所から出し、増殖培地中既知の感染多重度(ｍ.ｏ.ｉ)まで希釈した。
本ｍ.ｏ.ｉ.は、感染および非感染コントロールウェル間の少なくとも０.８ＯＤ単位のウィンドーを達成するのに必要なウイルス投入量としてのウイルス貯蔵の前もっての力価測定(ＥＬＩＳＡアッセイ法による)により計算した。
【数１】
【０２１８】
５０μlの希釈したウイルスをマルチチャネルピペットにより感染ウェルに添加した；５０μlの増殖培地を、マルチチャネルピペットにより非感染、コントロールウェルに添加した。
【０２１９】
蓋を離すことになる場合は、プレートを同定するために、プレートの側面を紙片で印をした。
プレートを３７℃で１時間インキュベートし、ウイルスを吸着させた。
【０２２０】
化合物希釈
化合物“Ａ”をプレートの横向きに沿って力価測定し、および化合物“Ｂ”をプレートの下側に向かって垂直に力価測定し、市松模様を作製した。本２種の化合物を、1/2−logまたは二倍希釈で、横向き(水平)またはプレートの下方(垂直)に、ウイルス存在下で力価測定した。各化合物希釈はデュプリケートまたはトリプリケートで準備した。トリプリケートについては、３個の同一プレートを準備した。デュプリケートは、同じプレート上の２個のウェルとして準備した。希釈範囲は、本化合物のＩＣ５０のちょうど上の濃度から、化合物ＩＣ５０より低い濃度までカバーし、各化合物の０μMコントロールを含んだ。
【０２２１】
化合物を別のマイクロタイタープレートで２％ＤＭＳＯ(本アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度０.５％)含有ＧＭ中、８×強度で調整した。２５μMの化合物“Ａ”希釈シリーズおよび２５μMの化合物“Ｂ”希釈シリーズを、次いでマルチチャネルピペットによりアッセイプレートの適切なウェルに、印を付した市松模様に従い、移した。
２５μlのＧＭ(２％ＤＭＳＯ含有)を、０μM 化合物“Ａ”または０μM 化合物“Ｂ”を入れるウェルに添加した。５０μlＧＭ(２％ＤＭＳＯ含有)を、いずれの化合物も含まないウェルに添加した。
【０２２２】
ウイルス感染させた、非処置ウェルはウイルスコントロール(ＶＣ)として役だった；非感染、非処置ウェルは細胞コントロール(ＣＣ)として役だった。ＣＣとＶＣウェルの間の吸光度の際が、アッセイウィンドーを構成する。
プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。
【０２２３】
ＥＬＩＳＡ段階
４日目
培地をウェルから直接Virkon(１％水溶液)に引き出し、プレートをＰＢＳを含むプラスチック箱に浸漬することにより洗浄した。
５０μl／ウェルの７５％／２５％vol／volアセトン／メタノール固定剤をマルチチャネルピペットにより添加し、３分放置した。
アセトン／メタノールをウェルからVirkonに傾捨し、ＰＢＳで上記の通り洗浄した。
【０２２４】
幾分かのウェル当たり２００μl 遮断溶液(０.０５％Tween含有ＰＢＳ中２％Marvel)をマルチチャネルピペットにより添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、６０分インキュベートした。
【０２２５】
遮断溶液を流しに廃棄し、希釈した一次抗体を直接ウェルに添加した(すなわち、洗浄を必要としない)。
ＲＳＶマウスモノクローナル抗体ＮＣＬ−ＲＳＶ３(Novocastra)をＰＢＳ／２％Marvel／０.０５％Tween中１／４００に希釈し、５０μlをウェルあたり添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、９０分インキュベートした。
【０２２６】
抗体を流しに廃棄し、プレートをＰＢＳ／０.０５％Tweenへの浸漬により４回洗浄した。
ＤＡＫＯウサギ抗マウスＨＲＰ標識(ＤＡＫＯカタログ番号P0260)を、ＰＢＳ／２％Marvel／０.０５％Tween中１／１０００に希釈し、５０μlをウェルあたり添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、６０分インキュベートした。
【０２２７】
抗体を流しに廃棄し、プレートをＰＢＳ／０.０５％Tweenへの浸漬により６回洗浄した。
【０２２８】
基質(SigmaFast OPD)を、前もって１個のウレア錠を２０mL 水に溶解することにより調製した。１個のＯＰＤ錠を、ウレア溶液に使用直前に添加し(注。ＯＰＤは光感受性)、ボルテックス処理して混合した。５０μlの基質をウェルあたり添加した。
【０２２９】
反応を、２５μl／ウェルの２０％硫酸の添加により停止させ、十分な色が発色したが、その間細胞コントロールバックグラウンドは低いままであった(〜５分)。
【０２３０】
プレートをSpectraMax (Molecular Devices)分光光度計で４９０nm波長で読み取り、SOFTmax Proソフトウェアパッケージを使用した。
【０２３１】
ウェルを空にし、水道水で洗浄し、単層を５０μl／ウェルの２０％メタノール／水中２％クリスタルバイオレットで少なくとも１時間染色した。ウェルを、次いで洗浄し、空気乾燥させて、単層を顕微鏡下で細胞毒性の指標について試験した。
【０２３２】
結果
SOFTmaxデータファイルをExcelに移した。データ処理は、用量応答曲線をグラフにプロットし、得られる曲線からＩＣ５０を計算するための社内で記載のExcelテンプレートを使用した。
【０２３３】
全ての重複ウェルを平均した。アッセイウィンドーを、平均細胞コントロール(ＣＣ)を平均ウイルスコントロール(ＶＣ)から減算することにより計算した。各化合物について、平均ＣＣを各濃度点での平均値から減算した。コントロールの％を次いで本ウィンドーのパーセンテージとして、各濃度点について計算した。コントロールの％を、化合物濃度に対してプロットした。直線を本曲線に適合させ、傾斜および切片関数をＩＣ５０の計算に使用した。
【０２３４】
化合物“Ａ”のＩＣ５０を化合物“Ｂ”の各背景濃度について計算した。同様に、化合物“Ｂ”のＩＣ５０を化合物“Ａ”の各背景濃度について計算した。
【０２３５】
実施例３ａ
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド(化合物Ａ)と１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)の組み合わせ
化合物Ａは、ＲＳＶ ＲＳＳ株に対して１.６μMのＥＬＩＳＡ ＩＣ５０を有する。
化合物Ｂは、ＲＳＶ ＲＳＳ株に対して０.０１５μMのＥＬＩＳＡ ＩＣ５０を有する。
【０２３６】
組み合わせて、そのＩＣ５０より低い化合物Ａの濃度で、化合物ＢのＩＣ５０は０.０１５μMから、少なくとも０.００３μMまで低下する(５倍減少)。そのＩＣ５０より低い化合物Ｂの濃度で、化合物ＡのＩＣ５０は１.６μMから少なくとも１μMまで低下する(１.６倍減少)。
【０２３７】
実施例３ｂ
５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド(化合物Ａ)と１−シクロプロピル−３−[１−４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン(化合物Ｂ)の組み合わせ
化合物Ａは、ＲＳＶ ＲＳＳ株に対して３.５μMのＥＬＩＳＡ ＩＣ５０を有する。
化合物Ｂは、ＲＳＶ ＲＳＳ株に対して０.０６μMのＥＬＩＳＡ ＩＣ５０を有する。
【０２３８】
組み合わせて、そのＩＣ５０より低い化合物Ａの濃度で、化合物ＢのＩＣ５０は０.０６μMから少なくとも０.００６μMまで低下する(１０倍減少)。そのＩＣ５０より低い化合物Ｂの濃度で、化合物ＢのＩＣ５０は３.５μMから少なくとも０.３１２μMまで低下する(１１.２倍減少)。
【０２３９】
下記式は、相乗的相互作用の同定に使用できる。
ＦＩＣ＝対比阻害濃度(Fractional inhibitory concentration)
化合物組み合わせ(化合物Ａ＋化合物Ｂ)の活性と、化合物単独(化合物Ａまたは化合物Ｂ)の活性を比較する。
【数２】
ここで、ＦＩＣ値 ＜ ０.５ 相乗
０.５−１.０ 相加
１.０−２.０ 不偏
＞２.０ 拮抗
【０２４０】
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドと１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンの組合せのＦＩＣ：０.３
【０２４１】
５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド(化合物Ａ)と１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンのＦＩＣ：０.１４
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体または希釈剤と：
(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤；および
(ｂ)ＲＳＶ複製を阻止できるベンゾジアゼピン誘導体
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
成分(ｂ)が式(Ｖ)
【化１】
〔式中、
− Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
− Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− 各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ｎは０から３であり；
− Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ'−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基もしくは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'−であり、ここでＲ'はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＸ２は−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基であり；
− Ｙは直接結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'−部分であり、ここで、Ｒ'はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そして
− Ａ２はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−２アルキルまたはフェニルである、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノである、請求項２から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはＣ１−２アルキルである、請求項２から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ'であり、ここで、Ｒ'が水素またはＣ１−２アルキル基である、請求項２から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基(ここで、Ｘ１およびＸ２は請求項２で定義の通り)で置換されている、５または６員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環である、請求項２から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ５が、−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＲ'−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)置換基(ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである)で置換されている５または６員ヘテロアリール基である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
Ａ１がアリールまたはヘテロアリール基である、請求項２から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
Ａ１がフェニル基、単環式５もしくは６員ヘテロアリール基または単環式オキソ置換５または６員ヘテロシクリル基に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール基である、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
Ａ１が、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項２から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−である、請求項２から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
Ａ２がフェニル、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である、請求項２から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
Ａ２がヘテロシクリル基であるとき、それが部分ＹにＮ原子を介して結合している、請求項２から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
Ａ２が非置換であるか、またはＡ２がヘテロアリールまたはアリール基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から選択される１個または２個の置換基で、およびＡ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項２から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
Ａ２がピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基であり、これらは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている、請求項２から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が、式(Ｖａ)：
【化２】
〔式中、
− Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり；そして
− Ｒ５が５または６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基であり、これは非置換であるか、または−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(ＣＨ３)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)により置換されているか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
− Ｙは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。〕
のベンゾジアゼピン誘導体である、請求項２から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が：
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド；
(Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシ−フェニル)−ウレア
上記化合物のいずれかのＮ−オキシド；
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項２１】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミドまたは(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項２２】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
成分(ａ)が、式(Ｉ)
【化３】
− ＸはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；該Ｃ１−Ｃ６アルキルが所望によりハロゲン、ＯＣＯＲ４またはＳ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
− ＹはＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、＝Ｎ−ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ＺはＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立してＨであるかまたは直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
− ｎは１−６であり；
− Ｒ１はＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりＯＲ４またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてよく；
− Ｒ８およびＲ９は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣＯＲ４であり；
− Ｒ２はＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ＝ＣＰｈ２、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２Ｒ４およびＯＲ４から成る群から選択されるメンバーで置換されていてよく；
− Ｒ９およびＲ１０は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４から成る群から選択され；
− Ｒ３は(１)ＣＯ２Ｒ９；(２)所望によりＣＮ、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；および(３)ＣＮで置換されているＣ２−６アルケニルから成る群から選択され；
− Ｑは
【化４】
(式中、Ａは所望によりＨ、ハロゲン、直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ４、アリールまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣまたはＮである。ここで、Ａが炭素であるとき、それは所望により二重結合を介してＯまたはＳで置換され得る；
