マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩を製造する方法
【課題】マンデル酸ピペリジルエステル第４級塩調製法の提供。
【解決手段】一般式（ＩＩ）の化合物
（Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル基、アリール基）を、一般式（ＩＩＩ）のアルキル化剤、Ｒ３Ｘ（ＩＩＩ）（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ３は式（Ｉ）と同様）と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の調製法。
（式中、互いに独立したＲ１、Ｒ２およびＲ３は、式水素、アルキル基、アリール基）
【解決手段】一般式（ＩＩ）の化合物
（Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル基、アリール基）を、一般式（ＩＩＩ）のアルキル化剤、Ｒ３Ｘ（ＩＩＩ）（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ３は式（Ｉ）と同様）と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の調製法。
（式中、互いに独立したＲ１、Ｒ２およびＲ３は、式水素、アルキル基、アリール基）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マンデル酸のピペリジルエステルの置換第４級塩を、アルキル化剤との反応により調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩は、特に、薬学的に活性な化合物、化粧品および農薬に用いられる。
【０００３】
マンデル酸のピペリジルエステルを、アルキル化剤と反応させることによるマンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩の合成は、（特許文献１）に記載されている。しかしながら、この方法には、用いる溶剤が、発がん性ベンゼンであり、得られる粗生成物の純度が低く、粗生成物のさらなる再結晶が必要であるという欠点がある。（特許文献２）および（非特許文献１）からは、さらに、マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩は、溶剤ジエチルエーテル中のマンデル酸のピペリジルエステルを、アルキル化剤と反応させることにより得られることが分かっている。しかしながら、工業規模では、過酸化物を形成する傾向が強いために、大量のジエチルエーテルの取扱いには、高い安全性リスクを伴うため、避けるべきものである。さらに、この方法にも、得られる粗生成物の純度が低く、粗生成物のさらなる再結晶が必要であるという欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】英国特許第７８８１２６号明細書
【特許文献２】米国特許第２，９５６，０６２号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５６，７８，３７０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ピペリジルエステルの置換第４級塩の重要性が高いため、上述した欠点のない製造法を提供することが必要とされていた。
【０００７】
従って、本発明の目的は、比較的単純なやり方かつ高収量で、ピペリジルエステルの第４級塩が製造でき、また、工業規模で実施できる方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
の化合物（式中、互いに独立したＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル基またはアリール基を表す）
を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化２】
の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定めた意味である）を、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ３Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）のアルキル化剤と反応させることを特徴とする方法を提供する。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル基を表す。特に好ましくは、Ｒ１は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を表し、Ｒ２は、メチルまたはエチル基を表す。
【００１０】
式（ＩＩ）のアルキル化剤は、ハロゲン化アルキルであり、臭化物およびヨウ化物が好ましく、臭化物が特に好ましい。好ましいアルキル基Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルおよびＣ３−Ｃ２０−シクロアルキルである。特に好ましいのは、直鎖Ｃ１−Ｃ２０−アルキル基である。特に好ましくは、Ｒ３は、メチル基、すなわち、この場合、Ｒ３−Ｘは、臭化メチルである。
【００１１】
本発明による方法の反応温度は、例えば、−１００〜３００℃の範囲、好ましくは−２０〜１００℃の範囲とすることができる。特に好ましくは、反応は、室温（２０〜２５℃）で行われる。
【００１２】
本発明による方法における反応圧力は、例えば、１ｈＰａ〜２０ＭＰａの範囲、好ましくは１００ｈＰａ〜２ＭＰａとすることができる。特に好ましくは、反応は大気圧で行われる。
【００１３】
