ロキソプロフェンナトリウムとビタミンＢ１を含有する固形製剤
【課題】ロキソプロフェンナトリウム及びビタミンＢ１を含有する、変色や含量低下等がない安定な固形製剤を提供する。
【解決手段】ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤において、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。
【解決手段】ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤において、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性に優れたロキソプロフェンナトリウムを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、総合感冒薬や解熱鎮痛薬等については、複数の薬効成分を配合した製剤が広く使用されている。例えば、総合感冒薬においては、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、鼻炎薬など多くの成分が配合されていることが知られている。これらの薬剤は、一般用医薬品として広く販売されており、安全性の観点から、製剤としての安定性に優れている必要がある。
【０００３】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物は、非ステロイド系解熱鎮痛薬として臨床で広く使用されている。
【０００４】
ビタミンＢ１又はその誘導体は、体力消耗時に滋養強壮剤として、総合感冒薬の有効成分として配合されている。
【０００５】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１を組み合わせた医薬組成物については、すでに知られているが（例えば、特許文献１、２参照）、これらの文献には、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１を配合の配合変化等に関する記載がないことから、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１とを配合した製剤の安定性については知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む同一顆粒に含む製剤を調製後、これを保存した際、経時保存にビタミンＢ１又はその誘導体の含量が低下する問題があることを見出した。したがって、本発明の課題は、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤において、変色や含量低下等がなく安定性に優れた固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とビタミンＢ１又はその誘導体を、製剤中で実質的に接触することなく存在するように配合することによって安定した製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の（１）〜（８）を提供するものである。
（１）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤において、
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。
（２）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒ａ、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂを含有することにより、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在する（１）に記載の固形製剤。
（３）：顆粒ａ及び顆粒ｂが、セルロース誘導体を含むものである（２）に記載の固形製剤。
（４）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である（１）〜（４）のいずれか１に記載の固形製剤。
（５）：固形製剤が、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤である（１）〜（４）のいずれか１に記載の固形製剤。
（６）：固形製剤が錠剤である（１）〜（４）のいずれか１に記載の固形製剤。
（７）：少なくとも、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む層ｂの２層以上からなる多層錠であり、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする（６）に記載の固形製剤。
（８）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤の製造方法において；
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とするとする固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含有し、保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明における「ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物」は、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム１水和物、ロキソプロフェンナトリウム２水和物を含む。ロキソプロフェンナトリウム２水和物は、ロキソプロフェンナトリウム水和物として、第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手可能である。
【００１２】
本発明におけるビタミンＢ１又はその誘導体としては、例えば、チアミン硝化物、チアミン塩化物塩酸塩、ベンフォチアミン、フルスルチアミン等を挙げることができる。チアミン硝化物やチアミン塩化物塩酸塩は、第１５改正日本薬局方に収載されており、また、ベンフォチアミンやフルスルチアミンは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されており、いずれも公知の化合物で、容易に入手可能である。
【００１３】
本発明におけるビタミンＢ１又はその誘導体としては、チアミン硝化物又はベンフォチアミンが好ましく；ベンフォチアミンがより好ましい。
【００１４】
本発明の固形製剤は、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含むものであり、その含有比率は、本発明の効果に影響がない限り特に限定されないが、ロキソプロフェンナトリウム２水和物１重量部あたりのビタミンＢ１又はその誘導体の含有比率として、０．０５〜１．０重量部の範囲が好ましく；０．０５〜０．５重量部の範囲がより好ましい。
【００１５】
本発明の「固形製剤」としては、具体的には、第１５改正日本薬局方に記載されている顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、又は丸剤等を挙げることができる。本発明の「固形製剤」は、好適には、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤であり、より好適には、錠剤を挙げることができる。
【００１６】
