ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン誘導体
本発明は、式（Ｉ）（Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、記載中に定義されたとおり）で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。本発明は、更に、そのような化合物を含有する医薬組成物、その製造、ならびにＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のためのその使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１３】
【０００３】
［式中、
Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨＲ3−Ｏ−であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｃ−Ｒ4であり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5または−ＣＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリルであって、ｍは０、１、２または３である）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれるか、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成することができて、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトアセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）のインヒビターとして役立ち、更に、肝臓および筋における脂肪酸酸化を刺激して、そのために、たとえば糖尿病、肥満症および異常脂質血症のような疾患との関連で、医薬としての使用に適切であることが見出された。
【０００５】
アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ：ＥＣ６．４．１．２）は、マロニル補酵素Ａ（ＣｏＡ）の形成を触媒し、脂肪酸の生合成および酸化を調節する［A.W. Alberlts, P.R. Vagelos; The Enzymes, Ed., P.D. Boyer, Academic Press New York, 1972, Vol. 6, 37-82］。哺乳動物のＡＣＣには、二つのイソ型がある。ＡＣＣ１またはＡＣＣαは、細胞質ゾルの酵素であり、そのマロニルＣｏＡの生成は、長鎖脂肪酸の生合成に深く関与する段階である。それに比べて、ＡＣＣ２またはＡＣＣβは、ミトコンドリアの酵素であり、そのマロニルＣｏＡである生成物は、ミトコンドリアの酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（長鎖アシルＣｏＡを、細胞質ゾルからミトコンドリアへと、酸化のために輸送する）を強力に阻害することによって、脂肪酸酸化を調節する［J.D. McGarry および N.F. Brown, Eur. J. Biochem., 1977, 244:1］。ＡＣＣ２を欠くマウスは、正常より高い脂肪酸酸化の速度、ならびに減少した体脂肪および体重を有する［L. Abu-Elheiga, N.M. Matzuk, K.A.H. Abo-Hashema, S.J. Wakil, Science 2001, 291:2613-1616］。
【０００６】
ＡＣＣβは、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節すると仮定されており［Ruderman ら, Am. J. Physiol. 276, E1-E18, 1999］、ＡＣＣβは、様々な疾患にも結び付けられている［Abu-Elheiga ら, Science 291, 1613-1616, 2001］。ＡＣＣインヒビターは、医薬、特にＡＣＣβに関連する疾患の治療および／または予防のためのそれとしての使用に適切であると思われる。更に、それらは、肥満症、異常脂質血症および糖尿病のような、脂肪酸酸化の低下した速度に関連する疾患の治療および／または予防に用いることができる。
【０００７】
一つの可能な適用は、肝臓における低レベルの脂肪酸酸化が、たとえば血中の高い脂肪酸レベル、血中の高いトリグリセリド（ＴＧ）レベル、リポタンパク質プロフィルにおける障害という形態での異常脂質血症、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）における平衡失調、ＶＬＤＬ結合ＴＧの肝臓での過剰産生、ならびに上記の代謝異常に付随する、アテローム性動脈硬化症、高血圧および心血管合併症を含む血管疾患のような問題となる、代謝性疾患に関するものである。
【０００８】
したがって、ＡＣＣβインヒビターは、骨格筋における低レベルの脂肪酸酸化が、筋内の高いＴＧレベル；長鎖脂肪族アシルＣｏＡ、カルニチンＣｏＡおよびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）のような、筋内の反応性脂肪酸エステルの上昇したレベル；筋内の高いＴＧ、または反応性脂肪酸エステルの上昇したレベルに起因する、インスリンの作用に対する筋の低感受性もしくは不感受性；低下したインスリン感受性の結果としての損なわれた耐糖能；高インスリン血症およびインスリン耐性を招く、低インスリン感受性の進行期；高い血糖レベル（高血糖症）、および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病）の発症のような、インスリン耐性の更なる結果；高血糖症によって生じた更なる結果、たとえば腎症、神経障害、網膜症および失明の形態での、糖尿性微小血管疾患のような問題となる、代謝性合併症との関連で、医薬として役立つことができる。
【０００９】
ＡＣＣβインヒビターは、脂肪酸酸化の増大が有益と見なされる肥満症候群、たとえば、内因性脂質（脂肪）の過剰な貯蔵、低い脂肪利用および炭水化物貯蔵の定常的な枯渇の結果としての、食欲および食物消費の損なわれた制御；炭水化物貯蔵の節約；炭水化物貯蔵供給の要求の低下；食欲の抑制；脂肪の低下した酸化への遺伝的または行動的傾向を有するすべての者に対する、長期間の体重の制御および維持のような医学的適応症との関連で、医薬として役立つこともできる。
【００１０】
上に列挙された疾患のうち、筋および肝臓におけるミトコンドリアの脂肪酸酸化の増大、ならびに末梢（筋）組織におけるエネルギー消費の正味の増加を通じての肥満症の関連、超低密度リポタンパク質結合トリグリセリド（ＶＬＤＬ−ＴＧ）のヒト肝による減少した（再均衡化された）出力を通じての異常脂質血症との関連、ならびに末梢組織における高いＴＧレベルの低下、およびアシルＣｏＡ、カルニチンＣｏＡ、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）のような、脂肪酸の高度に反応性に富むエステルの上昇した濃度の低下を通じての、インスリン耐性および２型糖尿病の関連での、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用は、特に関心が払われるものと思われる。
【００１１】
発明の開示
それゆえ、本発明の目的は、上に列挙された基準を満たすべき化合物を提供することである。本発明の式（Ｉ）の化合物は、高度に選択的なＡＣＣβインヒビターである能力を示すことが見出された。本発明の主題は、更に、式（Ｉ）の化合物を製造する方法、ならびにＡＣＣβインヒビターが介在する疾患の制御または防止における式（Ｉ）の化合物の使用、およびそれぞれ、対応する医薬の製造のためのその使用である。
【００１２】
別途指示されない限り、以下の定義は、本明細書で発明を記載するのに用いられる、様々な用語の意味および範囲を例示かつ規定するために説明される。
【００１３】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、単独でか、または他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する１価の分枝鎖または直鎖アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、および本明細書に具体的に例示される基のような基によって更に例示される。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（Ｒ’はアルキルである）を意味する。用語「低級アルコキシ」または「Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（Ｒ’は低級アルキルである）を意味する。低級アルコキシ基の例は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルコキシ基である。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する、飽和された炭素環の基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを指す。
【００１７】
「ヘテロシクリル」は、１環あたり３〜８原子を有する、１個またはそれ以上の、好ましくは１個または２個の環からなる、（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）0-2から選ばれる）１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む飽和された複素環の基であって、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキルおよび／または低級アルコキシでモノもしくは多置換されている、特にモノもしくはジ置換されていることができる基を意味する。複素環基の例は、オキシラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルまたはキヌクリジニルである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されるヘテロシクリル基である。
【００１８】
用語「ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２、３もしくは４個の原子を含むことができる、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ペンタゾリルおよびそれらのジヒドロ誘導体を包含するような、芳香族五もしくは六員環を意味する。ヘテロアリール基は、場合により、Ｃ1〜Ｃ7アルキルで置換されている。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されるヘテロアリール基である。
【００１９】
用語「保護基」は、たとえばアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリルまたはイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的に閉塞するのに用いられる基を意味する。周知の保護基は、たとえば、低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−およびβ−トリクロロエチル−エステルであって、カルボキシル基の保護に用いることができる。
【００２０】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る塩基との式（Ｉ）の化合物の、アルカリ塩、たとえばＮａ−およびＫ−塩、アルカリ土類塩、たとえばＣａ−およびＭｇ−塩、ならびにたとえばトリメチルアンモニウム塩のような、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩のような塩を包含する。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩にも関する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和する、たとえば水和することもできる。溶媒和は、製造工程の途中で実施することができるか、またはたとえば、当初は無水性である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の特性の結果として生じる（水和）ことができる。用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００２２】
用語「薬学的に許容され得るエステル」は、利用できるカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物の、in vivoで加水分解できるエステルを意味する。より具体的には、基Ｒ1および／またはＲ2が基ＣＯＯＲ5である場合、水素または低級アルキルに加えて、Ｒ5も、薬学的に許容され得る、容易に加水分解できるどのような部分へも、役立つように更に誘導されてもよい。
【００２３】
詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化１４】
【００２５】
［式中、
Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨＲ3−Ｏ−であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｃ−Ｒ4であり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5または−ＣＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリルであって、ｍは０、１、２または３である）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれるか、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成することができて、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1またはＲ2の一方が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
更に好ましいのは、Ｒ1またはＲ2が、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれる、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
特に好ましいのは、Ｒ1またはＲ2が、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、および
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）
からなる群より選ばれる、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
より好ましいのは、Ｒ1またはＲ2が、−ＣＯＯＲ5であり、Ｒ5が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである、本発明による式（Ｉ）を有するような化合物である。
【００３０】
更に、Ｒ1またはＲ2が、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、および−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）からなる群より選ばれる、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３１】
やはり好ましいのは、Ｒ1またはＲ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成し、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む、本発明による式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３３】
更に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）：
【００３４】
【化１５】
【００３５】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００３６】
特に好ましいのは、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素であるような式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００３７】
そのような化合物の例は、下記の化合物：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール；
７−（４−エトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール；
７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
３，３−ジメチル−７−（４−プロポキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；および
３，３−ジメチル−７−（４−オキシラニルメトキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンである。
【００３８】
やはり好ましいのは、Ｘ、ＹまたはＺのうち１個がＮであり、その他が−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００３９】
下記の化合物は、その例である：
６−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル、および
５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【００４０】
更に、式（Ｉ−Ｂ）：
【００４１】
【化１６】
【００４２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルも好適である。
【００４３】
特に好ましいのは、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
【００４４】
そのような化合物の例は、下記の化合物である：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル、および
７−（３−エトキシフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン。
【００４５】
更に、下記の化合物は、本発明の好適な化合物の例である：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
１−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］エタノン；
７−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール；
７−（４−エトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
６−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル；
７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール；
５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル；
７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルエチニル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノキシ］アセトニトリル；
３，３−ジメチル−７−（４−プロポキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
３，３−ジメチル−７−（４−オキシラニルメトキシフェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−イソプロピルフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニルフェノキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（３−エトキシフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−エチルフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−メトキシフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；および
５−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩も、本発明の好適実施態様を構成する。
【００４７】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、in vivoで親化合物に戻る転換ができる誘導体を与えるよう、官能基において誘導体化できることが理解されよう。in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することが可能な、生理学的に許容され得る、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内にある。
【００４８】
本発明の更に一つの態様は、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式(II)：
【００４９】