本発明による方法は、溶剤中で実施することができる。好適な溶剤は、例えば、非プロトン性溶剤、例えば、カルボン酸のエステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、あるいは芳香族および脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素である。ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはベンゾニトリル、あるいは、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド、同じく、硫黄化合物、例えば、スルホラン、ならびに脂肪族ハロゲン化炭化水素またはこれらの混合物を用いることも可能である。特に好ましいのは、脂肪族ハロゲン化炭化水素である。特に好ましくは、用いる溶剤は、ジクロロメタンである。
【００１４】
溶剤を添加せずに反応を行うこともできる。これは、式（ＩＩ）の出発材料が、反応条件下で液体のとき特に適用される。
【００１５】
反応溶液中の好ましい出発材料濃度は、１重量％〜１００重量％、特に好ましくは１０〜５０重量％、さらに特に好ましくは１０〜２５重量％である。
【００１６】
反応は、例えば、まず、式（ＩＩ）の化合物を、適切な場合は溶剤を添加して、入れ、式（ＩＩＩ）のアルキル化剤、または適切な場合、溶剤中のその溶液を加えることにより行われる。あるいは、まず、適切な場合には溶剤中にあるアルキル化剤を入れた後、出発材料または溶剤中のその溶液を加えることも可能である。式（ＩＩ）の出発材料および式（ＩＩＩ）のアルキル化剤を同時に計量して入れることも可能である。
【００１７】
本発明による手順により、単一工程、高化学収量、および単純な仕上げ作業後に、所望のマンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩が得られる。
【００１８】
本発明により調製できる式（Ｉ）の化合物は、農薬、薬学的に活性な化合物、フレグランスおよびアロマ、フレーバー、化粧品工業およびポリマー用活性化合物の調製に特に好適である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００１９】
実施例１
【化３】
ジクロロメタン（２５００ｍｌ）を、まず、６リットルの二重ジャケット反応器に入れ、ブロモメタン（１５０ｇ、１．５７９モル）を、まず、５〜１０℃で入れた。次に、１０〜１５℃で、へプタン中１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（１００ｇ、０．２３７モル、７５％）の溶液を計量して入れた。残りのブロモメタン（４０１ｇ、４．２２モル）を、１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（７３７ｇ、１．７４４モル、７５％）の溶液と同時に、反応混合物に計量して入れた。反応溶液を室温にし、窒素下で一晩攪拌した。ジクロロメタン（１０３３ｇ）を反応溶液に加え、次に溶剤を大気圧下で、蒸留除去した。生成物懸濁液を、減圧濾過装置を通してろ過し、ジクロロメタン（１５５０ｇ）、アセトン（２１９５ｇ）および酢酸エチル（２１９５ｇ）で洗い、乾燥した。収量は８０４ｇ（理論値の９８％）であった。
【００２０】
実施例２
【化４】
へプタン中１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（６６３ｇ、１．６１モル、７７％）の溶液を、まず、６リットルの二重ジャケット反応器に入れ、ジクロロメタン（２５００ｍｌ）を加えた。次に、２０℃で、ブロモメタン（４５８ｇ、４．８２モル）を入れた。反応溶液を、室温で、窒素下、一晩攪拌した。溶剤の一部を、大気圧下で蒸留除去した（９４３ｇ）。生成物懸濁液を、減圧濾過装置を通してろ過し、ジクロロメタン（１９４４ｇ）、アセトン（１５９０ｇ）および酢酸エチル（２２１１ｇ）で洗い、乾燥した。収量は６５４ｇ（理論値の９８％）であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マンデル酸のピペリジルエステルの置換第４級塩を、アルキル化剤との反応により調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩は、特に、薬学的に活性な化合物、化粧品および農薬に用いられる。
【０００３】
マンデル酸のピペリジルエステルを、アルキル化剤と反応させることによるマンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩の合成は、（特許文献１）に記載されている。しかしながら、この方法には、用いる溶剤が、発がん性ベンゼンであり、得られる粗生成物の純度が低く、粗生成物のさらなる再結晶が必要であるという欠点がある。（特許文献２）および（非特許文献１）からは、さらに、マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩は、溶剤ジエチルエーテル中のマンデル酸のピペリジルエステルを、アルキル化剤と反応させることにより得られることが分かっている。しかしながら、工業規模では、過酸化物を形成する傾向が強いために、大量のジエチルエーテルの取扱いには、高い安全性リスクを伴うため、避けるべきものである。さらに、この方法にも、得られる粗生成物の純度が低く、粗生成物のさらなる再結晶が必要であるという欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】英国特許第７８８１２６号明細書
【特許文献２】米国特許第２，９５６，０６２号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５６，７８，３７０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ピペリジルエステルの置換第４級塩の重要性が高いため、上述した欠点のない製造法を提供することが必要とされていた。
【０００７】
