モンテルカストを製造するためのプロセスおよびそのための中間体
式（１１）の化合物を用いて式（１）の製薬学的に有用な化合物およびその塩であるモンテルカストを製造するためのプロセスが提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条ｅ項の下で、２００５年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７３７，７５２号；２００６年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６０／７９４，４２９号；および２００６年９月１日に出願された米国仮特許出願第６０／８２４，３８２号からの優先権の利益を主張するが、各仮特許出願の全内容は引用することにより本発明の一部をなすものとする。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、医薬物質であるモンテルカストの合成、ならびに合成において有用な中間体およびプロセスに関する。
【０００３】
モンテルカストは化学的に［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸であり、以下の式（１）
【化１】
の構造を有する。
【背景技術】
【０００４】
モンテルカスト一ナトリウム塩（モンテルカストナトリウム）は、一般に喘息および／または季節性アレルギーを治療するために使用される。これは、経口錠剤、チュアブル錠、および顆粒剤の形状で、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ社）という商標名で市販されている。
【０００５】
ＢＥＬＬＥＹ ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第５，５６５，４７３号（対応する欧州特許第０４８０７１７号もまた参照）は、モンテルカストおよびその塩を含む製薬学的に有用な化合物類を開示している。米国特許第５，５６５，４７３号の実施例１４６と関連して実施例１６１は、以下のようなモンテルカストナトリウムの合成を開示している。
【化２】
【０００６】
本明細書で使用されるＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を意味する。
【０００７】
一般的にモンテルカストを含む可能性がある不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸を製造するための、多数の他の合成スキームは、米国特許第５，５６５，４７３号において提案されている。しかし、これらの他のスキームはいずれも、モンテルカストの製造に特別には適用されなかった。例えば、米国特許第５，５６５，４７３号における方法Ｂは、「一般式（ＸＩＩ）」の化合物を式Ｒ2Ｍの有機金属化合物と反応させて「一般式（Ｉａ）」の化合物を生じさせる工程を含む。モンテルカストのための対応する置換基を適用することで、本方法は以下のスキームに従うが、式（２）の化合物は「一般式（ＸＩＩ）」
【化３】
の代表的化合物である。Ｍは、方法ＡにおいてＭｇＢｒまたはＬｉであると示唆されている。「一般式（ＸＩＩ）」の化合物を製造するために唯一開示されたプロセスは、モンテルカストを製造するためには、すなわち式（２）の仮説的な化合物を製造するためには望ましくない。詳細には、方法Ｂにおけるプロセスは、「一般式（ＸＩ）」の化合物とのカップリング反応を必要とする。モンテルカストのために対応する置換基が適用されると、反応は以下のようになる。
【化４】
しかしこのプロセスは、モンテルカスト合成のために必要とされる上記で示唆したＲ−立体配置にある化合物（２）を立体選択的に提供できない。その代わりに、ラセミ体生成物しか得られず、ラセミ化合物を単一エナンチオマーに分割する方法は全く提案されていない。
【０００８】
モンテルカストを製造するための適切なプロセスは、メチルエステル化合物（１８）
【化５】
から出発する。化合物（１８）は、先行技術の既知の化合物（欧州特許第４８０７１７号における化合物ＸＸＶＩＩ）であり、欧州特許第４８０７１７号における実施例１４６の工程１〜２によって生成できる。これは一水和物として固体状で単離できる。
【０００９】
２００５年３月１７日に出願された特許出願ＵＳ−２００５−０２４５５６８−Ａ１号においては、式（２０）
【化６】
のアセチルチオエステル化合物は、モンテルカストを製造するためのプロセスにおける中間体として開示され、以下の反応スキーム
【化７】
に示したように化合物（１８）から生成できる。化合物（２０）は、任意選択的にチオール化合物（３）
【化８】
への変換後に、上述したＵＳ−２００５−０２４５５６８においてより十分に記載するようなヒドラジンを用いた処理によって、式（５）
【化９】
（上記の式中、Ｒは水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、そしてＬはハロゲンまたはアルキル−スルホニルオキシ基もしくはアリール−スルホニルオキシ基から選択される脱離である）の化合物と反応させられると、米国特許第５，５６５，４７３号におけるように式（２）もしくは（２ａ）
【化１０】
（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基である）の化合物を生成することができる。そこで、式（５）においてＲが水素である場合は、化合物（２）が直接的に形成される。式（５）においてＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である場合は、式（２ａ）の化合物が生成される。Ｌは、典型的には、クロロ基、ブロモ基、メシルオキシ基、ベシルオキシ（ｂｅｓｙｌｏｘｙ）基もしくはトシルオキシ基を表すと記載されている。この反応は、塩基の存在下で、好ましくは不活性ガスの雰囲気下において、不活性溶媒中で起こさせることができる。式（２）および（２ａ）の化合物は、米国特許第５，５６５，４７３号に示されるように、一般にはハロゲン化メチルマグネシウムによって、モンテルカストもしくはその塩へ変換させることができる。
【００１０】
２００５年３月１７日に出願されたＵＳ−２００５−０２４５５６９−Ａ１において開示されている代替的な反応経路では、化合物（２０）が、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中でメチルリチウムと反応させられると、以下の反応スキーム
【化１１】
に示されるように化合物（６）が生成される。
【００１１】
次の工程では、化合物（４）が、式（６）の化合物からヒドラジンとの反応によってインサイチューで製造されるが、これは引き続いてモンテルカストへ変換させられる。この反応スキームは、以下のように表すことができる。
【化１２】
【００１２】
大規模製造のために、および／または上述した様々な方法を改善するために適切なモンテルカストを製造する代替方法を提供することが望ましい。詳細には、良好な収量および高純度を達成できる、そして確実に制御できるプロセスが工業的製薬化学において重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、モンテルカストおよび／またはモンテルカストナトリウムを製造するための新規な固体中間体を含む数種の新規な化合物ならびにこれらを製造および使用するプロセスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１態様では、本発明は、式（１１）
【化１３】
の新規な、好ましくは固体状態にあるチオラクトン化合物（（３Ｒ）−｛３−［（Ｅ）−２（７−クロロ−２−キノリニル）ビニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］チエピン−１−オンである）およびその塩を取り扱う。
【００１５】
第２態様では、本発明は、以下の順序
【化１４】
を含む、式（１１）の化合物を製造するプロセスを提供する。本プロセスは、化合物（１１）の単離、および必要に応じて、精製を含む。
【００１６】
第３態様では、本発明は、化合物（１１）の使用によって、好ましくは単離および／または精製された化合物（１１）から、モンテルカストを製造するためのプロセスを提供する。便宜的には、化合物（１１）の使用またはモンテルカストへの変換は、以下の順序
【化１５】
を含む。
【００１７】
全体的なプロセスは、固体状態で単離して精製できる適切な中間体を提供できる点に長所があり、化合物（２０）から化合物（４）を製造する製造プロセスのために有毒なヒドラジンの使用を必要としない。
【００１８】
本発明の第４態様は、化合物（４）の酸付加塩、特に化合物（４）のトシレート塩もしくはベシレート塩に関する。これらの塩は、固体状態で、典型的には結晶状態で単離することができるが、このことはモンテルカストの合成において有利であり得る。
【００１９】
本発明の第５態様は、不純物を抑制するため、および／またはモンテルカストもしくはその中間体を製造する際におけるハロゲン化メチルマグネシウム（例、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、またはヨウ化メチルマグネシウム）とエステル基との間の還元的メチル化反応の間に起こる任意の反応を完了させるための、セリウム（ＩＩＩ）化合物の使用に関する。そのような反応は、上記で言及した式（２０）、（１１）、（２）もしくは（２ａ）の化合物をハロゲン化メチルマグネシウムと反応させる工程を含む。これらのタイプの反応のために、三価セリウム化合物、特に三塩化セリウムの存在は、有利であり得る。
【００２０】
本発明の第６態様は、式（５ｂ）
【化１６】
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分枝状のＣ1−Ｃ4アルキル基であり、好ましくはメチル基である）の化合物に関する。これらの化合物は、モンテルカストを製造するための様々な合成アプローチにおいて有用である。
【００２１】
本発明の第７態様は、式（２０）の化合物の酸付加塩、特に塩酸塩およびベシレート塩に関する。そのような酸付加塩は、化合物（２０）の精製において有用である。
【００２２】
本発明の第８態様は、モンテルカスト酸を精製するためのプロセスであって、
ｉ）モンテルカスト酸のトルエン溶液をシリカゲルなどの極性吸着剤に通して濾過し、そして任意選択的に前記モンテルカスト酸を沈降させる工程と；および
ｉｉ）光の非存在下でエタノールなどのプロトン性溶媒からモンテルカスト酸を結晶化させる工程とのうちの少なくとも１つを含むプロセスに関する。これら２つの工程は、組み合わせて使用でき、および／または個々の工程を１回以上繰り返すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書を通して化合物もしくは化学式についての言及は、別なふうに規定されない限り、それらの塩基ならびに酸付加塩を含む。さらに、本明細書を通して使用する用語「単離された」は、より濃縮した形で標的化合物を回収できるように、その環境の少なくとも一部分から標的化合物を分離することを意味する。典型的には、単離工程は、相分離技術を含むが、標的化合物は、より濃縮された形でより容易に回収できる１つの相において選択的に得られる。単離技術の従来例には、沈降および／または結晶化（例、固液分離）、溶媒の全部もしくは一部分の蒸発もしくは蒸留による除去（例、気液分離）、例えば抽出もしくはデカンテーションなどによる液液相分離が含まれる。単離は精製作用を有することができ、そして頻回に精製作用を有するが、不純物自体が減少もしくは除去されることを必要としない。
【００２４】
本発明の化合物（１１）を製造するための出発物質は式（２０）の化合物であるが、これは以下の反応スキーム
【化１７】
に示されるように、メチルエステル化合物（１８）から出発するプロセスによって得られる。化合物（１８）は既知の化合物である。これは一水和物として固体状態で単離できる。化合物（１８）は明確に特徴付けられた固体物質であるので、全モンテルカスト合成のための極めて好都合な出発物質である。
【００２５】
化合物（１８）を化合物（２０）へ変換させるために適切なプロセスは、以下の順序を含む。
【００２６】
第１工程では、化合物（１８）のＯＨ−基は、最初にそれをアルキル−スルホニルオキシ基もしくはアリール−スルホニルオキシ基、好ましくはメシルオキシ基などの反応性基Ｌに変化させることによって不安定化される。この生成物は一般式（１９）の化合物であり、典型的にはメシルオキシ基を有する化合物（１９ａ）
【化１８】
が好ましい。メシル化反応は、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどの３級アミンの存在下で、不活性溶媒中において化合物（１８）を塩化メタンスルホニルと接触させる工程を含む。
【００２７】
不安定化合物（１９）は次に、不活性溶媒中において、そのチオ酢酸もしくはその塩、例えばチオ酢酸ナトリウムもしくはチオ酢酸カリウムとの反応によってアセチルチオエステル化合物（２０）に変換される。チオ酢酸が使用される場合は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンもまた存在する。この方法により、不安定性Ｌ基は、ＣＨ3−ＣＯ−Ｓ−基と置換される。この反応は、通常は、トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはその混合物などの適切な不活性溶媒中で、そして一般には常温に近い温度、および常温を含む温度、例えば０〜６０℃で進む。
【００２８】
反応混合物の従来型のワークアップに、化合物（２０）は、典型的には、油である遊離塩基として単離される。しかし本発明者らは、塩基（２０）が、極めて弱い塩基ではあるが、酸付加塩に変換されることができ、その一部は固体化合物として単離され得ることを見い出した。この態様から、好ましい塩は塩酸塩（２０ａ）およびベンゼンスルホン酸塩（２０ｂ）
【化１９】
であり、さらに適しているのは、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０ｃ）および硫酸塩（２０ｄ）である。固体状の化合物（２０）の単離は、副生成物の多くが反応混合物中に残留するので、通常は精製作用と結び付いている。さらに単離された生成物の光学純度は、一般には化合物（２０）が遊離塩基として単離される場合より高い。
【００２９】
酸付加塩は、化合物（２０）をＣ2−Ｃ8脂肪族ケトン、例えばアセトン、Ｃ2−Ｃ8脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール、例えばイソプロパノール、Ｃ2−Ｃ6脂肪族アミド、例えばジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物などの適切な溶媒中で対応する酸と接触させることによって調製され得る。接触温度は、−２０℃から溶媒の沸点までであってよい。塩は、一般に自然に沈殿し、常温で、または常温に近い温度、典型的には０〜３５℃で単離できる。化合物（２０）を酸付加塩として、および好ましくは塩酸塩（２０ａ）として単離した後、生成物は９９％の化学純度または９８％以上の光学純度を有し得る。
【００３０】
化合物（２０）の単離された塩は、遊離塩基に変換することができ、または次の反応工程において塩として使用できる。これらの工程の全体的な長所は、化合物（２０）が安定した、処理に適した固体で単離され、塩の単離が次の反応工程の前に化合物（２０）の精製の可能性をもたらすことにある。従って塩酸塩（２０ａ）およびベシレート（２０ｂ）は、本発明の特定の態様を形成する。
【００３１】
化合物（２０）もしくはその酸付加塩は、次に中間体化合物（１１）に変換させることができる。この変換は、一般に、化合物（２０）をハロゲン化メチルマグネシウム、好ましくは塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、またはヨウ化メチルマグネシウムと反応させることによって実施される。典型的には、反応はトルエンなどの不活性溶媒中で２〜３モル当量のハロゲン化メチルマグネシウムのエーテル溶液を用いて実施される。反応温度は、一般には１０℃を超えてはならず、好ましくは０〜５℃の間であるが、特に反応の後期にはより高温を使用できる。反応時間は、好ましくは１〜６時間である。反応経過は、適切な分析技術、例えばＨＰＬＣによってモニタリングできる。反応が完了した後、反応混合物は水溶液（好ましくは希釈酢酸などの酸性水溶液）を用いた処理によってワークアップされ、生成物は、好ましくは有機溶媒によって抽出されて溶媒から単離される。
【００３２】
得られたままの粗固体生成物（１１）は、さらに必要であれば所望の純度を得るために、結晶化、またはカラムクロマトグラフィなどの任意の適切な技術によってさらに精製することができる。有利には、化合物（１１）は、環状エーテル溶液（例、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）と、Ｃ1−Ｃ4アルコール（例、メタノールもしくはエタノール）、Ｃ2−Ｃ6エステル（例、酢酸エチル）、Ｃ4−Ｃ8炭化水素（例、トルエン）、Ｃ3−Ｃ8ケトン（例、アセトン）およびそれらの混合物から選択される第２の液体との混合物を含む溶媒からの結晶化によって精製され得る。結晶化は、（ｉ）化合物（１１）を高温溶媒混合物中に溶解させてその後にこの溶液を冷却させる工程と、（ｉｉ）貧溶媒としての第２の液体を環状エーテル溶液中の化合物（１１）の溶液に加える工程と、または（ｉｉｉ）これらの冷却する工程と貧溶媒技術の組み合わせによって実施することができる。または、精製は、化合物（１１）を酸付加塩として結晶化させる工程によって達成できる。一般に、化合物（１１）は、塩を形成するために有機酸もしくは無機酸で処理され、またはこれらと結合させられる。例えば、塩酸と接触させる工程は、塩酸塩（１１ａ）
【化２０】
を形成する。塩、および好ましくは塩酸塩（１１ａ）は、反応混合物から固体状態で単離でき、それによりほとんどの副生成物および剰余の試薬は母液中に残留する。この塩は、適切な有機もしくは無機塩基を用いた処理によって遊離塩基に変換することができ、それにより化合物（１１）はより高純度で得られるが、このことは次の反応工程を実施するためには必要とされない。
【００３３】
有利には、化合物（１１）は少なくとも９０％の化学的純度および／または光学純度を有し、９８％以上の純度を示すことさえある。
【００３４】
式（１１ａ）の塩酸塩は、本発明の特定の態様を形成する。生成物（１１）、特別には（１１ａ）などのその塩は、品質の低下を伴わずに従来型の保存条件で保存されてもよく、このことは特に工業規模で有利である。
【００３５】
次の工程では、化合物（１１）はモンテルカストに変換される。典型的なスキームでは、このプロセスは式（４）の中間体もしくはその塩を介して進行する。
【化２１】
化合物（１１）は、ハロゲン化メチルマグネシウム、すなわち塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、もしくはヨウ化メチルマグネシウムを用いて、例えばテトラヒドロフラン中などのエーテル溶媒中において、任意選択的にトルエンなどの不活性共溶媒の存在下で、化合物（４）を製造するために処理される。少なくとも２モル当量のメチルマグネシウム試薬が必要とされるが、有利には３〜８当量を使用してもよい。反応温度は、一般に−１５〜１５℃の範囲内にある。
【００３６】