【化１７】
【００５０】
の化合物を、式（III）：
【００５１】
【化１８】
【００５２】
［式中、Ｈａｌは、臭素またはヨウ素であって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示されるハロゲン化アリールまたはハロゲン化へテロアリールと反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【００５３】
【化１９】
【００５４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、またはこれに代えて、
（ｂ）式（IV）：
【００５５】
【化２０】
【００５６】
の化合物を、式（Ｖ）：
【００５７】
【化２１】
【００５８】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示されるアルキンと反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【００５９】
【化２２】
【００６０】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、またはこれに代えて、
（ｃ）式（VI）：
【００６１】
【化２３】
【００６２】
［式中、Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである］
で示される化合物を、式（VII）：
【００６３】
【化２４】
【００６４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【００６５】
【化２５】
【００６６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得る
工程を含む方法である。
【００６７】
上記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＡＣＣβおよび／または脂肪酸酸化に関連する、たとえば、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、ならびに異常脂質血症のような疾患の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、肥満症ならびに異常脂質血症の治療および／または予防のための、医薬としての使用が好適である。
【００６８】
上記により、本発明は、上記に定義されたとおりの化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００６９】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いるための、上記に定義されたとおりの化合物に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症ならびに異常脂質血症である。
【００７０】
もう一つの実施態様では、本発明は、ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患を治療および／または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒトまたは動物に投与する工程を含む方法に関するものである。そのような疾患の好適な例は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症、ならびに異常脂質血症である。上記に定義されたとおりの好適な方法は、疾患が糖尿病、より好ましくは非インスリン依存性糖尿病、肥満症または異常脂質血症である、それである。
【００７１】
本発明は、更に、ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための、上記に定義されたとおりの化合物の使用に関するものである。そのような疾患の好適な例は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症、ならびに異常脂質血症である。好適実施態様では、本発明は、疾患が糖尿病、より好ましくは非インスリン依存性糖尿病、肥満症および異常脂質血症である、上記に定義されたとおりの使用に関するものである。
【００７２】
加えて、本発明は、ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記に定義されたとおりの化合物の使用に関するものである。そのような疾患の好適な例は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症、ならびに異常脂質血症である。そのような医薬は、上記に定義されたとおりの化合物を含む。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下に示す方法に類似する方法、本文もしくは実施例に引用された参考文献に記載された方法、または当技術に公知の方法によって製造することができるかのいずれかである。
【００７４】
Ｂが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）の化合物（アセチレン誘導体）は、適切なヨウ化または臭化アリールとトリメチルシリルアセチレンとの園頭交差カップリング反応、次いでＴＭＳ脱保護、および第二の園頭反応によって製造する（交差カップリング工程の一般的な条件：［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］、ＣｕＩ、ｉＰｒ2ＮＨ3、ＴＨＦ、熱）。
【００７５】
枢要なヨウ化アリール（５）の合成を、スキーム１に示す。
【００７６】
７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）は、ＣＨ2Ｃｌ2中でのトリフルオロ酢酸銀による３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（４）のヨード化によって得られる。３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（４）は、M. Klaus, P. Mohr, E. Weissによる欧州特許出願公開第０ ３５０ ８４６号公報（EP 0 350 846 A2 (1990)）に従って製造する。
【００７７】
【化２６】
【００７８】
ほとんどの実施例は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中でのトリメチルシリルアセチレンによる交差カップリング、およびその後のＫ2ＣＯ3によるＴＭＳ部分の切断によってヨウ化物（５）から得られる、進歩したアセチレン性中間体（６）から製造される（スキーム２）。第二の園頭交差カップリング反応（６）では、（７）型の適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る。
【００７９】
【化２７】
【００８０】
これに代えて、式（Ｉ）の化合物は、カップリング工程を逆にすることによって、同様にして製造することができる（スキーム３）。式（９）の化合物は、T. Iijima, Y. Endo, M. Tsuji, E. Kawachi, H.Kagechika, K. Shudo, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47,3:398-404に記載された方法と同様にして製造する。
【００８１】
出発材料として用いられるハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（たとえば８および11）は、商業的に入手可能であるか、または下記のとおりに製造することができる。
【００８２】
（１２）の型のアミドは、ＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔ3Ｎ中での４−ヨードベンゾイルクロリド（１１）および対応するアミンの反応から得られる。
【００８３】
【化２８】
【００８４】
臭化物（１６）は、還流させているエタノール中において、４−ブロモベンゾイルブロミド（１５）から得られる（スキーム４を参照されたい）。
【００８５】
【化２９】
【００８６】
１，３，４−オキサジアゾール（１９）は、１００℃の塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）中において、４−ヨード安息香酸（１７）とアセトヒドラジド（１８）の反応から得られる（スキーム５を参照されたい）。
【００８７】
【化３０】
【００８８】
ピリジン（２２）は、５−ブロモ−２−メチルピリジン（２０）から、G.M. Sanders, M. van Dijk & H.C. van der Plas, Heterocycles 1981, 15:213-223に記載されたような、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（２１）への酸化、およびＳＯＣｌ2による塩素化、次いでＥｔＯＨとの反応によって、２工程で得られる（スキーム６を参照されたい）。
【００８９】
【化３１】
【００９０】
４−ヨードベンゾニトリル（２３）とアジ化ナトリウムとの反応は、テトラゾール（２４）を与えて、これを２５／２６の混合物へとメチル化することができる。この二つの位置異性体は、フラッシュクロマトグラフィーによって容易に分割することができる（スキーム７を参照されたい）。
【００９１】
【化３２】
【００９２】
Ｒ1が−ＯＲ5であり、Ｒ5がＣ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ6であり、Ｒ6がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物は、対応するフェノール（２７）のアルキル化によって得ることができる（スキーム８を参照されたい）。
【００９３】
【化３３】
【００９４】
Ｂが−ＣＨ2Ｏ−である式（Ｉ）の化合物（ベンジルエーテル誘導体）は、光延の条件下におけるアルコール（３１）のアルキル化によって製造される（スキーム９を参照されたい）。エステル（３０）は、（４）の合成［M. Klaus, P. Mohr, E. Weissによる欧州特許出願公開第０ ３５０ ８４６号公報（EP 0 350 846 A2 ）］に類似する手順を追って、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルから得られる。ＤＩＢＡＬ−Ｈによる（３０）の還元が、アルコール（３１）を与える。
【００９５】
【化３４】
【００９６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、in vivoで親化合物に戻る転換が可能な誘導体を与えるよう、官能基において誘導体化し得ることが理解されよう。
【００９７】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために実施した。
【００９８】
ヒトＡＣＣβ酵素の製造および特性記述、ＡＣＣ活性アッセイにおける、ならびに阻害研究のための、その使用
完全長のヒト筋型ＡＣＣβｃＤＮＡのクローニング、およびＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ第ＣＲＬ−１５７３号）における発現を、以下のとおりに実施した。ＡＣＣβｃＤＮＡを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅し、標準的な組換えＤＮＡの手法を用いてクローニングした。ＰＣＲの反応は、拡大長鋳型ＰＣＲシステム（Expand Long Template PCR System：Roche Molecular Biochemicals, #1 681 8340）、および鋳型としてのヒト骨格筋からのｃＤＮＡ０．５ngによって実施した。ＰＣＲ増幅に用いたプライマーは、ヒト肝ｃＤＮＡライブラリーから単離されたヒトＡＣＣβｃＤＮＡの刊行された配列［Abul-Elheiga ら, J. Biol. Chem. 272:10669-10677］に基づいて設計した。前進プライマーＡＣＣＢ１の配列は、５’−ＴＴＡＣＧＣＧＴＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＣＴＴＴＧＴＣＴＡＴＣ−３’であった（サブクローニングのためのＮｈｅＩ制限切断部位、およびＡＴＧ開始コドンの前方にコザックの翻訳開始共通配列を含む）。逆行プライマーＡＣＣＢ８の配列は、５’−ＴＴＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＴＧＴＣ−３’であった（終止コドン、およびサブクローニングのためのＸｈｏＩ制限切断部位を含む）。増幅されたほぼ７．４kbのＤＮＡフラグメントを、哺乳動物の発現ベクターにクローニングした。得られたプラスミド単離体、すなわちｐＲＦ３３Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥを、標準的な脂質トランスフェクション法を用いて、ヒト胚性腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）に個別に移入した。移入された細胞の細胞抽出物を、０．４mg/mlのジギトニンを含有する溶解緩衝液中で調製し、酵素活性を、以下に述べる放射分析によるＡＣＣ活性アッセイを用いて決定した。プラスミドｐＲＦ３３Ｄが最高の活性を示し、ＨＥＫ２９３細胞の大規模トランスフェクションおよび酵素精製のために選択した。
【００９９】
未精製の細胞溶解物におけるＡＣＣ酵素活性は、非常に低いことから、ＨＥＫ２９３細胞で発現されるＡＣＣβ酵素の富裕化を、単一の陰イオン交換クロマトグラフィー工程によって達成した。細胞溶解物を、５mlのEcono Pac High Qカラム（Biorad, #732-0027）にかけた。結合したタンパク質を、５０mMトリスＨＣｌ、pH７．５、１mMＤＴＴ、５％グリセリン中の０〜１MのＮａＣｌ勾配によって溶離した。高いＡＣＣβ酵素活性を有する画分を、寄せ集め、−２０℃で貯蔵した。
【０１００】
標準的なＡＣＣβ酵素アッセイは、５０mMＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、pH７．５、１０mMクエン酸Ｋ、１０mMＭｇＳＯ4、１mMＡＴＰ、０．１mMＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ、０．１mg/mlの脂肪酸除去ＢＳＡ、０．２mMアセチルＣｏＡ、２mMＫＨＣＯ3、０．２mM［14Ｃ］ＮａＨＣＯ3（５０〜６０mCi/mmol）を含有する１００μlの総量中で、細胞溶解物または精製ＡＣＣβ酵素について実施した。反応を、３７℃で４５分間インキュベートし、２NＨＣｌ５０μlの添加によって停止させた。終結した反応を、５０℃で終夜インキュベートして、取り込まれなかった［14Ｃ］ＮａＨＣＯ3を蒸発させた。［14Ｃ］標識化されたマロニルＣｏＡである反応生成物を、Microscint 20（Canberra Packard, #6013621）２０μlの添加後に、マイクロプレートシンチレーション計数機TopCount NXT（Canberra Packard）により、液体シンチレーション計数によって定量した。
【０１０１】
ＡＣＣβ活性の阻害は、試験した化合物の少なくとも２対数単位の範囲濃度にわたる二倍系統希釈を用い、飽和基質濃度で決定した。ＩＣ50値は、ソフトウエアGraFit（Erithacus Software Ltd.）を用いて算出した。
【０１０２】
本発明の好適な化合物は、５nM〜１００μM、好ましくは１〜１，０００nMのＩＣ50値を示す。
【０１０３】
下表は、本発明の選ばれたいくつかの化合物について測定された値を示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、医薬として、たとえば経口、非経口または局所投与のための医薬調製品の形態でのそれとして用いることができる。それらは、たとえば、たとえば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤もしくは懸濁液の形態で、経口的にか、たとえば坐剤の形態で直腸に、たとえば注射液もしくは輸注液の形態で非経口的に、またはたとえば軟膏、クリーム剤もしくは油剤の形態で、局所的に投与することができる。
【０１０６】
医薬調製品の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得るものを、適切で、非毒性かつ不活性の治療上適合する固体または液体の担体材料、および望みであれば常用の医薬佐剤とともに、ガレヌス投与形態にすることによって、いかなる当業者も精通しているような方式で実施することができる。
【０１０７】
適切な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、たとえば乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、たとえば植物油、蝋、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、活性成分の性質によっては、担体は全く不要である）。溶液およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、たとえば水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体材料は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、たとえば天然油または硬化油、蝋、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所投与に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体の蝋、流動パラフィン、液体の脂肪性アルコール類、ステロール類、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１０８】
常用の安定剤、防腐剤、湿潤および乳化剤、粘性改質剤、風味改質剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御しようとする疾患、患者の年齢および個人的条件、ならびに投与方式に応じて、広い限度内で変動することができ、当然、それぞれの特定の症例における個別的要件に合わせることになる。成人の患者に対しては、約１〜約１，０００mg、特に約１〜約１００mgの日次投与量が考慮される。投与量に応じて、日次投与量をいくつかの投与量単位として投与するのが好都合である。
【０１１０】
この医薬調製品は、好都合には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【実施例】
【０１１１】
下記の実施例は、本発明をより詳しく例示するのに役立つ。しかし、その範囲をいかなる方式でも制限しようとするものではない。
【０１１２】
〔実施例１〕
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル
（ａ）３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（４）
標記化合物は、M. Klaus, P. Mohr, E. Weissの欧州特許出願公開第０ ３５０ ８４６号公報（EP 0 350 846 A2 (1990)に記載されたとおりの方法に従って製造した。
【０１１３】
（ｂ）７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）中の３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（４）（７２６mg）の溶液を調製し、トリフルオロ酢酸銀（１．１３g）およびヨウ素（１．０６g）を、逐次加えた。直ちにヨウ化銀の沈殿が観察された。混合物を、１６時間撹拌してから、ダイカライト（dicalite）越しに濾過した。有機相を、Ｎａ2Ｏ3Ｓ2飽和水溶液（２ｘ５０ml）および水（２ｘ５０ml）で洗浄した。水相を、更に一回、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を蒸発させて、７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．１（Ｍ）+。
【０１１４】
（ｃ）（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）トリメチルシラン（６ｂ）
［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（１．７３g）およびヨウ化銅（Ｉ）（８４５mg）のＡｒ下の混合物に、ジイソプロピルアミン（２２５ml）およびＴＨＦ（２２５ml）中の７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（７）（１５．０g）の脱気した溶液を加えた。トリメチルシリルアセチレン（７．２７g）を加え、混合物を５７℃で終夜撹拌した。ＡｃＯＥｔ（１L）の添加、およびダイカライト越しの濾過の後、溶液を、１NのＨＣｌ水溶液（３ｘ１L）および食塩水（２ｘ１L）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）トリメチルシラン（６ｂ）を、褐色の油状物として得た。
【０１１５】
（ｄ）７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）
工程（ｃ）からのすべての物質を、ＴＨＦ（２００ml）およびＭｅＯＨ（１L）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（３．９８g）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（１．２L）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ５００ml）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）８．７gを、暗褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２．２（Ｍ・）+。
