ミセル集合体
本願によって、コポリマーを含むミセル集合体が提供される。一定の場合、本願に提供されるミセル集合体はｐＨ感受性粒子である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて陰イオン性である第１の帯電可能種を含むｐＨ依存性膜不安定化疎水性物質であり、前記コアブロックはコポリマーブロックであり、およびここにおいて前記シェルブロックはほぼ中性のｐＨにおいて親水性であるミセル集合体。
【請求項２】
複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて陰イオン性である第１の帯電可能種を含むｐＨ依存性膜不安定化疎水性物質であり、前記第１の帯電可能種は疎水性的に保護されており、およびここにおいて前記シェルブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて親水性であるセル集合体。
【請求項３】
複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて陰イオン性である第１の帯電可能種およびほぼ中性のｐＨにおいて陽イオン性である第２の帯電可能種を含むｐＨ依存性膜不安定化疎水性物質であり、および前記シェルブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて親水性であるセル集合体。
【請求項４】
複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて、前記コアブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて陰イオン性である第１の帯電可能種を含むｐＨ依存性膜不安定化疎水性物質であり、および前記シェルブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて温度非依存性親水性物質であるセル集合体。
【請求項５】
前記膜不安定化ブロックコポリマーは、約６．５以下、約５．０から約６．５、または約６．２以下のｐＨにおいて膜を不安定化する、請求項１から４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６】
前記膜不安定化ブロックコポリマーはジブロックコポリマーである、請求項１から５の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７】
前記膜不安定化ブロックコポリマーは、２．０未満、１．８未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満または１．２未満の多分散指数を有する、請求項１から６の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項８】
前記膜不安定化ブロックコポリマーは第３のブロックを含む、請求項１から７の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項９】
前記シェルはポリエチレングリコール基を含む、請求項１から８の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１０】
前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックはポリエチレングリコールであるか、またはポリエチレングリコールを含む、請求項１から５の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１１】
前記シェルブロックは複数のシェルモノマー単位を含み、１以上の前記複数のシェルモノマー単位はＰＥＧ基によって置換されまたは官能化されている、請求項１０に記載のミセル集合体。
【請求項１２】
約６．２から７．５のｐＨ範囲にわたる前記ミセル集合体の形態は、ミセル、擬似ミセルまたはミセル様構造である、請求項１から１１の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１３】
約６．２から７．５のｐＨ範囲にわたる前記ミセル集合体の形態はミセルである、請求項１２に記載のミセル集合体。
【請求項１４】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの少なくとも１つのブロックはグラジエントブロックである、請求項１から１３の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１５】
前記ミセル集合体は少なくとも１つの研究試薬を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１６】
前記ミセル集合体は少なくとも１つの診断薬を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１７】
前記ミセル集合体は少なくとも１つの治療薬を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１８】
前記治療薬は前記ミセル集合体の前記シェルに存在する、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項１９】
前記治療薬が、共有結合、非共有結合性相互作用またはそれらの組合せによって、前記ミセル集合体における少なくとも１つの前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックに結合している、請求項１８に記載のミセル集合体。
【請求項２０】
付加的な治療薬が前記ミセル集合体の前記コア部分内に存在する、請求項１９に記載のミセル集合体。
【請求項２１】
それぞれのミセル集合体が、平均で１−５、５−２５０、５−１０００、２５０−１０００、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０または少なくとも５０の治療薬を含む、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２２】
前記治療薬が少なくとも１つのヌクレオチド、少なくとも１つの炭水化物または少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２３】
前記治療薬は、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子発現修飾因子、ノックダウン剤、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、ダイサー基質、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアプタマーである、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２４】
前記治療薬が、タンパク質、ペプチド、酵素、抗体または抗体断片である、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２５】
前記治療薬が、炭水化物または約５００ダルトンを超える分子量を有する小分子である、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２６】