また、本発明の顆粒剤又は錠剤の態様として、水溶性の高分子などで製剤をコーティングしたものや、糖で錠剤をコーティングしたものも好適である。すなわち、フィルムコーティング顆粒、フィルムコーティング錠、糖衣錠等が好ましい顆粒剤及び錠剤の態様として挙げることができる。
【００１７】
本発明の固形製剤が錠剤の場合、組成の異なる粉末又は顆粒を２層又は３層以上に積み重ねて圧縮成型した多層錠も好ましい態様として挙げることができる。
【００１８】
本発明の「製剤中で実質的に接触することなく存在する」とは、固形製剤中に複数の薬剤等が存在する場合に、共存が好ましくない薬剤が均一に混合して存在することがなく、すなわち当該薬剤同士が直接接触して相互作用をすることなく、同一の固形製剤中に存在する状態をいう。例えば、当該薬剤の間に結合剤や賦形剤等の薬剤と反応しない不活性添加物質が存在したり、当該薬剤が異なる顆粒中に存在する複数の顆粒として存在したり、或いは当該薬剤が異なる層に存在する多層錠の形態を有する固形製剤が挙げられる。具体的な態様としては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体を、各々別の顆粒に配合し混合した顆粒剤や、当該顆粒を圧縮成型した錠剤でもよく、また、本発明の固形製剤が錠剤であって多層錠や有核錠の場合、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む層ｂとに、分けて配合した錠剤であってもよい。
【００１９】
このように薬剤が「製剤中で実質的に接触することなく存在する」ことにより、複数の薬剤が同一の固形製剤中に存在しても、当該薬剤同士の相互作用によって、固形製剤の変色や有効成分の含量低下を抑制することができる。
【００２０】
また、本発明の固形製剤に、カフェイン類を含有する場合、かかるカフェイン類の配合は、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及びカフェイン類の混合物と、ビタミンＢ１又はその誘導体が、実質的に接触することなく存在するのが好ましい。
【００２１】
なお、本発明におけるカフェイン類とは、カフェイン又は無水カフェインが好ましい。
【００２２】
本発明の固形製剤の調製方法としては特に限定されず、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物含む顆粒ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂを分離して配合する際には、必要により、各々の顆粒に、本発明に影響のない範囲で他の薬効成分を配合し、さらに必要に応じて製剤添加剤を添加し、常法に従って製造すればよい。
【００２３】
例えば、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物含む顆粒ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂを分離して配合するフィルムコーティング錠を調製する方法としては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及び製剤添加剤を含む顆粒ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体及び製剤添加剤を含む顆粒ｂを調製し、各々の顆粒と滑沢剤を混合後に打錠し錠剤を調製する。錠剤の調製後にフィルムコーティング機に投入、フィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を調製すればよい。
【００２４】
ここで、固形製剤の製剤化に使用される製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、コーティング剤、分散剤、消泡剤等が挙げられ、従来公知の固形製剤に使用しうる製剤添加剤を上記の目的で使用しうる。
【００２５】
特に本発明において、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂに使用される製剤添加剤としては、賦形剤を含有することが好ましく、賦形剤としては、セルロース誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有することが好ましい。ここで、セルロース誘導体としては、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース（微粒子）、結晶セルロース（粒）、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、及びエチルセルロース等から選ばれる１種又は２種以上を挙げることができ；カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース（微粒子）、結晶セルロース（粒）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００２６】
本発明においては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及びセルロース誘導体を含む顆粒ａ、ならびにビタミンＢ１又はその誘導体及びセルロース誘導体を含む顆粒ｂを含有する固形製剤を調製することが好ましく；ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及び結晶セルロースを含む顆粒ａ、ならびにビタミンＢ１又はその誘導体及び結晶セルロースを含む顆粒ｂを含有する固形製剤を調製することがより好ましく；ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、カフェイン類及び結晶セルロースを含む顆粒ａ、並びにビタミンＢ１又はその誘導体、及び結晶セルロースを含む顆粒ｂを含有する固形製剤を調製することが特に好ましい。
【００２７】
本発明に配合される製剤添加物の配合量については、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中において実質的に接触することなく存在することができれば特に限定されないが、製剤添加物がセルロース誘導体の場合、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物１重量部に対して、セルロース誘導体を０．０５〜１００重量部配合するのが好ましく；０．１〜５０重量部配合するのがより好ましく；０．１〜１０重量部配合するのがさらに好ましい。
【００２８】
本発明の固形製剤に配合できるロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体以外の薬効成分としては、クロルフェニラミンマイレン酸塩、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤、アンブロキソール塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩等の去痰剤、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、スコポラミン臭化水素酸塩等の副交感神経抑制剤、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ノスカピン等の鎮咳薬、リボフラビン、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム等のビタミン剤等を挙げることができる。
【実施例】
【００２９】