この反応工程では多量の不純物が出現することが見い出されている。この不純物は、式（１２）
【化２２】
のケトンであり、これは化合物（１１）の開環反応の一次生成物である。このケトンは次の当量のハロゲン化メチルマグネシウムと反応して所望の３級アルコール（４）を形成することが予測できるが、この反応はある程度までしか起こらず、１０〜２０％のケトンは、典型的には過剰のモル濃度のハロゲン化メチルマグネシウムの存在下および長時間処理下でさえ反応混合物中に残存する。これは、化合物（１２）が、エノール化する傾向にあり、その化合物がそれ以上反応するのを阻害するためであると理論付けられている。しかし、反応混合物中における化合物（１２）の形成は、エノール化を抑制し、このため化合物（１２）のより完全な変換をもたらすセリウム（ＩＩＩ）塩、例えば三塩化セリウムを反応混合物に添加する工程によって最小限に抑えることができることが見い出されている。セリウム（ＩＩＩ）塩は、有利には活性セリウム（ＩＩＩ）塩であってよい。セリウム（ＩＩＩ）塩の活性は、その使用前にその塩を環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒を用いて、コンディショニングもしくはインキュベートする工程によって増強できる。そのようなコンディショニングの結果として強化された活性を示すセリウム（ＩＩＩ）塩は、「活性化されたセリウム（ＩＩＩ）塩」である。便宜的には、セリウム（ＩＩＩ）塩は、環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフランの溶液もしくは懸濁液中に加えられ、これにより塩および環状エーテルは、この試薬の使用前に、少なくとも４時間、典型的には少なくとも８時間にわたり、そして一部の実施形態では、少なくとも１２時間にわたり相互に接触させられる。そのような方法で、セリウム（ＩＩＩ）塩の活性は、実質的に強化され、「活性化されたセリウム（ＩＩＩ）塩」の使用が可能になる。塩化メチルマグネシウムもしくは臭化メチルマグネシウムの場合には、活性化されたセリウム（ＩＩＩ）塩が存在しないと、これら２つのハロゲン化物は極めて低い変換率をもたらすことから、活性化されたセリウム（ＩＩＩ）塩の存在は特に重要であることが観察された。セリウム化合物の量は、少なくとも１モル当量であり、有利には２〜４モル当量である。セリウム（ＩＩＩ）塩、および好ましくは活性セリウム（ＩＩＩ）塩を使用することにより、反応混合物中に残存しているケトン化合物（１２）の量は、５％未満および１％未満でさえであり得る。反応の経過は、適切な分析方法、例えばＨＰＬＣによってモニタリングできる。
【００３７】
従来型ワークアップ（酸性水溶液によるマグネシウムを含む錯体の分解）後に、不活性溶媒中の化合物（４）の溶液は、次の反応工程のために直ちに使用されてもよく、または不活性溶媒を最初に蒸発させてもよい。しかし、一般に、化合物（４）は以下でより詳細に記載されるように塩として単離される。
【００３８】
代替プロセスでは、化合物（４）は、かなりの過剰なハロゲン化メチルマグネシウム、詳細にはヨウ化メチルマグネシウムを使用することによって、化合物（１１）の単離を行わずに化合物（２０）から直接的に製造することもできる。このプロセスは、ＣＮ１４２０１１３Ａにおいて提案されている。このプロセスでは、ケトン不純物も相当な量（５〜１０％）が形成されるので、ケトン不純物（１２）についての同様の問題が発生する。セリウム（ＩＩＩ）塩、例えば三塩化セリウム、および好ましくは上記に規定した活性セリウム（ＩＩＩ）塩が、ハロゲン化メチルマグネシウムを活性化させるために使用できることは見い出されている。このように、ケトン不純物の量は、驚くほど最小限に抑えられ、プロセスは相当に大きく改善される。さらに、ＣＮ１４２０１１３に開示された条件下ではヨウ化メチルマグネシウムしか反応しないことが観察されているが、塩化メチルマグネシウムもしくは臭化物メチルマグネシウムがそのような修飾後の反応に使用されてもよい。
【００３９】
化合物（４）は、上述した合成プロセスのいずれかによって調製された場合は、塩基として固体状態では一般に単離不能である。このため、その精製は、所望の場合は必ず、問題を生じさせる。しかし、化合物（４）は、結晶である酸付加塩に変換させることができる。反応混合物から結晶塩を沈降させることによって、副生成物、特にケトン不純物の多くが溶液中に残留するので、化合物（４）の全体の純度は改善される。
【００４０】
化合物（４）の固体状態で沈降させることのできる適切な塩は、塩酸塩（４ａ）、トシレート（４ｂ）およびベシレート（４ｃ）
【化２３】
である。
【００４１】
有利な態様においては、化合物（４）、特に化合物（４ａ）、（４ｂ）もしくは（４ｃ）の塩は、化合物（４）の溶液を例えばトルエン中で当量の対応する酸と常温で反応させることによって固体状態で調製できる。沈降を誘導もしくは改善する貧溶媒（例、酢酸エチル）は、このプロセスを改善するために引き続いて添加することができる。
【００４２】
１つの実施例では、化合物（４）の最初の８０％の純度は、この単純なプロセスによって沈降させられたトシレート（４ｂ）またはベシレート（４ｃ）の純度を９６％へ強化することができる。詳細には、望ましくないケト不純物は、生成物からこの方法で除去され得る。
【００４３】
さらに、塩は長時間にわたり実質的に分解を生じさせずに化合物（４）を貯蔵するための適切な手段である（化合物（４）はもともと極めて不安定な化合物である）。この態様から、化合物（４ｂ）および（４ｃ）は、それらが結晶性の安定性な物質として単離できるので、特に適している。さらに、塩（４ａ）、（４ｂ）および（４ｃ）は、化合物（４）の品質および／または化合物（４）を使用する反応の経過をモニタリングするための分析標準として機能できる。
【００４４】
モンテルカストを製造するプロセスにおけるさらなる工程のために、塩は、適切な塩基を用いた中和反応によって化合物（４）に容易に変換することができ、またはそれは塩として使用できる。次の工程では、化合物（４）（塩基および／またはその塩として）は、式（５）
【化２４】
の化合物と反応させられる。式（５）の化合物中のＲは水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基であってよく、そして好ましくはメチル基もしくはエチル基である。脱離基Ｌは、ハロゲンまたは／およびアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基であってよい。
【００４５】
チオール中間体（４）は、塩に変換されない場合は、特にチオール基のジスルフィド基への酸化反応を含む自然発生的な副反応を起こす傾向が強い。そこで塩基（４）が開裂工程後に使用される場合は常に、式（５）の化合物は不純物／副生成物を減少させるためにその後すぐに、一般には３時間以内、および典型的には１時間以内に添加されなければならない。同様に、（４）が塩へ変換され、そして塩基へ再変換される場合は、化合物（５）との反応は、再変換の比較的直後に行なわれなければならない。そのようなタイミングの問題は、後に使用するために固体状態で貯蔵さえできる化合物（４）の塩については余り重要ではない。後者は、化合物（５）との反応のために十分な反応性を維持しながら、そのような副反応に対してより安定である。実際には、化合物（４）がその塩基の形で使用される場合は、それはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中に溶解／分散させられる。
【００４６】
典型的には、水酸化リチウムまたはナトリウムメトキシドなどのアルカリ水酸化物もしくはアルコキシドは、（５）の側鎖の求核置換反応において塩基として機能する。この反応は、通常は、アルコールを含む溶媒混合物、例えばメタノール／アセトニトリル混合物もしくはメタノール／テトラヒドロフラン混合物である溶媒中で進行する。この反応は、一般には、窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で実施される。上記の条件の組み合わせは、チオール基のジスルフィド基への望ましくない副反応を最小限に抑えるために役立つ。
【００４７】
上記で言及した公表された特許出願では、モンテルカストを製造するための一般式（５）の好ましい化合物は、式（５ａ）
【化２５】
のブロモ−エステルであった。しかし本発明者らは、この化合物は所望の反応条件下で重大な副反応を起こすこと、特に環状構造（５−１）のシクロブタン誘導体を転位して産生し、頻回にはその後に構造（５−２）の開環生成物を産生することを見い出した。
【化２６】
【００４８】
どちらの副生成物も化合物（５ａ）自体と同様に反応性であるので、モンテルカストに構造的に関連する一連の不純物を産生し、所望の生成物からこれらを除去するためには困難が伴う。
【００４９】
この態様から、モンテルカスト合成のためにより好ましい試薬は、式（５ｂ）
【化２７】
（式中、Ｒ’は直鎖状もしくは分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、好ましくはメチル基である）のｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ化合物である。
【００５０】
この分子内のｐ−メトキシ基の存在は、所望の改良された安定性を達成するために十分に高く、意図される反応相手との反応性が維持されるために十分に低い電子供与作用を提供する。
【００５１】
メチルエステル［（５ｂ）、Ｒ＝メチル］は対応するブロモ化合物（５ａ）に類似する化学的安定性を有するが、それは例えば類似のメタンスルホニルオキシ化合物、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化合物もしくはベンゼンスルホニルオキシ化合物（これらは非常に不安定であるため、単離するのに困難が伴う）より安定である。この化合物は、ブロモ化合物について上記に示した転位および開環反応を起こす傾向が低い。そしてこれは、ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣによる反応プロセスをモニタリングするために有用である従来型の波長２５４ｎｍのＵＶ光で極めて明確に検出することができる。したがって、化合物（５ｂ）および特にメチルエステルは、本発明の特定の態様を形成する。
【００５２】
化合物（５ｂ）は、一般式（５）の化合物を製造するために当分野において既知の任意のプロセスによって生成できる。詳細には、それは式（１５）
【化２８】
（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基である）の化合物をｐ−メトキシベンゼンスルホニルハロゲン化物、特にｐ−メトキシベンゼンスルホニル塩化物と、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、スキーム
【化２９】
にしたがって反応させることによって生成できる。
【００５３】
それは、モンテルカストを製造するための任意のプロセスにおいて、すなわち本発明において好まれるように式（４）の化合物と反応させるためだけではなく、例えば反応相手として式（２）もしくは式（３）の化合物を使用するプロセスにおいても有用である。
【００５４】
化合物（５）との反応の生成物が式（１ａ）
【化３０】
（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、そして典型的にはメチル基である）のエステル化合物である場合は、それは通常は所望のモンテルカスト化合物（１）を提供するために加水分解によって変換される。好ましい加水分解条件は、アルカリ加水分解を含む。有利には、加水分解は、化合物（４）と化合物（５）とのカップリング後に反応混合物中において直接に起きる。これを実現するために、反応混合物は少なくとも等モル量の水を含む（添加されてもよく、またはもとから存在していてよい）。
【００５５】
このプロセスの最終生成物はモンテルカスト酸である。これは製薬学的な用途自体において、例えば２００４年１０月８日に出願された米国特許公開第ＵＳ−２００５−０１０７４２６−Ａ１号に開示されているように固体状態で使用されてもよい。または、モンテルカスト酸は既知の方法によって様々な塩に変換されてもよく、そのうちではナトリウム塩が好ましい。
【００５６】
いくつかの重要な観察を含めなければならない。
ａ）セリウム（ＩＩＩ）化合物の役割は、ハロゲン化メチルマグネシウムがエステル基の還元的メチル化のために使用される、モンテルカストを製造するための他のプロセスにおいても重要である。例えば、以前に公表された特許出願第ＵＳ−２００５−０２４５５６８−Ａ１号に開示され、上記で略述した式（１）のモンテルカストへの化合物（２）の変換は、各々式（１３）および式（１４）
【化３１】
を有し、所望の生成物中で不純物を生成する可能性がある安定性のケト−中間体の形成という同様の問題に苦しめられる可能性がある。三塩化セリウム、および好ましくは活性化された三塩化セリウムをハロゲン化メチルマグネシウムに添加することは、モンテルカスト中のこの不純物の量を実質的に最小限に抑える手段である。
ｂ）本発明によるモンテルカストを製造する際の反応プロセスにおいて副生成物、および詳細には化合物（１２）を最小限に抑えることの重要性は、式（１２）の副生成物が基本的には主要試薬と同一の反応経路をたどるという発見から明白になる。従って、化合物（４）中に不純物として存在する場合は常に、それは化合物（５）と反応して、式（１３）の不純物、典型的には式（１３ａ）
【化３２】
のメチルエステルが形成される。モンテルカスト酸を導く従来型の条件下でけん化させるに際し、それもまたけん化されて、最終のモンテルカストから除去するのが極めて困難である式（１４）の不純物を生成する。
【００５７】
結論として、本質的に、エステル基を備える試薬としてハロゲン化メチルマグネシウムを使用する、モンテルカストを製造するための任意の生成プロセスは、上記の式（１２）の化合物に類似の対応するケト−不純物が形成されるという問題、特に化合物（１３）および（１４）の形成という問題に直面する可能性がある。したがって、そのような反応プロセスは化合物（１２）、（１３）および／または（１４）の存在についてモニタリングされなければならず、そしてそれらの生成を抑制するための適切な手段が講じられなければならない。そのような手段の１つは、上記で例示したようにハロゲン化メチルマグネシウムにセリウム（ＩＩＩ）塩を添加することであるが、精製プロセスを含む他の方法もまた見出されることは排除されない。結果として、化合物（１２）、（１３）および（１４）は、モンテルカストを製造するプロセス、特に化合物（２０）から出発する場合に、これをモニタリングする工程において参照標準物質として機能できるため、それら自体有用な化学生成物である。そこで、化合物（２０）からモンテルカストを製造するプロセスは、有利には、関連する製造工程（例えば、ハロゲン化メチルマグネシウムとの反応のための基質として化合物（２０）、（１１）、（２）または（２ａ）を使用する工程）が、化合物（１２）、（１３）および（１４）の群の適切なメンバーの存在についてモニタリングされ、そしてこの関連化合物の含量が、５％未満、好ましくは１％未満の規定限界を下回らない限りその後の反応工程が開始されないような方法で改良されることができる。このため、モニタリングを伴う、またはモニタリングを伴わない上述したプロセスは、１％未満の任意の不純物（１２）、（１３）および／または（１４）の含量を有し、および／または９９％より高いクロマトグラフィ純度を有するモンテルカストを提供することができる、そして好ましくは提供する。そのような高純度は、医薬品の製造において有利である。
【００５８】
本発明のいくつかの態様と同程度に、式（１１）のチオラクトン化合物を含んでいないモンテルカストの他の関連合成においても使用されることができ、以下のフローチャートは、例えばセリウム塩の使用、化合物（５ｂ）の使用、化合物（２０）の精製、特定種類の不純物のモニタリング等様々な合成スキームへの広範な適用性を図解しており、これらのすべてが本発明の一部と見なされる。
【化３３】
【００５９】
示されている試薬は必須ではなく、そしてすべての工程もしくは条件が図解されてはいないことを理解されたい。さらに全化合物は、化合物（２０）からのスキームで得られるが、実際には、化合物（４）および（２）などの中間体化合物の多くは一般にＢｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．において教示された方法などよって他の出発物質から製造できる。
【００６０】
モンテルカストが生成されると、それを例えば製薬学的に許容される品質に精製するのが望ましいことが多い。典型的には、モンテルカスト酸は、ナトリウム塩へ変換される前に精製される。この段階での精製は、最終のモンテルカストナトリウムを精製する場合より容易で、より有効である。モンテルカスト酸はジシクロヘキシルアミンを用いて塩へ変換することができ、これによりそのような変換が精製作用を示すことは知られている。しかし本発明者らは、粗モンテルカスト酸を塩に変換せずに、効果的に精製することが可能であることを見い出した。改良されたプロセスは、以下の
ｉ）モンテルカスト酸のトルエン溶液をシリカゲルなどの極性吸着剤に通して濾過し、そしてその後に任意選択的に沈降させる工程と；および
ｉｉ）光の非存在下でエタノールなどのプロトン性溶媒から結晶化させる工程とのうちの少なくとも１つを含む。
【００６１】
トルエンは、多数の他の溶媒とは反対に、二重結合では実質的にシス−トランスの異性化は起こらないため、結晶化のために有利な溶媒である。極性吸着剤は、特に不安定な中間体（４）が合成プロセス内で使用される場合に生成される酸化生成物を効果的に除去する。アルコール溶媒は、化合物（４）および（５）の縮合による副生成物、特にシクロプロパン環の転位によって形成される副生成物を効果的に除去する。光の不在は、シス−トランスの異性化を最小限に抑える。
【００６２】
有利には、これらの工程の両方が精製プロセスにおいて実施される。これらの工程は、２つ以上を使用する場合は、任意の順序で使用することができ、任意の工程を１回以上繰り返してもよい。これにより、９９％を超える、そして９９．５％さえを超える純度のモンテルカストが得られる。
【００６３】
モンテルカストは、既知の技術によって、ナトリウム塩などのモンテルカスト塩に変換することができる。塩であるモンテルカストナトリウムのために有用な固体状の形態は、非晶質形態である。これはモンテルカストナトリウムを例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物などの脂肪族直鎖状もしくは分枝状Ｃ5−Ｃ10炭化水素溶媒と接触させ、非晶質モンテルカストナトリウムを沈降させることによって製造できる。ｎ−ヘプタンは、一般に好ましい溶媒である。通常、溶媒は（少なくとも）モンテルカストナトリウムと接触させる間、攪拌される。有利な態様では、モンテルカスト酸は、水混和性有機溶媒中で水酸化ナトリウムもしくはナトリウムアルコキシドと接触させてその後に溶媒を除去することによってモンテルカストナトリウムに変換され、濃縮物（典型的には液体もしくは油である）は攪拌された炭化水素液中に緩徐に加えられ、それによって非晶質モンテルカストナトリウムが沈降する。沈降の温度は、有利には常温である。
【００６４】
以下では本発明を非限定的な実施例によってさらに詳細に説明する。
【００６５】