ＢはＣまたはＮである；ＢがＣであるとき、それは所望によりＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２で置換され得る)
から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
成分(ａ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２個が水素であり、他が水素または−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２であるおよび／または−Ｘ−ＹがＨであるか、またはＸが非置換であるかまたはヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、そしてＹがＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ"、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'またはフェニルであり、ここで、Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキル基であるおよび／またはＺが−ＣＨ２−であるおよび／またはＱが
【化５】
〔式中、Ｂは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＨ−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２−、−ＣＨＲ'−または−ＮＲ"−であり、ここで、Ｒ'はハロゲン原子であり、そしてＲ"は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２または−(ＣＯ−ＮＨ)ａ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−フェニル基であり(ここで、ａは０または１である)、この基は非置換であるか、またはヒドロキシもしくはシアノ置換基で置換されている。〕
の部分である、上記で定義の式(Ｉ)の化合物または、薬学的に許容されるその塩である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
成分(ａ)が式(II)
【化６】
〔式中、
− Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨＲ２−ＣＯ−であり
− 各Ｘは、同一または異なり、そしてＣＨまたはＮであり；
− 各Ｒ１は、同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
− ｎは１または２であり；
− Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−フェニルであり；
− Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
− ＹはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルであり；
− ＺはＨ、Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
− 各Ｒ４は、同一または異なり、そしてＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルであり；そして
− ｍ＝１−６である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
成分(ａ)が：
１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチルアミン
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチルアミン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル
５−｛３−[１−(３−メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−ペンタンニトリル
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド
１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド
１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタン
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
成分(ａ)が１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン、｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン、｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
成分(ａ)が１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンまたは１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
成分(ａ)が０.０２５wt％から１０wt％の量で含まれている、請求項１から２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
成分(ｂ)が０.０２５wt％から１０wt％の量で含まれている、請求項１から２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
ヒトまたは動物の処置に使用するための、請求項１から３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項３３】
薬剤が請求項２９または３０に定義の組成物である、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
を含む、ヒトまたは動物の処置に別々に、同時にまたは連続して使用するための、製品。
【請求項３５】
ＲＳＶ感染の処置または予防において別々に、同時にまたは連続して使用するための、請求項３４記載の製品。
【請求項３６】
患者におけるＲＳＶ感染の処置または予防法であって、該患者に
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体と併用投与することによる、請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項３８】
請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤と併用投与することによる、請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項１】
薬学的に許容される担体または希釈剤と：
(ａ)ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤；および
(ｂ)ＲＳＶ複製を阻止できるベンゾジアゼピン誘導体
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
成分(ｂ)が式(Ｖ)
【化１】
〔式中、
− Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
− Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− 各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ"または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ"であり、ここで、各Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ｎは０から３であり；
− Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ'−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基もしくは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'−であり、ここでＲ'はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＸ２は−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基であり；
− Ｙは直接結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ'−部分であり、ここで、Ｒ'はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そして