１以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが治療薬に結合している、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項２７】
１以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第１の治療薬に結合しており、１以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第２の治療薬に結合している、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項２８】
１以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第１の治療薬に結合しており、１以上の付加的なポリマーが第２の治療薬に結合している、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項２９】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックが少なくとも１つのヌクレオチド、少なくとも１つの炭水化物または少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのヌクレオチドが少なくとも１つのリボヌクレオチドである、請求項２９に記載のミセル集合体。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのヌクレオチドが、遺伝子発現修飾因子、ノックダウン剤、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、ダイサー基質、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアプタマーである、請求項３０に記載のミセル集合体。
【請求項３２】
前記ノックダウン剤が、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡである、請求項３１に記載のミセル集合体。
【請求項３３】
前記ミセル集合体が少なくとも１つのターゲッティング成分を含む、請求項１から３２の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項３４】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックは、（ａ）帯電しておりもしくは帯電可能であり、または（ｂ）帯電していない、請求項１から３２の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項３５】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックは、（ａ）ほぼ中性のｐＨでポリカチオン性であり；（ｂ）ほぼ中性のｐＨでポリアニオン性であり；（ｃ）ほぼ中性のｐＨで帯電しておらず；または（ｄ）ほぼ中性のｐＨで両性イオン性である、請求項３４に記載のミセル集合体。
【請求項３６】
前記シェルブロックは陽イオン性帯電可能のおよび非陽イオン性のモノマー単位を含む、請求項３５に記載のミセル集合体。
【請求項３７】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックがホモポリマーブロックである、請求項１から３６の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項３８】
前記シェルブロックが、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−エタクリレートモノマー単位、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−メタクリレートモノマー単位、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アクリレートモノマー単位またはそれらの組合せを含む、請求項３７に記載のミセル集合体。
【請求項３９】
前記コアが少なくとも１つの第１の帯電可能種および少なくとも１つの第２の帯電可能種を含み、ここにおいて前記第１の帯電可能種は陰イオン種に帯電可能か、または帯電しており、ここにおいて前記第２の帯電可能種は陽イオンに帯電可能か、または帯電しており、および前記コアに存在する第１の帯電可能種と第２の帯電可能種との比は約１：４から約４：１である、請求項１から３８の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項４０】
前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のｐＨにおいて約１：４から約４：１である、請求項１から３９の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項４１】
前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のｐＨにおいて約１：２から約２：１である、請求項４０に記載のミセル集合体。
【請求項４２】
前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のｐＨにおいて約１：１．１から約１．１：１である、請求項４１に記載のミセル集合体。
【請求項４３】
前記第１の帯電可能種が第１のモノマー単位上に存在し、前記第２の帯電可能種が第２のモノマー単位上に存在する、請求項４２に記載のミセル集合体。
【請求項４４】
前記コアに存在する第１のモノマー単位の数と第２のモノマー単位の数との比は、約１：４から約４：１である、請求項４３に記載のミセル集合体。
【請求項４５】
前記コアブロックが少なくとも１つの第１の帯電可能なモノマー単位および少なくとも１つの第２の帯電可能なモノマー単位を含む、請求項１から４４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項４６】
前記第１の帯電可能なモノマー単位がブレンステッド酸である、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項４７】
少なくとも８０％の前記第１の帯電可能なモノマー単位が、約７．４のｐＨにおいて、Ｈ＋の喪失によって陰イオン種に帯電している、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項４８】
５０％未満の第１の帯電可能なモノマー単位が、約６のｐＨにおいて陰イオン種に帯電している、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項４９】
前記第１の帯電可能なモノマー単位が（Ｃ２−Ｃ８）アルキルアクリル酸である、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項５０】
前記第２の帯電可能なモノマー単位がブレンステッド塩基である、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項５１】
