ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
【課題】ラソフォキシフェン、ナフォキシジン、その類縁体の新規製造方法の提供。
【解決手段】特定のベンズアンデヒドを含む３成分カップリング反応を行い、式（４）で表わされる化合物を得る。これをハロゲン誘導炭素環形成反応に付す。
【解決手段】特定のベンズアンデヒドを含む３成分カップリング反応を行い、式（４）で表わされる化合物を得る。これをハロゲン誘導炭素環形成反応に付す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして知られるラソフォキシフェン、及びその類縁体の製造方法、並びに該製造方法において使用する新規、且つ有用な中間体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；selective estrogen receptor modulator）とは、臓器あるいは組織によりエストロゲン作用を発揮したり、あるいは発揮しなかったりする薬剤の総称であり、該薬剤は、例えば、子宮、乳腺などでは抗エストロゲン作用を有する一方、閉経後骨粗鬆症や血清コレステロール、心血管系等に対してはエストロゲン作用を発揮する。これら薬剤としては、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン及びラソフォキシフェン等が挙げられるが、この中でラソフォキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の予防、治療薬剤として、有望視され、現在、大規模な臨床試験が進められているものであり、このラソフォキシフェン；シス−６−フェニル−５−〔４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシフェニル〕−５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−オールの化学構造は以下に示される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
このラソフォキシフェンの製造法としては、例えば、以下の２つの方法が挙げられる。
そのうちの一つは、２−ブロモ−５−メトキシ−トルエンを出発原料化合物とし、該原料化合物の臭素化により得られる１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンを用いてエチルベンゾイルアセテートをアルキル化し、その後の脱カルボキシル化によって、３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オンを得、さらに、これをケタール化して保護し、アルコキシベンゾイル基の導入反応、ジケトン化、チタン仲介ＭｃＭｕｒｒｙ型カップリング反応によるナフタレン環の形成、Ｎ−エチル−ピロリジノ測鎖の導入反応を順次行い、中間体であるシス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンを得、この後テトラヒドロナフタレン環上のメトキシ基の脱メチル化反応を行なって、ラソフォキシフェンを得るものである（特許文献１参照）。
【０００５】
他の一つは、１，４−ジブロモベンゼンを出発原料とし、これに１−ヒドロキシエチル−ピロリジンと反応させて、１−〔２−（４−ブロモフェノキシ）エチル〕ピロリジンを得、さらに、これを有機セリウム試薬としたのち６−メトキシ−テトラロンと反応させて、１−｛２−〔４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ〕エチル｝ピロリジン得る。この後、ジヒドロナフタレン環２位へのブロム基の導入、ブロム基のフェニル基置換、水素化反応及びメトキシ基の脱メチル化反応を経て、ラソフォキシフェンを得るものである（特許文献２参照）。
しかし、前者の方法は、出発原料化合物からラソフォキシフェンに至るまでの反応工程数が８工程もあり、効率的な方法とはいえない。
また、後者の方法は反応工程数が６工程であり、短いが、除去しにくい重金属触媒による低収率なカップリング反応が合成終盤にある点で医薬品原体を提供する上で不利である。
さらに、いずれの手段にしてもラソフォキシフェンの製造に特化しており、その製造工程上の中間生成物は、様々なラソフォキシフェン類縁体の製造用中間体としては不向きであった。
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−３２７６７０号公報
【特許文献２】特表平１０−５０３２１５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、このような従来技術の問題点を解消することにあり、反応工程数が少なく、効率的で、しかも、実用上においても優れた、ラソフォキシフェンあるいはその類縁体の製造方法を提供するとともに、様々なラソフォキシフェン類縁体の効率的製造をも可能にする新規かつ有用な中間体を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記式（１）で表わされる化合物、同式（２）で示される化合物及び同式（３）で示される化合物を原料化合物として３成分カップリングを一工程で行なって得た同式（４）の化合物を中間体として使用することにより、ラソフォキシフェン及びその類縁体を、短い工程数で効率よく製造できるとともに、この製造工程中の中間生成物が、様々な種類のラソキシフェン類縁体を効率よく生産可能にし、しかも実用性にも優れていることを見いだし、本発明を完成させたものである。
【０００９】
【化２】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【００１０】
【化３】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【００１１】
【化４】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【００１２】
【化５】
【００１３】
すなわち、本発明は以下に示されるとおりである。
（１）「以下の工程を順次行なうことを特徴とするラソフォキシフェン又はナフォキシジン、若しくはこれらの類縁体の製造方法。
（ａ）：下記式（１）、（２）及び（３）で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
【００１４】
【化６】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【００１５】
【化７】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【００１６】
【化８】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【００１７】
【化９】
（ｂ）：式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成反応により、以下の式（５）で表わされる化合物を得る工程、
【００１８】
【化１０】
（ｃ）：上記式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物を、アルコラート及び／又はアミン系塩基の存在下、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行なって以下の式（８）で表わされる化合物を得る工程、
【００１９】
【化１１】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
（ｄ）：式（８）該化合物を１−ピロリジノエチル化することにより、ナフォキシジン又はその類縁体を得る工程、あるいは式（８）の化合物に対し水素添加した後、１−ピロリジノエチル化するか、又は１−ピロリジノエチル化後、水素添加し、次いでＲ２基除去を行なってラソフォキシフェン又はその類縁体を得る工程。」
（２）「以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物の製造方法。
（ａ）：下記式（１）、（２）及び（３）で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
【００２０】
【化１２】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【００２１】
【化１３】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【００２２】
【化１４】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【００２３】
【化１５】
（ｂ）：式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成反応により、以下の式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物を得る工程、
【００２４】
【化１６】
」
（３）「下記式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物にアルコラート及び／又はアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行ない、式（８）で表わされる化合物を生成させることを特徴とする、下記式（８）の化合物の製造方法。
【００２５】
【化１７】
【００２６】
【化１８】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）」
（４）「下記式（８）の化合物を１−ピロリジノエチル化することを特徴とするナフォキシジン又はその類縁体の製造方法。
【００２７】
【化１９】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）」
（５）「下記式（８）の化合物に対し、水素添加後、１−ピロリジノエチル化するか、あるいは１−ピロリジノエチル化した後、水素添加し、次いで、Ｒ２基除去を行なうことを特徴とする、ラソフォキシフェン又はその類縁体の製造方法。
【００２８】
【化２０】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）」
（６）「以下の、式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物。
【００２９】
【化２１】
」
（７）「以下の式（８）で表わされる化合物。
【００３０】
【化２２】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）」
【発明の効果】
【００３１】
本発明は、前記式（１）で表わされる化合物、同式（２）で示される化合物及び同式（３）で示される化合物を原料化合物として３成分カップリングを一工程で行なって得た同式（４）の化合物をラソフォキシフェン及びその他類縁体の製造用中間体として利用することに特徴を有し、これにより、ラソフォキシフェン及びその他類縁体を、短い工程数で効率よく製造でき、しかも実用上にも優れた方法である。したがって、本発明によれば、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；selective estrogen receptor modulator）として、特に閉経後骨粗鬆症等の治療薬として期待されるラソフォキシフェンあるいはその他類縁体を安価に且つ大量に供給に提供することを可能にするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