【０１１６】
（ｅ）４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル
７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（１．０g）、４−ブロモ安息香酸エチル（１．１３g）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（１７４mg）およびヨウ化銅（Ｉ）（９４mg）のＡｒ下の混合物に、ジイソプロピルアミン（２０ml）とＴＨＦ（２０ml）の脱気した溶液を加えた。反応混合物を、５７℃で終夜撹拌した。ＡｃＯＥｔ（１００ml）の添加、およびダイカライト越しの濾過の後、溶液を、１NのＨＣｌ水溶液（３ｘ５０ml）およびＨ2Ｏ（３ｘ５０ml）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。未精製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製した。４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル７５６mgを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（Ｍ・）+。
【０１１７】
〔実施例２〕
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）およびブロモチオアニソールから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．２（Ｍ・）+。
【０１１８】
〔実施例３〕
１−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］エタノン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−（４−ヨードフェニル）エタノンから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．２（Ｍ・）+。
【０１１９】
〔実施例４〕
７−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−ヨード−４−メトキシベンゼンから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．２（Ｍ・）+。
【０１２０】
〔実施例５〕
７−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−ヨード−３−メトキシベンゼンから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．２（Ｍ・）+。
【０１２１】
〔実施例６〕
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および４−ヨードフェノールから、実施例１と同様にして、褐色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２２】
〔実施例７〕
７−（４−エトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−エトキシ−４−ヨードベンゼンから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２（Ｍ・）+。
【０１２３】
〔実施例８〕
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および５−ヨードベンゾ［１，３］ジオキソールから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２（Ｍ・）+。
【０１２４】
〔実施例９〕
７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および５−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾフランから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（Ｍ・）+。
【０１２５】
〔実施例１０〕
６−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および６−クロロニコチン酸エチルから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
〔実施例１１〕
７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
（ａ）１−ブロモ−４−エトキシメチルベンゼン（１６）
ＥｔＯＨ２０ml中の４−ブロモベンジルブロミド１．００gの溶液を、還流下で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１−ブロモ−４−エトキシメチルベンゼン７６６mgを、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
（ｂ）７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例１と同様にして、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−ブロモ−４−エトキシメチルベンゼン（１６）から、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．２（Ｍ・）+。
【０１２８】
〔実施例１２〕
２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール
（ａ）２−（４−ヨードフェニル）−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール（１９）
ＰＯＣｌ3（４ml）中の４−ヨード安息香酸（１．０g）およびアセトヒドラジド（３２９mg）の混合物を、８０℃で終夜、次いで１００℃でもう１日撹拌した。ＡｃＯＥｔ（５０ml）を加え、混合物を、Ｈ2Ｏ（５０ml）、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液（５０ml）およびＨ2Ｏ（５０ml）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液＝９０：９：１）によって精製した。２−（４−ヨードフェニル）−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール（１９）３６８mgを、帯黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
（ｂ）２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール
実施例１と同様にして、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および２−（４−ヨードフェニル）−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾールから、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．１（Ｍ・）+。
【０１３０】
〔実施例１３〕
５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
（ａ）５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）
G.M. Sanders, M. van Dijk & H.C. van der Plas, Heterocycles 1981, 15:213-223
に従って製造した５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（２１）１．１７ｇを、ＳＯＣｌ2（６ml）に入れ、混合物を、還流下で２時間加熱した。ＳＯＣｌ2を蒸発させた後、残渣を還流下で、トルエン（３ml）および無水ＥｔＯＨ（６ml）で処理した。ＮａＣＯ3飽和水溶液の添加によって、pHを８に調整し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を、区分したＨ2Ｏで中性まで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
あるいは、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）は、R.J. Chambers, A. Marfat, Synthetic Communications 1997, 27(3):515-521によって記載されたとおりに製造することもできる。
【０１３２】
（ｂ）５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）から、実施例１と同様にして、ガム状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．１（Ｍ・）+。
【０１３３】
〔実施例１４〕
５−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
（ａ）５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）
ＤＭＦ中の４−ヨードベンゾニトリル（２．０g）、アジ化ナトリウム（６２４mg）および塩化アンモニウム（５１４mg）の混合物を、１００℃で２２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＨ2Ｏに懸濁させ、濃ＨＣｌ水溶液で処理した。固体物質を濾過によって捕集し、１NのＨＣｌ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥した。５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）２．３２gを、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．９（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３４】
（ｂ）５−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（２５）
１NのＮａＯＨ水溶液（１０ml）とＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の、５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）（５００mg）および臭化アンモニウム（１．１８g）の混合物を、ヨードメタンで処理し、室温で２６時間激しく撹拌した。有機層を分離し、１NのＮａＯＨ水溶液、ＮＨ4Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１〜純ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。
【０１３５】
５−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（２５）３８７mgを、結晶質の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．０（Ｍ・）+。
【０１３６】
副生物として、５−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２６）１０５mgを、結晶質の乳白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．０（Ｍ・）+。
【０１３７】
（ｃ）５−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および５−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（２５）から、実施例１と同様にして、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３８】
〔実施例１５〕
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル（１０）
（ａ）３−エチニル安息香酸エチルエステル（９）
標記化合物は、T. Iijima, Y. Endo, M. Tsuji, E. Kawachi, H.Kagechika, K. Shudo, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47,3:398-404と同様にして製造した。
【０１３９】
（ｂ）７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
３−エチニル安息香酸エチルエステル（９）（５０mg）、７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）（８７mg）（実施例１ｂ）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（１０mg）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５．５mg）のＮ2下の混合物に、ＴＨＦ（２．５ml）およびジイソプロピルアミン（２．５ml）の脱気した混合物を加えた。室温で５．５時間の撹拌の後、ヘキサン（１５ml）を加え、混合物を、１NのＨＣｌ水溶液（２ｘ１５ml）、Ｈ2Ｏ（１５ml）および食塩水（１５ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／１％ＡｃＯＥｔ）によって精製した。３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル（１０）５５mgを、無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（Ｍ・）+。
【０１４０】
〔実施例１６〕
［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン
（ａ）（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−イルメタノン
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中の４−ヨードベンゾイルクロリド（５００mg）、モルホリン（１６３mg）およびトリエチルアミン（３８０mg）の混合物を、２時間撹拌してから、Ｈ2Ｏ（２０ml）および食塩水（２０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、帯黄色半固体の（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−イルメタノン４８２mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４１】
（ｂ）モルホリン−４−イル（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）メタノン
（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−イルメタノン（２７３mg）、トリメチルシリルアセチレン（１６９mg）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（３０mg）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５mg）のＡｒ下の混合物に、ＴＨＦ（４．５ml）およびジイソプロピルアミン（４．５ml）の脱気した混合物を加えた。５７℃で終夜撹拌し、水で処理した後、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ＝９７：３：０．３）によって、モルホリン−４−イル（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）メタノン２４７mgを、明褐色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz）：0.26(s, 3H); 3.32-3.91(br, 8H); 7.34(d, J=6.5, 2H); 7.51(d, J=6.5, 2H)。
【０１４２】
（ｃ）（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−イルメタノン
工程（ｂ）で得た物質を、室温で１時間、ＭｅＯＨ（３０ml）／ＴＨＦ（６ml）混合物中でＫ2ＣＯ3で処理した。反応混合物を、Ｅｔ2Ｏ（６０ml）上に注ぎ、Ｈ2Ｏ（２ｘ６０ml）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−イルメタノン１１０mgを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz）：3.15(s, 1H); 3.33-3.94(br, 8H); 7.37(d, J=6.6, 2H); 7.53(d, J=6.6, 2H)。
【０１４３】
（ｄ）［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン
標記化合物は、３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル（１０）と同様にして、（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−イルメタノンおよび７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）から、帯黄色の粘稠な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】
〔実施例１７〕
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（ａ）４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物は、実施例１６ａと同様にして、ＣＨ2Ｃｌ2中の４−ヨードベンゾイルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびトリエチルアミンから、帯黄色の油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】
（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアミド
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３７mg）、トリメチルシリルアセチレン（１６９mg）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（３０mg）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１５mg）のＡｒ下の混合物に、ＴＨＦ（４．５ml）とジイソプロピルアミン（４．５ml）の脱気した混合物を加えた。５７℃で終夜撹拌し、水で処理した後、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ＝９７：３：０．３）によって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアミドを褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz）：0.25(s, 3H); 2.96（s, 3H）; 3.10(s, 3H); 7.35(d, J=8.5, 2H); 7.49(d, J=8.5, 2H)。
【０１４６】
（ｃ）４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物は、（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−イルメタノン（実施例１６ｃ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアミドから製造した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz）：3.15(s, 1H); 3.33-3.94(br, 8H); 7.37(d, J=6.6, 2H); 7.53(d, J=6.6, 2H)。
【０１４７】
（ｄ）４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物は、３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル（１０）と同様にして、４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよび７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）から、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９９．４（１００，［２Ｍ＋Ｈ］+）、３５０．４（１５、［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４８】
〔実施例１８〕