従って、本発明の目的は、比較的単純なやり方かつ高収量で、ピペリジルエステルの第４級塩が製造でき、また、工業規模で実施できる方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
の化合物（式中、互いに独立したＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル基またはアリール基を表す）
を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化２】
の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定めた意味である）を、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ３Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）のアルキル化剤と反応させることを特徴とする方法を提供する。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル基を表し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル基を表す。特に好ましくは、Ｒ１は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を表し、Ｒ２は、メチルまたはエチル基を表す。
【００１０】
式（ＩＩ）のアルキル化剤は、ハロゲン化アルキルであり、臭化物およびヨウ化物が好ましく、臭化物が特に好ましい。好ましいアルキル基Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルおよびＣ３−Ｃ２０−シクロアルキルである。特に好ましいのは、直鎖Ｃ１−Ｃ２０−アルキル基である。特に好ましくは、Ｒ３は、メチル基、すなわち、この場合、Ｒ３−Ｘは、臭化メチルである。
【００１１】
本発明による方法の反応温度は、例えば、−１００〜３００℃の範囲、好ましくは−２０〜１００℃の範囲とすることができる。特に好ましくは、反応は、室温（２０〜２５℃）で行われる。
【００１２】
本発明による方法における反応圧力は、例えば、１ｈＰａ〜２０ＭＰａの範囲、好ましくは１００ｈＰａ〜２ＭＰａとすることができる。特に好ましくは、反応は大気圧で行われる。
【００１３】
本発明による方法は、溶剤中で実施することができる。好適な溶剤は、例えば、非プロトン性溶剤、例えば、カルボン酸のエステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、あるいは芳香族および脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素である。ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはベンゾニトリル、あるいは、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド、同じく、硫黄化合物、例えば、スルホラン、ならびに脂肪族ハロゲン化炭化水素またはこれらの混合物を用いることも可能である。特に好ましいのは、脂肪族ハロゲン化炭化水素である。特に好ましくは、用いる溶剤は、ジクロロメタンである。
【００１４】
溶剤を添加せずに反応を行うこともできる。これは、式（ＩＩ）の出発材料が、反応条件下で液体のとき特に適用される。
【００１５】
反応溶液中の好ましい出発材料濃度は、１重量％〜１００重量％、特に好ましくは１０〜５０重量％、さらに特に好ましくは１０〜２５重量％である。
【００１６】
反応は、例えば、まず、式（ＩＩ）の化合物を、適切な場合は溶剤を添加して、入れ、式（ＩＩＩ）のアルキル化剤、または適切な場合、溶剤中のその溶液を加えることにより行われる。あるいは、まず、適切な場合には溶剤中にあるアルキル化剤を入れた後、出発材料または溶剤中のその溶液を加えることも可能である。式（ＩＩ）の出発材料および式（ＩＩＩ）のアルキル化剤を同時に計量して入れることも可能である。
【００１７】
本発明による手順により、単一工程、高化学収量、および単純な仕上げ作業後に、所望のマンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩が得られる。
【００１８】
本発明により調製できる式（Ｉ）の化合物は、農薬、薬学的に活性な化合物、フレグランスおよびアロマ、フレーバー、化粧品工業およびポリマー用活性化合物の調製に特に好適である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００１９】
実施例１
【化３】
ジクロロメタン（２５００ｍｌ）を、まず、６リットルの二重ジャケット反応器に入れ、ブロモメタン（１５０ｇ、１．５７９モル）を、まず、５〜１０℃で入れた。次に、１０〜１５℃で、へプタン中１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（１００ｇ、０．２３７モル、７５％）の溶液を計量して入れた。残りのブロモメタン（４０１ｇ、４．２２モル）を、１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（７３７ｇ、１．７４４モル、７５％）の溶液と同時に、反応混合物に計量して入れた。反応溶液を室温にし、窒素下で一晩攪拌した。ジクロロメタン（１０３３ｇ）を反応溶液に加え、次に溶剤を大気圧下で、蒸留除去した。生成物懸濁液を、減圧濾過装置を通してろ過し、ジクロロメタン（１５５０ｇ）、アセトン（２１９５ｇ）および酢酸エチル（２１９５ｇ）で洗い、乾燥した。収量は８０４ｇ（理論値の９８％）であった。
【００２０】
実施例２
【化４】