ラソフォキシフェンの構造は、以下の式（２０）に示される。
【００３３】
【化２３】
以下、これら本発明の製造方法における各工程について、図１を参照して説明する。
【００３４】
製造方法（図１）
〔３成分カップリング工程〕
本発明においては、まず、上記式（１）で示される化合物、式（２）で表わされる化合物、及び式（３）で表わされる化合物を原料化合物として用いて、１段階で、式（４）で表わされる化合物を合成する。
式（１）で表される化合物として好ましいものは、例えば、４−アセトキシベンズアルデヒド、４−ビバロイルオキシベンズアルデヒド、４−プロパノイルオキシベンズアルデヒド、４−エトキシカルボニルオキシベンズアルデヒド、４−ベンジルオキシカルボニルオキシベンズアルデヒド、４−シリルオキシベンズアルデヒド等が挙げられる。また、式（２）で表わされる化合物として好ましいものは、例えば、トリメチルシンナミルシラン、トリブチルシンナミルスズ、ジメチルシンナミルホウ素等が挙げられる。
式（３）の化合物としては、例えば、２−メトキシシベンゼン、２−エトキシベンゼン２−ベンジルオキシベンゼン等が好ましい。
この反応工程においては、例えば、ＨｆＣｌ４等のルイス酸あるいはプロトン酸等の酸触媒、及び共触媒としてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）等を使用する。触媒としては、上記ＴＭＳＯＴｆの他トリメチルシリルクロリド等も使用でき、ルイス酸としては上記の他、Ｈｆ（ＯＴｆ）４，ＴｉＣｌ４，ＴｉＣｌ２（ＯＴｆ）２等の第４属金属塩、ＡｌＣｌ３，ＢＣｌ３，Ｓｃ（ＯＴｆ）３等の第３属金属塩、ＳｎＣｌ２，Ｓｎ（ＯＴｆ）２等の第２属金属塩等が使用できる。またプロトン酸としては塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等も使用可能である。これらは一種単独で使用してもよく、また２種以上併用してもよい。また、反応温度は、０〜４０℃であり、室温でもよい。反応時間は１〜１０時間である。
【００３５】
【化２４】
【００３６】
〔環化反応工程〕
次いで、上記工程で得られた異性体混合物を、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、I(Py)２BF４等のハロゲン化剤と、ＨＢＦ４、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ等の酸を用いて、エチレンエーテル、塩化メチレン等の溶媒の存在下で、ハロゲン誘導炭素環形成反応を行ない、式（５）で表わされる化合物の異性体混合物を得る。
【００３７】
【化２５】
この反応温度は−７８〜０℃である。
この異性体混合物は、上記式（５）で表わされる化合物の混合物であるが、具体的には以下の式（１１）〜（１４）で表わされる化合物のそれぞれのエナンチオマーを含む合計８種の化合物の混合物である。
【００３８】
【化２６】
【００３９】
【化２７】
【００４０】
【化２８】
【００４１】
【化２９】
（但し、式（１１）〜（１４）における、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ及びｑは、上記と同様）
【００４２】
〔アシル基除去、ヨウ素除去工程〕
上記工程で得られた異性体混合物は、それぞれの化合物を、分離或いは分離することなく、ｔ−ブチラート、メチラート、エチラート等のアルコラート、あるいは該アルコラートとＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等のアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行なうことにより式（８）の化合物が得られる。これらの反応は順次行っても良いが、同時に行うこともできる。
これらの反応中ＤＢＵ等のアミン系塩基を用いる場合においては、下記式（１０）で表わされる化合物を含む中間生成物が生成するが、本工程においてはこの中間生成物を特に分離しなくても良く、１つの反応容器で上記複数の反応工程を進めることができる。反応温度は０〜８０℃であり、好ましくは室温〜５０℃である。
【００４３】
【化３０】
【００４４】
【化３１】
（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ及びｑは、上記と同様）
【００４５】
〔ラソフォキシフェン及びナフォキシジン製造工程〕
上記式（８）の化合物は、水素添加、側鎖導入及びアルキル基の除去を順次行なうことにより、式（２０）で示されるラソフォキシフェンが得られるが、側鎖導入後、水素添加し、次いでアルキル基の除去を行ってもよい。この場合、側鎖導入によりナフォキシジン又はその類縁体を経由することになる。
【００４６】
【化３２】
上記水素添加は、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ炭素、Ｐｄ黒、白金黒、塩化ロジウム錯体等の金属触媒の存在下常圧から５００ＫＰａ程度の加圧下に行ない、側鎖導入は塩基存在下、臭化ピロリジノエチルまたは塩化ピロリジノエチルを反応させるか、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート等のアゾ系試薬とトリフェニルホスフフィン、キノン等の還元剤の存在下、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンと反応させることにより行なう。また、アルキル基の除去は、ＢＢｒ３、４７％ＨＢｒ、ＨＢｒ−酢酸等の強酸を作用させることにより行なう。
【００４７】
また、上記式（８）の化合物中、Ｒ２がメチル基の場合、上記と同様にして側鎖導入することにより、以下の式（２１）で表わされるナフォキシジンを得ることができる。なお、Ｒ２が他のアルキル基の場合、ナフォキシジン類縁体が得られる。
【００４８】
【化３３】
【実施例】
【００４９】
以下に、本発明の実施例を示すが、本発明は、特にこれにより限定されるものではない。なお、以下の実施例において、実施例２〜４は、中間体の異性体混合物と分離することなく、反応せしめた例を示し、実施例５〜６は、該異性体混合物の単一化合物を用いて反応せしめた例を示す。
＜実施例１＞（三成分連結反応によるトリアリールブテン骨格の構築）
１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３−ブテン
【００５０】
【化３４】
アルゴン雰囲気下、塩化ハフニウム（３９．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をアニソール（3、０．０２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、４−（ピバロイルオキシ）ベンズアルデヒド（1、２５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）とトリメチルシンナミルシラン（2、４６．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のアニソール溶液（０．２２ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で一夜攪拌した後、反応混合物に飽和重曹水（５ｍＬ）を注いで激しく攪拌し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出した。さらにジエチルエーテル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を集合して、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン・塩化メチレン・ジエチルエーテル ４：１：１）で精製すると、無色の油状物として標題化合物が得られた（３７．７ｍｇ、収率７５％、シン・アンチ混合物）。
１H NMR（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．２０および１．２６（ｓ、９H）、３．５９および３．７０（ｓ、３H）、４．０１（ｄｄ、１H、Ｊ＝７．８、１１．３Ｈｚ）、４．１９（ｄ、１Ｈ、１１．３Ｈｚ）、４．７−４．９（ｍ、２Ｈ）、５．８−５．９（ｍ、１Ｈ）、６．６−７．３（ｍ、１３Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１： ２９７４、１７４９、１６１０、１５１１、１４６２、１２５２、１２０３、１１６７、１１２０、１０３２、７５３、７００．
質量スペクトル ｍ／ｅ：計算値（C28H30O3+H）+として４１５．２３、実験値４１５．２３．
【００５１】
＜実施例２＞（環化反応によるテトラヒドロナフタレン骨格の構築）
【００５２】
【化３５】
ビス（ピリジン）ヨードニウム テトラフルオロボレート（６５．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．４ｍＬ）に懸濁し、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。これに１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３−ブテン（4、５６．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液を加え、さらに三臭化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０１５ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を三回にわけて添加した。その後、−７８℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、室温に戻した後ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で三回抽出した。有機層を集合して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製すると、微黄色油状物として標題化合物が得られた（５１．６ｍｇ、収率７１％）。
１H NMR（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．３２、１．３５および１．３２（ｓ、９Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、５Ｈ）、４．２（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）、６．６−７．２（ｍ、１２Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１： ２９７２、１７５１、１６１０、１５１０、１５０３、１１２２、１０３１．
質量スペクトル ｍ／ｅ：計算値（C28H29IO3+H）+として５４１．１２、実験値５４１．１２．
【００５３】
＜実施例３＞（脱ハロゲン化水素反応によるジヒドロナフタレン骨格の構築）
７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン（6）
【００５４】
【化３６】