本明細書を通して、反対のことが言及されない限り、７−クロロ−２−キノリニル環に付着している二重結合は、すべての式において、モンテルカストにおけるのと同一の配置に２つの非水素置換基を有する。
【実施例１】
【００６６】
[化合物（１１）]
[工程１−化合物（２０）]
５００ｇのメチル２−（（３Ｓ）−３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］−フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−安息香酸一水和物［化合物（１８）］を反応器内に入れて３，０００ｍＬのトルエンを加えた。トルエン／水の混合物を共沸蒸留して除去した（８００ｍＬ）。次に、トルエン溶液を室温に冷却した。この溶液は、４８０．１１ｇの無水物の（１８）を含有していた。
【００６７】
この溶液に、２２７．０ｍＬのトリエチルアミンを室温で加え、反応温度が４０℃を超えないように１１０．２ｍＬの塩化メタンスルホニルを滴下した。反応混合物を引き続いて２５〜３０℃で１時間攪拌した。次に６０５ｍＬのトリエチルアミンを反応混合物に加え、さらに室温で５分間以内に１５６ｍＬのチオ酢酸を加えた。反応混合物は引き続き３．５時間にわたり４０〜４５℃へ加熱した。１，０００ｍＬの水を反応混合物に加え、これを１５分間攪拌した。層を分離し、有機層を引き続いて２×１，０００ｍＬの食塩液で洗浄し、減圧蒸留によってトルエンの大部分を除去した。その結果生じた溶液を濾過し、残留しているトルエンをロータリーエバポレータで乾燥するまで蒸発させると、粗化合物（２０）の橙色がかった茶色の油性残留物が得られた。
収量：５８８ｇ（１０４．３％）
【００６８】
[工程２−化合物（１１）]
アルゴン下で作業する。
２４．４０ｇの化合物（２０）（実施例１から得た粗化合物）を２６０ｍＬの無水トルエン（ベンゾフェノン／Ｎａから蒸留した）中に溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却した（氷／水浴）。温度が５℃を超えないように、ジエチルエーテル中の４１ｍＬのＭｅＭｇＩをこの溶液に（２０分間かけて）滴下した。反応混合物を攪拌し、０〜５℃に冷却した。反応はＨＰＬＣによってモニタリングした。反応を４．５時間後に停止させ、２００ｍＬの水を外側から冷却しながら緩徐に添加した。引き続いて反応混合物を１２ｍＬの氷酢酸により酸性化した。層を分離し、水層を１００ｍＬのトルエンで抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させると（４５℃に加熱した浴）、２５．５２ｇの粗化合物（１１）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ3、領域［ＭＨｚ］：４００）
【００６９】
【表１】
【実施例２】
【００７０】
[化合物（１１）]
アルゴン下での作業。
２４．５０ｇの化合物（２０）を１８０ｍＬの無水トルエン（ベンゾフェノン／Ｎａから蒸留した）中に溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却した（ドライアイス／水浴）。温度が５℃を超えないように、ＴＨＦ中の４１ｍＬの３ＭのＭｅＭｇＣｌをこの溶液に（３０分間かけて）滴下した。反応混合物を攪拌し、０〜５℃に冷却した。沈降は観察されなかった。反応はＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物は混濁してきた（わずかな沈降）。反応を３時間後に停止させて１００ｍＬの水を外側から冷却しながら緩徐に添加した。引き続いて反応混合物を３ｍＬの氷酢酸によりｐＨ＝４〜５に酸性化した。層を分離し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させると（４５℃に加熱した浴）、２０．０５ｇの粗チオラクトン（１１）塩基が得られた。
ＨＰＬＣ−蒸発後−８０．６９％
【実施例３】
【００７１】
[化合物（１１ａ）]
２．５８６ｇのチオラクトン（１１）を１８ｍＬのトルエン中に４０℃で溶解させた。溶液を室温に冷却し、７．１ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を攪拌しながら加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。沈降した固体物質を吸引によって分離し、５ｍＬのトルエンで洗浄し、室温で乾燥させた。
ＨＰＬＣ：９５．４３％
収量：１．４３ｇ（６３％）
【実施例４】
【００７２】
[化合物（１１ａ）]
２．１８２ｇのチオラクトン（１１）を１５ｍＬのトルエン中に４０℃で溶解させた。溶液を室温に冷却し、１０ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を攪拌しながら加えた。厚い沈殿物が出現したので、５ｍＬのトルエンを用いて混合物を希釈した。混合物を室温で２時間攪拌した。沈降した固体物質は吸引によって分離し、５ｍＬのトルエンで洗浄し、室温で乾燥させた。
ＨＰＬＣ：８７．５６％
収量：１．４８ｇ（７７．２６％）
【実施例５】
【００７３】
[化合物（１１）]
９．６ｍＬのＮａＨＣＯ3の５％水溶液を２５ｍＬフラスコ内に入れ、１０ｍＬのトルエンを加えた。混合物を攪拌し、１．４３ｇの化合物（１１ａ）を数回に分けて加えた。懸濁液を１．５時間にわたり４０℃へ加熱した（４２℃に加熱した油浴）（全固体物質は完全に溶解した）。層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで抽出した。トルエン抽出物をまとめ、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させると（４５℃に加熱した浴）、泡状の茶色がかった固体物質が得られた。
収量：０．１３２ｇ（８９．９０％）
ＨＰＬＣ：９１．９３％
【実施例６】
【００７４】
[化合物（４）]
アルゴン雰囲気下での作業。
０．４５０ｇの粉末状無水塩化セリウム（ＩＩＩ）を１．４４ｍＬの無水ＴＨＦと混合し、混合物を室温で１６時間にわたり攪拌した。引き続き混合物を０℃に冷却し、０．９６ｍＬのＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ、ＴＨＦ溶液）を（５分間にわたり）滴下した。混合物は０℃で２．５時間攪拌した。その間に、０．２３４ｇのチオラクトン（１１）を７ｍＬの無水トルエンと混合し、すべての固体物質が溶解するまで混合物を６０℃へ加熱した。溶液を室温へ冷却し、引き続いて０℃で有機金属反応剤の混合物へ（５分間かけて）滴下した。反応混合物を攪拌し、０℃に冷却した。反応の進行はＨＰＬＣによってモニタリングした。
５０分後：ＲT＝１３．１２分間−９４．５４％
【００７５】
反応を１時間後に停止させ、外側から冷却しながら２．５ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝４〜５へクエンチした。橙色から淡黄色へ変色した。混合物を室温で１５分間攪拌し、層を分離させた。水層は２×１０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をまとめ、１０ｍＬの食塩液および１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機相は続いて硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで蒸発させると（４５℃に加熱した浴）、部分的に結晶性の黄色残留物が得られた。
収量：０．２３ｇ（９３％）の粗物質
【実施例７】
【００７６】
[化合物（１１ａ）]
[工程１]
化合物（２０）（２５４．３ｇ）を無水トルエン（１，８７０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（４２０ｍＬ）中のＭｅＭｇＣｌの３Ｍ溶液を、温度が５℃を超えないように、化合物（２０）の溶液へ滴下漏斗によって（４０分間かけて）滴下した。反応混合物を攪拌し、０〜５℃に冷却した。反応はＨＰＬＣによってモニタリングした。
【００７７】
反応を３時間後に停止させ、氷酢酸（７２ｍＬ）を、外側から冷却（発泡）しながら反応混合物に緩徐に添加した。冷却を中断し、反応混合物を１０分間攪拌した。引き続いて水（５００ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を室温で１５分間攪拌した。層を分離し、有機抽出物を暗色フラスコ内に貯蔵した。これをそれ以上精製もしくは単離せずに次の工程において使用した。
【００７８】
[工程２]
高濃度ＨＣｌ（５４ｍＬ）を工程１で調製したチオラクトン塩基の溶液に緩徐に添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次にさらに１時間０〜５℃で攪拌した。沈降した固体物質を吸引によって分離し、トルエン（２×１５０ｍＬ）を用いてフィルターケーキを洗浄した。固体の塩酸チオラクトンを室温で乾燥させた。
【実施例８】
【００７９】
[化合物（４）]
アルゴン下および乾燥したガラス器具で作業する。
２．１５ｇの粉末状無水三塩化セリウムを６．９０ｍＬの無水テトラヒドロフランと懸濁し、混合物を実験室の室温で１９時間にわたり攪拌した。白色懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム（４．５当量）溶液を２．９１ｍＬ滴下した。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、１４．６０ｍＬの無水トルエン中の１．００ｇの化合物（２０）（純度８７％、１．９３８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。混合物を０℃で２６５分間攪拌し、次に冷蔵庫（８℃）内に一晩（１９時間）放置した。ＨＰＬＣによって反応が不完全であることが見出されたので、テトラヒドロフラン中の１．９４ｍｇの３Ｍ塩化メチルマグネシウム（３当量）溶液を滴下した。この混合物をさらに２．５時間、８℃で攪拌した。
【００８０】
この反応混合物に、１５ｍＬの水を８℃で加え、混合物を１５分間攪拌した。ｐＨ値を氷酢酸（約４ｍＬ）によって４〜５へ調整し、混合物を濾過し、ろ液の層を分離し、１０ｍＬのトルエンを用いて水層を抽出した。まとめられた有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過した。
最後に、トルエン溶液を濃縮した。
収量：１．１０ｇ
【実施例９】
【００８１】
[化合物（４ｂ）]
化合物（４）のトルエン溶液は、８．５ｍｍｏｌの化合物（２０）を用いて出発して、実施例８に従って調製した。
【００８２】
この溶液（約１００ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５ｇ）を室温で攪拌しながら数回に分けて加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。２５ｍＬの酢酸エチルを加え、混合物をさらに２０分間攪拌した。
【００８３】
固体を濾過によって収集し、１０ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄した。
収量：２．７５ｇ、９６％純度。
【実施例１０】
【００８４】
[モンテルカスト（化合物（１））]
１．００ｇのトシレート（４ｂ）を５．００ｍＬの無水テトラヒドロフランおよび１３．００ｍＬのメタノールの混合物中に懸濁させた。次に、０．４２ｇの化合物（５ａ）を加えた。攪拌されたこの混合物に、３．０ｍＬのメタノール中の０．２５１ｇのナトリウムメトキシドの溶液を２０℃で４０分間かけて滴下した。この混合物を実験室温度で２１．５時間攪拌した。次に、１．５ｍＬの水に溶けた０．３１ｇの水酸化ナトリウムを１回で加え、混合物を５５℃で１０５分間にわたり加熱した。次に１０ｍＬのトルエンを加え、揮発性溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン）を減圧エバポレータ（５０℃）で除去した。６ｍＬの水を加え、０．５ｍＬの氷酢酸を用いてｐＨ値を５に調整した。混合物を１５分間攪拌し、次に層を分離させるために放置した。水層は２×１０ｍＬのトルエンを用いてアルゴン存在下で抽出した。
【００８５】
まとめられた有機相を濃縮し、５ｍＬのジクロロメタンを加え、再び濃縮した。残留物を１０ｍＬのトルエンと混合し、３５℃に加熱し、モンテルカストの結晶を播種し、この温度で２０時間にわたり維持した。混合物を２０℃に冷却した後に濾過し、固体を２×２ｍＬのトルエンで洗浄した。固体結晶生成物は、光から保護して２０℃で乾燥させた。
収量：０．４７ｇ。純度（ＨＰＬＣ）９６．９３％。ケトン化合物（１４）の含量、０．０３％。
【実施例１１】
【００８６】
[化合物（４）]
９８ｇの無水塩化セリウム（ＩＩＩ）を３７０ｍＬの無水テトラヒドロフランと混合し、混合物を２０〜２５℃で１３時間にわたり攪拌した。混合物を次に０〜５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の１３２ｍＬの塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液を５分間で滴下した。混合物は０〜５℃で２．５時間攪拌した。
【００８７】
別個に、５０．５ｇの化合物（１１）を２Ｌのフラスコ内に入れ、２０〜２５℃で攪拌しながら５５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中で溶解させた。この溶液を次に−１０〜−１５℃に冷却し、調製して事前に冷却した塩化セリウム／塩化メチルマグネシウムの混合物を化合物（４）の溶液に−１０〜−１５℃で３分間かけて添加した。この混合物をＨＰＬＣ制御下において同一の温度で攪拌し、この反応を５０分後に停止させた。２５０ｍＬの水に溶けた３６ｍＬの氷酢酸の溶液を２分間かけて−５〜０℃で反応混合物へ緩徐に加え、この混合物を室温で１５分間攪拌した。層を分離し、水層を、１００ｍＬのテトラヒドロフランを用いて洗浄した。３×１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および２００ｍＬの食塩液を用いて、まとめられた有機抽出物を洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過すると、テトラヒドロフラン中の９５０ｍＬの化合物（４）の溶液が得られた。純度：９６．００％（ＨＰＬＣ、ＩＮ）
【実施例１２】
【００８８】
[（２０）の固体状態の酸付加塩]
ａ）化合物（２０ａ）
１５２ｇの化合物（２０）を４５７ｇの酢酸エチルと混合し、この混合物を６５〜７０℃に加熱した。ガス状のＨＣｌ（少なくとも１モル当量）を攪拌された溶液に通した（ＮＢ、または、酢酸エチル中の飽和ＨＣｌ溶液、エタノールもしくはイソプロパノールを同様に使用してもよい）。生じた懸濁液を０〜５℃へ冷却し、２時間にわたり攪拌した。生成された結晶を濾過によって分離し、低温の酢酸エチルで洗浄した。結晶は１２時間にわたり、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：１５３ｇの黄色結晶、ｍ．ｐ．１６８℃。
【００８９】
ｂ）化合物（２０ｂ）
１５．６ｇの化合物（２０）および２４ｇのアセトンを攪拌しながら３０〜４０℃に加熱した。５．３ｇのベンゼンスルホン酸をこの溶液に加えた。約３分後、結晶は分離し始めた。この懸濁液を２５℃に冷却し、３０分間攪拌した。固体生成物を濾過によって分離し、冷却されたアセトンを用いて洗浄した。結晶は１２時間にわたり、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：９ｇの黄色結晶、ｍ．ｐ．９６〜９７℃。
【００９０】
ｃ）化合物（２０ｃ）
１７．９ｇの化合物（２０）を１６ｇのアセトンおよび４７ｇのイソプロパノールの混合物中に懸濁させ、混合物を攪拌しながら６０℃に加熱した。７．３ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、生じた混合物に２５℃へ冷却し、８時間攪拌した。結晶を濾過によって分離し、２０ｇの冷却されたイソプロパノールを用いて洗浄した。結晶を１２時間にわたり、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：１２．４ｇの黄色結晶、ｍ．ｐ．７８．５℃。
【００９１】
ｄ）化合物（２０ｄ）
１７．２ｇの化合物（２０）を１２０ｇのアセトンと混合し、攪拌しながら３．７ｇの９８％硫酸を緩徐に加えた。混合物を２５℃に冷却した。固体生成物を濾過によって分離し、２０ｇの冷却されたアセトンを用いて洗浄した。結晶は１２時間にわたり、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：４．１ｇの黄色結晶、ｍ．ｐ．９０℃。
【実施例１３】
【００９２】
[化合物（５ｂ）［Ｒ＝メチル］]
アルゴン下での作業。
１４．７１ｇの化合物（１５）［Ｒ＝メチル］を４１ｍＬの無水ピリジン中に溶解させた。この混合物を０℃に冷却し、温度が７℃を超えないように２５．０５ｇのｐ−メトキシベンゼンスルホニル塩化物を７分間以内で少しずつ加えた。混合物を０℃で６時間攪拌した。変換はＴＬＣ（シリカゲル６０ Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ、トルエン中の１０％（ｖ／ｖ）アセトン、ＵＶ ２５４ｎｍ）によってモニタリングした。混合物を−１０℃で１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、温度が０℃を超えないような方法で３４．２ｍＬの濃ＨＣｌを緩徐に加え、形成された２つの層を分離させた。水層（ｐＨ＜１）を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、まとめられた有機層を５０ｍＬの水、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および５０ｍＬの食塩液で洗浄した。有機層はＭｇＳＯ4によって乾燥させ、揮発性物質は３５℃、２０トルで蒸発させた。収量：３４．１２ｇの浅黄色油。
【実施例１４】
【００９３】
[モンテルカスト（１）]
１．８９ｇの化合物（５ｂ）を１５ｍＬのトルエン中に溶解させ、この溶液を５℃に冷却した。次に３．５ｍＬのナトリウムメトキシドの２４％メタノール溶液を加えた。同一の温度で、４４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．３７ｇの化合物（４）の溶液を６分間の間に滴下した。この混合物をＨＰＬＣ制御下で２３時間にわたり１０℃で攪拌した。
【００９４】
混合物を０℃に冷却した。次に２５ｍＬの５％ＮａＣｌ水溶液中の１．４４ｍＬの酢酸溶液を温度が２℃を超えないような方法で加えた。透明な水層を分離し、有機層を、２％ＮａＨＣＯ3および５％ＮａＣｌを含有する４×２０ｍＬの水溶液、次に２０ｍＬの食塩液を用いて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4に通して乾燥させ、濾過し、揮発性物質を４５℃、減圧下で蒸発させた。得られた黄色油を３ｍＬの高温トルエン中に溶解させ、混合物を室温で一晩攪拌した。固体沈殿を濾過し、乾燥させると２．４８ｇの浅黄色固体が生じた。
【実施例１５】
【００９５】
[モンテルカストの精製]