少なくとも４０％の第２の帯電可能なモノマー単位が、約７．４のｐＨにおいて、Ｈ＋の取得により陽イオン種に帯電している、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項５２】
前記第２の帯電可能なモノマー単位が、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−エタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−メタクリレートまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アクリラートである、請求項５１に記載のミセル集合体。
【請求項５３】
前記コアブロックがさらに少なくとも１つの非帯電可能なモノマー単位を含む、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項５４】
前記非帯電可能なモノマー単位が、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−エタクリレート、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−メタクリレートまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−アクリラートである、請求項５３に記載のミセル集合体。
【請求項５５】
前記ミセル集合体が約１０ｎｍから約２００ｎｍの平均流体力学的径を有する、請求項１から５４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項５６】
前記ミセル集合体が約２０ｎｍから約１００ｎｍの平均有効直径を有する、請求項６５に記載のミセル集合体。
【請求項５７】
前記ミセル集合体が約３０ｎｍから約８０ｎｍの平均有効直径を有する、請求項５６に記載のミセル集合体。
【請求項５８】
前記ミセル集合体が自己組織化する、請求項１から５７の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項５９】
前記ミセル集合体が、約６．５から約７．５の範囲内のｐＨにおいて、水性媒質中で自己組織化する、請求項１から５８の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６０】
前記ミセル集合体が、約５．０から約７．４の範囲内のｐＨにおいて、水性媒質中で膜を不安定化する請求項１から５９の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６１】
前記ミセル集合体が、約７のｐＨよりも約５のｐＨにおいてより大きな正味の陽イオン性の電荷を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６２】
前記ミセル集合体の電荷の絶対値が約７のｐＨよりも約５のｐＨの場合の方が大きい、請求項１から６１の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６３】
前記コアブロックの数平均分子量と前記シェルブロックの数平均分子量との比が約１：１から約５：１である、請求項１から６２の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６４】
前記コアブロックの数平均分子量と前記シェルブロックの数平均分子量との比が約２：１である、請求項６３に記載のミセル集合体。
【請求項６５】
前記コアブロックが約１０，０００ダルトンから約１００，０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１から６４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６６】
前記シェルブロックが、約５，０００ダルトンから約２０，０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１から６５の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６７】
前記ミセル集合体が約７．４のｐＨにて安定である、請求項１から６６の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６８】
前記ミセル集合体が、約７．４のｐＨよりも約５．８のｐＨの場合の方が実質的に安定性が低い、請求項６６に記載のミセル集合体。
【請求項６９】
前記ミセル集合体が約１０μｇ／ｍＬ以上の濃度において安定である、請求項１から６８の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７０】
前記ミセル集合体が約１００μｇ／ｍＬ以上の濃度において安定である、請求項１から６９の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７１】
前記膜不安定化ブロックコポリマーが、５を超える、２０を超える、５０を超えるまたは１００を超える第１の帯電可能種を含み、ここにおいてそれぞれの第１の帯電可能種は、陰イオン種に帯電可能であるか、帯電している、請求項１から７０の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７２】
前記膜不安定化ブロックコポリマーが、５を超える、２０を超える、５０を超えるまたは１００を超える第２の帯電可能種を含み、ここにおいてそれぞれの第２の帯電可能種が、陽イオン種に帯電可能であるか、帯電している、請求項１から７１の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７３】
前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記コアブロックが、５を超える、２０を超える、５０を超えるまたは１００を超える帯電可能種を含み、前記帯電可能種は陰イオン種に帯電可能であるか、帯電している、請求項１から７２の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７４】
前記シェルブロックの電荷状態は、ほぼ中性のｐＨおよびほぼエンドソームのｐＨにおいて実質的に同じである、請求項１から７３の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７５】
以下を含む、複数のブロックコポリマーを含むミセル集合体：
（ａ）正常な生理的ｐＨにおいて親水性である第１の構成単位を含む第１のブロック；および
（ｂ）以下を含む第２のブロック：
（ｉ）正常な生理的ｐＨにおいて陽イオン性であり、前記第１の構成単位と同一または異なるものであり得る第２の構成単位；
（ｉｉ）正常な生理学的なｐＨにおいて陰イオン性である第３の構成単位；
（ｉｉｉ）前記第２のブロックの前記第２の構成単位、前記第３の構成単位、第４の構成単位またはそれらの組合せに共有結合している疎水性促進成分。
【請求項７６】
前記第２のブロックが全体の電荷において実質的に中性である、請求項７５に記載のミセル集合体。
【請求項７７】