２−ヨード−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（5、３９．４ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ、０．０３５ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１５分加熱攪拌した。放冷後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、次にエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出した。さらに二度エーテル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を集合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ベンゼン・ヘキサン １０：１）で精製すると、無色油状物として標題化合物（6、２２．７ｍｇ）が得られた（収率７５%）。
１H NMR（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．３４および１．３６（ｓ、９Ｈ）、３．７６および３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、７．５Ｈｚ）、４．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９８（ｄｄ、１Ｈ、４．２、９．６Ｈｚ）、６．６−７．２（ｍ、１２Ｈ）．
【００５５】
＜実施例４＞
４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（7）
【００５６】
【化３７】
（二重結合の転位反応）
第三級ブトキシカリウム（４０．３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）溶液に、７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン（6, ２９．３ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）溶液を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を加えよく攪拌した後、ジエチルエーテル（１０mL）で３回抽出した。有機層を集合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（トルエン・酢酸エチル １０：１）で精製すると、標題化合物（7、１６．０ｍｇ）が得られた（収率６９%）。
１H NMR（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：２．９１（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．６−７．２（ｍ、１２Ｈ）．
【００５７】
＜実施例５＞（環化反応によるテトラヒドロナフタレン骨格の構築）
【００５８】
【化３８】
ビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボレート（５７．１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．４ｍＬ）に懸濁し、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。これに１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３−ブテン（４、５６．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を加え、これに三臭化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０１５ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を三回に分けて添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。これにジエチルエーテルを加えて三回抽出し、有機層を集合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（トルエン）で精製すると２つの成分が得られ、薄層クロマトグラフ上Ｒｆ値の小さい化合物は、ラソフォキシフェンやナフォキシジンの前駆体として好適な化合物５’（２９．９ｍｇ、収率４１％）であり、Ｒｆ値の大きいものは化合物１５（２０．０ｍｇ、収率２７％）であった（環化収率６８％）。
【００５９】
２−ヨード−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５’）、無定形固体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．２−６．５（ｍ、１２Ｈ、Ｐｈ）、４．６８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１１．７Ｈｚ、２−Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、４−Ｈ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、１６．２Ｈｚ、１−Ｈｔｒａｎｓ）、３．６７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１６．２Ｈｚ、１−Ｈｃｉｓ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、１１．７Ｈｚ、３−Ｈ）、ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）．
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７１、１７５０、１６１０、１５０３、１２７１、１１１９、１０３２．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２８Ｈ２９ＩＯ３＋Ｎａ）＋として５６３．１１、実験値５６３．１１．
【００６０】
２−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−７−ピバロイルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１５）無色油状
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．３−６．６（ｍ、１Ｈ、Ｐｈ）、４．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１１．７、１２．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、４−Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、１５．９Ｈｚ、１−Ｈ ｔｒａｎｓ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１５．９Ｈｚ、１−Ｈｃｉｓ）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２、１２．０Ｈｚ、３−Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１：２９７２、１７５０、１６０３、１５７１、１５０４、１２６６、１２０２、１１１９、１０３２．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２８Ｈ２９ＩＯ３＋Ｎａ）＋として５６３．１１、実験値５６３．１１．
【００６１】
＜実施例６＞（脱ハロゲン化水素による二重結合形成反応と生成する二重結合の転位を同時に行った例）
４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（ナフォキシジンおよびラソフォキシフェンの共通中間体：７）
【００６２】
【化３９】
アルゴン雰囲気下、０．５ｍｏｌ／Ｌカリウム−ｔ−ブトキシド・ジメチルスルホキシド溶液（１．１０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を２−ヨード−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５’、７４．４ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）に加えて溶かし、得られた濃紫色溶液を９０℃で１時間加熱攪拌した。その後、反応混合物を氷冷して、これに飽和塩化アンモニウム水溶液（７ｍＬ）を加え、よく攪拌した後、ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）混合液（４ｍＬ）で４回抽出した。有機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製すると、実施例４と同一の標題化合物（７）が得られた（４１．１ｍｇ、収率８９％）。
なお、ジメチルスルホキシドは使用前に予めよく脱気したものを用いた。
【００６３】
＜実施例７＞
７−メトキシ−３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）］フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（ナフォキシジン：２１）
【００６４】
【化４０】
アルゴン雰囲気下、４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（７、３１．７ｍｇ，０．０９６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、これに室温で６０％水素化ナトリウム（１３．４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えて２０分攪拌した。
この混合物に塩化ピロリジノエチル塩酸塩（３３．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１１時間攪拌した。その後反応混合物を氷冷して、飽和塩化アンモニウム溶液を注いで反応を停止し、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／濃アンモニア水７：３：１）で精製すると淡黄色油状物質として標題化合物（２１：ナフォキシジン）が得られた（３３．５ｍｇ、収率８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．２−６．５（ｍ、１２Ｈ、Ｐｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＮＣＨ２）、２．９４（ｍ、２Ｈ、１−Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ，ピロリジン２−Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ，２−Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ、ピロリジン３−Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１：３０３１、２９３６、１６６９、１６０６、１５６８、１５０８、１２４１、１１７４、１０３７．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ２＋Ｈ）＋として４２６．２４、実験値４２６．２４．
