リゾリン脂質受容体の多環式アンタゴニスト
リゾホスファチジン酸受容体のアンタゴニストが本発明で開示される。本発明で開示される化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびにＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患の治療のための、かかるアンタゴニストの単独、または別の化合物との組み合わせにおける使用方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ４は−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
ＣＹは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹは１または２個のＲＣで置換される）；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、３または４であり；
ｐは０、１、または２である］
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０またはテトラゾリルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
各ＲＡが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＢが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＣがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
ｍが０または１であり；
ｎが１、２、または３であり；
ｐが０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＲＤであり；ＲＤがＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３がＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；
Ｒ８がＨ、または−ＣＨ３であり；
ＣＹが置換または非置換のフェニルである（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が以下の構造：
【化２】
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ３がＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ８がＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０が−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり；ここで、該フェニルが置換されるときはＲＣで置換され；
ＲＣがＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３であり；
ｎが１である、
請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が
【化３】
であり；
Ｒ８が−ＣＨ３であり；
ＣＹが置換または非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）；ＲＣがＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
ｎが１である、
請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＣＹがフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が以下の構造：
【化４】
を有する、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈであり；
ＣＹがフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
ＣＹがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタ−１−エニル、２−クロロシクロペンタ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−１−エニル、２−クロロシクロヘキサ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、または４−シアノフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各ＲＡが独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＢが独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
ｍが０または１であり；
ｎが１であり；
ｐが０または１である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；
１−｛４’−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）；
１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）；
（Ｓ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）；
（Ｒ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）；
１−［４’−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１０）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸（化合物１１）；
１−（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）；
１−（４’−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）；
１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）；
１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）；
１−（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）；
１−（４’−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）；
１−（４’−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）；
１−｛４’−［３−エチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）；
１−（４’−｛３−エチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０）；
１−（３’−メトキシ−４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３２）；
１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３３）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３５）；
｛５−［４’−（１−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３６）；
｛５−［４’−（１−シアノ−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３７）；
（３−メチル−５−｛４’−［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３８）；
（３−メチル−５−｛４’−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３９）；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（化合物４０）；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（化合物４１）；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼球投与または耳内投与のために製剤化された医薬組成物；または
（ｂ）錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻噴霧液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド、分散系、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である医薬組成物
である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳類における癌の治療方法であって、治療上有効量の請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【請求項１７】
哺乳類における線維症の治療方法または予防方法であって、治療上有効量の請求項１−１３の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【請求項１８】
哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の予防方法または治療方法であって、治療上有効量の請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ４は−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
ＣＹは置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換される場合、ＣＹは１または２個のＲＣで置換される）；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、３または４であり；
ｐは０、１、または２である］
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０またはテトラゾリルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
各ＲＡが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＢが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＣがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
ｍが０または１であり；
ｎが１、２、または３であり；
ｐが０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＲＤであり；ＲＤがＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３がＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ８）−ＣＹであり；
Ｒ８がＨ、または−ＣＨ３であり；
ＣＹが置換または非置換のフェニルである（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が以下の構造：
【化２】
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｒ３がＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ８がＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０が−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり；ここで、該フェニルが置換されるときはＲＣで置換され；
ＲＣがＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、またはＣＦ３であり；
ｎが１である、
請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が
【化３】
であり；
Ｒ８が−ＣＨ３であり；
ＣＹが置換または非置換のフェニルであり（ここで、ＣＹが置換されたフェニルの場合、該フェニルは１または２個のＲＣで置換される）；ＲＣがＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
ｎが１である、
請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＣＹがフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が以下の構造：
【化４】
を有する、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈであり；
ＣＹがフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−トリフルオロメチルフェニルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１０、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり；
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８がＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
ＣＹがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタ−１−エニル、２−クロロシクロペンタ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−１−エニル、２−クロロシクロヘキサ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、または４−シアノフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各ＲＡが独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
各ＲＢが独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３から選択され；
ｍが０または１であり；
ｎが１であり；
ｐが０または１である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；
１−｛４’−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）；
１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）；
（Ｓ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）；
（Ｒ）−１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）；
１−［４’−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１０）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸（化合物１１）；
１−（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）；
１−（４’−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）；
１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）；
１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキサ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）；
１−（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）；
１−（４’−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）；
１−（４’−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）；
１−｛４’−［３−エチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）；
１−（４’−｛３−エチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０）；
１−（３’−メトキシ−４’−｛３−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３２）；
１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３３）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３５）；
｛５−［４’−（１−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３６）；
｛５−［４’−（１−シアノ−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３７）；
（３−メチル−５−｛４’−［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３８）；
（３−メチル−５−｛４’−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロプロピル］−ビフェニル−４−イル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（化合物３９）；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（化合物４０）；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（化合物４１）；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼球投与または耳内投与のために製剤化された医薬組成物；または
（ｂ）錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻噴霧液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド、分散系、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である医薬組成物
である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳類における癌の治療方法であって、治療上有効量の請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【請求項１７】
哺乳類における線維症の治療方法または予防方法であって、治療上有効量の請求項１−１３の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【請求項１８】
哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の予防方法または治療方法であって、治療上有効量の請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５２８８８４（Ｐ２０１２−５２８８８４Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１４１４４（Ｐ２０１２−５１４１４４）
【出願日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７３０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１７６１
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５０８１０８５９０）アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７３０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１７６１
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５０８１０８５９０）アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
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