１９．７ｇのモンテルカスト（純度９３．２％）を９６℃の１８０ｍＬのトルエン中に溶解させ、この溶液を６５℃に冷却した。２．０ｇのシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社、ＳｉＯ2 ６０、４０〜６３ミクロン、２３０〜４００メッシュ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。シリカゲルを濾過して除去し、２０ｍＬの高温のトルエン（６５℃）を用いて洗浄した。濾液を２８℃に徐々に冷却し、沈降した固体生成物を濾過し、２×５ｍＬの低温のトルエンを用いて洗浄した。収量：１６．３９ｇの事前に精製されたモンテルカスト、純度（ＨＰＬＣ、ＩＮ）９７．５４％の光学純度（ＨＰＬＣ、キラルカラム）９９．５％。
【００９６】
１６．１０ｇの事前に精製されたモンテルカストを１００℃の１６０ｍＬのトルエン中に溶解させ、この混合物を２５℃に徐々に冷却した。固体生成物を濾過して除去し、２×５ｍＬの低温のトルエンを用いて洗浄した。収量：１５．４３ｇの精製モンテルカスト、純度（ＨＰＬＣ、ＩＮ）９８．２４％。
【００９７】
１５．２０ｇの精製モンテルカストを８０℃（浴温度）の７７ｍＬの無水エタノール中に光の非存在下で溶解させ、混合物を２５℃に冷却した。固体生成物を濾過して除去し、２×５ｍＬの低温エタノールを用いて洗浄した。収量：１２．９７ｇの純粋モンテルカスト、純度（ＨＰＬＣ、ＩＮ）９９．０％、光学純度９９．６５％。
【実施例１６】
【００９８】
[非晶質モンテルカストナトリウム]
２．０ｇのモンテルカストを５ｍＬのトルエン−メタノール混合物（４：１（ｖ／ｖ））中に５０℃で溶解させた。混濁液を２５℃に攪拌しながら冷却した。この温度で、０．３３ｍＬのＮａＯＨ水溶液（０．１５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を２０分間以内に滴下した。この溶液をこの温度で３０分間維持し、０．０５ｇの活性炭を加え、この懸濁液をセライトフィルタに通して濾過した。セライトは２×２ｍＬのトルエンを用いて洗浄した。まとめられた溶液は３８℃の浴温度で、減圧下でほぼ乾燥するまで蒸発させた。黄色粘性油が得られた。
【００９９】
この油を１０ｍＬの攪拌されたｎ−ヘプタン中に滴下し、２５℃で１５分間にわたり攪拌した。白色沈殿が形成された。次に混合物をさらに１７時間、２５℃で攪拌した。沈殿を吸引濾過し、２×１０ｍＬのｎ−ヘプタンを用いて洗浄し、光から保護して室温で乾燥させた。収量：１．８５ｇの白色非晶質固体。
【実施例１７】
【０１００】
[化合物（１１）の調製および精製]
３．１０ｋｇの化合物（２０ａ）（純度９５％）を３１Ｌの無水トルエン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、６０〜７５分間、温度が５℃を超えないように、ＴＨＦ中の５．８４Ｌの３ＭのＭｅＭｇＣｌをこの溶液に滴下した。温度を１５℃に上昇させ、反応混合物を１５℃で３時間攪拌した。次に１８Ｌの水を緩徐に加えた。水層を排出させ、反応混合物を引き続いて１３．０ｋｇの水中の１．５０ｋｇの氷酢酸を用いてｐＨ＝４〜５へ酸性化した。相を分離し、有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次に減圧下（３５℃）でほぼ半分の濃度に一部濃縮した。濃縮された溶液を８５℃へ加温し、３．０ｋｇの酢酸エチルおよび２．０ｋｇのエタノールを加え、還流された混合物を０℃に冷却した。固体生成物を濾過して除去すると、１．６ｋｇの粗チオラクトン（１１）塩基が得られた（ＨＰＬＣ純度＞９５％）。チオラクトン塩基を６０℃で７．５ｋｇのテトラヒドロフラン中に溶解させ、メタノール（７．５ｋｇ）を攪拌しながら３０分間で添加し、溶液を０℃に緩徐に冷却した。沈降した固体を濾過し、５００ｇのメタノールを用いて洗浄した。収量：１．５６ｋｇの化合物（１１）、ＨＰＬＣ純度＞９９％。
【０１０１】
上記で言及した特許、特許出願、および学術論文の各々は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本発明をこのように記載してきたが、当業者には、本発明の精神から逸脱せずに多数の方法で本発明を変化させられること、そしてそのような修飾のすべては特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内に含まれることは明白である。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条ｅ項の下で、２００５年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７３７，７５２号；２００６年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６０／７９４，４２９号；および２００６年９月１日に出願された米国仮特許出願第６０／８２４，３８２号からの優先権の利益を主張するが、各仮特許出願の全内容は引用することにより本発明の一部をなすものとする。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、医薬物質であるモンテルカストの合成、ならびに合成において有用な中間体およびプロセスに関する。
【０００３】
モンテルカストは化学的に［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸であり、以下の式（１）
【化１】
の構造を有する。
【背景技術】
【０００４】
モンテルカスト一ナトリウム塩（モンテルカストナトリウム）は、一般に喘息および／または季節性アレルギーを治療するために使用される。これは、経口錠剤、チュアブル錠、および顆粒剤の形状で、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ社）という商標名で市販されている。
【０００５】
ＢＥＬＬＥＹ ｅｔ ａｌ．に付与された米国特許第５，５６５，４７３号（対応する欧州特許第０４８０７１７号もまた参照）は、モンテルカストおよびその塩を含む製薬学的に有用な化合物類を開示している。米国特許第５，５６５，４７３号の実施例１４６と関連して実施例１６１は、以下のようなモンテルカストナトリウムの合成を開示している。
【化２】
【０００６】
本明細書で使用されるＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を意味する。
【０００７】
一般的にモンテルカストを含む可能性がある不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸を製造するための、多数の他の合成スキームは、米国特許第５，５６５，４７３号において提案されている。しかし、これらの他のスキームはいずれも、モンテルカストの製造に特別には適用されなかった。例えば、米国特許第５，５６５，４７３号における方法Ｂは、「一般式（ＸＩＩ）」の化合物を式Ｒ2Ｍの有機金属化合物と反応させて「一般式（Ｉａ）」の化合物を生じさせる工程を含む。モンテルカストのための対応する置換基を適用することで、本方法は以下のスキームに従うが、式（２）の化合物は「一般式（ＸＩＩ）」
【化３】
の代表的化合物である。Ｍは、方法ＡにおいてＭｇＢｒまたはＬｉであると示唆されている。「一般式（ＸＩＩ）」の化合物を製造するために唯一開示されたプロセスは、モンテルカストを製造するためには、すなわち式（２）の仮説的な化合物を製造するためには望ましくない。詳細には、方法Ｂにおけるプロセスは、「一般式（ＸＩ）」の化合物とのカップリング反応を必要とする。モンテルカストのために対応する置換基が適用されると、反応は以下のようになる。
【化４】
しかしこのプロセスは、モンテルカスト合成のために必要とされる上記で示唆したＲ−立体配置にある化合物（２）を立体選択的に提供できない。その代わりに、ラセミ体生成物しか得られず、ラセミ化合物を単一エナンチオマーに分割する方法は全く提案されていない。
【０００８】
モンテルカストを製造するための適切なプロセスは、メチルエステル化合物（１８）
【化５】
から出発する。化合物（１８）は、先行技術の既知の化合物（欧州特許第４８０７１７号における化合物ＸＸＶＩＩ）であり、欧州特許第４８０７１７号における実施例１４６の工程１〜２によって生成できる。これは一水和物として固体状で単離できる。
【０００９】
２００５年３月１７日に出願された特許出願ＵＳ−２００５−０２４５５６８−Ａ１号においては、式（２０）
【化６】
のアセチルチオエステル化合物は、モンテルカストを製造するためのプロセスにおける中間体として開示され、以下の反応スキーム
【化７】
に示したように化合物（１８）から生成できる。化合物（２０）は、任意選択的にチオール化合物（３）
【化８】
への変換後に、上述したＵＳ−２００５−０２４５５６８においてより十分に記載するようなヒドラジンを用いた処理によって、式（５）
【化９】
（上記の式中、Ｒは水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、そしてＬはハロゲンまたはアルキル−スルホニルオキシ基もしくはアリール−スルホニルオキシ基から選択される脱離である）の化合物と反応させられると、米国特許第５，５６５，４７３号におけるように式（２）もしくは（２ａ）
【化１０】
（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基である）の化合物を生成することができる。そこで、式（５）においてＲが水素である場合は、化合物（２）が直接的に形成される。式（５）においてＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である場合は、式（２ａ）の化合物が生成される。Ｌは、典型的には、クロロ基、ブロモ基、メシルオキシ基、ベシルオキシ（ｂｅｓｙｌｏｘｙ）基もしくはトシルオキシ基を表すと記載されている。この反応は、塩基の存在下で、好ましくは不活性ガスの雰囲気下において、不活性溶媒中で起こさせることができる。式（２）および（２ａ）の化合物は、米国特許第５，５６５，４７３号に示されるように、一般にはハロゲン化メチルマグネシウムによって、モンテルカストもしくはその塩へ変換させることができる。
【００１０】
２００５年３月１７日に出願されたＵＳ−２００５−０２４５５６９−Ａ１において開示されている代替的な反応経路では、化合物（２０）が、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中でメチルリチウムと反応させられると、以下の反応スキーム
【化１１】
に示されるように化合物（６）が生成される。
【００１１】
次の工程では、化合物（４）が、式（６）の化合物からヒドラジンとの反応によってインサイチューで製造されるが、これは引き続いてモンテルカストへ変換させられる。この反応スキームは、以下のように表すことができる。
【化１２】
【００１２】
大規模製造のために、および／または上述した様々な方法を改善するために適切なモンテルカストを製造する代替方法を提供することが望ましい。詳細には、良好な収量および高純度を達成できる、そして確実に制御できるプロセスが工業的製薬化学において重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、モンテルカストおよび／またはモンテルカストナトリウムを製造するための新規な固体中間体を含む数種の新規な化合物ならびにこれらを製造および使用するプロセスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１態様では、本発明は、式（１１）
【化１３】
の新規な、好ましくは固体状態にあるチオラクトン化合物（（３Ｒ）−｛３−［（Ｅ）−２（７−クロロ−２−キノリニル）ビニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］チエピン−１−オンである）およびその塩を取り扱う。
【００１５】
第２態様では、本発明は、以下の順序
【化１４】
を含む、式（１１）の化合物を製造するプロセスを提供する。本プロセスは、化合物（１１）の単離、および必要に応じて、精製を含む。
【００１６】
第３態様では、本発明は、化合物（１１）の使用によって、好ましくは単離および／または精製された化合物（１１）から、モンテルカストを製造するためのプロセスを提供する。便宜的には、化合物（１１）の使用またはモンテルカストへの変換は、以下の順序
【化１５】
を含む。
【００１７】
全体的なプロセスは、固体状態で単離して精製できる適切な中間体を提供できる点に長所があり、化合物（２０）から化合物（４）を製造する製造プロセスのために有毒なヒドラジンの使用を必要としない。
【００１８】
本発明の第４態様は、化合物（４）の酸付加塩、特に化合物（４）のトシレート塩もしくはベシレート塩に関する。これらの塩は、固体状態で、典型的には結晶状態で単離することができるが、このことはモンテルカストの合成において有利であり得る。
【００１９】
本発明の第５態様は、不純物を抑制するため、および／またはモンテルカストもしくはその中間体を製造する際におけるハロゲン化メチルマグネシウム（例、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、またはヨウ化メチルマグネシウム）とエステル基との間の還元的メチル化反応の間に起こる任意の反応を完了させるための、セリウム（ＩＩＩ）化合物の使用に関する。そのような反応は、上記で言及した式（２０）、（１１）、（２）もしくは（２ａ）の化合物をハロゲン化メチルマグネシウムと反応させる工程を含む。これらのタイプの反応のために、三価セリウム化合物、特に三塩化セリウムの存在は、有利であり得る。
【００２０】
本発明の第６態様は、式（５ｂ）
【化１６】
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分枝状のＣ1−Ｃ4アルキル基であり、好ましくはメチル基である）の化合物に関する。これらの化合物は、モンテルカストを製造するための様々な合成アプローチにおいて有用である。
【００２１】
本発明の第７態様は、式（２０）の化合物の酸付加塩、特に塩酸塩およびベシレート塩に関する。そのような酸付加塩は、化合物（２０）の精製において有用である。
【００２２】
本発明の第８態様は、モンテルカスト酸を精製するためのプロセスであって、
ｉ）モンテルカスト酸のトルエン溶液をシリカゲルなどの極性吸着剤に通して濾過し、そして任意選択的に前記モンテルカスト酸を沈降させる工程と；および
ｉｉ）光の非存在下でエタノールなどのプロトン性溶媒からモンテルカスト酸を結晶化させる工程とのうちの少なくとも１つを含むプロセスに関する。これら２つの工程は、組み合わせて使用でき、および／または個々の工程を１回以上繰り返すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書を通して化合物もしくは化学式についての言及は、別なふうに規定されない限り、それらの塩基ならびに酸付加塩を含む。さらに、本明細書を通して使用する用語「単離された」は、より濃縮した形で標的化合物を回収できるように、その環境の少なくとも一部分から標的化合物を分離することを意味する。典型的には、単離工程は、相分離技術を含むが、標的化合物は、より濃縮された形でより容易に回収できる１つの相において選択的に得られる。単離技術の従来例には、沈降および／または結晶化（例、固液分離）、溶媒の全部もしくは一部分の蒸発もしくは蒸留による除去（例、気液分離）、例えば抽出もしくはデカンテーションなどによる液液相分離が含まれる。単離は精製作用を有することができ、そして頻回に精製作用を有するが、不純物自体が減少もしくは除去されることを必要としない。
【００２４】
本発明の化合物（１１）を製造するための出発物質は式（２０）の化合物であるが、これは以下の反応スキーム
【化１７】
に示されるように、メチルエステル化合物（１８）から出発するプロセスによって得られる。化合物（１８）は既知の化合物である。これは一水和物として固体状態で単離できる。化合物（１８）は明確に特徴付けられた固体物質であるので、全モンテルカスト合成のための極めて好都合な出発物質である。
【００２５】
化合物（１８）を化合物（２０）へ変換させるために適切なプロセスは、以下の順序を含む。
【００２６】
第１工程では、化合物（１８）のＯＨ−基は、最初にそれをアルキル−スルホニルオキシ基もしくはアリール−スルホニルオキシ基、好ましくはメシルオキシ基などの反応性基Ｌに変化させることによって不安定化される。この生成物は一般式（１９）の化合物であり、典型的にはメシルオキシ基を有する化合物（１９ａ）
【化１８】
が好ましい。メシル化反応は、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどの３級アミンの存在下で、不活性溶媒中において化合物（１８）を塩化メタンスルホニルと接触させる工程を含む。
【００２７】
不安定化合物（１９）は次に、不活性溶媒中において、そのチオ酢酸もしくはその塩、例えばチオ酢酸ナトリウムもしくはチオ酢酸カリウムとの反応によってアセチルチオエステル化合物（２０）に変換される。チオ酢酸が使用される場合は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミンもまた存在する。この方法により、不安定性Ｌ基は、ＣＨ3−ＣＯ−Ｓ−基と置換される。この反応は、通常は、トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはその混合物などの適切な不活性溶媒中で、そして一般には常温に近い温度、および常温を含む温度、例えば０〜６０℃で進む。
【００２８】
反応混合物の従来型のワークアップに、化合物（２０）は、典型的には、油である遊離塩基として単離される。しかし本発明者らは、塩基（２０）が、極めて弱い塩基ではあるが、酸付加塩に変換されることができ、その一部は固体化合物として単離され得ることを見い出した。この態様から、好ましい塩は塩酸塩（２０ａ）およびベンゼンスルホン酸塩（２０ｂ）
【化１９】
であり、さらに適しているのは、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０ｃ）および硫酸塩（２０ｄ）である。固体状の化合物（２０）の単離は、副生成物の多くが反応混合物中に残留するので、通常は精製作用と結び付いている。さらに単離された生成物の光学純度は、一般には化合物（２０）が遊離塩基として単離される場合より高い。
【００２９】
酸付加塩は、化合物（２０）をＣ2−Ｃ8脂肪族ケトン、例えばアセトン、Ｃ2−Ｃ8脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール、例えばイソプロパノール、Ｃ2−Ｃ6脂肪族アミド、例えばジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物などの適切な溶媒中で対応する酸と接触させることによって調製され得る。接触温度は、−２０℃から溶媒の沸点までであってよい。塩は、一般に自然に沈殿し、常温で、または常温に近い温度、典型的には０〜３５℃で単離できる。化合物（２０）を酸付加塩として、および好ましくは塩酸塩（２０ａ）として単離した後、生成物は９９％の化学純度または９８％以上の光学純度を有し得る。
【００３０】