本発明をより詳細に説明するため、以下に試験例、比較例及び実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３０】
試験例：錠剤での比較試験
１．錠剤の調製方法
下記の（Ａ）〜（Ｃ）の工程により、実施例、及び、（Ａ´）〜（Ｃ´）の工程により比較例の錠剤を製造した。
【００３１】
（実施例の錠剤の製造）
（Ａ）顆粒ａの製造：流動層造粒機にロキソプロフェンナトリウム２水和物（第一三共プロファーマ株式会社製）１０２．９ｇ、無水カフェイン３７．５（白鳥製薬株式会社製）、下記の実施例に記載された（薬効成分Ａ）、製剤添加剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製）適量及びＤ−マンニトール（三菱商事フードテック社製）適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製）の水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。
（Ｂ）顆粒ｂの製造：流動層造粒機に、ベンフォチアミン（米沢浜理工業株式会社製）１２．５ｇ、下記の実施例に記載された（薬効成分Ｂ）、及び製剤添加剤としての結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。
（Ｃ）錠剤の製造：該顆粒ａ、ｂとクロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ株式会社製）、及びステアリン酸マグネシウム（メルクジャパン株式会社製）を混合後、打錠して錠剤を得た。
【００３２】
上述の錠剤の調製方法にて、下記の実施例１〜１０の錠剤を製造した。
【００３３】
（実施例１）
（薬効成分Ａ）：追加なし。
（薬効成分Ｂ）：上記の（Ｂ）工程のベンフォチアミン１２．５ｇの代わりにチアミン硝化物１２．５ｇ。
【００３４】
（実施例２）
（薬効成分Ａ）：追加なし。
（薬効成分Ｂ）：トラネキサム酸３７５．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、及びリボフラビン６．０ｇ。
【００３５】
（実施例３）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩７．５ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００３６】
（実施例４）
（薬効成分Ａ）：ノスカピン２４．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及び上記の（Ｂ）工程のベンフォチアミン１２．５ｇの代わりにチアミン硝化物１２．５ｇ。
【００３７】
（実施例５）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００３８】
（実施例６）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００３９】
（実施例７）
（薬効成分Ａ）：追加なし。
（薬効成分Ｂ）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩１２．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及びリボフラビン６．０ｇ。
【００４０】
（実施例８）
（薬効成分Ａ）：上記（Ａ）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩７．５ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００４１】
（実施例９）
（薬効成分Ａ）：上記（Ａ）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００４２】
（実施例１０）
（薬効成分Ａ）：上記（Ａ）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００４３】
（比較例の錠剤の製造）
（Ａ´）顆粒ａの製造：流動層造粒機にロキソプロフェンナトリウム２水和物１０２．９ｇ、ベンフォチアミン１２．５ｇ、無水カフェイン３７．５（白鳥製薬株式会社製）、製剤添加剤としての結晶セルロース適量及びＤ−マンニトール適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。
（Ｂ´）顆粒ｂの製造：流動層造粒機に、下記の実施例に記載された（薬効成分Ｂ´）、及び製剤添加剤としての結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。
（Ｃ´）錠剤の製造：該顆粒ａ、ｂとクロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ株式会社製）、及びステアリン酸マグネシウム（メルクジャパン株式会社製）を混合後、打錠して錠剤を得た。
【００４４】
上記の（比較例の錠剤の製造）に記載した（Ａ´）〜（Ｃ´）の工程により、下記比較例１〜１１の錠剤を製造した。
【００４５】
（比較例１）
（薬効成分Ｂ´）：追加なし。
【００４６】
（比較例２）
（薬効成分Ｂ´）：上記の（Ｂ´）工程のベンフォチアミン１２．５ｇの代わりにチアミン硝化物１２．５ｇ。
【００４７】
（比較例３）
（薬効成分Ｂ´）：トラネキサム酸３７５．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、及びリボフラビン６．０ｇ。
【００４８】
（比較例４）
（薬効成分Ｂ´）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩７．５ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００４９】
（比較例５）
（薬効成分Ｂ´）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及び上記の（Ｂ´）工程のベンフォチアミン１２．５ｇの代わりにチアミン硝化物１２．５ｇ。
【００５０】
（比較例６）
（薬効成分Ｂ´）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００５１】
（比較例７）
（薬効成分Ｂ´）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００５２】
（比較例８）
（薬効成分Ｂ´）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩１２．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及びリボフラビン６．０ｇ。
【００５３】
（比較例９）
上記（Ａ´）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
（薬効成分Ｂ´）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩７．５ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００５４】
（比較例１０）
上記（Ａ´）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
（薬効成分Ｂ´）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
【００５５】
（比較例１１）