７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）のアルキル化のための一般的手順：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）（１００mg）を、ＤＭＦ２mlとＫ2ＣＯ3（１４１mg）に溶解し、ＫＩ（５９mg）および臭化アルキル１．２５当量を加えた。混合物を、８０℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏを加え、生成物を３部分のＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機層を、更にＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。
【０１４９】
シクロプロピルメチルブロミドによるアルキル化によって、７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを、帯褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
〔実施例１９〕
７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルエチニル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、実施例１８に記載された一般的手順に従って、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）の２−メトキシエチルブロミドによるアルキル化によって、帯褐色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】
〔実施例２０〕
［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノキシ］アセトニトリル
標記化合物は、実施例１８に記載された一般的手順に従って、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）の２−ブロモアセトニトリルによるアルキル化によって、帯褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５２】
〔実施例２１〕
３，３−ジメチル−７−（４−プロポキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、実施例１８に記載された一般的手順に従って、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）の臭化ｎ−プロピルによるアルキル化によって、帯褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】
〔実施例２２〕
３，３−ジメチル−７−（４−オキシラニルメトキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、実施例１８に記載された一般的手順に従って、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）のエピブロモヒドリンによるアルキル化によって、帯褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
〔実施例２３〕
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル
（ａ）２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールジトシラート（２）
標記化合物は、R. Bird, G. Griffiths, G.F. Griffiths, C.J.M. Stirling, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1982, 579、またはM. Klaus, P. Mohr, E. Weissの欧州特許出願公開第０ ３５０ ８４６号公報（EP 0 350 846 A2 (1990)に記載されたとおりの方法に従って製造した。
【０１５５】
（ｂ）３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸エチルエステル（３０）
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（２０．０g）を、ＤＭＦ（３００ml）に溶解し、溶液を４０℃に加熱した。Ｋ2ＣＯ3の添加後、混合物を、同じ温度で１時間撹拌してから、ＤＭＦ（２４０ml）中の２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールジトシラート（４９．９g）を加えた。混合物を１４０℃で５時間撹拌し、次いで、氷上に注ぎ、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。蒸留（１２６℃、０．５mbar）によって、３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸エチルエステル（３０）１９．８ｇを、無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．１（Ｍ・）+。
【０１５６】
（ｃ）（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸エチルエステル（３０）（９．００g）をＴＨＦ（１５０ml）に溶解し、トルエン（１２０ml）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５M溶液を徐々に加えた。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで−３０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（１２０ml）を注意深く加えた。温度を室温まで上昇させた後、２０％ＨＣｌ水溶液（１００ml）を加えた。エーテル層を捕集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）によって、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）７．２５gを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０８．１（Ｍ・）+。
【０１５７】
（ｄ）４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（４ml）中の（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンー７−イル）メタノール（３１）（１００mg）、重合体に結合したＰＰｈ3（４１２mg、ポリスチレン上３mmol/g以下）、および４−ヒドロキシ安息香酸エチルの混合物に、ジtert−ブチルアゾジカルボキシラート（１１１mg）を加えた。混合物を１時間振盪し、次いで重合体を濾去し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル７４mgを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
〔実施例２４〕
７−（４−イソプロピルフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法と同様にして、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および４−イソプロピルフェノールから、７−（４−イソプロピルフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１５９】
〔実施例２５〕
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法に従って、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および４−（メチルチオ）フェノールから、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】
〔実施例２６〕
７−（３−エトキシ−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法に従って、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および３−エトキシフェノールから、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１６１】
〔実施例２７〕
７−（４−エチル−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法に従って、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および４−エチルフェノールから、７−（４−エチル−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１６２】
〔実施例２８〕
７−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法に従って、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および４−メトキシフェノールから、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２．３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１６３】
〔実施例Ａ〕
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤を、慣用の方式で製造することができる。
成分 １錠あたり
中心部：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微結晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
加水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（中心部重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング部：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
黄色酸化鉄 ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１６４】
活性成分をふるいにかけ、微結晶質セルロースと混合し、混合物を、水中のポリビニルピロリドンの溶液とともに造粒した。造粒物を、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、打錠して、それぞれ１２０mgおよび３５０mgの中心部を得た。中心部を、上記のフィルムコーティングの水溶液／懸濁液で塗装した。
【０１６５】
〔実施例Ｂ〕
下記の成分を含有するカプセル剤を、慣用の方式で製造することができる。
成分 １カプセルあたり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１６６】
成分を、ふるいにかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填した。
【０１６７】
〔実施例Ｃ〕
注射溶液は、下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終pH７を得るまで
注射溶液用の水 全量１．０ml
【０１６８】
〔実施例Ｄ〕
下記の成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を、慣用の方式で製造することができる。
カプセル内容
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄蝋 ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
８５％グリセリン ３２．０mg
カリオン（Karion）８３ （乾燥体）８．０mg
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
【０１６９】
活性成分を、その他の成分の温かい融成物に溶解し、混合物を、適切な大きさの軟質ゼラチンカプセルに充填した。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理した。
【０１７０】
〔実施例Ｅ〕
下記の成分を含有する薬袋剤を、慣用の方式で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微結晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
香味添加物 １．０mg
【０１７１】
活性成分を、乳糖、微結晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物とともに造粒した。造粒物を、ステアリン酸マグネシウムおよび香味添加物と混合し、薬袋に充填した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１３】
【０００３】
［式中、
Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨＲ3−Ｏ−であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｃ−Ｒ4であり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5または−ＣＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリルであって、ｍは０、１、２または３である）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれるか、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成することができて、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトアセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）のインヒビターとして役立ち、更に、肝臓および筋における脂肪酸酸化を刺激して、そのために、たとえば糖尿病、肥満症および異常脂質血症のような疾患との関連で、医薬としての使用に適切であることが見出された。
【０００５】
アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ：ＥＣ６．４．１．２）は、マロニル補酵素Ａ（ＣｏＡ）の形成を触媒し、脂肪酸の生合成および酸化を調節する［A.W. Alberlts, P.R. Vagelos; The Enzymes, Ed., P.D. Boyer, Academic Press New York, 1972, Vol. 6, 37-82］。哺乳動物のＡＣＣには、二つのイソ型がある。ＡＣＣ１またはＡＣＣαは、細胞質ゾルの酵素であり、そのマロニルＣｏＡの生成は、長鎖脂肪酸の生合成に深く関与する段階である。それに比べて、ＡＣＣ２またはＡＣＣβは、ミトコンドリアの酵素であり、そのマロニルＣｏＡである生成物は、ミトコンドリアの酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（長鎖アシルＣｏＡを、細胞質ゾルからミトコンドリアへと、酸化のために輸送する）を強力に阻害することによって、脂肪酸酸化を調節する［J.D. McGarry および N.F. Brown, Eur. J. Biochem., 1977, 244:1］。ＡＣＣ２を欠くマウスは、正常より高い脂肪酸酸化の速度、ならびに減少した体脂肪および体重を有する［L. Abu-Elheiga, N.M. Matzuk, K.A.H. Abo-Hashema, S.J. Wakil, Science 2001, 291:2613-1616］。
【０００６】
ＡＣＣβは、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節すると仮定されており［Ruderman ら, Am. J. Physiol. 276, E1-E18, 1999］、ＡＣＣβは、様々な疾患にも結び付けられている［Abu-Elheiga ら, Science 291, 1613-1616, 2001］。ＡＣＣインヒビターは、医薬、特にＡＣＣβに関連する疾患の治療および／または予防のためのそれとしての使用に適切であると思われる。更に、それらは、肥満症、異常脂質血症および糖尿病のような、脂肪酸酸化の低下した速度に関連する疾患の治療および／または予防に用いることができる。
【０００７】
一つの可能な適用は、肝臓における低レベルの脂肪酸酸化が、たとえば血中の高い脂肪酸レベル、血中の高いトリグリセリド（ＴＧ）レベル、リポタンパク質プロフィルにおける障害という形態での異常脂質血症、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）における平衡失調、ＶＬＤＬ結合ＴＧの肝臓での過剰産生、ならびに上記の代謝異常に付随する、アテローム性動脈硬化症、高血圧および心血管合併症を含む血管疾患のような問題となる、代謝性疾患に関するものである。
【０００８】
したがって、ＡＣＣβインヒビターは、骨格筋における低レベルの脂肪酸酸化が、筋内の高いＴＧレベル；長鎖脂肪族アシルＣｏＡ、カルニチンＣｏＡおよびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）のような、筋内の反応性脂肪酸エステルの上昇したレベル；筋内の高いＴＧ、または反応性脂肪酸エステルの上昇したレベルに起因する、インスリンの作用に対する筋の低感受性もしくは不感受性；低下したインスリン感受性の結果としての損なわれた耐糖能；高インスリン血症およびインスリン耐性を招く、低インスリン感受性の進行期；高い血糖レベル（高血糖症）、および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病）の発症のような、インスリン耐性の更なる結果；高血糖症によって生じた更なる結果、たとえば腎症、神経障害、網膜症および失明の形態での、糖尿性微小血管疾患のような問題となる、代謝性合併症との関連で、医薬として役立つことができる。
【０００９】
ＡＣＣβインヒビターは、脂肪酸酸化の増大が有益と見なされる肥満症候群、たとえば、内因性脂質（脂肪）の過剰な貯蔵、低い脂肪利用および炭水化物貯蔵の定常的な枯渇の結果としての、食欲および食物消費の損なわれた制御；炭水化物貯蔵の節約；炭水化物貯蔵供給の要求の低下；食欲の抑制；脂肪の低下した酸化への遺伝的または行動的傾向を有するすべての者に対する、長期間の体重の制御および維持のような医学的適応症との関連で、医薬として役立つこともできる。
【００１０】
上に列挙された疾患のうち、筋および肝臓におけるミトコンドリアの脂肪酸酸化の増大、ならびに末梢（筋）組織におけるエネルギー消費の正味の増加を通じての肥満症の関連、超低密度リポタンパク質結合トリグリセリド（ＶＬＤＬ−ＴＧ）のヒト肝による減少した（再均衡化された）出力を通じての異常脂質血症との関連、ならびに末梢組織における高いＴＧレベルの低下、およびアシルＣｏＡ、カルニチンＣｏＡ、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）のような、脂肪酸の高度に反応性に富むエステルの上昇した濃度の低下を通じての、インスリン耐性および２型糖尿病の関連での、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用は、特に関心が払われるものと思われる。
【００１１】
発明の開示
それゆえ、本発明の目的は、上に列挙された基準を満たすべき化合物を提供することである。本発明の式（Ｉ）の化合物は、高度に選択的なＡＣＣβインヒビターである能力を示すことが見出された。本発明の主題は、更に、式（Ｉ）の化合物を製造する方法、ならびにＡＣＣβインヒビターが介在する疾患の制御または防止における式（Ｉ）の化合物の使用、およびそれぞれ、対応する医薬の製造のためのその使用である。
【００１２】
別途指示されない限り、以下の定義は、本明細書で発明を記載するのに用いられる、様々な用語の意味および範囲を例示かつ規定するために説明される。
【００１３】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、単独でか、または他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する１価の分枝鎖または直鎖アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、および本明細書に具体的に例示される基のような基によって更に例示される。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（Ｒ’はアルキルである）を意味する。用語「低級アルコキシ」または「Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（Ｒ’は低級アルキルである）を意味する。低級アルコキシ基の例は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルコキシ基である。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する、飽和された炭素環の基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを指す。
【００１７】