化合物（２０）の単離された塩は、遊離塩基に変換することができ、または次の反応工程において塩として使用できる。これらの工程の全体的な長所は、化合物（２０）が安定した、処理に適した固体で単離され、塩の単離が次の反応工程の前に化合物（２０）の精製の可能性をもたらすことにある。従って塩酸塩（２０ａ）およびベシレート（２０ｂ）は、本発明の特定の態様を形成する。
【００３１】
化合物（２０）もしくはその酸付加塩は、次に中間体化合物（１１）に変換させることができる。この変換は、一般に、化合物（２０）をハロゲン化メチルマグネシウム、好ましくは塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、またはヨウ化メチルマグネシウムと反応させることによって実施される。典型的には、反応はトルエンなどの不活性溶媒中で２〜３モル当量のハロゲン化メチルマグネシウムのエーテル溶液を用いて実施される。反応温度は、一般には１０℃を超えてはならず、好ましくは０〜５℃の間であるが、特に反応の後期にはより高温を使用できる。反応時間は、好ましくは１〜６時間である。反応経過は、適切な分析技術、例えばＨＰＬＣによってモニタリングできる。反応が完了した後、反応混合物は水溶液（好ましくは希釈酢酸などの酸性水溶液）を用いた処理によってワークアップされ、生成物は、好ましくは有機溶媒によって抽出されて溶媒から単離される。
【００３２】
得られたままの粗固体生成物（１１）は、さらに必要であれば所望の純度を得るために、結晶化、またはカラムクロマトグラフィなどの任意の適切な技術によってさらに精製することができる。有利には、化合物（１１）は、環状エーテル溶液（例、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）と、Ｃ1−Ｃ4アルコール（例、メタノールもしくはエタノール）、Ｃ2−Ｃ6エステル（例、酢酸エチル）、Ｃ4−Ｃ8炭化水素（例、トルエン）、Ｃ3−Ｃ8ケトン（例、アセトン）およびそれらの混合物から選択される第２の液体との混合物を含む溶媒からの結晶化によって精製され得る。結晶化は、（ｉ）化合物（１１）を高温溶媒混合物中に溶解させてその後にこの溶液を冷却させる工程と、（ｉｉ）貧溶媒としての第２の液体を環状エーテル溶液中の化合物（１１）の溶液に加える工程と、または（ｉｉｉ）これらの冷却する工程と貧溶媒技術の組み合わせによって実施することができる。または、精製は、化合物（１１）を酸付加塩として結晶化させる工程によって達成できる。一般に、化合物（１１）は、塩を形成するために有機酸もしくは無機酸で処理され、またはこれらと結合させられる。例えば、塩酸と接触させる工程は、塩酸塩（１１ａ）
【化２０】
を形成する。塩、および好ましくは塩酸塩（１１ａ）は、反応混合物から固体状態で単離でき、それによりほとんどの副生成物および剰余の試薬は母液中に残留する。この塩は、適切な有機もしくは無機塩基を用いた処理によって遊離塩基に変換することができ、それにより化合物（１１）はより高純度で得られるが、このことは次の反応工程を実施するためには必要とされない。
【００３３】
有利には、化合物（１１）は少なくとも９０％の化学的純度および／または光学純度を有し、９８％以上の純度を示すことさえある。
【００３４】
式（１１ａ）の塩酸塩は、本発明の特定の態様を形成する。生成物（１１）、特別には（１１ａ）などのその塩は、品質の低下を伴わずに従来型の保存条件で保存されてもよく、このことは特に工業規模で有利である。
【００３５】
次の工程では、化合物（１１）はモンテルカストに変換される。典型的なスキームでは、このプロセスは式（４）の中間体もしくはその塩を介して進行する。
【化２１】
化合物（１１）は、ハロゲン化メチルマグネシウム、すなわち塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、もしくはヨウ化メチルマグネシウムを用いて、例えばテトラヒドロフラン中などのエーテル溶媒中において、任意選択的にトルエンなどの不活性共溶媒の存在下で、化合物（４）を製造するために処理される。少なくとも２モル当量のメチルマグネシウム試薬が必要とされるが、有利には３〜８当量を使用してもよい。反応温度は、一般に−１５〜１５℃の範囲内にある。
【００３６】
この反応工程では多量の不純物が出現することが見い出されている。この不純物は、式（１２）
【化２２】
のケトンであり、これは化合物（１１）の開環反応の一次生成物である。このケトンは次の当量のハロゲン化メチルマグネシウムと反応して所望の３級アルコール（４）を形成することが予測できるが、この反応はある程度までしか起こらず、１０〜２０％のケトンは、典型的には過剰のモル濃度のハロゲン化メチルマグネシウムの存在下および長時間処理下でさえ反応混合物中に残存する。これは、化合物（１２）が、エノール化する傾向にあり、その化合物がそれ以上反応するのを阻害するためであると理論付けられている。しかし、反応混合物中における化合物（１２）の形成は、エノール化を抑制し、このため化合物（１２）のより完全な変換をもたらすセリウム（ＩＩＩ）塩、例えば三塩化セリウムを反応混合物に添加する工程によって最小限に抑えることができることが見い出されている。セリウム（ＩＩＩ）塩は、有利には活性セリウム（ＩＩＩ）塩であってよい。セリウム（ＩＩＩ）塩の活性は、その使用前にその塩を環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒を用いて、コンディショニングもしくはインキュベートする工程によって増強できる。そのようなコンディショニングの結果として強化された活性を示すセリウム（ＩＩＩ）塩は、「活性化されたセリウム（ＩＩＩ）塩」である。便宜的には、セリウム（ＩＩＩ）塩は、環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフランの溶液もしくは懸濁液中に加えられ、これにより塩および環状エーテルは、この試薬の使用前に、少なくとも４時間、典型的には少なくとも８時間にわたり、そして一部の実施形態では、少なくとも１２時間にわたり相互に接触させられる。そのような方法で、セリウム（ＩＩＩ）塩の活性は、実質的に強化され、「活性化されたセリウム（ＩＩＩ）塩」の使用が可能になる。塩化メチルマグネシウムもしくは臭化メチルマグネシウムの場合には、活性化されたセリウム（ＩＩＩ）塩が存在しないと、これら２つのハロゲン化物は極めて低い変換率をもたらすことから、活性化されたセリウム（ＩＩＩ）塩の存在は特に重要であることが観察された。セリウム化合物の量は、少なくとも１モル当量であり、有利には２〜４モル当量である。セリウム（ＩＩＩ）塩、および好ましくは活性セリウム（ＩＩＩ）塩を使用することにより、反応混合物中に残存しているケトン化合物（１２）の量は、５％未満および１％未満でさえであり得る。反応の経過は、適切な分析方法、例えばＨＰＬＣによってモニタリングできる。
【００３７】
従来型ワークアップ（酸性水溶液によるマグネシウムを含む錯体の分解）後に、不活性溶媒中の化合物（４）の溶液は、次の反応工程のために直ちに使用されてもよく、または不活性溶媒を最初に蒸発させてもよい。しかし、一般に、化合物（４）は以下でより詳細に記載されるように塩として単離される。
【００３８】
代替プロセスでは、化合物（４）は、かなりの過剰なハロゲン化メチルマグネシウム、詳細にはヨウ化メチルマグネシウムを使用することによって、化合物（１１）の単離を行わずに化合物（２０）から直接的に製造することもできる。このプロセスは、ＣＮ１４２０１１３Ａにおいて提案されている。このプロセスでは、ケトン不純物も相当な量（５〜１０％）が形成されるので、ケトン不純物（１２）についての同様の問題が発生する。セリウム（ＩＩＩ）塩、例えば三塩化セリウム、および好ましくは上記に規定した活性セリウム（ＩＩＩ）塩が、ハロゲン化メチルマグネシウムを活性化させるために使用できることは見い出されている。このように、ケトン不純物の量は、驚くほど最小限に抑えられ、プロセスは相当に大きく改善される。さらに、ＣＮ１４２０１１３に開示された条件下ではヨウ化メチルマグネシウムしか反応しないことが観察されているが、塩化メチルマグネシウムもしくは臭化物メチルマグネシウムがそのような修飾後の反応に使用されてもよい。
【００３９】
化合物（４）は、上述した合成プロセスのいずれかによって調製された場合は、塩基として固体状態では一般に単離不能である。このため、その精製は、所望の場合は必ず、問題を生じさせる。しかし、化合物（４）は、結晶である酸付加塩に変換させることができる。反応混合物から結晶塩を沈降させることによって、副生成物、特にケトン不純物の多くが溶液中に残留するので、化合物（４）の全体の純度は改善される。
【００４０】
化合物（４）の固体状態で沈降させることのできる適切な塩は、塩酸塩（４ａ）、トシレート（４ｂ）およびベシレート（４ｃ）
【化２３】
である。
【００４１】
有利な態様においては、化合物（４）、特に化合物（４ａ）、（４ｂ）もしくは（４ｃ）の塩は、化合物（４）の溶液を例えばトルエン中で当量の対応する酸と常温で反応させることによって固体状態で調製できる。沈降を誘導もしくは改善する貧溶媒（例、酢酸エチル）は、このプロセスを改善するために引き続いて添加することができる。
【００４２】
１つの実施例では、化合物（４）の最初の８０％の純度は、この単純なプロセスによって沈降させられたトシレート（４ｂ）またはベシレート（４ｃ）の純度を９６％へ強化することができる。詳細には、望ましくないケト不純物は、生成物からこの方法で除去され得る。
【００４３】
さらに、塩は長時間にわたり実質的に分解を生じさせずに化合物（４）を貯蔵するための適切な手段である（化合物（４）はもともと極めて不安定な化合物である）。この態様から、化合物（４ｂ）および（４ｃ）は、それらが結晶性の安定性な物質として単離できるので、特に適している。さらに、塩（４ａ）、（４ｂ）および（４ｃ）は、化合物（４）の品質および／または化合物（４）を使用する反応の経過をモニタリングするための分析標準として機能できる。
【００４４】
モンテルカストを製造するプロセスにおけるさらなる工程のために、塩は、適切な塩基を用いた中和反応によって化合物（４）に容易に変換することができ、またはそれは塩として使用できる。次の工程では、化合物（４）（塩基および／またはその塩として）は、式（５）
【化２４】
の化合物と反応させられる。式（５）の化合物中のＲは水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基であってよく、そして好ましくはメチル基もしくはエチル基である。脱離基Ｌは、ハロゲンまたは／およびアルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基であってよい。
【００４５】
チオール中間体（４）は、塩に変換されない場合は、特にチオール基のジスルフィド基への酸化反応を含む自然発生的な副反応を起こす傾向が強い。そこで塩基（４）が開裂工程後に使用される場合は常に、式（５）の化合物は不純物／副生成物を減少させるためにその後すぐに、一般には３時間以内、および典型的には１時間以内に添加されなければならない。同様に、（４）が塩へ変換され、そして塩基へ再変換される場合は、化合物（５）との反応は、再変換の比較的直後に行なわれなければならない。そのようなタイミングの問題は、後に使用するために固体状態で貯蔵さえできる化合物（４）の塩については余り重要ではない。後者は、化合物（５）との反応のために十分な反応性を維持しながら、そのような副反応に対してより安定である。実際には、化合物（４）がその塩基の形で使用される場合は、それはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中に溶解／分散させられる。
【００４６】
典型的には、水酸化リチウムまたはナトリウムメトキシドなどのアルカリ水酸化物もしくはアルコキシドは、（５）の側鎖の求核置換反応において塩基として機能する。この反応は、通常は、アルコールを含む溶媒混合物、例えばメタノール／アセトニトリル混合物もしくはメタノール／テトラヒドロフラン混合物である溶媒中で進行する。この反応は、一般には、窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で実施される。上記の条件の組み合わせは、チオール基のジスルフィド基への望ましくない副反応を最小限に抑えるために役立つ。
【００４７】
上記で言及した公表された特許出願では、モンテルカストを製造するための一般式（５）の好ましい化合物は、式（５ａ）
【化２５】
のブロモ−エステルであった。しかし本発明者らは、この化合物は所望の反応条件下で重大な副反応を起こすこと、特に環状構造（５−１）のシクロブタン誘導体を転位して産生し、頻回にはその後に構造（５−２）の開環生成物を産生することを見い出した。
【化２６】
【００４８】
どちらの副生成物も化合物（５ａ）自体と同様に反応性であるので、モンテルカストに構造的に関連する一連の不純物を産生し、所望の生成物からこれらを除去するためには困難が伴う。
【００４９】
この態様から、モンテルカスト合成のためにより好ましい試薬は、式（５ｂ）
【化２７】
（式中、Ｒ’は直鎖状もしくは分枝状Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、好ましくはメチル基である）のｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ化合物である。
【００５０】
この分子内のｐ−メトキシ基の存在は、所望の改良された安定性を達成するために十分に高く、意図される反応相手との反応性が維持されるために十分に低い電子供与作用を提供する。
【００５１】
メチルエステル［（５ｂ）、Ｒ＝メチル］は対応するブロモ化合物（５ａ）に類似する化学的安定性を有するが、それは例えば類似のメタンスルホニルオキシ化合物、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化合物もしくはベンゼンスルホニルオキシ化合物（これらは非常に不安定であるため、単離するのに困難が伴う）より安定である。この化合物は、ブロモ化合物について上記に示した転位および開環反応を起こす傾向が低い。そしてこれは、ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣによる反応プロセスをモニタリングするために有用である従来型の波長２５４ｎｍのＵＶ光で極めて明確に検出することができる。したがって、化合物（５ｂ）および特にメチルエステルは、本発明の特定の態様を形成する。
【００５２】
化合物（５ｂ）は、一般式（５）の化合物を製造するために当分野において既知の任意のプロセスによって生成できる。詳細には、それは式（１５）
【化２８】
（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基である）の化合物をｐ−メトキシベンゼンスルホニルハロゲン化物、特にｐ−メトキシベンゼンスルホニル塩化物と、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、スキーム
【化２９】
にしたがって反応させることによって生成できる。
【００５３】
それは、モンテルカストを製造するための任意のプロセスにおいて、すなわち本発明において好まれるように式（４）の化合物と反応させるためだけではなく、例えば反応相手として式（２）もしくは式（３）の化合物を使用するプロセスにおいても有用である。
【００５４】
化合物（５）との反応の生成物が式（１ａ）
【化３０】
（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、そして典型的にはメチル基である）のエステル化合物である場合は、それは通常は所望のモンテルカスト化合物（１）を提供するために加水分解によって変換される。好ましい加水分解条件は、アルカリ加水分解を含む。有利には、加水分解は、化合物（４）と化合物（５）とのカップリング後に反応混合物中において直接に起きる。これを実現するために、反応混合物は少なくとも等モル量の水を含む（添加されてもよく、またはもとから存在していてよい）。
【００５５】
このプロセスの最終生成物はモンテルカスト酸である。これは製薬学的な用途自体において、例えば２００４年１０月８日に出願された米国特許公開第ＵＳ−２００５−０１０７４２６−Ａ１号に開示されているように固体状態で使用されてもよい。または、モンテルカスト酸は既知の方法によって様々な塩に変換されてもよく、そのうちではナトリウム塩が好ましい。
【００５６】
いくつかの重要な観察を含めなければならない。
ａ）セリウム（ＩＩＩ）化合物の役割は、ハロゲン化メチルマグネシウムがエステル基の還元的メチル化のために使用される、モンテルカストを製造するための他のプロセスにおいても重要である。例えば、以前に公表された特許出願第ＵＳ−２００５−０２４５５６８−Ａ１号に開示され、上記で略述した式（１）のモンテルカストへの化合物（２）の変換は、各々式（１３）および式（１４）
【化３１】
を有し、所望の生成物中で不純物を生成する可能性がある安定性のケト−中間体の形成という同様の問題に苦しめられる可能性がある。三塩化セリウム、および好ましくは活性化された三塩化セリウムをハロゲン化メチルマグネシウムに添加することは、モンテルカスト中のこの不純物の量を実質的に最小限に抑える手段である。
ｂ）本発明によるモンテルカストを製造する際の反応プロセスにおいて副生成物、および詳細には化合物（１２）を最小限に抑えることの重要性は、式（１２）の副生成物が基本的には主要試薬と同一の反応経路をたどるという発見から明白になる。従って、化合物（４）中に不純物として存在する場合は常に、それは化合物（５）と反応して、式（１３）の不純物、典型的には式（１３ａ）
【化３２】
のメチルエステルが形成される。モンテルカスト酸を導く従来型の条件下でけん化させるに際し、それもまたけん化されて、最終のモンテルカストから除去するのが極めて困難である式（１４）の不純物を生成する。
【００５７】
結論として、本質的に、エステル基を備える試薬としてハロゲン化メチルマグネシウムを使用する、モンテルカストを製造するための任意の生成プロセスは、上記の式（１２）の化合物に類似の対応するケト−不純物が形成されるという問題、特に化合物（１３）および（１４）の形成という問題に直面する可能性がある。したがって、そのような反応プロセスは化合物（１２）、（１３）および／または（１４）の存在についてモニタリングされなければならず、そしてそれらの生成を抑制するための適切な手段が講じられなければならない。そのような手段の１つは、上記で例示したようにハロゲン化メチルマグネシウムにセリウム（ＩＩＩ）塩を添加することであるが、精製プロセスを含む他の方法もまた見出されることは排除されない。結果として、化合物（１２）、（１３）および（１４）は、モンテルカストを製造するプロセス、特に化合物（２０）から出発する場合に、これをモニタリングする工程において参照標準物質として機能できるため、それら自体有用な化学生成物である。そこで、化合物（２０）からモンテルカストを製造するプロセスは、有利には、関連する製造工程（例えば、ハロゲン化メチルマグネシウムとの反応のための基質として化合物（２０）、（１１）、（２）または（２ａ）を使用する工程）が、化合物（１２）、（１３）および（１４）の群の適切なメンバーの存在についてモニタリングされ、そしてこの関連化合物の含量が、５％未満、好ましくは１％未満の規定限界を下回らない限りその後の反応工程が開始されないような方法で改良されることができる。このため、モニタリングを伴う、またはモニタリングを伴わない上述したプロセスは、１％未満の任意の不純物（１２）、（１３）および／または（１４）の含量を有し、および／または９９％より高いクロマトグラフィ純度を有するモンテルカストを提供することができる、そして好ましくは提供する。そのような高純度は、医薬品の製造において有利である。