上記（Ａ´）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
（薬効成分Ｂ´）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
【００５６】
２．試験方法
実施例及び比較例の錠剤を各々ガラス瓶（６ｋ規格瓶）に充填し、６０℃密栓、及び５０℃密栓の条件で２週間放置した。保管後に冷蔵庫保存品を対照としてロキソプロフェンナトリウム２水和物及びベンフォチアミンの含量、錠剤外観の色調変化、及び性状変化を確認した。
【００５７】
色調変化は；Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階で評価した。
【００５８】
性状変化は；Ａ：変化し、Ｂ：わずかな変化、Ｃ：変化あり、Ｄ：著しい変化、の４段階で評価した。
【００５９】
３．試験結果
実施例の錠剤は、５０℃密栓及び６０℃密栓という苛酷条件下で２週間保存しても、色調や性状にほぼ変化は認められなかった。また、ロキソプロフェンナトリウム２水和物及びベンフォチアミンの含量低下も認められなかった。一方、ロキソプロフェンナトリウム２水和物とベンフォチアミンを同一の顆粒に配合した比較例１の錠剤は、５０℃密栓及び６０℃密栓のいずれの条件下においても、ベンフォチアミンの含量低下が認められた。この結果より、ロキソプロフェンナトリウム２水和物とベンフォチアミンを各々別の顆粒に分けて製造した錠剤は、保存安定性に優れていることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明により、ロキソプロフェンナトリウム２水和物、ならびにビタミンＢ１又はその誘導体を含有し、保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。本発明の固形製剤は、総合感冒薬、かぜ薬や解熱鎮痛剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性に優れたロキソプロフェンナトリウムを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、総合感冒薬や解熱鎮痛薬等については、複数の薬効成分を配合した製剤が広く使用されている。例えば、総合感冒薬においては、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、鼻炎薬など多くの成分が配合されていることが知られている。これらの薬剤は、一般用医薬品として広く販売されており、安全性の観点から、製剤としての安定性に優れている必要がある。
【０００３】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物は、非ステロイド系解熱鎮痛薬として臨床で広く使用されている。
【０００４】
ビタミンＢ１又はその誘導体は、体力消耗時に滋養強壮剤として、総合感冒薬の有効成分として配合されている。
【０００５】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１を組み合わせた医薬組成物については、すでに知られているが（例えば、特許文献１、２参照）、これらの文献には、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１を配合の配合変化等に関する記載がないことから、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１とを配合した製剤の安定性については知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む同一顆粒に含む製剤を調製後、これを保存した際、経時保存にビタミンＢ１又はその誘導体の含量が低下する問題があることを見出した。したがって、本発明の課題は、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤において、変色や含量低下等がなく安定性に優れた固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とビタミンＢ１又はその誘導体を、製剤中で実質的に接触することなく存在するように配合することによって安定した製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の（１）〜（８）を提供するものである。
（１）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤において、
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。
（２）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒ａ、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂを含有することにより、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在する（１）に記載の固形製剤。
（３）：顆粒ａ及び顆粒ｂが、セルロース誘導体を含むものである（２）に記載の固形製剤。
（４）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である（１）〜（４）のいずれか１に記載の固形製剤。
（５）：固形製剤が、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤である（１）〜（４）のいずれか１に記載の固形製剤。
（６）：固形製剤が錠剤である（１）〜（４）のいずれか１に記載の固形製剤。
（７）：少なくとも、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む層ｂの２層以上からなる多層錠であり、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする（６）に記載の固形製剤。
（８）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤の製造方法において；
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とするとする固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含有し、保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明における「ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物」は、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム１水和物、ロキソプロフェンナトリウム２水和物を含む。ロキソプロフェンナトリウム２水和物は、ロキソプロフェンナトリウム水和物として、第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手可能である。
【００１２】
本発明におけるビタミンＢ１又はその誘導体としては、例えば、チアミン硝化物、チアミン塩化物塩酸塩、ベンフォチアミン、フルスルチアミン等を挙げることができる。チアミン硝化物やチアミン塩化物塩酸塩は、第１５改正日本薬局方に収載されており、また、ベンフォチアミンやフルスルチアミンは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されており、いずれも公知の化合物で、容易に入手可能である。