− Ａ２はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−２アルキルまたはフェニルである、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノである、請求項２から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはＣ１−２アルキルである、請求項２から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ'であり、ここで、Ｒ'が水素またはＣ１−２アルキル基である、請求項２から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基(ここで、Ｘ１およびＸ２は請求項２で定義の通り)で置換されている、５または６員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環である、請求項２から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ５が、−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＲ'−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)置換基(ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである)で置換されている５または６員ヘテロアリール基である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
Ａ１がアリールまたはヘテロアリール基である、請求項２から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
Ａ１がフェニル基、単環式５もしくは６員ヘテロアリール基または単環式オキソ置換５または６員ヘテロシクリル基に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール基である、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
Ａ１が、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項２から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−である、請求項２から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
Ａ２がフェニル、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である、請求項２から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
Ａ２がヘテロシクリル基であるとき、それが部分ＹにＮ原子を介して結合している、請求項２から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
Ａ２が非置換であるか、またはＡ２がヘテロアリールまたはアリール基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から選択される１個または２個の置換基で、およびＡ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項２から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
Ａ２がピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基であり、これらは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている、請求項２から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が、式(Ｖａ)：
【化２】
〔式中、
− Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり；そして
− Ｒ５が５または６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基であり、これは非置換であるか、または−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(ＣＨ３)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)により置換されているか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分であり、これは非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
− Ｙは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。〕
のベンゾジアゼピン誘導体である、請求項２から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が：
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド；
(Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシ−フェニル)−ウレア
上記化合物のいずれかのＮ−オキシド；
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項２１】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミドまたは(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項２２】
式(Ｖ)のベンゾジアゼピン誘導体が(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
成分(ａ)が、式(Ｉ)
【化３】
− ＸはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；該Ｃ１−Ｃ６アルキルが所望によりハロゲン、ＯＣＯＲ４またはＳ(Ｏ)ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
− ＹはＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＣＯＲ４、＝Ｎ−ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− ＺはＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立してＨであるかまたは直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
− ｎは１−６であり；
− Ｒ１はＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、所望によりＯＲ４またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてよく；
− Ｒ８およびＲ９は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４またはＣＯＲ４であり；
− Ｒ２はＮＨ２、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ＝ＣＰｈ２、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；該アルキルは、所望によりハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＳＯ２Ｒ４およびＯＲ４から成る群から選択されるメンバーで置換されていてよく；
− Ｒ９およびＲ１０は、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４およびＳＯ２Ｒ４から成る群から選択され；
− Ｒ３は(１)ＣＯ２Ｒ９；(２)所望によりＣＮ、ＯＲ４またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；および(３)ＣＮで置換されているＣ２−６アルケニルから成る群から選択され；
− Ｑは
【化４】
(式中、Ａは所望によりＨ、ハロゲン、直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ４、アリールまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣまたはＮである。ここで、Ａが炭素であるとき、それは所望により二重結合を介してＯまたはＳで置換され得る；
ＢはＣまたはＮである；ＢがＣであるとき、それは所望によりＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２またはＣ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２で置換され得る)
から成る群から選択されるメンバーである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
成分(ａ)が、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２個が水素であり、他が水素または−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２であるおよび／または−Ｘ−ＹがＨであるか、またはＸが非置換であるかまたはヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、そしてＹがＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ"、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'またはフェニルであり、ここで、Ｒ'およびＲ"は、同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキル基であるおよび／またはＺが−ＣＨ２−であるおよび／またはＱが