下式Ｉの複数のブロックコポリマーを含むミセル集合体：
【化１】
ここにおいて、
Ａ０、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ）ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ）ａＣ（Ｏ）−および−Ｏ（Ｃ）ｂＯ−から成る群から選択され；ここにおいて、
ａは１−４であり；
ｂは２−４であり；
Ｙ４は、水素、（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、Ｏ−（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（１Ｃ−１０Ｃ）、（４Ｃ−１０Ｃ）ヘテロアリールおよび（６Ｃ−１０Ｃ）およびアリールから成る群から選択され、これらのいずれかは任意に１以上のフッ素基で置換され；
Ｙ０、Ｙ１およびＹ２は、共有結合、（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（２Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−Ｏ（２Ｃ−１０Ｃ）アルキル−および−Ｓ（２Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（２Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−（４Ｃ−１０Ｃ）ヘテロアリール−および−（６Ｃ−１０Ｃ）アリール−から成る群から独立に選択され；
Ｙ３は、共有結合、（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、（４Ｃ−１０Ｃ）ヘテロアリールおよび（６Ｃ−１０Ｃ）アリールから成る群から選択され；ここにおいて
Ｒ１−Ｒ５およびＹ０−Ｙ４で完全には置換されていないＡ１−Ａ４の４価の炭素原子は、適切な数の水素原子で補完され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、これらのいずれかは１以上のフッ素原子で任意に置換され；
Ｑ０は、生理学的なｐＨにて親水性である残基、結合可能もしくは官能化可能残基または水素から成る群から選択される残基であり；
Ｑ１は、生理学的なｐＨにて親水性である残基であり；
Ｑ２は、生理学的なｐＨにて正に帯電した残基であり；
Ｑ３は、生理学的なｐＨにて負に帯電しているが、より低いｐＨにてプロトン化を受ける残基であり；
ｍは約０から１．０未満（例えば０から約０．４９）であり；
ｎは０より大きい値から約１．０（例えば約０．５１から約１．０）であり；ここにおいて
ｍ＋ｎ＝１であり
ｐは約０．１から約０．９であり；
ｑは約０．１から約０．９であり；ここにおいて：
ｒは０から約０．８であり；ここにおいて
ｐ＋ｑ＋ｒ＝１であり、
ｖは、約５から約２５ｋＤａであり；および、
ｗは、約５から約５０ｋＤａである。
【請求項１】
複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて陰イオン性である第１の帯電可能種を含むｐＨ依存性膜不安定化疎水性物質であり、前記コアブロックはコポリマーブロックであり、およびここにおいて前記シェルブロックはほぼ中性のｐＨにおいて親水性であるミセル集合体。
【請求項２】
複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて陰イオン性である第１の帯電可能種を含むｐＨ依存性膜不安定化疎水性物質であり、前記第１の帯電可能種は疎水性的に保護されており、およびここにおいて前記シェルブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて親水性であるセル集合体。
【請求項３】
複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて陰イオン性である第１の帯電可能種およびほぼ中性のｐＨにおいて陽イオン性である第２の帯電可能種を含むｐＨ依存性膜不安定化疎水性物質であり、および前記シェルブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて親水性であるセル集合体。
【請求項４】
複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて、前記コアブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて陰イオン性である第１の帯電可能種を含むｐＨ依存性膜不安定化疎水性物質であり、および前記シェルブロックは、ほぼ中性のｐＨにおいて温度非依存性親水性物質であるセル集合体。
【請求項５】
前記膜不安定化ブロックコポリマーは、約６．５以下、約５．０から約６．５、または約６．２以下のｐＨにおいて膜を不安定化する、請求項１から４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６】
前記膜不安定化ブロックコポリマーはジブロックコポリマーである、請求項１から５の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７】
前記膜不安定化ブロックコポリマーは、２．０未満、１．８未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満または１．２未満の多分散指数を有する、請求項１から６の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項８】
前記膜不安定化ブロックコポリマーは第３のブロックを含む、請求項１から７の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項９】
前記シェルはポリエチレングリコール基を含む、請求項１から８の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１０】
前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックはポリエチレングリコールであるか、またはポリエチレングリコールを含む、請求項１から５の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１１】
前記シェルブロックは複数のシェルモノマー単位を含み、１以上の前記複数のシェルモノマー単位はＰＥＧ基によって置換されまたは官能化されている、請求項１０に記載のミセル集合体。
【請求項１２】
約６．２から７．５のｐＨ範囲にわたる前記ミセル集合体の形態は、ミセル、擬似ミセルまたはミセル様構造である、請求項１から１１の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１３】
約６．２から７．５のｐＨ範囲にわたる前記ミセル集合体の形態はミセルである、請求項１２に記載のミセル集合体。
【請求項１４】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの少なくとも１つのブロックはグラジエントブロックである、請求項１から１３の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１５】