【００１３】
本発明におけるビタミンＢ１又はその誘導体としては、チアミン硝化物又はベンフォチアミンが好ましく；ベンフォチアミンがより好ましい。
【００１４】
本発明の固形製剤は、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含むものであり、その含有比率は、本発明の効果に影響がない限り特に限定されないが、ロキソプロフェンナトリウム２水和物１重量部あたりのビタミンＢ１又はその誘導体の含有比率として、０．０５〜１．０重量部の範囲が好ましく；０．０５〜０．５重量部の範囲がより好ましい。
【００１５】
本発明の「固形製剤」としては、具体的には、第１５改正日本薬局方に記載されている顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、又は丸剤等を挙げることができる。本発明の「固形製剤」は、好適には、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤であり、より好適には、錠剤を挙げることができる。
【００１６】
また、本発明の顆粒剤又は錠剤の態様として、水溶性の高分子などで製剤をコーティングしたものや、糖で錠剤をコーティングしたものも好適である。すなわち、フィルムコーティング顆粒、フィルムコーティング錠、糖衣錠等が好ましい顆粒剤及び錠剤の態様として挙げることができる。
【００１７】
本発明の固形製剤が錠剤の場合、組成の異なる粉末又は顆粒を２層又は３層以上に積み重ねて圧縮成型した多層錠も好ましい態様として挙げることができる。
【００１８】
本発明の「製剤中で実質的に接触することなく存在する」とは、固形製剤中に複数の薬剤等が存在する場合に、共存が好ましくない薬剤が均一に混合して存在することがなく、すなわち当該薬剤同士が直接接触して相互作用をすることなく、同一の固形製剤中に存在する状態をいう。例えば、当該薬剤の間に結合剤や賦形剤等の薬剤と反応しない不活性添加物質が存在したり、当該薬剤が異なる顆粒中に存在する複数の顆粒として存在したり、或いは当該薬剤が異なる層に存在する多層錠の形態を有する固形製剤が挙げられる。具体的な態様としては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体を、各々別の顆粒に配合し混合した顆粒剤や、当該顆粒を圧縮成型した錠剤でもよく、また、本発明の固形製剤が錠剤であって多層錠や有核錠の場合、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む層ｂとに、分けて配合した錠剤であってもよい。
【００１９】
このように薬剤が「製剤中で実質的に接触することなく存在する」ことにより、複数の薬剤が同一の固形製剤中に存在しても、当該薬剤同士の相互作用によって、固形製剤の変色や有効成分の含量低下を抑制することができる。
【００２０】
また、本発明の固形製剤に、カフェイン類を含有する場合、かかるカフェイン類の配合は、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及びカフェイン類の混合物と、ビタミンＢ１又はその誘導体が、実質的に接触することなく存在するのが好ましい。
【００２１】
なお、本発明におけるカフェイン類とは、カフェイン又は無水カフェインが好ましい。
【００２２】
本発明の固形製剤の調製方法としては特に限定されず、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物含む顆粒ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂを分離して配合する際には、必要により、各々の顆粒に、本発明に影響のない範囲で他の薬効成分を配合し、さらに必要に応じて製剤添加剤を添加し、常法に従って製造すればよい。
【００２３】
例えば、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物含む顆粒ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂを分離して配合するフィルムコーティング錠を調製する方法としては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及び製剤添加剤を含む顆粒ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体及び製剤添加剤を含む顆粒ｂを調製し、各々の顆粒と滑沢剤を混合後に打錠し錠剤を調製する。錠剤の調製後にフィルムコーティング機に投入、フィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を調製すればよい。
【００２４】
ここで、固形製剤の製剤化に使用される製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、コーティング剤、分散剤、消泡剤等が挙げられ、従来公知の固形製剤に使用しうる製剤添加剤を上記の目的で使用しうる。
【００２５】
特に本発明において、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂに使用される製剤添加剤としては、賦形剤を含有することが好ましく、賦形剤としては、セルロース誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有することが好ましい。ここで、セルロース誘導体としては、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース（微粒子）、結晶セルロース（粒）、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、及びエチルセルロース等から選ばれる１種又は２種以上を挙げることができ；カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース（微粒子）、結晶セルロース（粒）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。
【００２６】
本発明においては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及びセルロース誘導体を含む顆粒ａ、ならびにビタミンＢ１又はその誘導体及びセルロース誘導体を含む顆粒ｂを含有する固形製剤を調製することが好ましく；ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及び結晶セルロースを含む顆粒ａ、ならびにビタミンＢ１又はその誘導体及び結晶セルロースを含む顆粒ｂを含有する固形製剤を調製することがより好ましく；ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、カフェイン類及び結晶セルロースを含む顆粒ａ、並びにビタミンＢ１又はその誘導体、及び結晶セルロースを含む顆粒ｂを含有する固形製剤を調製することが特に好ましい。
【００２７】
本発明に配合される製剤添加物の配合量については、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中において実質的に接触することなく存在することができれば特に限定されないが、製剤添加物がセルロース誘導体の場合、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物１重量部に対して、セルロース誘導体を０．０５〜１００重量部配合するのが好ましく；０．１〜５０重量部配合するのがより好ましく；０．１〜１０重量部配合するのがさらに好ましい。