【００６５】
＜実施例８＞
７−メトキシ−３−フェニル−４−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）］フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１６）
【００６６】
【化４１】
耐圧容器中、７−メトキシ−３−フェニル−４−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）］フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（２１、３６．０ｍｇ，０．０８４６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（３６．０ｍｇ）を加えて水素を容器に満たし、密閉して５０℃、０．２５ＭＰａで２２時間攪拌した。その後、触媒をセライト層を通過させることで濾過分離し、濾層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を集合して濃縮すると標題化合物（１６）が無色油状物として得られた（２５．２ｍｇ、収率７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．２−６．６（ｍ、８Ｈ、Ｐｈ）、６．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｐｈ）、６．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｐｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４−Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．８２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．３６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、５．１、１２．９Ｈｚ、３−Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ、１−Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＮＣＨ２）、２．７−２．５（ｍ、４Ｈ、ピロリジン２−Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、４Ｈ、ピロリジン３−Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１：２９３２、１６０８、１５０６、１４６０、１２４０、１１７８、１１５５、１０３８、８２３．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ２＋Ｈ）＋として４２８．２６、実験値４２８．２６．
Ｃａｍｅｒｏｎらは、公表特許公報（特表平１０−５０３２１５）において上記の塩酸塩化合物について記述している。上記１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、Ｃａｍｅｒｏｎらが報告している塩酸塩のものとよい相関を示している。
【００６７】
＜実施例９＞
７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）］フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２０：ラソフォキシフェン）
【００６８】
【化４２】
７−メトキシ−３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）］フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１６、１０．１ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却してから１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素・塩化メチレン溶液（１２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。その後、−２３℃に昇温して１時間保持し、更に０℃で２時間反応させた。その後、飽和重曹水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンを加えて抽出した。更に、酢酸エチルで３回抽出した後有機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（塩ヘキサン・酢酸エチル・濃アンモニア水３：６：１）で精製するとラソフォキシフェン（２０）が微黄色油状物として得られた（７．４ｍｇ、収率７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．１−６．４（ｍ、８Ｈ、Ｐｈ）、６．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｐｈ）、６．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｐｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４−Ｈ）、３．９１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、１１．４Ｈｚ、３−Ｈ）、３．０−２．６（ｍ、８Ｈ、１−Ｈ、ＮＣＨ２、ピロリジン２−Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ、ピロリジン３−Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１：３４７１、２９２８、２８７３、１６６８、１５０６、１４５５、１１７７、１０３５、８２３、７５７．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ２＋Ｈ）＋として４１４．２４、実験値４１４．２４．
上記スペクトルは、Ｃａｍｅｒｏｎらが公表特許公報（特表平１０−５０３２１５）で記述しているものとよい一致を示している。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明のラソキシフェン及びナフォキシジンの製造方法の概略を示す図である。
【図２】本発明の実施例１〜９の反応工程の概略を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして知られるラソフォキシフェン、及びその類縁体の製造方法、並びに該製造方法において使用する新規、且つ有用な中間体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；selective estrogen receptor modulator）とは、臓器あるいは組織によりエストロゲン作用を発揮したり、あるいは発揮しなかったりする薬剤の総称であり、該薬剤は、例えば、子宮、乳腺などでは抗エストロゲン作用を有する一方、閉経後骨粗鬆症や血清コレステロール、心血管系等に対してはエストロゲン作用を発揮する。これら薬剤としては、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン及びラソフォキシフェン等が挙げられるが、この中でラソフォキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の予防、治療薬剤として、有望視され、現在、大規模な臨床試験が進められているものであり、このラソフォキシフェン；シス−６−フェニル−５−〔４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシフェニル〕−５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−オールの化学構造は以下に示される。
【０００３】
【化１】
【０００４】
このラソフォキシフェンの製造法としては、例えば、以下の２つの方法が挙げられる。
そのうちの一つは、２−ブロモ−５−メトキシ−トルエンを出発原料化合物とし、該原料化合物の臭素化により得られる１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンを用いてエチルベンゾイルアセテートをアルキル化し、その後の脱カルボキシル化によって、３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オンを得、さらに、これをケタール化して保護し、アルコキシベンゾイル基の導入反応、ジケトン化、チタン仲介ＭｃＭｕｒｒｙ型カップリング反応によるナフタレン環の形成、Ｎ−エチル−ピロリジノ測鎖の導入反応を順次行い、中間体であるシス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンを得、この後テトラヒドロナフタレン環上のメトキシ基の脱メチル化反応を行なって、ラソフォキシフェンを得るものである（特許文献１参照）。
【０００５】
他の一つは、１，４−ジブロモベンゼンを出発原料とし、これに１−ヒドロキシエチル−ピロリジンと反応させて、１−〔２−（４−ブロモフェノキシ）エチル〕ピロリジンを得、さらに、これを有機セリウム試薬としたのち６−メトキシ−テトラロンと反応させて、１−｛２−〔４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ〕エチル｝ピロリジン得る。この後、ジヒドロナフタレン環２位へのブロム基の導入、ブロム基のフェニル基置換、水素化反応及びメトキシ基の脱メチル化反応を経て、ラソフォキシフェンを得るものである（特許文献２参照）。
しかし、前者の方法は、出発原料化合物からラソフォキシフェンに至るまでの反応工程数が８工程もあり、効率的な方法とはいえない。
また、後者の方法は反応工程数が６工程であり、短いが、除去しにくい重金属触媒による低収率なカップリング反応が合成終盤にある点で医薬品原体を提供する上で不利である。
さらに、いずれの手段にしてもラソフォキシフェンの製造に特化しており、その製造工程上の中間生成物は、様々なラソフォキシフェン類縁体の製造用中間体としては不向きであった。
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−３２７６７０号公報
【特許文献２】特表平１０−５０３２１５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、このような従来技術の問題点を解消することにあり、反応工程数が少なく、効率的で、しかも、実用上においても優れた、ラソフォキシフェンあるいはその類縁体の製造方法を提供するとともに、様々なラソフォキシフェン類縁体の効率的製造をも可能にする新規かつ有用な中間体を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記式（１）で表わされる化合物、同式（２）で示される化合物及び同式（３）で示される化合物を原料化合物として３成分カップリングを一工程で行なって得た同式（４）の化合物を中間体として使用することにより、ラソフォキシフェン及びその類縁体を、短い工程数で効率よく製造できるとともに、この製造工程中の中間生成物が、様々な種類のラソキシフェン類縁体を効率よく生産可能にし、しかも実用性にも優れていることを見いだし、本発明を完成させたものである。
【０００９】
