本発明は、化学化合物、その発見のための方法、およびその治療的用途に関する。特に、本発明は、プログラムされた細胞死、自己免疫、炎症、過増殖、ミトコンドリアF₁F₀ ATPヒドロラーゼ関連障害等のプロセスの調節不完全に関連した多くの状態を処置するための治療物質としての化合物を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ：

式中、R₁およびR₅はそれぞれ、フェニル環AおよびBの任意の利用可能な炭素原子に付着しており、それぞれの発生毎に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR₈、NR₈R₉、C(=O)R₈、CO₂R₈、C(=O)NR₈R₉、NR₈C(=O)R₉、NR₈C(=O)OR₉、S(O)₀R₉、NR₈SO₂R₉、SO₂NR₈R₉、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、および／またはR₁の2個および／またはR₅の2個が互いに接合して融合ベンゾ環を形成する；R₂、R₃、およびR₄は水素、アルキルおよび置換アルキルから独立して選択される、またはR₂、R₃、およびR₄の一つは、R、T、もしくはYに結合して、他のR₂、R₃、およびR₄は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される；ZおよびYは、C(=O)、-CO₂-、-SO₂-、-CH₂-、-CH₂C(=O)-、および-C(=O)C(=O)-から独立して選択される、またはZは存在しなくてもよい；RおよびTは、-CH₂-、-C(=O)-、およびQがNR₁₀R₁₁、OR₁₀またはCNである-CH[(CH₂)_p(Q)]-から独立して選択される；R₆は、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択されるが、但しR₂が水素である場合、Z-R₆は共に-SO₂-Meまたは

ではない；R₇は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ケト(=O)、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、C(=O)H、アシル、CO₂H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択される；R₈およびR₉は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、またはR₈およびR₉は共に、複素環またはヘテロアリールを形成するが、例外的にR₉は、SO₂R₉の場合のようにスルホニル基に付着している場合には水素ではない；R₁₀およびR₁₁は、水素、アルキル、および置換アルキルから独立して選択される；mおよびnは0、1、2および3から独立して選択される；o、pおよびqは、独立して0、1、または2である；ならびにrおよびtは0または1である；
以下の式、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ：

式中R₁は、H、CN、およびSO₂-ピペリジンからなる群より選択される；R₂は、H、4-Cl-Ph、Ph、および2-Me-イミダゾールからなる群より選択され；R₃はH、CH₂-2-イミダゾール、およびCH₂-2-オキサゾールからなる群より選択される；ならびに
以下の式、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ：

式中、R₁は、H、2,4-Cl₂、2-4-Me₂、および2,5-(CF₃)₂からなる群より選択される；R₂はH、4-Cl、4-Me、2,4-Cl₂、2,4-Me₂、3-Clからなる群より選択される；XはOおよびNHからなる群より選択される；Yは、S、O、NCN、CO(3-CN-Ph)、CO(4-CN-Ph)、CO(4-Cl-Ph)、およびCOEtからなる群より選択される；
からなる群より選択される式を含む組成物の有効量を被験者に投与する段階を含む、自己免疫障害または過増殖障害を処置する方法。
【請求項２】
自己免疫障害が、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルガー病またはIgA腎症、セリアックスプルー、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋肉痛、移植片対宿主病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、および白斑、からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
過増殖障害が癌である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
以下を含む、細胞死を調節する方法：
a．以下を提供する段階：
i オリゴマイシン感受性付与／F1サブユニットタンパク質を有する標的細胞；
ii 以下の式、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ：

式中、R₁およびR₅はそれぞれ、フェニル環AおよびBの任意の利用可能な炭素原子に付着しており、それぞれの発生毎に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR₈、NR₈R₉、C(=O)R₈、CO₂R₈、C(=O)NR₈R₉、NR₈C(=O)R₉、NR₈C(=O)OR₉、S(O)₀R₉、NR₈SO₂R₉、SO₂NR₈R₉、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、および／またはR₁の2個および／またはR₅の2個が互いに接合して融合ベンゾ環を形成する；R₂、R₃、およびR₄は、水素、アルキルおよび置換アルキルから独立して選択される、またはR₂、R₃、およびR₄の一つは、R、T、もしくはYに結合して、他のR₂、R₃、およびR₄は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択される；ZおよびYは、C(=O)、-CO₂-、-SO₂-、-CH₂-、-CH₂C(=O)-、および-C(=O)C(=O)-から独立して選択される、またはZは存在しなくてもよい；RおよびTは、-CH₂-、-C(=O)-、およびQがNR₁₀R₁₁、OR₁₀またはCNである-CH[(CH₂)_p(Q)]-から独立して選択される；R₆は、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択されるが、但しR₂が水素である場合、Z-R₆は共に-SO₂-Meまたは

ではない；R₇は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ケト(=O)、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、C(=O)H、アシル、CO₂H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択される；R₈およびR₉は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される、またはR₈およびR₉は共に、複素環またはヘテロアリールを形成するが、例外的にR₉は、SO₂R₉の場合のようにスルホニル基に付着している場合には水素ではない；R₁₀およびR₁₁は、水素、アルキル、および置換アルキルから独立して選択される；mおよびnは0、1、2および3から独立して選択される；o、pおよびqは、独立して0、1、または2である；ならびにrおよびtは0または1である；
以下の式、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ：