【００５８】
本発明のいくつかの態様と同程度に、式（１１）のチオラクトン化合物を含んでいないモンテルカストの他の関連合成においても使用されることができ、以下のフローチャートは、例えばセリウム塩の使用、化合物（５ｂ）の使用、化合物（２０）の精製、特定種類の不純物のモニタリング等様々な合成スキームへの広範な適用性を図解しており、これらのすべてが本発明の一部と見なされる。
【化３３】
【００５９】
示されている試薬は必須ではなく、そしてすべての工程もしくは条件が図解されてはいないことを理解されたい。さらに全化合物は、化合物（２０）からのスキームで得られるが、実際には、化合物（４）および（２）などの中間体化合物の多くは一般にＢｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．において教示された方法などよって他の出発物質から製造できる。
【００６０】
モンテルカストが生成されると、それを例えば製薬学的に許容される品質に精製するのが望ましいことが多い。典型的には、モンテルカスト酸は、ナトリウム塩へ変換される前に精製される。この段階での精製は、最終のモンテルカストナトリウムを精製する場合より容易で、より有効である。モンテルカスト酸はジシクロヘキシルアミンを用いて塩へ変換することができ、これによりそのような変換が精製作用を示すことは知られている。しかし本発明者らは、粗モンテルカスト酸を塩に変換せずに、効果的に精製することが可能であることを見い出した。改良されたプロセスは、以下の
ｉ）モンテルカスト酸のトルエン溶液をシリカゲルなどの極性吸着剤に通して濾過し、そしてその後に任意選択的に沈降させる工程と；および
ｉｉ）光の非存在下でエタノールなどのプロトン性溶媒から結晶化させる工程とのうちの少なくとも１つを含む。
【００６１】
トルエンは、多数の他の溶媒とは反対に、二重結合では実質的にシス−トランスの異性化は起こらないため、結晶化のために有利な溶媒である。極性吸着剤は、特に不安定な中間体（４）が合成プロセス内で使用される場合に生成される酸化生成物を効果的に除去する。アルコール溶媒は、化合物（４）および（５）の縮合による副生成物、特にシクロプロパン環の転位によって形成される副生成物を効果的に除去する。光の不在は、シス−トランスの異性化を最小限に抑える。
【００６２】
有利には、これらの工程の両方が精製プロセスにおいて実施される。これらの工程は、２つ以上を使用する場合は、任意の順序で使用することができ、任意の工程を１回以上繰り返してもよい。これにより、９９％を超える、そして９９．５％さえを超える純度のモンテルカストが得られる。
【００６３】
モンテルカストは、既知の技術によって、ナトリウム塩などのモンテルカスト塩に変換することができる。塩であるモンテルカストナトリウムのために有用な固体状の形態は、非晶質形態である。これはモンテルカストナトリウムを例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物などの脂肪族直鎖状もしくは分枝状Ｃ5−Ｃ10炭化水素溶媒と接触させ、非晶質モンテルカストナトリウムを沈降させることによって製造できる。ｎ−ヘプタンは、一般に好ましい溶媒である。通常、溶媒は（少なくとも）モンテルカストナトリウムと接触させる間、攪拌される。有利な態様では、モンテルカスト酸は、水混和性有機溶媒中で水酸化ナトリウムもしくはナトリウムアルコキシドと接触させてその後に溶媒を除去することによってモンテルカストナトリウムに変換され、濃縮物（典型的には液体もしくは油である）は攪拌された炭化水素液中に緩徐に加えられ、それによって非晶質モンテルカストナトリウムが沈降する。沈降の温度は、有利には常温である。
【００６４】
以下では本発明を非限定的な実施例によってさらに詳細に説明する。
【００６５】
本明細書を通して、反対のことが言及されない限り、７−クロロ−２−キノリニル環に付着している二重結合は、すべての式において、モンテルカストにおけるのと同一の配置に２つの非水素置換基を有する。
【実施例１】
【００６６】
[化合物（１１）]
[工程１−化合物（２０）]
５００ｇのメチル２−（（３Ｓ）−３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］−フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−安息香酸一水和物［化合物（１８）］を反応器内に入れて３，０００ｍＬのトルエンを加えた。トルエン／水の混合物を共沸蒸留して除去した（８００ｍＬ）。次に、トルエン溶液を室温に冷却した。この溶液は、４８０．１１ｇの無水物の（１８）を含有していた。
【００６７】
この溶液に、２２７．０ｍＬのトリエチルアミンを室温で加え、反応温度が４０℃を超えないように１１０．２ｍＬの塩化メタンスルホニルを滴下した。反応混合物を引き続いて２５〜３０℃で１時間攪拌した。次に６０５ｍＬのトリエチルアミンを反応混合物に加え、さらに室温で５分間以内に１５６ｍＬのチオ酢酸を加えた。反応混合物は引き続き３．５時間にわたり４０〜４５℃へ加熱した。１，０００ｍＬの水を反応混合物に加え、これを１５分間攪拌した。層を分離し、有機層を引き続いて２×１，０００ｍＬの食塩液で洗浄し、減圧蒸留によってトルエンの大部分を除去した。その結果生じた溶液を濾過し、残留しているトルエンをロータリーエバポレータで乾燥するまで蒸発させると、粗化合物（２０）の橙色がかった茶色の油性残留物が得られた。
収量：５８８ｇ（１０４．３％）
【００６８】
[工程２−化合物（１１）]
アルゴン下で作業する。
２４．４０ｇの化合物（２０）（実施例１から得た粗化合物）を２６０ｍＬの無水トルエン（ベンゾフェノン／Ｎａから蒸留した）中に溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却した（氷／水浴）。温度が５℃を超えないように、ジエチルエーテル中の４１ｍＬのＭｅＭｇＩをこの溶液に（２０分間かけて）滴下した。反応混合物を攪拌し、０〜５℃に冷却した。反応はＨＰＬＣによってモニタリングした。反応を４．５時間後に停止させ、２００ｍＬの水を外側から冷却しながら緩徐に添加した。引き続いて反応混合物を１２ｍＬの氷酢酸により酸性化した。層を分離し、水層を１００ｍＬのトルエンで抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させると（４５℃に加熱した浴）、２５．５２ｇの粗化合物（１１）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ3、領域［ＭＨｚ］：４００）
【００６９】
【表１】
【実施例２】
【００７０】
[化合物（１１）]
アルゴン下での作業。
２４．５０ｇの化合物（２０）を１８０ｍＬの無水トルエン（ベンゾフェノン／Ｎａから蒸留した）中に溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却した（ドライアイス／水浴）。温度が５℃を超えないように、ＴＨＦ中の４１ｍＬの３ＭのＭｅＭｇＣｌをこの溶液に（３０分間かけて）滴下した。反応混合物を攪拌し、０〜５℃に冷却した。沈降は観察されなかった。反応はＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物は混濁してきた（わずかな沈降）。反応を３時間後に停止させて１００ｍＬの水を外側から冷却しながら緩徐に添加した。引き続いて反応混合物を３ｍＬの氷酢酸によりｐＨ＝４〜５に酸性化した。層を分離し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させると（４５℃に加熱した浴）、２０．０５ｇの粗チオラクトン（１１）塩基が得られた。
ＨＰＬＣ−蒸発後−８０．６９％
【実施例３】
【００７１】
[化合物（１１ａ）]
２．５８６ｇのチオラクトン（１１）を１８ｍＬのトルエン中に４０℃で溶解させた。溶液を室温に冷却し、７．１ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を攪拌しながら加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。沈降した固体物質を吸引によって分離し、５ｍＬのトルエンで洗浄し、室温で乾燥させた。
ＨＰＬＣ：９５．４３％
収量：１．４３ｇ（６３％）
【実施例４】
【００７２】
[化合物（１１ａ）]
２．１８２ｇのチオラクトン（１１）を１５ｍＬのトルエン中に４０℃で溶解させた。溶液を室温に冷却し、１０ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を攪拌しながら加えた。厚い沈殿物が出現したので、５ｍＬのトルエンを用いて混合物を希釈した。混合物を室温で２時間攪拌した。沈降した固体物質は吸引によって分離し、５ｍＬのトルエンで洗浄し、室温で乾燥させた。
ＨＰＬＣ：８７．５６％
収量：１．４８ｇ（７７．２６％）
【実施例５】
【００７３】
[化合物（１１）]
９．６ｍＬのＮａＨＣＯ3の５％水溶液を２５ｍＬフラスコ内に入れ、１０ｍＬのトルエンを加えた。混合物を攪拌し、１．４３ｇの化合物（１１ａ）を数回に分けて加えた。懸濁液を１．５時間にわたり４０℃へ加熱した（４２℃に加熱した油浴）（全固体物質は完全に溶解した）。層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで抽出した。トルエン抽出物をまとめ、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させると（４５℃に加熱した浴）、泡状の茶色がかった固体物質が得られた。
収量：０．１３２ｇ（８９．９０％）
ＨＰＬＣ：９１．９３％
【実施例６】
【００７４】
[化合物（４）]
アルゴン雰囲気下での作業。
０．４５０ｇの粉末状無水塩化セリウム（ＩＩＩ）を１．４４ｍＬの無水ＴＨＦと混合し、混合物を室温で１６時間にわたり攪拌した。引き続き混合物を０℃に冷却し、０．９６ｍＬのＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ、ＴＨＦ溶液）を（５分間にわたり）滴下した。混合物は０℃で２．５時間攪拌した。その間に、０．２３４ｇのチオラクトン（１１）を７ｍＬの無水トルエンと混合し、すべての固体物質が溶解するまで混合物を６０℃へ加熱した。溶液を室温へ冷却し、引き続いて０℃で有機金属反応剤の混合物へ（５分間かけて）滴下した。反応混合物を攪拌し、０℃に冷却した。反応の進行はＨＰＬＣによってモニタリングした。
５０分後：ＲT＝１３．１２分間−９４．５４％
【００７５】
反応を１時間後に停止させ、外側から冷却しながら２．５ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝４〜５へクエンチした。橙色から淡黄色へ変色した。混合物を室温で１５分間攪拌し、層を分離させた。水層は２×１０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をまとめ、１０ｍＬの食塩液および１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機相は続いて硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで蒸発させると（４５℃に加熱した浴）、部分的に結晶性の黄色残留物が得られた。
収量：０．２３ｇ（９３％）の粗物質
【実施例７】
【００７６】
[化合物（１１ａ）]
[工程１]
化合物（２０）（２５４．３ｇ）を無水トルエン（１，８７０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（４２０ｍＬ）中のＭｅＭｇＣｌの３Ｍ溶液を、温度が５℃を超えないように、化合物（２０）の溶液へ滴下漏斗によって（４０分間かけて）滴下した。反応混合物を攪拌し、０〜５℃に冷却した。反応はＨＰＬＣによってモニタリングした。
【００７７】
反応を３時間後に停止させ、氷酢酸（７２ｍＬ）を、外側から冷却（発泡）しながら反応混合物に緩徐に添加した。冷却を中断し、反応混合物を１０分間攪拌した。引き続いて水（５００ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を室温で１５分間攪拌した。層を分離し、有機抽出物を暗色フラスコ内に貯蔵した。これをそれ以上精製もしくは単離せずに次の工程において使用した。
【００７８】
[工程２]
高濃度ＨＣｌ（５４ｍＬ）を工程１で調製したチオラクトン塩基の溶液に緩徐に添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次にさらに１時間０〜５℃で攪拌した。沈降した固体物質を吸引によって分離し、トルエン（２×１５０ｍＬ）を用いてフィルターケーキを洗浄した。固体の塩酸チオラクトンを室温で乾燥させた。
【実施例８】
【００７９】
[化合物（４）]
アルゴン下および乾燥したガラス器具で作業する。
２．１５ｇの粉末状無水三塩化セリウムを６．９０ｍＬの無水テトラヒドロフランと懸濁し、混合物を実験室の室温で１９時間にわたり攪拌した。白色懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム（４．５当量）溶液を２．９１ｍＬ滴下した。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、１４．６０ｍＬの無水トルエン中の１．００ｇの化合物（２０）（純度８７％、１．９３８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。混合物を０℃で２６５分間攪拌し、次に冷蔵庫（８℃）内に一晩（１９時間）放置した。ＨＰＬＣによって反応が不完全であることが見出されたので、テトラヒドロフラン中の１．９４ｍｇの３Ｍ塩化メチルマグネシウム（３当量）溶液を滴下した。この混合物をさらに２．５時間、８℃で攪拌した。
【００８０】
この反応混合物に、１５ｍＬの水を８℃で加え、混合物を１５分間攪拌した。ｐＨ値を氷酢酸（約４ｍＬ）によって４〜５へ調整し、混合物を濾過し、ろ液の層を分離し、１０ｍＬのトルエンを用いて水層を抽出した。まとめられた有機層を無水硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過した。
最後に、トルエン溶液を濃縮した。
収量：１．１０ｇ
【実施例９】
【００８１】
[化合物（４ｂ）]
化合物（４）のトルエン溶液は、８．５ｍｍｏｌの化合物（２０）を用いて出発して、実施例８に従って調製した。
【００８２】
この溶液（約１００ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５ｇ）を室温で攪拌しながら数回に分けて加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。２５ｍＬの酢酸エチルを加え、混合物をさらに２０分間攪拌した。
【００８３】
固体を濾過によって収集し、１０ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄した。
収量：２．７５ｇ、９６％純度。
【実施例１０】
【００８４】
[モンテルカスト（化合物（１））]
１．００ｇのトシレート（４ｂ）を５．００ｍＬの無水テトラヒドロフランおよび１３．００ｍＬのメタノールの混合物中に懸濁させた。次に、０．４２ｇの化合物（５ａ）を加えた。攪拌されたこの混合物に、３．０ｍＬのメタノール中の０．２５１ｇのナトリウムメトキシドの溶液を２０℃で４０分間かけて滴下した。この混合物を実験室温度で２１．５時間攪拌した。次に、１．５ｍＬの水に溶けた０．３１ｇの水酸化ナトリウムを１回で加え、混合物を５５℃で１０５分間にわたり加熱した。次に１０ｍＬのトルエンを加え、揮発性溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン）を減圧エバポレータ（５０℃）で除去した。６ｍＬの水を加え、０．５ｍＬの氷酢酸を用いてｐＨ値を５に調整した。混合物を１５分間攪拌し、次に層を分離させるために放置した。水層は２×１０ｍＬのトルエンを用いてアルゴン存在下で抽出した。
【００８５】
まとめられた有機相を濃縮し、５ｍＬのジクロロメタンを加え、再び濃縮した。残留物を１０ｍＬのトルエンと混合し、３５℃に加熱し、モンテルカストの結晶を播種し、この温度で２０時間にわたり維持した。混合物を２０℃に冷却した後に濾過し、固体を２×２ｍＬのトルエンで洗浄した。固体結晶生成物は、光から保護して２０℃で乾燥させた。
収量：０．４７ｇ。純度（ＨＰＬＣ）９６．９３％。ケトン化合物（１４）の含量、０．０３％。
【実施例１１】
【００８６】
[化合物（４）]
９８ｇの無水塩化セリウム（ＩＩＩ）を３７０ｍＬの無水テトラヒドロフランと混合し、混合物を２０〜２５℃で１３時間にわたり攪拌した。混合物を次に０〜５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の１３２ｍＬの塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液を５分間で滴下した。混合物は０〜５℃で２．５時間攪拌した。
【００８７】
別個に、５０．５ｇの化合物（１１）を２Ｌのフラスコ内に入れ、２０〜２５℃で攪拌しながら５５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中で溶解させた。この溶液を次に−１０〜−１５℃に冷却し、調製して事前に冷却した塩化セリウム／塩化メチルマグネシウムの混合物を化合物（４）の溶液に−１０〜−１５℃で３分間かけて添加した。この混合物をＨＰＬＣ制御下において同一の温度で攪拌し、この反応を５０分後に停止させた。２５０ｍＬの水に溶けた３６ｍＬの氷酢酸の溶液を２分間かけて−５〜０℃で反応混合物へ緩徐に加え、この混合物を室温で１５分間攪拌した。層を分離し、水層を、１００ｍＬのテトラヒドロフランを用いて洗浄した。３×１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および２００ｍＬの食塩液を用いて、まとめられた有機抽出物を洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過すると、テトラヒドロフラン中の９５０ｍＬの化合物（４）の溶液が得られた。純度：９６．００％（ＨＰＬＣ、ＩＮ）
【実施例１２】
【００８８】
[（２０）の固体状態の酸付加塩]
ａ）化合物（２０ａ）
１５２ｇの化合物（２０）を４５７ｇの酢酸エチルと混合し、この混合物を６５〜７０℃に加熱した。ガス状のＨＣｌ（少なくとも１モル当量）を攪拌された溶液に通した（ＮＢ、または、酢酸エチル中の飽和ＨＣｌ溶液、エタノールもしくはイソプロパノールを同様に使用してもよい）。生じた懸濁液を０〜５℃へ冷却し、２時間にわたり攪拌した。生成された結晶を濾過によって分離し、低温の酢酸エチルで洗浄した。結晶は１２時間にわたり、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：１５３ｇの黄色結晶、ｍ．ｐ．１６８℃。
【００８９】
ｂ）化合物（２０ｂ）