【化２】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【００１０】
【化３】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【００１１】
【化４】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【００１２】
【化５】
【００１３】
すなわち、本発明は以下に示されるとおりである。
（１）「以下の工程を順次行なうことを特徴とするラソフォキシフェン又はナフォキシジン、若しくはこれらの類縁体の製造方法。
（ａ）：下記式（１）、（２）及び（３）で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
【００１４】
【化６】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【００１５】
【化７】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【００１６】
【化８】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【００１７】
【化９】
（ｂ）：式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成反応により、以下の式（５）で表わされる化合物を得る工程、
【００１８】
【化１０】
（ｃ）：上記式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物を、アルコラート及び／又はアミン系塩基の存在下、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行なって以下の式（８）で表わされる化合物を得る工程、
【００１９】
【化１１】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
（ｄ）：式（８）該化合物を１−ピロリジノエチル化することにより、ナフォキシジン又はその類縁体を得る工程、あるいは式（８）の化合物に対し水素添加した後、１−ピロリジノエチル化するか、又は１−ピロリジノエチル化後、水素添加し、次いでＲ２基除去を行なってラソフォキシフェン又はその類縁体を得る工程。」
（２）「以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物の製造方法。
（ａ）：下記式（１）、（２）及び（３）で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
【００２０】
【化１２】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【００２１】
【化１３】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【００２２】
【化１４】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【００２３】
【化１５】
（ｂ）：式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成反応により、以下の式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物を得る工程、
【００２４】
【化１６】
」
（３）「下記式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物にアルコラート及び／又はアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行ない、式（８）で表わされる化合物を生成させることを特徴とする、下記式（８）の化合物の製造方法。
【００２５】
【化１７】
【００２６】
【化１８】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）」
（４）「下記式（８）の化合物を１−ピロリジノエチル化することを特徴とするナフォキシジン又はその類縁体の製造方法。
【００２７】
【化１９】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）」
（５）「下記式（８）の化合物に対し、水素添加後、１−ピロリジノエチル化するか、あるいは１−ピロリジノエチル化した後、水素添加し、次いで、Ｒ２基除去を行なうことを特徴とする、ラソフォキシフェン又はその類縁体の製造方法。
【００２８】
【化２０】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）」
（６）「以下の、式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物。
【００２９】
【化２１】
」
（７）「以下の式（８）で表わされる化合物。
【００３０】
【化２２】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）」
【発明の効果】
【００３１】
本発明は、前記式（１）で表わされる化合物、同式（２）で示される化合物及び同式（３）で示される化合物を原料化合物として３成分カップリングを一工程で行なって得た同式（４）の化合物をラソフォキシフェン及びその他類縁体の製造用中間体として利用することに特徴を有し、これにより、ラソフォキシフェン及びその他類縁体を、短い工程数で効率よく製造でき、しかも実用上にも優れた方法である。したがって、本発明によれば、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；selective estrogen receptor modulator）として、特に閉経後骨粗鬆症等の治療薬として期待されるラソフォキシフェンあるいはその他類縁体を安価に且つ大量に供給に提供することを可能にするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
ラソフォキシフェンの構造は、以下の式（２０）に示される。
【００３３】
【化２３】
以下、これら本発明の製造方法における各工程について、図１を参照して説明する。
【００３４】
製造方法（図１）
〔３成分カップリング工程〕
本発明においては、まず、上記式（１）で示される化合物、式（２）で表わされる化合物、及び式（３）で表わされる化合物を原料化合物として用いて、１段階で、式（４）で表わされる化合物を合成する。
式（１）で表される化合物として好ましいものは、例えば、４−アセトキシベンズアルデヒド、４−ビバロイルオキシベンズアルデヒド、４−プロパノイルオキシベンズアルデヒド、４−エトキシカルボニルオキシベンズアルデヒド、４−ベンジルオキシカルボニルオキシベンズアルデヒド、４−シリルオキシベンズアルデヒド等が挙げられる。また、式（２）で表わされる化合物として好ましいものは、例えば、トリメチルシンナミルシラン、トリブチルシンナミルスズ、ジメチルシンナミルホウ素等が挙げられる。
式（３）の化合物としては、例えば、２−メトキシシベンゼン、２−エトキシベンゼン２−ベンジルオキシベンゼン等が好ましい。
この反応工程においては、例えば、ＨｆＣｌ４等のルイス酸あるいはプロトン酸等の酸触媒、及び共触媒としてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）等を使用する。触媒としては、上記ＴＭＳＯＴｆの他トリメチルシリルクロリド等も使用でき、ルイス酸としては上記の他、Ｈｆ（ＯＴｆ）４，ＴｉＣｌ４，ＴｉＣｌ２（ＯＴｆ）２等の第４属金属塩、ＡｌＣｌ３，ＢＣｌ３，Ｓｃ（ＯＴｆ）３等の第３属金属塩、ＳｎＣｌ２，Ｓｎ（ＯＴｆ）２等の第２属金属塩等が使用できる。またプロトン酸としては塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等も使用可能である。これらは一種単独で使用してもよく、また２種以上併用してもよい。また、反応温度は、０〜４０℃であり、室温でもよい。反応時間は１〜１０時間である。
【００３５】
【化２４】
【００３６】
〔環化反応工程〕
次いで、上記工程で得られた異性体混合物を、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、I(Py)２BF４等のハロゲン化剤と、ＨＢＦ４、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ等の酸を用いて、エチレンエーテル、塩化メチレン等の溶媒の存在下で、ハロゲン誘導炭素環形成反応を行ない、式（５）で表わされる化合物の異性体混合物を得る。
【００３７】
【化２５】
この反応温度は−７８〜０℃である。
この異性体混合物は、上記式（５）で表わされる化合物の混合物であるが、具体的には以下の式（１１）〜（１４）で表わされる化合物のそれぞれのエナンチオマーを含む合計８種の化合物の混合物である。
【００３８】
【化２６】
【００３９】
【化２７】
【００４０】
【化２８】
【００４１】
【化２９】
（但し、式（１１）〜（１４）における、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ及びｑは、上記と同様）
【００４２】
〔アシル基除去、ヨウ素除去工程〕
上記工程で得られた異性体混合物は、それぞれの化合物を、分離或いは分離することなく、ｔ−ブチラート、メチラート、エチラート等のアルコラート、あるいは該アルコラートとＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等のアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行なうことにより式（８）の化合物が得られる。これらの反応は順次行っても良いが、同時に行うこともできる。
これらの反応中ＤＢＵ等のアミン系塩基を用いる場合においては、下記式（１０）で表わされる化合物を含む中間生成物が生成するが、本工程においてはこの中間生成物を特に分離しなくても良く、１つの反応容器で上記複数の反応工程を進めることができる。反応温度は０〜８０℃であり、好ましくは室温〜５０℃である。
【００４３】
【化３０】
【００４４】
【化３１】
（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ及びｑは、上記と同様）
【００４５】
〔ラソフォキシフェン及びナフォキシジン製造工程〕
上記式（８）の化合物は、水素添加、側鎖導入及びアルキル基の除去を順次行なうことにより、式（２０）で示されるラソフォキシフェンが得られるが、側鎖導入後、水素添加し、次いでアルキル基の除去を行ってもよい。この場合、側鎖導入によりナフォキシジン又はその類縁体を経由することになる。
【００４６】
【化３２】
上記水素添加は、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ炭素、Ｐｄ黒、白金黒、塩化ロジウム錯体等の金属触媒の存在下常圧から５００ＫＰａ程度の加圧下に行ない、側鎖導入は塩基存在下、臭化ピロリジノエチルまたは塩化ピロリジノエチルを反応させるか、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート等のアゾ系試薬とトリフェニルホスフフィン、キノン等の還元剤の存在下、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンと反応させることにより行なう。また、アルキル基の除去は、ＢＢｒ３、４７％ＨＢｒ、ＨＢｒ−酢酸等の強酸を作用させることにより行なう。