「ヘテロシクリル」は、１環あたり３〜８原子を有する、１個またはそれ以上の、好ましくは１個または２個の環からなる、（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）0-2から選ばれる）１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む飽和された複素環の基であって、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキルおよび／または低級アルコキシでモノもしくは多置換されている、特にモノもしくはジ置換されていることができる基を意味する。複素環基の例は、オキシラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルまたはキヌクリジニルである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されるヘテロシクリル基である。
【００１８】
用語「ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２、３もしくは４個の原子を含むことができる、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ペンタゾリルおよびそれらのジヒドロ誘導体を包含するような、芳香族五もしくは六員環を意味する。ヘテロアリール基は、場合により、Ｃ1〜Ｃ7アルキルで置換されている。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されるヘテロアリール基である。
【００１９】
用語「保護基」は、たとえばアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリルまたはイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的に閉塞するのに用いられる基を意味する。周知の保護基は、たとえば、低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−およびβ−トリクロロエチル−エステルであって、カルボキシル基の保護に用いることができる。
【００２０】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る塩基との式（Ｉ）の化合物の、アルカリ塩、たとえばＮａ−およびＫ−塩、アルカリ土類塩、たとえばＣａ−およびＭｇ−塩、ならびにたとえばトリメチルアンモニウム塩のような、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩のような塩を包含する。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩にも関する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和する、たとえば水和することもできる。溶媒和は、製造工程の途中で実施することができるか、またはたとえば、当初は無水性である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の特性の結果として生じる（水和）ことができる。用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００２２】
用語「薬学的に許容され得るエステル」は、利用できるカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物の、in vivoで加水分解できるエステルを意味する。より具体的には、基Ｒ1および／またはＲ2が基ＣＯＯＲ5である場合、水素または低級アルキルに加えて、Ｒ5も、薬学的に許容され得る、容易に加水分解できるどのような部分へも、役立つように更に誘導されてもよい。
【００２３】
詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化１４】
【００２５】
［式中、
Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨＲ3−Ｏ−であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｃ−Ｒ4であり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5または−ＣＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリルであって、ｍは０、１、２または３である）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれるか、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成することができて、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1またはＲ2の一方が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
更に好ましいのは、Ｒ1またはＲ2が、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれる、式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
特に好ましいのは、Ｒ1またはＲ2が、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、および
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）
からなる群より選ばれる、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
より好ましいのは、Ｒ1またはＲ2が、−ＣＯＯＲ5であり、Ｒ5が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである、本発明による式（Ｉ）を有するような化合物である。
【００３０】
更に、Ｒ1またはＲ2が、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、および−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）からなる群より選ばれる、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３１】
やはり好ましいのは、Ｒ1またはＲ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成し、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む、本発明による式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３３】
更に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）：
【００３４】
【化１５】
【００３５】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００３６】
特に好ましいのは、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素であるような式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００３７】
そのような化合物の例は、下記の化合物：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール；
７−（４−エトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール；
７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
３，３−ジメチル−７−（４−プロポキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；および
３，３−ジメチル−７−（４−オキシラニルメトキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンである。
【００３８】
やはり好ましいのは、Ｘ、ＹまたはＺのうち１個がＮであり、その他が−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００３９】
下記の化合物は、その例である：
６−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル、および
５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【００４０】
更に、式（Ｉ−Ｂ）：
【００４１】
【化１６】
【００４２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルも好適である。
【００４３】
特に好ましいのは、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
【００４４】
そのような化合物の例は、下記の化合物である：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル、および
７−（３−エトキシフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン。
【００４５】
更に、下記の化合物は、本発明の好適な化合物の例である：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
１−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］エタノン；
７−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール；
７−（４−エトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
６−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル；
７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール；
５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル；
７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルエチニル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノキシ］アセトニトリル；
３，３−ジメチル−７−（４−プロポキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
３，３−ジメチル−７−（４−オキシラニルメトキシフェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−イソプロピルフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニルフェノキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（３−エトキシフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−エチルフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−メトキシフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；および
５−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩も、本発明の好適実施態様を構成する。
【００４７】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、in vivoで親化合物に戻る転換ができる誘導体を与えるよう、官能基において誘導体化できることが理解されよう。in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することが可能な、生理学的に許容され得る、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内にある。
【００４８】
本発明の更に一つの態様は、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式(II)：
【００４９】
【化１７】
【００５０】
の化合物を、式（III）：
【００５１】
【化１８】
【００５２】
［式中、Ｈａｌは、臭素またはヨウ素であって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示されるハロゲン化アリールまたはハロゲン化へテロアリールと反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【００５３】
【化１９】
【００５４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、またはこれに代えて、
（ｂ）式（IV）：
【００５５】
【化２０】
【００５６】
の化合物を、式（Ｖ）：
【００５７】
【化２１】
【００５８】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示されるアルキンと反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【００５９】
【化２２】
【００６０】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、またはこれに代えて、
（ｃ）式（VI）：
【００６１】
【化２３】
【００６２】
［式中、Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである］
で示される化合物を、式（VII）：
【００６３】
【化２４】
【００６４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【００６５】
【化２５】
【００６６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得る
工程を含む方法である。
【００６７】
上記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＡＣＣβおよび／または脂肪酸酸化に関連する、たとえば、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、ならびに異常脂質血症のような疾患の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、肥満症ならびに異常脂質血症の治療および／または予防のための、医薬としての使用が好適である。
【００６８】
上記により、本発明は、上記に定義されたとおりの化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００６９】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いるための、上記に定義されたとおりの化合物に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症ならびに異常脂質血症である。
【００７０】
もう一つの実施態様では、本発明は、ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患を治療および／または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒトまたは動物に投与する工程を含む方法に関するものである。そのような疾患の好適な例は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症、ならびに異常脂質血症である。上記に定義されたとおりの好適な方法は、疾患が糖尿病、より好ましくは非インスリン依存性糖尿病、肥満症または異常脂質血症である、それである。
【００７１】
本発明は、更に、ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための、上記に定義されたとおりの化合物の使用に関するものである。そのような疾患の好適な例は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症、ならびに異常脂質血症である。好適実施態様では、本発明は、疾患が糖尿病、より好ましくは非インスリン依存性糖尿病、肥満症および異常脂質血症である、上記に定義されたとおりの使用に関するものである。
【００７２】
加えて、本発明は、ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記に定義されたとおりの化合物の使用に関するものである。そのような疾患の好適な例は、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症、ならびに異常脂質血症である。そのような医薬は、上記に定義されたとおりの化合物を含む。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下に示す方法に類似する方法、本文もしくは実施例に引用された参考文献に記載された方法、または当技術に公知の方法によって製造することができるかのいずれかである。
【００７４】
Ｂが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）の化合物（アセチレン誘導体）は、適切なヨウ化または臭化アリールとトリメチルシリルアセチレンとの園頭交差カップリング反応、次いでＴＭＳ脱保護、および第二の園頭反応によって製造する（交差カップリング工程の一般的な条件：［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］、ＣｕＩ、ｉＰｒ2ＮＨ3、ＴＨＦ、熱）。
【００７５】
枢要なヨウ化アリール（５）の合成を、スキーム１に示す。
【００７６】
７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）は、ＣＨ2Ｃｌ2中でのトリフルオロ酢酸銀による３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（４）のヨード化によって得られる。３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（４）は、M. Klaus, P. Mohr, E. Weissによる欧州特許出願公開第０ ３５０ ８４６号公報（EP 0 350 846 A2 (1990)）に従って製造する。
【００７７】
【化２６】
【００７８】
ほとんどの実施例は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中でのトリメチルシリルアセチレンによる交差カップリング、およびその後のＫ2ＣＯ3によるＴＭＳ部分の切断によってヨウ化物（５）から得られる、進歩したアセチレン性中間体（６）から製造される（スキーム２）。第二の園頭交差カップリング反応（６）では、（７）型の適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る。
【００７９】
【化２７】
【００８０】
これに代えて、式（Ｉ）の化合物は、カップリング工程を逆にすることによって、同様にして製造することができる（スキーム３）。式（９）の化合物は、T. Iijima, Y. Endo, M. Tsuji, E. Kawachi, H.Kagechika, K. Shudo, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47,3:398-404に記載された方法と同様にして製造する。
【００８１】
出発材料として用いられるハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（たとえば８および11）は、商業的に入手可能であるか、または下記のとおりに製造することができる。
【００８２】
（１２）の型のアミドは、ＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔ3Ｎ中での４−ヨードベンゾイルクロリド（１１）および対応するアミンの反応から得られる。
【００８３】
【化２８】
【００８４】
臭化物（１６）は、還流させているエタノール中において、４−ブロモベンゾイルブロミド（１５）から得られる（スキーム４を参照されたい）。
【００８５】
【化２９】
【００８６】
１，３，４−オキサジアゾール（１９）は、１００℃の塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）中において、４−ヨード安息香酸（１７）とアセトヒドラジド（１８）の反応から得られる（スキーム５を参照されたい）。
【００８７】
【化３０】
【００８８】
ピリジン（２２）は、５−ブロモ−２−メチルピリジン（２０）から、G.M. Sanders, M. van Dijk & H.C. van der Plas, Heterocycles 1981, 15:213-223に記載されたような、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（２１）への酸化、およびＳＯＣｌ2による塩素化、次いでＥｔＯＨとの反応によって、２工程で得られる（スキーム６を参照されたい）。
【００８９】
【化３１】
【００９０】
４−ヨードベンゾニトリル（２３）とアジ化ナトリウムとの反応は、テトラゾール（２４）を与えて、これを２５／２６の混合物へとメチル化することができる。この二つの位置異性体は、フラッシュクロマトグラフィーによって容易に分割することができる（スキーム７を参照されたい）。
【００９１】
【化３２】
【００９２】