１５．６ｇの化合物（２０）および２４ｇのアセトンを攪拌しながら３０〜４０℃に加熱した。５．３ｇのベンゼンスルホン酸をこの溶液に加えた。約３分後、結晶は分離し始めた。この懸濁液を２５℃に冷却し、３０分間攪拌した。固体生成物を濾過によって分離し、冷却されたアセトンを用いて洗浄した。結晶は１２時間にわたり、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：９ｇの黄色結晶、ｍ．ｐ．９６〜９７℃。
【００９０】
ｃ）化合物（２０ｃ）
１７．９ｇの化合物（２０）を１６ｇのアセトンおよび４７ｇのイソプロパノールの混合物中に懸濁させ、混合物を攪拌しながら６０℃に加熱した。７．３ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、生じた混合物に２５℃へ冷却し、８時間攪拌した。結晶を濾過によって分離し、２０ｇの冷却されたイソプロパノールを用いて洗浄した。結晶を１２時間にわたり、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：１２．４ｇの黄色結晶、ｍ．ｐ．７８．５℃。
【００９１】
ｄ）化合物（２０ｄ）
１７．２ｇの化合物（２０）を１２０ｇのアセトンと混合し、攪拌しながら３．７ｇの９８％硫酸を緩徐に加えた。混合物を２５℃に冷却した。固体生成物を濾過によって分離し、２０ｇの冷却されたアセトンを用いて洗浄した。結晶は１２時間にわたり、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：４．１ｇの黄色結晶、ｍ．ｐ．９０℃。
【実施例１３】
【００９２】
[化合物（５ｂ）［Ｒ＝メチル］]
アルゴン下での作業。
１４．７１ｇの化合物（１５）［Ｒ＝メチル］を４１ｍＬの無水ピリジン中に溶解させた。この混合物を０℃に冷却し、温度が７℃を超えないように２５．０５ｇのｐ−メトキシベンゼンスルホニル塩化物を７分間以内で少しずつ加えた。混合物を０℃で６時間攪拌した。変換はＴＬＣ（シリカゲル６０ Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ、トルエン中の１０％（ｖ／ｖ）アセトン、ＵＶ ２５４ｎｍ）によってモニタリングした。混合物を−１０℃で１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、温度が０℃を超えないような方法で３４．２ｍＬの濃ＨＣｌを緩徐に加え、形成された２つの層を分離させた。水層（ｐＨ＜１）を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、まとめられた有機層を５０ｍＬの水、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および５０ｍＬの食塩液で洗浄した。有機層はＭｇＳＯ4によって乾燥させ、揮発性物質は３５℃、２０トルで蒸発させた。収量：３４．１２ｇの浅黄色油。
【実施例１４】
【００９３】
[モンテルカスト（１）]
１．８９ｇの化合物（５ｂ）を１５ｍＬのトルエン中に溶解させ、この溶液を５℃に冷却した。次に３．５ｍＬのナトリウムメトキシドの２４％メタノール溶液を加えた。同一の温度で、４４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．３７ｇの化合物（４）の溶液を６分間の間に滴下した。この混合物をＨＰＬＣ制御下で２３時間にわたり１０℃で攪拌した。
【００９４】
混合物を０℃に冷却した。次に２５ｍＬの５％ＮａＣｌ水溶液中の１．４４ｍＬの酢酸溶液を温度が２℃を超えないような方法で加えた。透明な水層を分離し、有機層を、２％ＮａＨＣＯ3および５％ＮａＣｌを含有する４×２０ｍＬの水溶液、次に２０ｍＬの食塩液を用いて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4に通して乾燥させ、濾過し、揮発性物質を４５℃、減圧下で蒸発させた。得られた黄色油を３ｍＬの高温トルエン中に溶解させ、混合物を室温で一晩攪拌した。固体沈殿を濾過し、乾燥させると２．４８ｇの浅黄色固体が生じた。
【実施例１５】
【００９５】
[モンテルカストの精製]
１９．７ｇのモンテルカスト（純度９３．２％）を９６℃の１８０ｍＬのトルエン中に溶解させ、この溶液を６５℃に冷却した。２．０ｇのシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社、ＳｉＯ2 ６０、４０〜６３ミクロン、２３０〜４００メッシュ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。シリカゲルを濾過して除去し、２０ｍＬの高温のトルエン（６５℃）を用いて洗浄した。濾液を２８℃に徐々に冷却し、沈降した固体生成物を濾過し、２×５ｍＬの低温のトルエンを用いて洗浄した。収量：１６．３９ｇの事前に精製されたモンテルカスト、純度（ＨＰＬＣ、ＩＮ）９７．５４％の光学純度（ＨＰＬＣ、キラルカラム）９９．５％。
【００９６】
１６．１０ｇの事前に精製されたモンテルカストを１００℃の１６０ｍＬのトルエン中に溶解させ、この混合物を２５℃に徐々に冷却した。固体生成物を濾過して除去し、２×５ｍＬの低温のトルエンを用いて洗浄した。収量：１５．４３ｇの精製モンテルカスト、純度（ＨＰＬＣ、ＩＮ）９８．２４％。
【００９７】
１５．２０ｇの精製モンテルカストを８０℃（浴温度）の７７ｍＬの無水エタノール中に光の非存在下で溶解させ、混合物を２５℃に冷却した。固体生成物を濾過して除去し、２×５ｍＬの低温エタノールを用いて洗浄した。収量：１２．９７ｇの純粋モンテルカスト、純度（ＨＰＬＣ、ＩＮ）９９．０％、光学純度９９．６５％。
【実施例１６】
【００９８】
[非晶質モンテルカストナトリウム]
２．０ｇのモンテルカストを５ｍＬのトルエン−メタノール混合物（４：１（ｖ／ｖ））中に５０℃で溶解させた。混濁液を２５℃に攪拌しながら冷却した。この温度で、０．３３ｍＬのＮａＯＨ水溶液（０．１５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を２０分間以内に滴下した。この溶液をこの温度で３０分間維持し、０．０５ｇの活性炭を加え、この懸濁液をセライトフィルタに通して濾過した。セライトは２×２ｍＬのトルエンを用いて洗浄した。まとめられた溶液は３８℃の浴温度で、減圧下でほぼ乾燥するまで蒸発させた。黄色粘性油が得られた。
【００９９】
この油を１０ｍＬの攪拌されたｎ−ヘプタン中に滴下し、２５℃で１５分間にわたり攪拌した。白色沈殿が形成された。次に混合物をさらに１７時間、２５℃で攪拌した。沈殿を吸引濾過し、２×１０ｍＬのｎ−ヘプタンを用いて洗浄し、光から保護して室温で乾燥させた。収量：１．８５ｇの白色非晶質固体。
【実施例１７】
【０１００】
[化合物（１１）の調製および精製]
３．１０ｋｇの化合物（２０ａ）（純度９５％）を３１Ｌの無水トルエン中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、６０〜７５分間、温度が５℃を超えないように、ＴＨＦ中の５．８４Ｌの３ＭのＭｅＭｇＣｌをこの溶液に滴下した。温度を１５℃に上昇させ、反応混合物を１５℃で３時間攪拌した。次に１８Ｌの水を緩徐に加えた。水層を排出させ、反応混合物を引き続いて１３．０ｋｇの水中の１．５０ｋｇの氷酢酸を用いてｐＨ＝４〜５へ酸性化した。相を分離し、有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次に減圧下（３５℃）でほぼ半分の濃度に一部濃縮した。濃縮された溶液を８５℃へ加温し、３．０ｋｇの酢酸エチルおよび２．０ｋｇのエタノールを加え、還流された混合物を０℃に冷却した。固体生成物を濾過して除去すると、１．６ｋｇの粗チオラクトン（１１）塩基が得られた（ＨＰＬＣ純度＞９５％）。チオラクトン塩基を６０℃で７．５ｋｇのテトラヒドロフラン中に溶解させ、メタノール（７．５ｋｇ）を攪拌しながら３０分間で添加し、溶液を０℃に緩徐に冷却した。沈降した固体を濾過し、５００ｇのメタノールを用いて洗浄した。収量：１．５６ｋｇの化合物（１１）、ＨＰＬＣ純度＞９９％。
【０１０１】
上記で言及した特許、特許出願、および学術論文の各々は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本発明をこのように記載してきたが、当業者には、本発明の精神から逸脱せずに多数の方法で本発明を変化させられること、そしてそのような修飾のすべては特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内に含まれることは明白である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）または（１ａ）
【化１】
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基である）の化合物を製造するプロセスであって、
式（１１）
【化２】
の化合物またはその酸付加塩を、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、およびそれらの組み合わせから選択されるハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて、式（４）
【化３】
の化合物またはその酸付加塩を生成する工程を含むプロセス。
【請求項２】
前記反応が、少なくとも２モル当量、好ましくは少なくとも３モル当量の前記ハロゲン化メチルマグネシウムを使用する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記反応が、セリウム（ＩＩＩ）塩の存在下で実施される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記反応が、エーテル共溶媒をさらに含む不活性溶媒中で実施され、好ましくは前記セリウム（ＩＩＩ）塩が前記エーテル溶媒と接触させることによって活性化される、請求項１〜３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記反応が、トルエンおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系中で、３〜８当量の前記ハロゲン化メチルマグネシウムを使用して、三塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下で実施される、請求項１〜４に記載のプロセス。
【請求項６】
任意選択的に前記式（４）の化合物を精製する工程と；
前記式（４）の化合物を式（５）
【化４】
（式中、Ｒは水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、好ましくはメチル基であり、およびＬはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基、およびアリールスルホニルオキシ基から選択される脱離基である）の化合物と反応させて式（１）または（１ａ）の化合物を生成する工程とをさらに含む、請求項１〜５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記脱離基がｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記精製工程が、酸性塩として前記式（４）の化合物を結晶化させる工程を含む、請求項６または７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記酸性塩が、塩酸、トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から選択される酸を用いて形成される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記式（１ａ）の化合物が、加水分解されて式（１）の化合物またはその塩が生成される、請求項１〜９に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（２０）
【化５】
の化合物を塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムおよびヨウ化メチルマグネシウムから選択されるハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて前記式（１１）の化合物を生成する工程をさらに含み、好ましくは前記反応が炭化水素溶媒とエーテル共溶媒の混合物中で実施される、請求項１〜１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記化合物（１１）が反応混合物から固体状態で単離される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記化合物（２０）が、ハロゲン化マグネシウムと接触させる工程の前に、前記化合物（２０）を有利には塩酸塩（２０ａ）、ベンゼンスルホン酸塩（２０ｂ）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０ｃ）および硫酸塩（２０ｄ）を含む群から選択される酸付加塩に変換させる工程によって好ましくは精製される、請求項１１または１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記化合物（１１）を酸付加塩に変換させる工程と、前記酸性塩を単離する工程と、前記塩を中和する工程とによる前記化合物（１１）の精製をさらに含む、請求項１〜１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩が、式（１１ａ）
【化６】
の塩酸塩である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記塩（１１ａ）が前記中和の前に反応混合物から固体状態で単離される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記化合物（１１）を前記中和の後に固体状態で単離する工程をさらに含む、請求項１４〜１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
化合物（１１）が、環状エーテル溶液（例、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）と、好ましくはＣ1−Ｃ4アルコール（例、メタノールもしくはエタノール）、Ｃ2−Ｃ6エステル（例、酢酸エチル）、Ｃ4−Ｃ8炭化水素（例、トルエン）またはＣ3−Ｃ8ケトン（例、アセトン）およびそれらの混合物から選択される第２の液体との混合物を含む溶媒から結晶化される、請求項１〜１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記化合物（１１）を高温の溶媒混合物中に溶解させ、その後、前記溶液を冷却する工程、貧溶媒としての第２の液体を環状エーテル溶液中の前記化合物（１１）の溶液に加える工程、またはこれらの技術の組み合わせを含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムもしくはヨウ化メチルマグネシウムとの前記反応が、式（１２）、（１３）および／または（１４）
【化７】
の化合物の存在についてモニタリングされ、前記反応条件は、好ましくはこれらの化合物のいずれかの含量が５％未満、好ましくは１％未満となるように調整される、請求項１１〜１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
式（１）のモンテルカスト酸の精製を含むプロセスであって、
ｉ）モンテルカスト酸のトルエン溶液をシリカゲルなどの極性吸着剤に通して濾過する工程と、任意選択的に前記モンテルカスト酸を沈降させる工程と；および／または
ｉｉ）光の非存在下でエタノールなどのプロトン性溶媒からモンテルカスト酸を結晶化させる工程とを含む、請求項１〜２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
式（１１）
【化８】
の化合物またはその酸付加塩を、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、およびそれらの組み合わせから選択されるハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて、式（４）
【化９】
の化合物またはその酸付加塩を生成する工程を含むプロセスであって、好ましくは前記反応が少なくとも２モル当量、好ましくは少なくとも３モル当量の前記ハロゲン化メチルマグネシウムを使用するプロセス。
【請求項２３】
前記反応が、セリウム（ＩＩＩ）塩の存在下で実施され、好ましくはエーテル溶媒と接触させる工程によって活性化される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記反応が、エーテル共溶媒をさらに含む不活性溶媒中で実施され、好ましくは前記反応がトルエンおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系中において、３〜８当量の前記ハロゲン化メチルマグネシウムを使用し、そして三塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下で実施される、請求項２２または２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
式（１１）の化合物および／またはその酸付加塩を製造するプロセスであって、前記式（２０）
【化１０】
の化合物を塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムもしくはヨウ化メチルマグネシウムから選択されるハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて、式（１１）
【化１１】
の化合物を生成する工程と、任意選択的に前記化合物（１１）を酸付加塩に、好ましくは塩酸塩（１１ａ）に変換させる工程とを含み、好ましくは前記反応が炭化水素溶媒およびエーテル共溶媒の混合物中で実施されるプロセス。
【請求項２６】
前記化合物（１１）が反応混合物から固体状態で単離される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記化合物（２０）が、ハロゲン化マグネシウムと接触させる工程の前に精製され、および好ましくは前記精製が、前記化合物（２０）を塩酸塩（２０ａ）、ベンゼンスルホン酸塩（２０ｂ）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０ｃ）および硫酸塩（２０ｄ）を含む群から有利には選択される酸付加塩に変換させる工程を含む、請求項２５または２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記化合物（１１）を酸付加塩に変換する工程と、前記酸性塩を単離する工程と、前記塩を中和する工程とを含む、前記化合物（１１）を精製するプロセス。
【請求項２９】
前記塩が、式（１１ａ）
【化１２】
の塩酸塩であり、および好ましくは前記塩（１１ａ）が前記中和の前に反応混合物から固体状態で単離され、および／または好ましくは前記化合物（１１）が中和の後に固体状態で単離される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