【００４７】
また、上記式（８）の化合物中、Ｒ２がメチル基の場合、上記と同様にして側鎖導入することにより、以下の式（２１）で表わされるナフォキシジンを得ることができる。なお、Ｒ２が他のアルキル基の場合、ナフォキシジン類縁体が得られる。
【００４８】
【化３３】
【実施例】
【００４９】
以下に、本発明の実施例を示すが、本発明は、特にこれにより限定されるものではない。なお、以下の実施例において、実施例２〜４は、中間体の異性体混合物と分離することなく、反応せしめた例を示し、実施例５〜６は、該異性体混合物の単一化合物を用いて反応せしめた例を示す。
＜実施例１＞（三成分連結反応によるトリアリールブテン骨格の構築）
１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３−ブテン
【００５０】
【化３４】
アルゴン雰囲気下、塩化ハフニウム（３９．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をアニソール（3、０．０２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、４−（ピバロイルオキシ）ベンズアルデヒド（1、２５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）とトリメチルシンナミルシラン（2、４６．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のアニソール溶液（０．２２ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で一夜攪拌した後、反応混合物に飽和重曹水（５ｍＬ）を注いで激しく攪拌し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出した。さらにジエチルエーテル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を集合して、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン・塩化メチレン・ジエチルエーテル ４：１：１）で精製すると、無色の油状物として標題化合物が得られた（３７．７ｍｇ、収率７５％、シン・アンチ混合物）。
１H NMR（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．２０および１．２６（ｓ、９H）、３．５９および３．７０（ｓ、３H）、４．０１（ｄｄ、１H、Ｊ＝７．８、１１．３Ｈｚ）、４．１９（ｄ、１Ｈ、１１．３Ｈｚ）、４．７−４．９（ｍ、２Ｈ）、５．８−５．９（ｍ、１Ｈ）、６．６−７．３（ｍ、１３Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１： ２９７４、１７４９、１６１０、１５１１、１４６２、１２５２、１２０３、１１６７、１１２０、１０３２、７５３、７００．
質量スペクトル ｍ／ｅ：計算値（C28H30O3+H）+として４１５．２３、実験値４１５．２３．
【００５１】
＜実施例２＞（環化反応によるテトラヒドロナフタレン骨格の構築）
【００５２】
【化３５】
ビス（ピリジン）ヨードニウム テトラフルオロボレート（６５．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．４ｍＬ）に懸濁し、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。これに１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３−ブテン（4、５６．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液を加え、さらに三臭化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０１５ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を三回にわけて添加した。その後、−７８℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、室温に戻した後ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で三回抽出した。有機層を集合して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製すると、微黄色油状物として標題化合物が得られた（５１．６ｍｇ、収率７１％）。
１H NMR（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．３２、１．３５および１．３２（ｓ、９Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、５Ｈ）、４．２（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．７−４．８（ｍ、１Ｈ）、６．６−７．２（ｍ、１２Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１： ２９７２、１７５１、１６１０、１５１０、１５０３、１１２２、１０３１．
質量スペクトル ｍ／ｅ：計算値（C28H29IO3+H）+として５４１．１２、実験値５４１．１２．
【００５３】
＜実施例３＞（脱ハロゲン化水素反応によるジヒドロナフタレン骨格の構築）
７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン（6）
【００５４】
【化３６】
２−ヨード−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（5、３９．４ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ、０．０３５ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１５分加熱攪拌した。放冷後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、次にエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出した。さらに二度エーテル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を集合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ベンゼン・ヘキサン １０：１）で精製すると、無色油状物として標題化合物（6、２２．７ｍｇ）が得られた（収率７５%）。
１H NMR（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．３４および１．３６（ｓ、９Ｈ）、３．７６および３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、７．５Ｈｚ）、４．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９８（ｄｄ、１Ｈ、４．２、９．６Ｈｚ）、６．６−７．２（ｍ、１２Ｈ）．
【００５５】
＜実施例４＞
４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（7）
【００５６】
【化３７】
（二重結合の転位反応）
第三級ブトキシカリウム（４０．３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）溶液に、７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン（6, ２９．３ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）溶液を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を加えよく攪拌した後、ジエチルエーテル（１０mL）で３回抽出した。有機層を集合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（トルエン・酢酸エチル １０：１）で精製すると、標題化合物（7、１６．０ｍｇ）が得られた（収率６９%）。
１H NMR（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：２．９１（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．６−７．２（ｍ、１２Ｈ）．
【００５７】
＜実施例５＞（環化反応によるテトラヒドロナフタレン骨格の構築）
【００５８】
【化３８】
ビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボレート（５７．１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．４ｍＬ）に懸濁し、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。これに１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（４−ピバロイルオキシフェニル）−３−ブテン（４、５６．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を加え、これに三臭化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．０１５ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を三回に分けて添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。これにジエチルエーテルを加えて三回抽出し、有機層を集合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（トルエン）で精製すると２つの成分が得られ、薄層クロマトグラフ上Ｒｆ値の小さい化合物は、ラソフォキシフェンやナフォキシジンの前駆体として好適な化合物５’（２９．９ｍｇ、収率４１％）であり、Ｒｆ値の大きいものは化合物１５（２０．０ｍｇ、収率２７％）であった（環化収率６８％）。
【００５９】
２−ヨード−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５’）、無定形固体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．２−６．５（ｍ、１２Ｈ、Ｐｈ）、４．６８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１１．７Ｈｚ、２−Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、４−Ｈ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、１６．２Ｈｚ、１−Ｈｔｒａｎｓ）、３．６７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１６．２Ｈｚ、１−Ｈｃｉｓ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、１１．７Ｈｚ、３−Ｈ）、ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）．