Ｒ1が−ＯＲ5であり、Ｒ5がＣ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル−（ＣＨ2）n−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ6であり、Ｒ6がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物は、対応するフェノール（２７）のアルキル化によって得ることができる（スキーム８を参照されたい）。
【００９３】
【化３３】
【００９４】
Ｂが−ＣＨ2Ｏ−である式（Ｉ）の化合物（ベンジルエーテル誘導体）は、光延の条件下におけるアルコール（３１）のアルキル化によって製造される（スキーム９を参照されたい）。エステル（３０）は、（４）の合成［M. Klaus, P. Mohr, E. Weissによる欧州特許出願公開第０ ３５０ ８４６号公報（EP 0 350 846 A2 ）］に類似する手順を追って、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルから得られる。ＤＩＢＡＬ−Ｈによる（３０）の還元が、アルコール（３１）を与える。
【００９５】
【化３４】
【００９６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、in vivoで親化合物に戻る転換が可能な誘導体を与えるよう、官能基において誘導体化し得ることが理解されよう。
【００９７】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために実施した。
【００９８】
ヒトＡＣＣβ酵素の製造および特性記述、ＡＣＣ活性アッセイにおける、ならびに阻害研究のための、その使用
完全長のヒト筋型ＡＣＣβｃＤＮＡのクローニング、およびＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ第ＣＲＬ−１５７３号）における発現を、以下のとおりに実施した。ＡＣＣβｃＤＮＡを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅し、標準的な組換えＤＮＡの手法を用いてクローニングした。ＰＣＲの反応は、拡大長鋳型ＰＣＲシステム（Expand Long Template PCR System：Roche Molecular Biochemicals, #1 681 8340）、および鋳型としてのヒト骨格筋からのｃＤＮＡ０．５ngによって実施した。ＰＣＲ増幅に用いたプライマーは、ヒト肝ｃＤＮＡライブラリーから単離されたヒトＡＣＣβｃＤＮＡの刊行された配列［Abul-Elheiga ら, J. Biol. Chem. 272:10669-10677］に基づいて設計した。前進プライマーＡＣＣＢ１の配列は、５’−ＴＴＡＣＧＣＧＴＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＣＴＴＴＧＴＣＴＡＴＣ−３’であった（サブクローニングのためのＮｈｅＩ制限切断部位、およびＡＴＧ開始コドンの前方にコザックの翻訳開始共通配列を含む）。逆行プライマーＡＣＣＢ８の配列は、５’−ＴＴＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＴＧＴＣ−３’であった（終止コドン、およびサブクローニングのためのＸｈｏＩ制限切断部位を含む）。増幅されたほぼ７．４kbのＤＮＡフラグメントを、哺乳動物の発現ベクターにクローニングした。得られたプラスミド単離体、すなわちｐＲＦ３３Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥを、標準的な脂質トランスフェクション法を用いて、ヒト胚性腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）に個別に移入した。移入された細胞の細胞抽出物を、０．４mg/mlのジギトニンを含有する溶解緩衝液中で調製し、酵素活性を、以下に述べる放射分析によるＡＣＣ活性アッセイを用いて決定した。プラスミドｐＲＦ３３Ｄが最高の活性を示し、ＨＥＫ２９３細胞の大規模トランスフェクションおよび酵素精製のために選択した。
【００９９】
未精製の細胞溶解物におけるＡＣＣ酵素活性は、非常に低いことから、ＨＥＫ２９３細胞で発現されるＡＣＣβ酵素の富裕化を、単一の陰イオン交換クロマトグラフィー工程によって達成した。細胞溶解物を、５mlのEcono Pac High Qカラム（Biorad, #732-0027）にかけた。結合したタンパク質を、５０mMトリスＨＣｌ、pH７．５、１mMＤＴＴ、５％グリセリン中の０〜１MのＮａＣｌ勾配によって溶離した。高いＡＣＣβ酵素活性を有する画分を、寄せ集め、−２０℃で貯蔵した。
【０１００】
標準的なＡＣＣβ酵素アッセイは、５０mMＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、pH７．５、１０mMクエン酸Ｋ、１０mMＭｇＳＯ4、１mMＡＴＰ、０．１mMＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ、０．１mg/mlの脂肪酸除去ＢＳＡ、０．２mMアセチルＣｏＡ、２mMＫＨＣＯ3、０．２mM［14Ｃ］ＮａＨＣＯ3（５０〜６０mCi/mmol）を含有する１００μlの総量中で、細胞溶解物または精製ＡＣＣβ酵素について実施した。反応を、３７℃で４５分間インキュベートし、２NＨＣｌ５０μlの添加によって停止させた。終結した反応を、５０℃で終夜インキュベートして、取り込まれなかった［14Ｃ］ＮａＨＣＯ3を蒸発させた。［14Ｃ］標識化されたマロニルＣｏＡである反応生成物を、Microscint 20（Canberra Packard, #6013621）２０μlの添加後に、マイクロプレートシンチレーション計数機TopCount NXT（Canberra Packard）により、液体シンチレーション計数によって定量した。
【０１０１】
ＡＣＣβ活性の阻害は、試験した化合物の少なくとも２対数単位の範囲濃度にわたる二倍系統希釈を用い、飽和基質濃度で決定した。ＩＣ50値は、ソフトウエアGraFit（Erithacus Software Ltd.）を用いて算出した。
【０１０２】
本発明の好適な化合物は、５nM〜１００μM、好ましくは１〜１，０００nMのＩＣ50値を示す。
【０１０３】
下表は、本発明の選ばれたいくつかの化合物について測定された値を示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、医薬として、たとえば経口、非経口または局所投与のための医薬調製品の形態でのそれとして用いることができる。それらは、たとえば、たとえば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤もしくは懸濁液の形態で、経口的にか、たとえば坐剤の形態で直腸に、たとえば注射液もしくは輸注液の形態で非経口的に、またはたとえば軟膏、クリーム剤もしくは油剤の形態で、局所的に投与することができる。
【０１０６】
医薬調製品の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得るものを、適切で、非毒性かつ不活性の治療上適合する固体または液体の担体材料、および望みであれば常用の医薬佐剤とともに、ガレヌス投与形態にすることによって、いかなる当業者も精通しているような方式で実施することができる。
【０１０７】
適切な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、たとえば乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、たとえば植物油、蝋、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、活性成分の性質によっては、担体は全く不要である）。溶液およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、たとえば水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体材料は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、たとえば天然油または硬化油、蝋、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所投与に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体の蝋、流動パラフィン、液体の脂肪性アルコール類、ステロール類、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１０８】
常用の安定剤、防腐剤、湿潤および乳化剤、粘性改質剤、風味改質剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御しようとする疾患、患者の年齢および個人的条件、ならびに投与方式に応じて、広い限度内で変動することができ、当然、それぞれの特定の症例における個別的要件に合わせることになる。成人の患者に対しては、約１〜約１，０００mg、特に約１〜約１００mgの日次投与量が考慮される。投与量に応じて、日次投与量をいくつかの投与量単位として投与するのが好都合である。
【０１１０】
この医薬調製品は、好都合には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【実施例】
【０１１１】
下記の実施例は、本発明をより詳しく例示するのに役立つ。しかし、その範囲をいかなる方式でも制限しようとするものではない。
【０１１２】
〔実施例１〕
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル
（ａ）３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（４）
標記化合物は、M. Klaus, P. Mohr, E. Weissの欧州特許出願公開第０ ３５０ ８４６号公報（EP 0 350 846 A2 (1990)に記載されたとおりの方法に従って製造した。
【０１１３】
（ｂ）７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）中の３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（４）（７２６mg）の溶液を調製し、トリフルオロ酢酸銀（１．１３g）およびヨウ素（１．０６g）を、逐次加えた。直ちにヨウ化銀の沈殿が観察された。混合物を、１６時間撹拌してから、ダイカライト（dicalite）越しに濾過した。有機相を、Ｎａ2Ｏ3Ｓ2飽和水溶液（２ｘ５０ml）および水（２ｘ５０ml）で洗浄した。水相を、更に一回、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を蒸発させて、７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．１（Ｍ）+。
【０１１４】
（ｃ）（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）トリメチルシラン（６ｂ）
［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（１．７３g）およびヨウ化銅（Ｉ）（８４５mg）のＡｒ下の混合物に、ジイソプロピルアミン（２２５ml）およびＴＨＦ（２２５ml）中の７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（７）（１５．０g）の脱気した溶液を加えた。トリメチルシリルアセチレン（７．２７g）を加え、混合物を５７℃で終夜撹拌した。ＡｃＯＥｔ（１L）の添加、およびダイカライト越しの濾過の後、溶液を、１NのＨＣｌ水溶液（３ｘ１L）および食塩水（２ｘ１L）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）トリメチルシラン（６ｂ）を、褐色の油状物として得た。
【０１１５】
（ｄ）７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）
工程（ｃ）からのすべての物質を、ＴＨＦ（２００ml）およびＭｅＯＨ（１L）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（３．９８g）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（１．２L）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ５００ml）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）８．７gを、暗褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０２．２（Ｍ・）+。
【０１１６】
（ｅ）４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル
７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（１．０g）、４−ブロモ安息香酸エチル（１．１３g）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（１７４mg）およびヨウ化銅（Ｉ）（９４mg）のＡｒ下の混合物に、ジイソプロピルアミン（２０ml）とＴＨＦ（２０ml）の脱気した溶液を加えた。反応混合物を、５７℃で終夜撹拌した。ＡｃＯＥｔ（１００ml）の添加、およびダイカライト越しの濾過の後、溶液を、１NのＨＣｌ水溶液（３ｘ５０ml）およびＨ2Ｏ（３ｘ５０ml）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。未精製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製した。４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル７５６mgを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（Ｍ・）+。
【０１１７】
〔実施例２〕
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）およびブロモチオアニソールから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．２（Ｍ・）+。
【０１１８】
〔実施例３〕
１−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］エタノン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−（４−ヨードフェニル）エタノンから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．２（Ｍ・）+。
【０１１９】
〔実施例４〕
７−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−ヨード−４−メトキシベンゼンから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．２（Ｍ・）+。
【０１２０】
〔実施例５〕
７−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−ヨード−３−メトキシベンゼンから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．２（Ｍ・）+。
【０１２１】
〔実施例６〕
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および４−ヨードフェノールから、実施例１と同様にして、褐色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２２】
〔実施例７〕
７−（４−エトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−エトキシ−４−ヨードベンゼンから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２（Ｍ・）+。
【０１２３】
〔実施例８〕
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および５−ヨードベンゾ［１，３］ジオキソールから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２（Ｍ・）+。
【０１２４】
〔実施例９〕
７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および５−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾフランから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（Ｍ・）+。
【０１２５】
〔実施例１０〕
６−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および６−クロロニコチン酸エチルから、実施例１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
〔実施例１１〕
７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
（ａ）１−ブロモ−４−エトキシメチルベンゼン（１６）
ＥｔＯＨ２０ml中の４−ブロモベンジルブロミド１．００gの溶液を、還流下で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１−ブロモ−４−エトキシメチルベンゼン７６６mgを、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
（ｂ）７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例１と同様にして、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および１−ブロモ−４−エトキシメチルベンゼン（１６）から、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．２（Ｍ・）+。
【０１２８】
〔実施例１２〕
２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール
（ａ）２−（４−ヨードフェニル）−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール（１９）
ＰＯＣｌ3（４ml）中の４−ヨード安息香酸（１．０g）およびアセトヒドラジド（３２９mg）の混合物を、８０℃で終夜、次いで１００℃でもう１日撹拌した。ＡｃＯＥｔ（５０ml）を加え、混合物を、Ｈ2Ｏ（５０ml）、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液（５０ml）およびＨ2Ｏ（５０ml）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液＝９０：９：１）によって精製した。２−（４−ヨードフェニル）−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール（１９）３６８mgを、帯黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
（ｂ）２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール
実施例１と同様にして、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および２−（４−ヨードフェニル）−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾールから、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．１（Ｍ・）+。
【０１３０】
〔実施例１３〕
５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
（ａ）５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）
G.M. Sanders, M. van Dijk & H.C. van der Plas, Heterocycles 1981, 15:213-223
に従って製造した５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（２１）１．１７ｇを、ＳＯＣｌ2（６ml）に入れ、混合物を、還流下で２時間加熱した。ＳＯＣｌ2を蒸発させた後、残渣を還流下で、トルエン（３ml）および無水ＥｔＯＨ（６ml）で処理した。ＮａＣＯ3飽和水溶液の添加によって、pHを８に調整し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を、区分したＨ2Ｏで中性まで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
あるいは、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）は、R.J. Chambers, A. Marfat, Synthetic Communications 1997, 27(3):515-521によって記載されたとおりに製造することもできる。
【０１３２】
（ｂ）５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）から、実施例１と同様にして、ガム状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．１（Ｍ・）+。
【０１３３】
〔実施例１４〕
５−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