前記ミセル集合体は少なくとも１つの研究試薬を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１６】
前記ミセル集合体は少なくとも１つの診断薬を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１７】
前記ミセル集合体は少なくとも１つの治療薬を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項１８】
前記治療薬は前記ミセル集合体の前記シェルに存在する、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項１９】
前記治療薬が、共有結合、非共有結合性相互作用またはそれらの組合せによって、前記ミセル集合体における少なくとも１つの前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックに結合している、請求項１８に記載のミセル集合体。
【請求項２０】
付加的な治療薬が前記ミセル集合体の前記コア部分内に存在する、請求項１９に記載のミセル集合体。
【請求項２１】
それぞれのミセル集合体が、平均で１−５、５−２５０、５−１０００、２５０−１０００、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０または少なくとも５０の治療薬を含む、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２２】
前記治療薬が少なくとも１つのヌクレオチド、少なくとも１つの炭水化物または少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２３】
前記治療薬は、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子発現修飾因子、ノックダウン剤、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、ダイサー基質、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアプタマーである、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２４】
前記治療薬が、タンパク質、ペプチド、酵素、抗体または抗体断片である、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２５】
前記治療薬が、炭水化物または約５００ダルトンを超える分子量を有する小分子である、請求項１７に記載のミセル集合体。
【請求項２６】
１以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが治療薬に結合している、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項２７】
１以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第１の治療薬に結合しており、１以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第２の治療薬に結合している、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項２８】
１以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第１の治療薬に結合しており、１以上の付加的なポリマーが第２の治療薬に結合している、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項２９】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックが少なくとも１つのヌクレオチド、少なくとも１つの炭水化物または少なくとも１つのアミノ酸を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項３０】
前記少なくとも１つのヌクレオチドが少なくとも１つのリボヌクレオチドである、請求項２９に記載のミセル集合体。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのヌクレオチドが、遺伝子発現修飾因子、ノックダウン剤、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、ダイサー基質、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアプタマーである、請求項３０に記載のミセル集合体。
【請求項３２】
前記ノックダウン剤が、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡである、請求項３１に記載のミセル集合体。
【請求項３３】
前記ミセル集合体が少なくとも１つのターゲッティング成分を含む、請求項１から３２の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項３４】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックは、（ａ）帯電しておりもしくは帯電可能であり、または（ｂ）帯電していない、請求項１から３２の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項３５】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックは、（ａ）ほぼ中性のｐＨでポリカチオン性であり；（ｂ）ほぼ中性のｐＨでポリアニオン性であり；（ｃ）ほぼ中性のｐＨで帯電しておらず；または（ｄ）ほぼ中性のｐＨで両性イオン性である、請求項３４に記載のミセル集合体。
【請求項３６】
前記シェルブロックは陽イオン性帯電可能のおよび非陽イオン性のモノマー単位を含む、請求項３５に記載のミセル集合体。
【請求項３７】
１以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックがホモポリマーブロックである、請求項１から３６の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項３８】
前記シェルブロックが、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−エタクリレートモノマー単位、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−メタクリレートモノマー単位、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アクリレートモノマー単位またはそれらの組合せを含む、請求項３７に記載のミセル集合体。
【請求項３９】
前記コアが少なくとも１つの第１の帯電可能種および少なくとも１つの第２の帯電可能種を含み、ここにおいて前記第１の帯電可能種は陰イオン種に帯電可能か、または帯電しており、ここにおいて前記第２の帯電可能種は陽イオンに帯電可能か、または帯電しており、および前記コアに存在する第１の帯電可能種と第２の帯電可能種との比は約１：４から約４：１である、請求項１から３８の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項４０】