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７１、１７５０、１６１０、１５０３、１２７１、１１１９、１０３２．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２８Ｈ２９ＩＯ３＋Ｎａ）＋として５６３．１１、実験値５６３．１１．
【００６０】
２−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−７−ピバロイルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１５）無色油状
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．３−６．６（ｍ、１Ｈ、Ｐｈ）、４．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１１．７、１２．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、４−Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、１５．９Ｈｚ、１−Ｈ ｔｒａｎｓ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１５．９Ｈｚ、１−Ｈｃｉｓ）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２、１２．０Ｈｚ、３−Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１：２９７２、１７５０、１６０３、１５７１、１５０４、１２６６、１２０２、１１１９、１０３２．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２８Ｈ２９ＩＯ３＋Ｎａ）＋として５６３．１１、実験値５６３．１１．
【００６１】
＜実施例６＞（脱ハロゲン化水素による二重結合形成反応と生成する二重結合の転位を同時に行った例）
４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（ナフォキシジンおよびラソフォキシフェンの共通中間体：７）
【００６２】
【化３９】
アルゴン雰囲気下、０．５ｍｏｌ／Ｌカリウム−ｔ−ブトキシド・ジメチルスルホキシド溶液（１．１０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を２−ヨード−７−メトキシ−３−フェニル−４−（４−ピバロイルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５’、７４．４ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）に加えて溶かし、得られた濃紫色溶液を９０℃で１時間加熱攪拌した。その後、反応混合物を氷冷して、これに飽和塩化アンモニウム水溶液（７ｍＬ）を加え、よく攪拌した後、ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）混合液（４ｍＬ）で４回抽出した。有機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製すると、実施例４と同一の標題化合物（７）が得られた（４１．１ｍｇ、収率８９％）。
なお、ジメチルスルホキシドは使用前に予めよく脱気したものを用いた。
【００６３】
＜実施例７＞
７−メトキシ−３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）］フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（ナフォキシジン：２１）
【００６４】
【化４０】
アルゴン雰囲気下、４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（７、３１．７ｍｇ，０．０９６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、これに室温で６０％水素化ナトリウム（１３．４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えて２０分攪拌した。
この混合物に塩化ピロリジノエチル塩酸塩（３３．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１１時間攪拌した。その後反応混合物を氷冷して、飽和塩化アンモニウム溶液を注いで反応を停止し、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／濃アンモニア水７：３：１）で精製すると淡黄色油状物質として標題化合物（２１：ナフォキシジン）が得られた（３３．５ｍｇ、収率８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．２−６．５（ｍ、１２Ｈ、Ｐｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＮＣＨ２）、２．９４（ｍ、２Ｈ、１−Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ，ピロリジン２−Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ，２−Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ、ピロリジン３−Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１：３０３１、２９３６、１６６９、１６０６、１５６８、１５０８、１２４１、１１７４、１０３７．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ２＋Ｈ）＋として４２６．２４、実験値４２６．２４．
【００６５】
＜実施例８＞
７−メトキシ−３−フェニル−４−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）］フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１６）
【００６６】
【化４１】
耐圧容器中、７−メトキシ−３−フェニル−４−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）］フェニル−１，２−ジヒドロナフタレン（２１、３６．０ｍｇ，０．０８４６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（３６．０ｍｇ）を加えて水素を容器に満たし、密閉して５０℃、０．２５ＭＰａで２２時間攪拌した。その後、触媒をセライト層を通過させることで濾過分離し、濾層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を集合して濃縮すると標題化合物（１６）が無色油状物として得られた（２５．２ｍｇ、収率７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．２−６．６（ｍ、８Ｈ、Ｐｈ）、６．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｐｈ）、６．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｐｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４−Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．８２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．３６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、５．１、１２．９Ｈｚ、３−Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ、１−Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＮＣＨ２）、２．７−２．５（ｍ、４Ｈ、ピロリジン２−Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、４Ｈ、ピロリジン３−Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１：２９３２、１６０８、１５０６、１４６０、１２４０、１１７８、１１５５、１０３８、８２３．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ２＋Ｈ）＋として４２８．２６、実験値４２８．２６．
Ｃａｍｅｒｏｎらは、公表特許公報（特表平１０−５０３２１５）において上記の塩酸塩化合物について記述している。上記１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、Ｃａｍｅｒｏｎらが報告している塩酸塩のものとよい相関を示している。
【００６７】
＜実施例９＞
７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）］フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２０：ラソフォキシフェン）
【００６８】
【化４２】
７−メトキシ−３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）］フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１６、１０．１ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却してから１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素・塩化メチレン溶液（１２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。その後、−２３℃に昇温して１時間保持し、更に０℃で２時間反応させた。その後、飽和重曹水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンを加えて抽出した。更に、酢酸エチルで３回抽出した後有機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（塩ヘキサン・酢酸エチル・濃アンモニア水３：６：１）で精製するとラソフォキシフェン（２０）が微黄色油状物として得られた（７．４ｍｇ、収率７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：７．１−６．４（ｍ、８Ｈ、Ｐｈ）、６．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｐｈ）、６．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｐｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４−Ｈ）、３．９１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、１１．４Ｈｚ、３−Ｈ）、３．０−２．６（ｍ、８Ｈ、１−Ｈ、ＮＣＨ２、ピロリジン２−Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ、ピロリジン３−Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ、２−Ｈ）．