（ａ）５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）
ＤＭＦ中の４−ヨードベンゾニトリル（２．０g）、アジ化ナトリウム（６２４mg）および塩化アンモニウム（５１４mg）の混合物を、１００℃で２２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＨ2Ｏに懸濁させ、濃ＨＣｌ水溶液で処理した。固体物質を濾過によって捕集し、１NのＨＣｌ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥した。５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）２．３２gを、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．９（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３４】
（ｂ）５−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（２５）
１NのＮａＯＨ水溶液（１０ml）とＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の、５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）（５００mg）および臭化アンモニウム（１．１８g）の混合物を、ヨードメタンで処理し、室温で２６時間激しく撹拌した。有機層を分離し、１NのＮａＯＨ水溶液、ＮＨ4Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１〜純ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。
【０１３５】
５−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（２５）３８７mgを、結晶質の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．０（Ｍ・）+。
【０１３６】
副生物として、５−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２６）１０５mgを、結晶質の乳白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．０（Ｍ・）+。
【０１３７】
（ｃ）５−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物は、７−エチニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（６）（実施例１ｄ）および５−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（２５）から、実施例１と同様にして、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３８】
〔実施例１５〕
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル（１０）
（ａ）３−エチニル安息香酸エチルエステル（９）
標記化合物は、T. Iijima, Y. Endo, M. Tsuji, E. Kawachi, H.Kagechika, K. Shudo, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47,3:398-404と同様にして製造した。
【０１３９】
（ｂ）７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
３−エチニル安息香酸エチルエステル（９）（５０mg）、７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）（８７mg）（実施例１ｂ）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（１０mg）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５．５mg）のＮ2下の混合物に、ＴＨＦ（２．５ml）およびジイソプロピルアミン（２．５ml）の脱気した混合物を加えた。室温で５．５時間の撹拌の後、ヘキサン（１５ml）を加え、混合物を、１NのＨＣｌ水溶液（２ｘ１５ml）、Ｈ2Ｏ（１５ml）および食塩水（１５ml）で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／１％ＡｃＯＥｔ）によって精製した。３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル（１０）５５mgを、無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（Ｍ・）+。
【０１４０】
〔実施例１６〕
［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン
（ａ）（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−イルメタノン
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中の４−ヨードベンゾイルクロリド（５００mg）、モルホリン（１６３mg）およびトリエチルアミン（３８０mg）の混合物を、２時間撹拌してから、Ｈ2Ｏ（２０ml）および食塩水（２０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、帯黄色半固体の（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−イルメタノン４８２mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４１】
（ｂ）モルホリン−４−イル（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）メタノン
（４−ヨードフェニル）モルホリン−４−イルメタノン（２７３mg）、トリメチルシリルアセチレン（１６９mg）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（３０mg）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５mg）のＡｒ下の混合物に、ＴＨＦ（４．５ml）およびジイソプロピルアミン（４．５ml）の脱気した混合物を加えた。５７℃で終夜撹拌し、水で処理した後、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ＝９７：３：０．３）によって、モルホリン−４−イル（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）メタノン２４７mgを、明褐色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz）：0.26(s, 3H); 3.32-3.91(br, 8H); 7.34(d, J=6.5, 2H); 7.51(d, J=6.5, 2H)。
【０１４２】
（ｃ）（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−イルメタノン
工程（ｂ）で得た物質を、室温で１時間、ＭｅＯＨ（３０ml）／ＴＨＦ（６ml）混合物中でＫ2ＣＯ3で処理した。反応混合物を、Ｅｔ2Ｏ（６０ml）上に注ぎ、Ｈ2Ｏ（２ｘ６０ml）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−イルメタノン１１０mgを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz）：3.15(s, 1H); 3.33-3.94(br, 8H); 7.37(d, J=6.6, 2H); 7.53(d, J=6.6, 2H)。
【０１４３】
（ｄ）［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］モルホリン−４−イルメタノン
標記化合物は、３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル（１０）と同様にして、（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−イルメタノンおよび７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）から、帯黄色の粘稠な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】
〔実施例１７〕
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（ａ）４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物は、実施例１６ａと同様にして、ＣＨ2Ｃｌ2中の４−ヨードベンゾイルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびトリエチルアミンから、帯黄色の油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】
（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアミド
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２３７mg）、トリメチルシリルアセチレン（１６９mg）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］（３０mg）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１５mg）のＡｒ下の混合物に、ＴＨＦ（４．５ml）とジイソプロピルアミン（４．５ml）の脱気した混合物を加えた。５７℃で終夜撹拌し、水で処理した後、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ＝９７：３：０．３）によって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアミドを褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz）：0.25(s, 3H); 2.96（s, 3H）; 3.10(s, 3H); 7.35(d, J=8.5, 2H); 7.49(d, J=8.5, 2H)。
【０１４６】
（ｃ）４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物は、（４−エチニルフェニル）モルホリン−４−イルメタノン（実施例１６ｃ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアミドから製造した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz）：3.15(s, 1H); 3.33-3.94(br, 8H); 7.37(d, J=6.6, 2H); 7.53(d, J=6.6, 2H)。
【０１４７】
（ｄ）４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
標記化合物は、３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル（１０）と同様にして、４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよび７−ヨード−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５）から、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９９．４（１００，［２Ｍ＋Ｈ］+）、３５０．４（１５、［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４８】
〔実施例１８〕
７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）のアルキル化のための一般的手順：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）（１００mg）を、ＤＭＦ２mlとＫ2ＣＯ3（１４１mg）に溶解し、ＫＩ（５９mg）および臭化アルキル１．２５当量を加えた。混合物を、８０℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏを加え、生成物を３部分のＡｃＯＥｔで抽出した。併せた有機層を、更にＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。
【０１４９】
シクロプロピルメチルブロミドによるアルキル化によって、７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを、帯褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
〔実施例１９〕
７−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニルエチニル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、実施例１８に記載された一般的手順に従って、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）の２−メトキシエチルブロミドによるアルキル化によって、帯褐色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】
〔実施例２０〕
［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノキシ］アセトニトリル
標記化合物は、実施例１８に記載された一般的手順に従って、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）の２−ブロモアセトニトリルによるアルキル化によって、帯褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５２】
〔実施例２１〕
３，３−ジメチル−７−（４−プロポキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、実施例１８に記載された一般的手順に従って、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）の臭化ｎ−プロピルによるアルキル化によって、帯褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】
〔実施例２２〕
３，３−ジメチル−７−（４−オキシラニルメトキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
標記化合物は、実施例１８に記載された一般的手順に従って、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール（実施例６）のエピブロモヒドリンによるアルキル化によって、帯褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
〔実施例２３〕
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル
（ａ）２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールジトシラート（２）
標記化合物は、R. Bird, G. Griffiths, G.F. Griffiths, C.J.M. Stirling, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1982, 579、またはM. Klaus, P. Mohr, E. Weissの欧州特許出願公開第０ ３５０ ８４６号公報（EP 0 350 846 A2 (1990)に記載されたとおりの方法に従って製造した。
【０１５５】
（ｂ）３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸エチルエステル（３０）
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（２０．０g）を、ＤＭＦ（３００ml）に溶解し、溶液を４０℃に加熱した。Ｋ2ＣＯ3の添加後、混合物を、同じ温度で１時間撹拌してから、ＤＭＦ（２４０ml）中の２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールジトシラート（４９．９g）を加えた。混合物を１４０℃で５時間撹拌し、次いで、氷上に注ぎ、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。蒸留（１２６℃、０．５mbar）によって、３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸エチルエステル（３０）１９．８ｇを、無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．１（Ｍ・）+。
【０１５６】
（ｃ）（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸エチルエステル（３０）（９．００g）をＴＨＦ（１５０ml）に溶解し、トルエン（１２０ml）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５M溶液を徐々に加えた。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで−３０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（１２０ml）を注意深く加えた。温度を室温まで上昇させた後、２０％ＨＣｌ水溶液（１００ml）を加えた。エーテル層を捕集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）によって、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）７．２５gを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０８．１（Ｍ・）+。
【０１５７】
（ｄ）４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（４ml）中の（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンー７−イル）メタノール（３１）（１００mg）、重合体に結合したＰＰｈ3（４１２mg、ポリスチレン上３mmol/g以下）、および４−ヒドロキシ安息香酸エチルの混合物に、ジtert−ブチルアゾジカルボキシラート（１１１mg）を加えた。混合物を１時間振盪し、次いで重合体を濾去し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル７４mgを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
〔実施例２４〕
７−（４−イソプロピルフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法と同様にして、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および４−イソプロピルフェノールから、７−（４−イソプロピルフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１５９】
〔実施例２５〕
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法に従って、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および４−（メチルチオ）フェノールから、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】
〔実施例２６〕
７−（３−エトキシ−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法に従って、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および３−エトキシフェノールから、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１６１】
〔実施例２７〕
７−（４−エチル−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法に従って、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および４−エチルフェノールから、７−（４−エチル−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１６２】
〔実施例２８〕
７−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
実施例２３に記載した方法に従って、（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メタノール（３１）および４−メトキシフェノールから、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２．３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１６３】