式中、R₁は、H、CN、およびSO₂-ピペリジンからなる群より選択される；R₂は、H、4-Cl-Ph、Ph、および2-Me-イミダゾールからなる群より選択され；R₃はH、CH₂-2-イミダゾール、およびCH₂-2-オキサゾールからなる群より選択される；ならびに
以下の式、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグ、

式中、R₁は、H、2,4-Cl₂、2-4-Me₂、および2,5-(CF₃)₂からなる群より選択される；R₂はH、4-Cl、4-Me、2,4-Cl₂、2,4-Me₂、3-Clからなる群より選択される；Xは、OおよびNHからなる群より選択される；Yは、S、O、NCN、CO(3-CN-Ph)、CO(4-CN-Ph)、CO(4-Cl-Ph)、およびCOEtからなる群より選択される、
からなる群より選択される式を含む組成物、ならびに
b．細胞においてスーパーオキサイドレベルを増加させるために、または細胞のATPレベルを変化させるために、該組成物がオリゴマイシン感受性付与タンパク質に結合するような条件で該細胞を該組成物に曝露する段階。
【請求項５】
標的細胞がインビトロ細胞である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
標的細胞がインビボ細胞である、請求項4記載の方法。
【請求項７】
標的細胞がエクスビボ細胞である、請求項4記載の方法。
【請求項８】
標的細胞が癌細胞である、請求項4記載の方法。
【請求項９】
標的細胞が、B細胞、T細胞、および顆粒球からなる群より選択される、請求項4記載の方法。
【請求項１０】
曝露する段階によって、標的細胞の細胞死の増加が起こる、請求項4記載の方法。
【請求項１１】
以下の式、もしくはそのエナンチオマー：

式中R₁は脂肪族もしくはアリールである；R₂は、脂肪族、アリール、-NH₂、-NHC(=O)-R₅、もしくは水素結合に関与する部分である、R₅はアリール、複素環式、-R₆-NH-C(=O)-R₇、もしくは-R₆-C(=O)-NH-R₇であり、R₆は炭素1〜6個の脂肪族リンカーであり、R₇は脂肪族、アリール、もしくは複素環式であり、R₃およびR₄はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、炭素1〜8個および水素1〜20個を有する脂肪族基、アリール、もしくは複素環式である；
を含む少なくとも一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは誘導体の有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する段階を含む、患者におけるミトコンドリアF₁F₀-ATPヒドロラーゼ関連障害を処置する方法。
【請求項１２】
ミトコンドリアF₁F₀ ATPヒドロラーゼ障害が、心筋梗塞、心室過栄養、冠動脈疾患、非Q波MI、うっ血性心不全、心不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンズメタル型狭心症、高血圧症、間欠性跛行、末梢閉塞性動脈疾患、血栓塞栓発作の血栓または血栓塞栓症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺動脈塞栓症、脳塞栓症、血栓形成傾向、播種性血管内凝固、再狭窄、心房細動、心室肥大、アテローム性動脈硬化性血管疾患、アテローム斑破裂、アテローム斑形成、移植性アテローム性動脈硬化症、血管リモデリングアテローム性動脈硬化症、癌、手術、炎症、全身感染症、人工表面、介入的心臓学、不動症、投薬、妊娠および流産、ならびに網膜症、腎症、および神経症を含む糖尿病合併症から選択される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
化合物が以下である、請求項11記載の方法：

【図１】

【図２】

【図３】

【図４Ａ−１】

【図４Ａ−２】

【図４Ａ−３】

【図４Ａ−４】

【図４Ａ−５】

【図４Ａ−６】

【図４Ａ−７】

【図４Ａ−８】

【図４Ｂ−１】

【図４Ｂ−２】

【図４Ｂ−３】

【図４Ｂ−４】

【図４Ｂ−５】

【図４Ｂ−６】

【図４Ｂ７】

【図４Ｂ−８】

【図４Ｂ−９】

【図４Ｂ−１０】

【図４Ｂ−１１】

【図４Ｂ−１２】

【図４Ｂ−１３】

【図４Ｃ−１】

【図４Ｃ−２】

【図４Ｃ−３】

【図４Ｃ−４】

【図４Ｃ−５】

【図４Ｃ−６】

【図４Ｃ−７】

【図４Ｃ−８】

【図４Ｃ−９】

【図４Ｃ−１０】

【図４Ｃ−１１】

【図４Ｃ−１２】

【図４Ｃ−１３】

【図４Ｃ−１４】

【図４Ｃ−１５】

【図４Ｄ−１】

【図４Ｄ−２】

【図４Ｄ−３】

【図４Ｄ−４】

【図４Ｄ−５】

【図４Ｄ−６】

【図４Ｄ−７】

【図４Ｄ−８】

【図４Ｄ−９】

【図４Ｄ−１０】

【図４Ｄ１１】

【図４Ｄ−１２】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【公表番号】特表２００７−５３４７７０（Ｐ２００７−５３４７７０Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１０９３５（Ｐ２００７−５１０９３５）
【出願日】平成１７年４月２７日（２００５．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４４６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７３４４８
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５０１２７９７４１）ザ　リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　ミシガン (22)
【Ｆターム（参考）】