環状エーテル溶液（例、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）と好ましくはＣ1−Ｃ4アルコール（例、メタノールもしくはエタノール）、Ｃ2−Ｃ6エステル（例、酢酸エチル）、Ｃ4−Ｃ8炭化水素（例、トルエン）、Ｃ3−Ｃ8ケトン（例、アセトン）およびそれらの混合物から選択される第２の液体との混合物を含む溶媒からの化合物（１１）の結晶化を含む、化合物（１１）を精製するためのプロセス。
【請求項３１】
前記化合物（１１）を高温の溶媒混合物中に溶解させる工程と、その後、前記溶液を冷却する工程と、貧溶媒としての第２の液体を環状エーテル溶液中の前記化合物（１１）の溶液に加える工程と、またはこれらの技術の組み合わせを含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
式（２０）の化合物からモンテルカストを製造するためのプロセスであって、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムもしくはヨウ化メチルマグネシウムとの反応を含む反応工程が化合物（１２）、（１３）または（１４）の存在についてモニタリングされるプロセス。
【請求項３３】
塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムもしくは臭化メチルマグネシウムが式（１１）または（２０）または（２）または（２ａ）の化合物と反応する、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（２０）の化合物を精製するためのプロセスであって、未精製の化合物（２０）を酸付加塩に、好ましくは塩酸塩（２０ａ）に変換する工程と、前記塩を固体状態で単離する工程と、任意選択的に前記単離された塩を塩基に変換する工程とを含むプロセス。
【請求項３５】
式（１）のモンテルカスト酸を精製するためのプロセスであって、
ｉ）モンテルカスト酸のトルエン溶液をシリカゲルなどの極性吸着剤に通して濾過する工程と、任意選択的に前記モンテルカスト酸を沈降させる工程と；および／または
ｉｉ）光の非存在下でエタノールなどのプロトン性溶媒からモンテルカスト酸を結晶化させる工程とを含むプロセス。
【請求項３６】
式（１１）
【化１３】
の化合物またはその酸付加塩であって、好ましくは前記化合物が式（１１ａ）
【化１４】
の塩酸塩である化合物。
【請求項３７】
前記化合物が固体状態にあり、任意選択的に少なくとも９０％の純度を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式（１２）または（１３）
【化１５】
（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基、好ましくはメチル基である）の化合物。
【請求項３９】
式（４）
【化１６】
の化合物の酸付加塩であって、好ましくは式（４ｂ）
【化１７】
のトシレート塩または式（４ｃ）
【化１８】
のベシレート塩である酸付加塩。
【請求項４０】
式（２０）
【化１９】
の化合物の酸付加塩であって、好ましくは式（２０ａ）の塩酸塩または式（２０ｂ）
【化２０】
のベシレートである酸付加塩。
【請求項４１】
式（１）または（１ａ）
【化２１】
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基である）の化合物を製造する際の、請求項３６〜４０に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（１）または（１ａ）
【化１】
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基である）の化合物を製造するプロセスであって、
式（１１）
【化２】
の化合物またはその酸付加塩を、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、およびそれらの組み合わせから選択されるハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて、式（４）
【化３】
の化合物またはその酸付加塩を生成する工程を含むプロセス。
【請求項２】
前記反応が、少なくとも２モル当量、好ましくは少なくとも３モル当量の前記ハロゲン化メチルマグネシウムを使用する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記反応が、セリウム（ＩＩＩ）塩の存在下で実施される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記反応が、エーテル共溶媒をさらに含む不活性溶媒中で実施され、好ましくは前記セリウム（ＩＩＩ）塩が前記エーテル溶媒と接触させることによって活性化される、請求項１〜３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記反応が、トルエンおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系中で、３〜８当量の前記ハロゲン化メチルマグネシウムを使用して、三塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下で実施される、請求項１〜４に記載のプロセス。
【請求項６】
任意選択的に前記式（４）の化合物を精製する工程と；
前記式（４）の化合物を式（５）
【化４】
（式中、Ｒは水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、好ましくはメチル基であり、およびＬはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基、およびアリールスルホニルオキシ基から選択される脱離基である）の化合物と反応させて式（１）または（１ａ）の化合物を生成する工程とをさらに含む、請求項１〜５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記脱離基がｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ基である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記精製工程が、酸性塩として前記式（４）の化合物を結晶化させる工程を含む、請求項６または７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記酸性塩が、塩酸、トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から選択される酸を用いて形成される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記式（１ａ）の化合物が、加水分解されて式（１）の化合物またはその塩が生成される、請求項１〜９に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（２０）
【化５】
の化合物を塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムおよびヨウ化メチルマグネシウムから選択されるハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて前記式（１１）の化合物を生成する工程をさらに含み、好ましくは前記反応が炭化水素溶媒とエーテル共溶媒の混合物中で実施される、請求項１〜１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記化合物（１１）が反応混合物から固体状態で単離される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記化合物（２０）が、ハロゲン化マグネシウムと接触させる工程の前に、前記化合物（２０）を有利には塩酸塩（２０ａ）、ベンゼンスルホン酸塩（２０ｂ）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０ｃ）および硫酸塩（２０ｄ）を含む群から選択される酸付加塩に変換させる工程によって好ましくは精製される、請求項１１または１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記化合物（１１）を酸付加塩に変換させる工程と、前記酸性塩を単離する工程と、前記塩を中和する工程とによる前記化合物（１１）の精製をさらに含む、請求項１〜１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩が、式（１１ａ）
【化６】
の塩酸塩である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記塩（１１ａ）が前記中和の前に反応混合物から固体状態で単離される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記化合物（１１）を前記中和の後に固体状態で単離する工程をさらに含む、請求項１４〜１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
化合物（１１）が、環状エーテル溶液（例、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）と、好ましくはＣ1−Ｃ4アルコール（例、メタノールもしくはエタノール）、Ｃ2−Ｃ6エステル（例、酢酸エチル）、Ｃ4−Ｃ8炭化水素（例、トルエン）またはＣ3−Ｃ8ケトン（例、アセトン）およびそれらの混合物から選択される第２の液体との混合物を含む溶媒から結晶化される、請求項１〜１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記化合物（１１）を高温の溶媒混合物中に溶解させ、その後、前記溶液を冷却する工程、貧溶媒としての第２の液体を環状エーテル溶液中の前記化合物（１１）の溶液に加える工程、またはこれらの技術の組み合わせを含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムもしくはヨウ化メチルマグネシウムとの前記反応が、式（１２）、（１３）および／または（１４）
【化７】
の化合物の存在についてモニタリングされ、前記反応条件は、好ましくはこれらの化合物のいずれかの含量が５％未満、好ましくは１％未満となるように調整される、請求項１１〜１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
式（１）のモンテルカスト酸の精製を含むプロセスであって、
ｉ）モンテルカスト酸のトルエン溶液をシリカゲルなどの極性吸着剤に通して濾過する工程と、任意選択的に前記モンテルカスト酸を沈降させる工程と；および／または
ｉｉ）光の非存在下でエタノールなどのプロトン性溶媒からモンテルカスト酸を結晶化させる工程とを含む、請求項１〜２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
式（１１）
【化８】
の化合物またはその酸付加塩を、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、およびそれらの組み合わせから選択されるハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて、式（４）
【化９】
の化合物またはその酸付加塩を生成する工程を含むプロセスであって、好ましくは前記反応が少なくとも２モル当量、好ましくは少なくとも３モル当量の前記ハロゲン化メチルマグネシウムを使用するプロセス。
【請求項２３】
前記反応が、セリウム（ＩＩＩ）塩の存在下で実施され、好ましくはエーテル溶媒と接触させる工程によって活性化される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記反応が、エーテル共溶媒をさらに含む不活性溶媒中で実施され、好ましくは前記反応がトルエンおよびテトラヒドロフランを含む溶媒系中において、３〜８当量の前記ハロゲン化メチルマグネシウムを使用し、そして三塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下で実施される、請求項２２または２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
式（１１）の化合物および／またはその酸付加塩を製造するプロセスであって、前記式（２０）
【化１０】
の化合物を塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムもしくはヨウ化メチルマグネシウムから選択されるハロゲン化メチルマグネシウムと反応させて、式（１１）
【化１１】
の化合物を生成する工程と、任意選択的に前記化合物（１１）を酸付加塩に、好ましくは塩酸塩（１１ａ）に変換させる工程とを含み、好ましくは前記反応が炭化水素溶媒およびエーテル共溶媒の混合物中で実施されるプロセス。
【請求項２６】
前記化合物（１１）が反応混合物から固体状態で単離される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記化合物（２０）が、ハロゲン化マグネシウムと接触させる工程の前に精製され、および好ましくは前記精製が、前記化合物（２０）を塩酸塩（２０ａ）、ベンゼンスルホン酸塩（２０ｂ）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０ｃ）および硫酸塩（２０ｄ）を含む群から有利には選択される酸付加塩に変換させる工程を含む、請求項２５または２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記化合物（１１）を酸付加塩に変換する工程と、前記酸性塩を単離する工程と、前記塩を中和する工程とを含む、前記化合物（１１）を精製するプロセス。
【請求項２９】
前記塩が、式（１１ａ）
【化１２】
の塩酸塩であり、および好ましくは前記塩（１１ａ）が前記中和の前に反応混合物から固体状態で単離され、および／または好ましくは前記化合物（１１）が中和の後に固体状態で単離される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
環状エーテル溶液（例、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）と好ましくはＣ1−Ｃ4アルコール（例、メタノールもしくはエタノール）、Ｃ2−Ｃ6エステル（例、酢酸エチル）、Ｃ4−Ｃ8炭化水素（例、トルエン）、Ｃ3−Ｃ8ケトン（例、アセトン）およびそれらの混合物から選択される第２の液体との混合物を含む溶媒からの化合物（１１）の結晶化を含む、化合物（１１）を精製するためのプロセス。
【請求項３１】
前記化合物（１１）を高温の溶媒混合物中に溶解させる工程と、その後、前記溶液を冷却する工程と、貧溶媒としての第２の液体を環状エーテル溶液中の前記化合物（１１）の溶液に加える工程と、またはこれらの技術の組み合わせを含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
式（２０）の化合物からモンテルカストを製造するためのプロセスであって、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムもしくはヨウ化メチルマグネシウムとの反応を含む反応工程が化合物（１２）、（１３）または（１４）の存在についてモニタリングされるプロセス。
【請求項３３】
塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムもしくは臭化メチルマグネシウムが式（１１）または（２０）または（２）または（２ａ）の化合物と反応する、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（２０）の化合物を精製するためのプロセスであって、未精製の化合物（２０）を酸付加塩に、好ましくは塩酸塩（２０ａ）に変換する工程と、前記塩を固体状態で単離する工程と、任意選択的に前記単離された塩を塩基に変換する工程とを含むプロセス。
【請求項３５】
式（１）のモンテルカスト酸を精製するためのプロセスであって、
ｉ）モンテルカスト酸のトルエン溶液をシリカゲルなどの極性吸着剤に通して濾過する工程と、任意選択的に前記モンテルカスト酸を沈降させる工程と；および／または
ｉｉ）光の非存在下でエタノールなどのプロトン性溶媒からモンテルカスト酸を結晶化させる工程とを含むプロセス。
【請求項３６】
式（１１）
【化１３】
の化合物またはその酸付加塩であって、好ましくは前記化合物が式（１１ａ）
【化１４】
の塩酸塩である化合物。
【請求項３７】
前記化合物が固体状態にあり、任意選択的に少なくとも９０％の純度を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式（１２）または（１３）
【化１５】
（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基、好ましくはメチル基である）の化合物。
【請求項３９】
式（４）
【化１６】
の化合物の酸付加塩であって、好ましくは式（４ｂ）
【化１７】
のトシレート塩または式（４ｃ）
【化１８】
のベシレート塩である酸付加塩。
【請求項４０】
式（２０）
【化１９】
の化合物の酸付加塩であって、好ましくは式（２０ａ）の塩酸塩または式（２０ｂ）
【化２０】
のベシレートである酸付加塩。
【請求項４１】
式（１）または（１ａ）
【化２１】
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基である）の化合物を製造する際の、請求項３６〜４０に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１５９２２（Ｐ２００９−５１５９２２Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０５３４（Ｐ２００８−５４０５３４）
【出願日】平成１８年１１月２０日（２００６．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１１２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７２２５
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５００４１５７１５）シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２０日（２００６．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１１２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７２２５
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５００４１５７１５）シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ (10)
【Ｆターム（参考）】
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