【００２８】
本発明の固形製剤に配合できるロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体以外の薬効成分としては、クロルフェニラミンマイレン酸塩、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤、アンブロキソール塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩等の去痰剤、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、スコポラミン臭化水素酸塩等の副交感神経抑制剤、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ノスカピン等の鎮咳薬、リボフラビン、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム等のビタミン剤等を挙げることができる。
【実施例】
【００２９】
本発明をより詳細に説明するため、以下に試験例、比較例及び実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３０】
試験例：錠剤での比較試験
１．錠剤の調製方法
下記の（Ａ）〜（Ｃ）の工程により、実施例、及び、（Ａ´）〜（Ｃ´）の工程により比較例の錠剤を製造した。
【００３１】
（実施例の錠剤の製造）
（Ａ）顆粒ａの製造：流動層造粒機にロキソプロフェンナトリウム２水和物（第一三共プロファーマ株式会社製）１０２．９ｇ、無水カフェイン３７．５（白鳥製薬株式会社製）、下記の実施例に記載された（薬効成分Ａ）、製剤添加剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製）適量及びＤ−マンニトール（三菱商事フードテック社製）適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製）の水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。
（Ｂ）顆粒ｂの製造：流動層造粒機に、ベンフォチアミン（米沢浜理工業株式会社製）１２．５ｇ、下記の実施例に記載された（薬効成分Ｂ）、及び製剤添加剤としての結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。
（Ｃ）錠剤の製造：該顆粒ａ、ｂとクロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ株式会社製）、及びステアリン酸マグネシウム（メルクジャパン株式会社製）を混合後、打錠して錠剤を得た。
【００３２】
上述の錠剤の調製方法にて、下記の実施例１〜１０の錠剤を製造した。
【００３３】
（実施例１）
（薬効成分Ａ）：追加なし。
（薬効成分Ｂ）：上記の（Ｂ）工程のベンフォチアミン１２．５ｇの代わりにチアミン硝化物１２．５ｇ。
【００３４】
（実施例２）
（薬効成分Ａ）：追加なし。
（薬効成分Ｂ）：トラネキサム酸３７５．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、及びリボフラビン６．０ｇ。
【００３５】
（実施例３）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩７．５ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００３６】
（実施例４）
（薬効成分Ａ）：ノスカピン２４．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及び上記の（Ｂ）工程のベンフォチアミン１２．５ｇの代わりにチアミン硝化物１２．５ｇ。
【００３７】
（実施例５）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００３８】
（実施例６）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００３９】
（実施例７）
（薬効成分Ａ）：追加なし。
（薬効成分Ｂ）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩１２．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及びリボフラビン６．０ｇ。
【００４０】
（実施例８）
（薬効成分Ａ）：上記（Ａ）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩７．５ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００４１】
（実施例９）
（薬効成分Ａ）：上記（Ａ）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００４２】
（実施例１０）
（薬効成分Ａ）：上記（Ａ）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００４３】
（比較例の錠剤の製造）
（Ａ´）顆粒ａの製造：流動層造粒機にロキソプロフェンナトリウム２水和物１０２．９ｇ、ベンフォチアミン１２．５ｇ、無水カフェイン３７．５（白鳥製薬株式会社製）、製剤添加剤としての結晶セルロース適量及びＤ−マンニトール適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。
（Ｂ´）顆粒ｂの製造：流動層造粒機に、下記の実施例に記載された（薬効成分Ｂ´）、及び製剤添加剤としての結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。
（Ｃ´）錠剤の製造：該顆粒ａ、ｂとクロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ株式会社製）、及びステアリン酸マグネシウム（メルクジャパン株式会社製）を混合後、打錠して錠剤を得た。
【００４４】
上記の（比較例の錠剤の製造）に記載した（Ａ´）〜（Ｃ´）の工程により、下記比較例１〜１１の錠剤を製造した。
【００４５】
（比較例１）
（薬効成分Ｂ´）：追加なし。
【００４６】
（比較例２）
（薬効成分Ｂ´）：上記の（Ｂ´）工程のベンフォチアミン１２．５ｇの代わりにチアミン硝化物１２．５ｇ。
【００４７】
（比較例３）
（薬効成分Ｂ´）：トラネキサム酸３７５．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、及びリボフラビン６．０ｇ。
【００４８】
（比較例４）
（薬効成分Ｂ´）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩７．５ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００４９】
（比較例５）
（薬効成分Ｂ´）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及び上記の（Ｂ´）工程のベンフォチアミン１２．５ｇの代わりにチアミン硝化物１２．５ｇ。
【００５０】
（比較例６）
（薬効成分Ｂ´）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００５１】
（比較例７）