前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のｐＨにおいて約１：４から約４：１である、請求項１から３９の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項４１】
前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のｐＨにおいて約１：２から約２：１である、請求項４０に記載のミセル集合体。
【請求項４２】
前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のｐＨにおいて約１：１．１から約１．１：１である、請求項４１に記載のミセル集合体。
【請求項４３】
前記第１の帯電可能種が第１のモノマー単位上に存在し、前記第２の帯電可能種が第２のモノマー単位上に存在する、請求項４２に記載のミセル集合体。
【請求項４４】
前記コアに存在する第１のモノマー単位の数と第２のモノマー単位の数との比は、約１：４から約４：１である、請求項４３に記載のミセル集合体。
【請求項４５】
前記コアブロックが少なくとも１つの第１の帯電可能なモノマー単位および少なくとも１つの第２の帯電可能なモノマー単位を含む、請求項１から４４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項４６】
前記第１の帯電可能なモノマー単位がブレンステッド酸である、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項４７】
少なくとも８０％の前記第１の帯電可能なモノマー単位が、約７．４のｐＨにおいて、Ｈ＋の喪失によって陰イオン種に帯電している、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項４８】
５０％未満の第１の帯電可能なモノマー単位が、約６のｐＨにおいて陰イオン種に帯電している、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項４９】
前記第１の帯電可能なモノマー単位が（Ｃ２−Ｃ８）アルキルアクリル酸である、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項５０】
前記第２の帯電可能なモノマー単位がブレンステッド塩基である、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項５１】
少なくとも４０％の第２の帯電可能なモノマー単位が、約７．４のｐＨにおいて、Ｈ＋の取得により陽イオン種に帯電している、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項５２】
前記第２の帯電可能なモノマー単位が、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−エタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−メタクリレートまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アクリラートである、請求項５１に記載のミセル集合体。
【請求項５３】
前記コアブロックがさらに少なくとも１つの非帯電可能なモノマー単位を含む、請求項４５に記載のミセル集合体。
【請求項５４】
前記非帯電可能なモノマー単位が、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−エタクリレート、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−メタクリレートまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキル−アクリラートである、請求項５３に記載のミセル集合体。
【請求項５５】
前記ミセル集合体が約１０ｎｍから約２００ｎｍの平均流体力学的径を有する、請求項１から５４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項５６】
前記ミセル集合体が約２０ｎｍから約１００ｎｍの平均有効直径を有する、請求項６５に記載のミセル集合体。
【請求項５７】
前記ミセル集合体が約３０ｎｍから約８０ｎｍの平均有効直径を有する、請求項５６に記載のミセル集合体。
【請求項５８】
前記ミセル集合体が自己組織化する、請求項１から５７の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項５９】
前記ミセル集合体が、約６．５から約７．５の範囲内のｐＨにおいて、水性媒質中で自己組織化する、請求項１から５８の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６０】
前記ミセル集合体が、約５．０から約７．４の範囲内のｐＨにおいて、水性媒質中で膜を不安定化する請求項１から５９の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６１】
前記ミセル集合体が、約７のｐＨよりも約５のｐＨにおいてより大きな正味の陽イオン性の電荷を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６２】
前記ミセル集合体の電荷の絶対値が約７のｐＨよりも約５のｐＨの場合の方が大きい、請求項１から６１の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６３】
前記コアブロックの数平均分子量と前記シェルブロックの数平均分子量との比が約１：１から約５：１である、請求項１から６２の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６４】
前記コアブロックの数平均分子量と前記シェルブロックの数平均分子量との比が約２：１である、請求項６３に記載のミセル集合体。
【請求項６５】
前記コアブロックが約１０，０００ダルトンから約１００，０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１から６４の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６６】
前記シェルブロックが、約５，０００ダルトンから約２０，０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１から６５の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６７】
前記ミセル集合体が約７．４のｐＨにて安定である、請求項１から６６の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項６８】
前記ミセル集合体が、約７．４のｐＨよりも約５．８のｐＨの場合の方が実質的に安定性が低い、請求項６６に記載のミセル集合体。