〔実施例Ａ〕
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤を、慣用の方式で製造することができる。
成分 １錠あたり
中心部：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微結晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
加水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（中心部重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング部：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
黄色酸化鉄 ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１６４】
活性成分をふるいにかけ、微結晶質セルロースと混合し、混合物を、水中のポリビニルピロリドンの溶液とともに造粒した。造粒物を、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、打錠して、それぞれ１２０mgおよび３５０mgの中心部を得た。中心部を、上記のフィルムコーティングの水溶液／懸濁液で塗装した。
【０１６５】
〔実施例Ｂ〕
下記の成分を含有するカプセル剤を、慣用の方式で製造することができる。
成分 １カプセルあたり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１６６】
成分を、ふるいにかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填した。
【０１６７】
〔実施例Ｃ〕
注射溶液は、下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終pH７を得るまで
注射溶液用の水 全量１．０ml
【０１６８】
〔実施例Ｄ〕
下記の成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を、慣用の方式で製造することができる。
カプセル内容
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄蝋 ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
８５％グリセリン ３２．０mg
カリオン（Karion）８３ （乾燥体）８．０mg
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
【０１６９】
活性成分を、その他の成分の温かい融成物に溶解し、混合物を、適切な大きさの軟質ゼラチンカプセルに充填した。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理した。
【０１７０】
〔実施例Ｅ〕
下記の成分を含有する薬袋剤を、慣用の方式で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微結晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
香味添加物 １．０mg
【０１７１】
活性成分を、乳糖、微結晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物とともに造粒した。造粒物を、ステアリン酸マグネシウムおよび香味添加物と混合し、薬袋に充填した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨＲ3−Ｏ−であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｃ−Ｒ4であり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5または−ＣＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリルであって、ｍは０、１、２または３である）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれるか、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成することができて、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1またはＲ2の一方が水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1またはＲ2が、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1またはＲ2が、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、および
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）
からなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1またはＲ2が、−ＣＯＯＲ5であり、Ｒ5が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1またはＲ2が、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、および−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）からなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ1またはＲ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成し、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項１０】
Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、請求項９記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール；
７−（４−エトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール；
７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
３，３−ジメチル−７−（４−プロポキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；および
３，３−ジメチル−７−（４−オキシラニルメトキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
からなる群より選ばれる、請求項９または１０記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１２】
Ｘ、ＹまたはＺのうち１個がＮであり、その他が−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、請求項９記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１３】
６−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル、および
５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
からなる群より選ばれる、請求項９または１２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項１５】
Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、請求項１４記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１６】
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル、および
７−（３−エトキシフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
からなる群より選ばれる、請求項１４または１５記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式(II)：
【化４】
の化合物を、式（III）：
【化５】
［式中、Ｈａｌは、臭素またはヨウ素であって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示されるハロゲン化アリールまたはハロゲン化へテロアリールと反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、またはこれに代えて、
（ｂ）式（IV）：
【化７】
の化合物を、式（Ｖ）：
【化８】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示されるアルキンと反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化９】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、またはこれに代えて、
（ｃ）式（VI）：
【化１０】
［式中、Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである］
で示される化合物を、式（VII）：
【化１１】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得る
工程を含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に従って製造された、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患を治療かつ／または予防する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症および異常脂質血症の治療ならびに／または予防のための、請求項２３または２４記載の使用および／もしくは方法。
【請求項２６】
糖尿病、好ましくは非インスリン依存性糖尿病、肥満症あるいは異常脂質血症の治療ならびに／または予防のための、請求項２５記載の使用および／もしくは方法。
【請求項２７】
実質的に前項までに記載されたとおりの新規な化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｂは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨＲ3−Ｏ−であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｃ−Ｒ4であり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5または−ＣＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリルであって、ｍは０、１、２または３である）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれるか、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成することができて、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む］
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1またはＲ2の一方が水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1またはＲ2が、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであるか、またはＮＲ9Ｒ10は、３〜７個の原子を有する環を形成することができ、該環は、場合により、１個またはそれ以上の更なるＮもしくはＯ原子を含む）、および
ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環
からなる群より選ばれる、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1またはＲ2が、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、
−ＣＯＯＲ5（ここでＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである）、
−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、および
−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）
からなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1またはＲ2が、−ＣＯＯＲ5であり、Ｒ5が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1またはＲ2が、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−ＯＲ6（ここでＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＮまたは−（ＣＨ2）n−ＯＲ7であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルであって、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２または３である）、および−ＳＲ8（ここでＲ8は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルである）からなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ1またはＲ2が、ＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルで置換された、Ｎ、ＯもしくはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、五員複素芳香環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の原子を有する環を形成し、該環は、場合により、１個またはそれ以上のＮもしくはＯ原子を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項１０】
Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、請求項９記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物：
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）安息香酸エチルエステル；
３，３−ジメチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェノール；
７−（４−エトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
７−（４−エトキシメチル−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
２−［４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）フェニル］−５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール；
７−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；
３，３−ジメチル−７−（４−プロポキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；および
３，３−ジメチル−７−（４−オキシラニルメトキシ−フェニルエチニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
からなる群より選ばれる、請求項９または１０記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１２】
Ｘ、ＹまたはＺのうち１個がＮであり、その他が−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、請求項９記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１３】
６−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ニコチン酸エチルエステル、および
５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルエチニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
からなる群より選ばれる、請求項９または１２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項１５】
Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4であり、Ｒ4が水素である、請求項１４記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１６】
４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルメトキシ）安息香酸エチルエステル、および
７−（３−エトキシフェノキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン
からなる群より選ばれる、請求項１４または１５記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式(II)：
【化４】
の化合物を、式（III）：
【化５】
［式中、Ｈａｌは、臭素またはヨウ素であって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示されるハロゲン化アリールまたはハロゲン化へテロアリールと反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、またはこれに代えて、
（ｂ）式（IV）：
【化７】
の化合物を、式（Ｖ）：
【化８】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示されるアルキンと反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化９】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、またはこれに代えて、
（ｃ）式（VI）：
【化１０】
［式中、Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである］
で示される化合物を、式（VII）：
【化１１】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を得る
工程を含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に従って製造された、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患を治療かつ／または予防する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
ＡＣＣβインヒビターによって調整される疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、上昇した脂質とコレステロールのレベル、特に低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、または高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、肥満症および異常脂質血症の治療ならびに／または予防のための、請求項２３または２４記載の使用および／もしくは方法。
【請求項２６】
糖尿病、好ましくは非インスリン依存性糖尿病、肥満症あるいは異常脂質血症の治療ならびに／または予防のための、請求項２５記載の使用および／もしくは方法。
【請求項２７】
実質的に前項までに記載されたとおりの新規な化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５０９９９７（Ｐ２００７−５０９９９７Ａ）
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８７０６（Ｐ２００６−５３８７０６）
【出願日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２１９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４８１４
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２１９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４８１４
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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