（薬効成分Ｂ´）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００５２】
（比較例８）
（薬効成分Ｂ´）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩１２．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、及びリボフラビン６．０ｇ。
【００５３】
（比較例９）
上記（Ａ´）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
（薬効成分Ｂ´）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩７．５ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇ。
【００５４】
（比較例１０）
上記（Ａ´）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
（薬効成分Ｂ´）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
【００５５】
（比較例１１）
上記（Ａ´）工程において、無水カフェイン３７．５ｇは添加せず、その他の追加成分として、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
（薬効成分Ｂ´）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３０．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、及びリボフラビン３．０ｇを添加した。
【００５６】
２．試験方法
実施例及び比較例の錠剤を各々ガラス瓶（６ｋ規格瓶）に充填し、６０℃密栓、及び５０℃密栓の条件で２週間放置した。保管後に冷蔵庫保存品を対照としてロキソプロフェンナトリウム２水和物及びベンフォチアミンの含量、錠剤外観の色調変化、及び性状変化を確認した。
【００５７】
色調変化は；Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階で評価した。
【００５８】
性状変化は；Ａ：変化し、Ｂ：わずかな変化、Ｃ：変化あり、Ｄ：著しい変化、の４段階で評価した。
【００５９】
３．試験結果
実施例の錠剤は、５０℃密栓及び６０℃密栓という苛酷条件下で２週間保存しても、色調や性状にほぼ変化は認められなかった。また、ロキソプロフェンナトリウム２水和物及びベンフォチアミンの含量低下も認められなかった。一方、ロキソプロフェンナトリウム２水和物とベンフォチアミンを同一の顆粒に配合した比較例１の錠剤は、５０℃密栓及び６０℃密栓のいずれの条件下においても、ベンフォチアミンの含量低下が認められた。この結果より、ロキソプロフェンナトリウム２水和物とベンフォチアミンを各々別の顆粒に分けて製造した錠剤は、保存安定性に優れていることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明により、ロキソプロフェンナトリウム２水和物、ならびにビタミンＢ１又はその誘導体を含有し、保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。本発明の固形製剤は、総合感冒薬、かぜ薬や解熱鎮痛剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤において、
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒ａ、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂを含有することにより、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在する請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
顆粒ａ及び顆粒ｂが、セルロース誘導体を含むものである請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５】
固形製剤が、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６】
固形製剤が錠剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
少なくとも、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む層ｂの２層以上からなる多層錠であり、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤の製造方法において、
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とするとする固形製剤の製造方法。
【請求項１】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤において、
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒ａ、及びビタミンＢ１又はその誘導体を含む顆粒ｂを含有することにより、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在する請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
顆粒ａ及び顆粒ｂが、セルロース誘導体を含むものである請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項５】
固形製剤が、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６】
固形製剤が錠剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
少なくとも、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ビタミンＢ１又はその誘導体を含む層ｂの２層以上からなる多層錠であり、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体を含有する固形製剤の製造方法において、
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ビタミンＢ１又はその誘導体が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とするとする固形製剤の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−１４０４１３（Ｐ２０１２−１４０４１３Ａ）
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２７１６０１（Ｐ２０１１−２７１６０１）
【出願日】平成２３年１２月１２日（２０１１．１２．１２）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月１２日（２０１１．１２．１２）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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