【化５】
〔式中、Ｂは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＨ−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２−、−ＣＨＲ'−または−ＮＲ"−であり、ここで、Ｒ'はハロゲン原子であり、そしてＲ"は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２または−(ＣＯ−ＮＨ)ａ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−フェニル基であり(ここで、ａは０または１である)、この基は非置換であるか、またはヒドロキシもしくはシアノ置換基で置換されている。〕
の部分である、上記で定義の式(Ｉ)の化合物または、薬学的に許容されるその塩である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
成分(ａ)が式(II)
【化６】
〔式中、
− Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨＲ２−ＣＯ−であり
− 各Ｘは、同一または異なり、そしてＣＨまたはＮであり；
− 各Ｒ１は、同一または異なり、そしてＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニルまたは(ＣＨ２)ｍ＝ＮＨ２であり；
− ｎは１または２であり；
− Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−フェニルであり；
− Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
− ＹはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルケニルであり；
− ＺはＨ、Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ５、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ５、−ＣＨ(ＯＣＨ３)−Ｒ５であり；
− 各Ｒ４は、同一または異なり、そしてＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
− Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルであり；そして
− ｍ＝１−６である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
成分(ａ)が：
１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチルアミン
｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチルアミン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−イソプロペニル−３−[１−(３−オキソ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
１−エチル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン
７−[２−(３−イソプロペニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]−ヘプタンニトリル
５−｛３−[１−(３−メタンスルホニル−プロピル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−ペンタンニトリル
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−カルボン酸ベンジルアミド
１−メタンスルホニル−３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
３−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−スルホン酸ジメチルアミド
１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン
ビス(５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル)−メタン
２−｛２−[１−[１−(２−アミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−４−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
成分(ａ)が１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オン、｛２−[２−(１,２−ジヒドロ−ベンゾトリアゾル−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾル−１−イル]]エチル｝−ジエチル−アミン、｛２−[２−(３−ヨード−２,３−ジヒドロ−インダゾル−１−イルメチル)−ベンズイミダゾル−１−イル]−エチル｝−ジメチル−アミンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
成分(ａ)が１−シクロプロピル−３−[１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル]−１,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンまたは１−イソプロペニル−３−(１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−オンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
成分(ａ)が０.０２５wt％から１０wt％の量で含まれている、請求項１から２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
成分(ｂ)が０.０２５wt％から１０wt％の量で含まれている、請求項１から２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
ヒトまたは動物の処置に使用するための、請求項１から３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項３３】
薬剤が請求項２９または３０に定義の組成物である、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
を含む、ヒトまたは動物の処置に別々に、同時にまたは連続して使用するための、製品。
【請求項３５】
ＲＳＶ感染の処置または予防において別々に、同時にまたは連続して使用するための、請求項３４記載の製品。
【請求項３６】
患者におけるＲＳＶ感染の処置または予防法であって、該患者に
(ａ)請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤；および
(ｂ)請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体
を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体と併用投与することによる、請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項３８】
請求項１および２３から２８のいずれかに定義のＲＳＶ融合タンパク質阻害剤と併用投与することによる、請求項１から２２のいずれかに定義のベンゾジアゼピン誘導体の、ＲＳＶ感染の処置または予防用薬剤の製造における使用。
【公表番号】特表２００７−５２９４９１（Ｐ２００７−５２９４９１Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０３４１２（Ｐ２００７−５０３４１２）
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１０２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７７１
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０５１０００８９）アロー セラピューティクス リミテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１０２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７７１
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０５１０００８９）アロー セラピューティクス リミテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
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