へプタン中１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（６６３ｇ、１．６１モル、７７％）の溶液を、まず、６リットルの二重ジャケット反応器に入れ、ジクロロメタン（２５００ｍｌ）を加えた。次に、２０℃で、ブロモメタン（４５８ｇ、４．８２モル）を入れた。反応溶液を、室温で、窒素下、一晩攪拌した。溶剤の一部を、大気圧下で蒸留除去した（９４３ｇ）。生成物懸濁液を、減圧濾過装置を通してろ過し、ジクロロメタン（１９４４ｇ）、アセトン（１５９０ｇ）および酢酸エチル（２２１１ｇ）で洗い、乾燥した。収量は６５４ｇ（理論値の９８％）であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
の化合物（式中、互いに独立したＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル基またはアリール基を表す）を調製する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化２】
の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定めた意味である）を、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ３Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ３は式（Ｉ）で定めた意味である）のアルキル化剤と、適切な場合は溶剤中で、反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル基を表し、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロペンチル基を表し、Ｒ２が、メチル基を表すことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル基またはＣ３−Ｃ２０−シクロアルキル基を表すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、臭素原子を表し、Ｒ３が、メチル基を表すことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
反応が、溶剤ジクロロメタン中で行われることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アルキル化剤が、最初に溶剤に入れられ、前記式（ＩＩ）の化合物が、適切な場合は溶剤中の溶液として、計量して入れられることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記一般式（ＩＩ）の化合物が、１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステルであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
の化合物（式中、互いに独立したＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル基またはアリール基を表す）を調製する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化２】
の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定めた意味である）を、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ３Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ３は式（Ｉ）で定めた意味である）のアルキル化剤と、適切な場合は溶剤中で、反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ２０−シクロアルキル基を表し、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロペンチル基を表し、Ｒ２が、メチル基を表すことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル基またはＣ３−Ｃ２０−シクロアルキル基を表すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、臭素原子を表し、Ｒ３が、メチル基を表すことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
反応が、溶剤ジクロロメタン中で行われることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アルキル化剤が、最初に溶剤に入れられ、前記式（ＩＩ）の化合物が、適切な場合は溶剤中の溶液として、計量して入れられることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記一般式（ＩＩ）の化合物が、１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステルであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【公開番号】特開２００９−２８０５７７（Ｐ２００９−２８０５７７Ａ）
【公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−１０６５２２（Ｐ２００９−１０６５２２）
【出願日】平成２１年４月２４日（２００９．４．２４）
【出願人】（５０６２０７８５３）サルティゴ・ゲーエムベーハー (35)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０６５２２（Ｐ２００９−１０６５２２）
【出願日】平成２１年４月２４日（２００９．４．２４）
【出願人】（５０６２０７８５３）サルティゴ・ゲーエムベーハー (35)
【Ｆターム（参考）】
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