【請求項６９】
前記ミセル集合体が約１０μｇ／ｍＬ以上の濃度において安定である、請求項１から６８の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７０】
前記ミセル集合体が約１００μｇ／ｍＬ以上の濃度において安定である、請求項１から６９の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７１】
前記膜不安定化ブロックコポリマーが、５を超える、２０を超える、５０を超えるまたは１００を超える第１の帯電可能種を含み、ここにおいてそれぞれの第１の帯電可能種は、陰イオン種に帯電可能であるか、帯電している、請求項１から７０の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７２】
前記膜不安定化ブロックコポリマーが、５を超える、２０を超える、５０を超えるまたは１００を超える第２の帯電可能種を含み、ここにおいてそれぞれの第２の帯電可能種が、陽イオン種に帯電可能であるか、帯電している、請求項１から７１の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７３】
前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記コアブロックが、５を超える、２０を超える、５０を超えるまたは１００を超える帯電可能種を含み、前記帯電可能種は陰イオン種に帯電可能であるか、帯電している、請求項１から７２の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７４】
前記シェルブロックの電荷状態は、ほぼ中性のｐＨおよびほぼエンドソームのｐＨにおいて実質的に同じである、請求項１から７３の何れか１項に記載のミセル集合体。
【請求項７５】
以下を含む、複数のブロックコポリマーを含むミセル集合体：
（ａ）正常な生理的ｐＨにおいて親水性である第１の構成単位を含む第１のブロック；および
（ｂ）以下を含む第２のブロック：
（ｉ）正常な生理的ｐＨにおいて陽イオン性であり、前記第１の構成単位と同一または異なるものであり得る第２の構成単位；
（ｉｉ）正常な生理学的なｐＨにおいて陰イオン性である第３の構成単位；
（ｉｉｉ）前記第２のブロックの前記第２の構成単位、前記第３の構成単位、第４の構成単位またはそれらの組合せに共有結合している疎水性促進成分。
【請求項７６】
前記第２のブロックが全体の電荷において実質的に中性である、請求項７５に記載のミセル集合体。
【請求項７７】
下式Ｉの複数のブロックコポリマーを含むミセル集合体：
【化１】
ここにおいて、
Ａ０、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ）ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ）ａＣ（Ｏ）−および−Ｏ（Ｃ）ｂＯ−から成る群から選択され；ここにおいて、
ａは１−４であり；
ｂは２−４であり；
Ｙ４は、水素、（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル、Ｏ−（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（１Ｃ−１０Ｃ）、（４Ｃ−１０Ｃ）ヘテロアリールおよび（６Ｃ−１０Ｃ）およびアリールから成る群から選択され、これらのいずれかは任意に１以上のフッ素基で置換され；
Ｙ０、Ｙ１およびＹ２は、共有結合、（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（２Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−Ｏ（２Ｃ−１０Ｃ）アルキル−および−Ｓ（２Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（２Ｃ−１０Ｃ）アルキル−、−（４Ｃ−１０Ｃ）ヘテロアリール−および−（６Ｃ−１０Ｃ）アリール−から成る群から独立に選択され；
Ｙ３は、共有結合、（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、（４Ｃ−１０Ｃ）ヘテロアリールおよび（６Ｃ−１０Ｃ）アリールから成る群から選択され；ここにおいて
Ｒ１−Ｒ５およびＹ０−Ｙ４で完全には置換されていないＡ１−Ａ４の４価の炭素原子は、適切な数の水素原子で補完され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、これらのいずれかは１以上のフッ素原子で任意に置換され；
Ｑ０は、生理学的なｐＨにて親水性である残基、結合可能もしくは官能化可能残基または水素から成る群から選択される残基であり；
Ｑ１は、生理学的なｐＨにて親水性である残基であり；
Ｑ２は、生理学的なｐＨにて正に帯電した残基であり；
Ｑ３は、生理学的なｐＨにて負に帯電しているが、より低いｐＨにてプロトン化を受ける残基であり；
ｍは約０から１．０未満（例えば０から約０．４９）であり；
ｎは０より大きい値から約１．０（例えば約０．５１から約１．０）であり；ここにおいて
ｍ＋ｎ＝１であり
ｐは約０．１から約０．９であり；
ｑは約０．１から約０．９であり；ここにおいて：
ｒは０から約０．８であり；ここにおいて
ｐ＋ｑ＋ｒ＝１であり、
ｖは、約５から約２５ｋＤａであり；および、
ｗは、約５から約５０ｋＤａである。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２０１１−５２２０７０（Ｐ２０１１−５２２０７０Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０９６７１（Ｐ２０１１−５０９６７１）
【出願日】平成２１年５月１３日（２００９．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４３８４９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４０４２９
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５０２４５７８０３）ユニヴァーシティ オブ ワシントン (93)
【出願人】（５１０３０２８７０）フェイズアールエックス，インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１３日（２００９．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４３８４９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４０４２９
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５０２４５７８０３）ユニヴァーシティ オブ ワシントン (93)
【出願人】（５１０３０２８７０）フェイズアールエックス，インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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