赤外吸収スペクトル（液膜法）ｃｍ−１：３４７１、２９２８、２８７３、１６６８、１５０６、１４５５、１１７７、１０３５、８２３、７５７．
質量スペクトルｍ／ｅ：計算値（Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ２＋Ｈ）＋として４１４．２４、実験値４１４．２４．
上記スペクトルは、Ｃａｍｅｒｏｎらが公表特許公報（特表平１０−５０３２１５）で記述しているものとよい一致を示している。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明のラソキシフェン及びナフォキシジンの製造方法の概略を示す図である。
【図２】本発明の実施例１〜９の反応工程の概略を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を順次行なうことを特徴とするラソフォキシフェン又はナフォキシジン、若しくはこれらの類縁体の製造方法。
（ａ）：下記式（１）、（２）及び（３）で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
【化１】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【化２】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【化３】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【化４】
（ｂ）：式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成反応により、以下の式（５）で表わされる化合物を得る工程、
【化５】
（ｃ）：上記式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物を、アルコラート及び／又はアミン系塩基の存在下、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行なって以下の式（８）で表わされる化合物を得る工程、
【化６】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
（ｄ）：式（８）該化合物を１−ピロリジノエチル化することにより、ナフォキシジン又はその類縁体を得る工程、あるいは式（８）の化合物に対し水素添加した後、１−ピロリジノエチル化するか、又は１−ピロリジノエチル化後、水素添加し、次いでＲ２基除去を行なってラソフォキシフェン又はその類縁体を得る工程。
【請求項２】
以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物の製造方法。
（ａ）：下記式（１）、（２）及び（３）で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
【化７】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【化８】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【化９】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【化１０】
（ｂ）：式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成反応により、以下の式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物を得る工程、
【化１１】
【請求項３】
下記式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物にアルコラート及び／又はアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行ない、式（８）で表わされる化合物を生成させることを特徴とする、下記式（８）の化合物の製造方法。
【化１２】
【化１３】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
【請求項４】
下記式（８）の化合物を１−ピロリジノエチル化することを特徴とするナフォキシジン又はその類縁体の製造方法。
【化１４】
【請求項５】
下記式（８）の化合物に対し、水素添加後、１−ピロリジノエチル化するか、あるいは１−ピロリジノエチル化した後、水素添加し、次いで、Ｒ２基除去を行なうことを特徴とする、ラソフォキシフェン又はその類縁体の製造方法。
【化１５】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
【請求項６】
以下の、式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物。
【化１６】
【請求項７】
以下の式（８）で表わされる化合物。
【化１７】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
【請求項１】
以下の工程を順次行なうことを特徴とするラソフォキシフェン又はナフォキシジン、若しくはこれらの類縁体の製造方法。
（ａ）：下記式（１）、（２）及び（３）で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
【化１】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【化２】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【化３】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【化４】
（ｂ）：式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成反応により、以下の式（５）で表わされる化合物を得る工程、
【化５】
（ｃ）：上記式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物を、アルコラート及び／又はアミン系塩基の存在下、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行なって以下の式（８）で表わされる化合物を得る工程、
【化６】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
（ｄ）：式（８）該化合物を１−ピロリジノエチル化することにより、ナフォキシジン又はその類縁体を得る工程、あるいは式（８）の化合物に対し水素添加した後、１−ピロリジノエチル化するか、又は１−ピロリジノエチル化後、水素添加し、次いでＲ２基除去を行なってラソフォキシフェン又はその類縁体を得る工程。
【請求項２】
以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物の製造方法。
（ａ）：下記式（１）、（２）及び（３）で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させることにより式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
【化７】
（但し、式中、Ｒ１は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ３は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基及びニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）
【化８】
（但し、式中、Ｒ’は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、Ｍは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、Ｒ４は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ニトロ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、また、ｍは１〜５の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を表わす。）
【化９】
（但し、式中、Ｒ２は、水素、アルキル基、アシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、アシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基から選ばれた１種以上の置換基を表わし、ｑは１〜３の整数を表わす。）
【化１０】
（ｂ）：式（４）で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成反応により、以下の式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物を得る工程、
【化１１】
【請求項３】
下記式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物にアルコラート及び／又はアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及びＲ１基脱離反応を行ない、式（８）で表わされる化合物を生成させることを特徴とする、下記式（８）の化合物の製造方法。
【化１２】
【化１３】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
【請求項４】
下記式（８）の化合物を１−ピロリジノエチル化することを特徴とするナフォキシジン又はその類縁体の製造方法。
【化１４】
【請求項５】
下記式（８）の化合物に対し、水素添加後、１−ピロリジノエチル化するか、あるいは１−ピロリジノエチル化した後、水素添加し、次いで、Ｒ２基除去を行なうことを特徴とする、ラソフォキシフェン又はその類縁体の製造方法。
【化１５】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
【請求項６】
以下の、式（５）で表わされる化合物又はその異性体混合物。
【化１６】
【請求項７】
以下の式（８）で表わされる化合物。
【化１７】
（但し、式中Ｒ２〜Ｒ５、並びにｎ、ｍ及びｑは、それぞれ上記と同様である。）
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００７−２２４０１６（Ｐ２００７−２２４０１６Ａ）
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１１１４（Ｐ２００７−１１１４）
【出願日】平成１９年１月９日（２００７．１．９）
【出願人】（８０３０００１１５）学校法人東京理科大学 (545)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月９日（２００７．１．９）
【出願人】（８０３０００１１５）学校法人東京理科大学 (545)
【Ｆターム（参考）】
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